Kode Talenta/Kode Fakultas : 01/01

LAPORAN AKHIR
PENELITIAN TALENTA USU
SKEMA PENELITIAN DOSEN MUDA

HUBUNGAN GRADE TERHADAP METASTASIS KELENJAR

GETAH BENING SENTINEL PADA KANKER PAYUDARA
STADIUM AWAL

TIM PENGUSUL

KETUA : dr. Desireee A Paramita M.Ked(Surg), Sp.B

NIDN : 0025037905

Anggota : dr. Dedy Hermansyah Sp.B(K)Onk

NIDN : 003078016

Anggota : dr. Edwin Saleh Siregar Sp.B-KBD

NIDN : 011018802

Dibiayai oleh:
Lembaga Penelitian
Universitas Sumatera Utara
Sesuai dengan Surat Perjanjian Penelitian TALENTA Universitas Sumatera Utara
Tahun Anggaran 2020
Nomor: 258/UN5.2.3.1/PPM/SPP-TALENTA/2020

Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Februarui 2021

1
2
 CORRELATION BETWEEN GRADING HISTOPATHOLOGY AND
SENTINEL LYMPH NODE METASTASIS IN EARLY BREAST CANCER
IN UNIVERSITY OF SUMATERA UTARA HOSPITAL
Desiree Paramitha1, Dedy Hermansyah2, Edwin Saleh3
1
Division of Oncology Surgery, Department of Surgery, Faculty of Medicine, Universitas
Sumatera Utara

Abstract

Background: Breast cancer is a malignancy in breast tissue from duct or lobar

epithelium. AJCC has specified important prognostic factors such as, primary
tumour size, regional lymph node status, and distant metastasis. Axillary lymph
node status has been one of the most reliable prognostic factors in early breast
cancer in women. Axillary lymph node dissection (ALND) is an old method to
identify metastasis in axillary lymph node and started being replaced by sentinel
lymph node biopsy (SLNB). SLNB has been introduced as a minimal invasive
procedure, but in Indonesia this procedure cannot be done due technology
limitation. Grading tumour is one of predictor factors that can predict lymph node
metastasis. This predictor factor has been associated with sentinel lymph node
metastasis significantly. According to this, we conduct this study to analyse
correlation between grading histopathology in breast cancer with sentinel lymph
node metastasis to lower false negative rate in SLNB using methylene blue dye.
Materials and Method: In this study, we included 51 patients that qualified using
inclusion and exclusion criteria. Then, sentinel lymph node metastasis and grading
histopathology data were retrieved from the patient’s medical record. This data is
analysed using SPSS with Chi-square test.
Results: The most type of breast cancer in this study is invasive ductal carcinoma
was found in 40 patients (78,4%). There are 22 of 51 patients (51,6%) with
metastasis to sentinel lymph node, have grade 3 in histopathologic findings.
Conclusions: The statistical evaluation showed that there is significant correlation
between grading histopathology and sentinel lymph node biopsy with p value
0,001
Keywords: breast cancer, sentinel lymph node biopsy, grading histopathology

3
A. RINGKASAN
Kanker payudara adalah kanker yang paling sering ditemukan pada wanita, dengan
angka insidensi 43,1 per 100.000 orang. Tingginya angka diagnosis kanker payudara pada
stadium lanjut menjadikan pemeriksaan skrining dan diagnosis dini sebagai elemen penting
untuk penanganan kanker di negara-negara berkembang seperti Indonesia. Status kelenjar
getah bening aksila telah menjadi salah satu faktor prognostic terkuat pada wanita dengan
kanker payudara stadium awal. Biopsi kelenjar getah bening sentinel merupakan suatu
teknik invasif minimal yang dapat mengkonfirmasi adanya metastasis kelenjar getah
bening regional pada kanker. Dengan adanya prosedur biopsi kelenjar getah bening,
penilaian metastasis noduler pada pasien kanker payudara dapat dilakukan dengan akurat.
Grading tumor adalah deskripsi tumor berdasarkan kebnormalan sel tumor dan jaringan
tumor di bawak mikroskop dimana bentuk sel yang memiliki differensiasi yang buruk
sejalan dengan prognosis yang buruk pula terhadap pasien. Sampel penelitian adalah
penderita kanker payudara yang memenuhi kriteria inklusi dan RS pendidikan USU. Waktu
penelitian dilaksanakan setelah proposal disetujui oleh komite etik. Penelitian ini
merupakan penelitian analitik dengan desain penelitian retrospektif cross sectional.
Diharapkan hasil dari penelitian ini berupa 1 publikasi Internasional dan 1 pemakalah
nasional.

4
 PRAKATA

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas rahmatNya yang berlimpah dalam
penyusunan Laporan Kemajuan Penelitian Talenta USU Skema Penelitian Dasar.
Laporan Penelitian ini merupakan syarat wajib dalam Kegiatan Penelitian Talenta
USU. Ada kebanggan tersendiri jika kegiatan penelitian ini bisa selesai dengan
hasil yang baik dengan keterbatasan penulisan dalam membuat riset, maka cukup
banyak hambatan yang penulis temui dilapangan dan jika penelitian ini pada
akhirnya bisa diselesaikan dengan baik, tentulah karena bantuan dan dukungan
dari pihak yang terkait. Khususnya Talenta USU yang telah memberikan
dukungan dana pada penelitian ini. Namun tidak lupa juga masukkan yang
berguna seperti sana atau kritik dari para pembaca sangat diharapkan oleh penulis.
Penulis berharap bahwa penelitian ini dapat bermanfaat bagi siapa saja yang
membaca dan menambah pengetahuan bagi kita semua.

Medan, 24 Februari 2021

Ketua Tim,

5
 DAFTAR ISI
HALAMAN PENGESAHAN ………………………………………………… 2
ABSTRAK …………………………………………………………………….. 3
RINGKASAN …………………………………………………………………. 4
PRAKATA …………………………………………………………………….. 5
DAFTAR ISI ………………………………………………………………….. 6
DAFTAR TABEL …………………………………………………………….. 8
DAFTAR GAMBAR …………………………………………………………..9
DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………………….
BAB 1 PENDAHULUAN …………………………………………………….
1.1 LATAR BELAKANG …………………………………………….10
1.2 RUMUSAN MASALAH ………………………………………… 15
1.3 HIPOTESIS ……………………………………………………….15
1.4 TUJUAN PENELITIAN ………………………………………... 16
1.5 MANFAAT PENELITIAN ……………………………………... 16
1.6 RENCANA TARGET LUARAN ………………………………. 17
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………………...
2.1 EPIDEMIOLOGI KANKER PAYUDARA …………………….18
2.2 BIOPSI KELENJAR GETAH BENING SENTINEL ………….19
2.3 GRADE HISTOLOGI KANKER PAYUDARA ………………. 27
2.4 HUBUNGAN SLNB DAN GRADE HISTOLOGI KANKER
PAYUDARA …………………………………………………………………. 27
2.5 ROAD MAP PENELITIAN …………………………………….. 29
BAB 3 METODE PENELITIAN ……………………………………………
3.1 JENIS PENELITIAN ……………………………………………. 31
3.2 WAKTU DAN TEMPAT PENELITIAN ………………………. 31
3.3 POPULASI DAN SAMPEL PENELITIAN ……………………. 31
3.4 KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI ………………………. 31
3.5 BESAR SAMPEL ………………………………………………... 31
3.6 ALUR PENELITIAN ……………………………………………. 33
3.7 CARA KERJA …………………………………………………….34

6
 3.8 IDENTIFIKASI DAN DEFINISI OPERASIONAL VARIABEL
PENELITIAN ………………………………………………………………… 34
3.9 ANALISA DATA …………………………………………………. 35
3.10 ETIKA PENELITIAN …………………………………………... 35
3.11 SUSUNAN ORGANISASI ……………………………………… 35
BAB 4 HASIL PENELITIAN ………………………………………………... 38
BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN………………………………………... 41
DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………..... 43
LAMPIRAN

7
 DAFTAR TABEL
Tabel 1. 1 Rencana Target Luaran …………………………………………… 17
Tabel 3. 1 Definisi Operasional Variabel Penelitian………………………….. 34
Tabel 3. 2 Karakteristik Subjek Penelitian……………………………………. 37
Tabel 3. 3 Distribusi Sampel Berdasarkan Pemeriksaan Immunohistokimia…. 38
Tabel 3. 4 Hubungan Grading Terhadap Metastasis Kelenjar Getah Bening
Sentinel………………………………………………………………………… 38

8
 DAFTAR GAMBAR
Gambar 2. 1 Penggunaan Gamma Probe Pada Preoperatif SLNB …………….. 21
Gambar 2. 2 Identifikasi KGB Sentinel Dengan Blue Dye ……………………. 22
Gambar 2. 3 Histologi Kanker Payudara Berdasarkan Grade …………………. 23
Gambar 2. 4 Road Map Penelitian …………………………………………….. 29
Gambar 3. 1 Alur Penelitian …………………………………………………... 33

9
 BAB 1
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Kanker payudara merupakan keganasan pada jaringan payudara yang
dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya. Kanker payudara adalah
kanker yang paling sering ditemukan pada wanita, dengan angka insidensi 43,1
per 100.000 orang. Diperkirakan terdapat 1.671.149 kasus baru kanker payudara
yang terdiagnosis pada tahun 2012. (Ghoncheh, Pournamdar, & Salehiniya, 2016)
Kanker payudara merupakan keganasan primer tersering dan penyebab kematian
terbanyak oleh karena kanker di Amerika Serikat, dengan 255,180 kasus baru dan
41.070 kematian pada tahun 2017. (Siegel, Miller, et al., 20017) Di Indonesia,
kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di Indonesia.
Insidens kanker payudara pada perempuan Indonesia menurut Globocan tahun
2012 adalah 40 per 100.000 penduduk. (Kemenkes, 2016) Kanker payudara
merupakan keganasan tersering, sebanyak 31,2% dari semua jenis kanker dan
26,5% sebagai penyebab kematian wanita di Rumah Sakit Khusus Kanker
Dharmais Jakarta. (Suzanna, Sirait, et al., 2012) Peningkatan insidensi dari kanker
payudara sedikit meningkat sejak tahun 2004 sampai tahun 2013 dan penurunan
angka kematian sebanyak 38% sejak tahun 1989 sampai 2014. (DeSanctis, Ma J,
Goding Sauer et al., 2017)
Gejala permulaan kanker payudara sering tidak disadari atau dirasakan
dengan jelas oleh penderita, sehingga banyak penderita yang berobat dalam
keadaan stadium lanjut. Berdasarkan data dari rekam medis RS Kanker Dharmais
pada tahun 2010, hampir 85% pasien kanker payudara datang ke rumah sakit
dalam keadaan stadium lanjut. Hal ini akan mempengaruhi prognosis dan tingkat
kesembuhan pasien.(RS Dharmais Pusat Kanker Nasional., 2013). Sistem
stadium The American Joint Committee on Cancer (AJCC) menetapkan faktor
prognostik terpenting pada kanker payudara yaitu ukuran tumor primer, status
kelenjar getah bening regional, dan metastasis jauh. (The American Joint
Committee on Cancer., 2002) Beberapa penelitian menunjukkan bahga grade

10
histologi juga merupakan faktor prognostik yang kuat. (Ian Ellis, Sarah, et al.,
2007) Usia, tipe mutasi gen, reseptor hormonal, tipe molekuler tumor, invasi
limfovaskuler, nekrosis tumor, dan invasi lokal juga merupakan faktor prognostik dari
kanker payudara. (Russnes, Lingjærde, Børresen-Dale, et al., 2017)
Status kelenjar getah bening aksila telah menjadi salah satu faktor prognostik
terkuat pada wanita dengan kanker payudara stadium awal. (Schröder et al., 2018)
Diseksi kelenjar getah bening (ALND) telah lama digunakan sebagai metode untuk
mengidentifikasi metastasis kelenjar getah bening aksila, dan saat ini sudah mulai
digantikan dengan metode lain yang lebih non-invasif yaitu biopsy kelenjar getah
bening sentinel (SLNB). (Guiliano et al., 2017) Hal ini disebabkan karena metode
ALND sering menimbulkan kontroversi akibat adanya peningkatan morbiditas pada
pasien yang ternyata tidak mengalami metastasis kelenjar getah bening. (Tanis,
Nieweg, et al., 2010) Delapan puluh persen wanita dengan diseksi aksila mengalami
komplikasi seperti penurunan mobilitas, pembentukan seroma, parestesia atau
limfedema, nyeri ipsilateral dengan diseksi aksila, dimana komplikasi ini dapat sulit
ditangani dan mempengaruhi kualitas hidup pasien secara signifikan. (DAngelo-
Donovan, et al., 2012) Brar et al dalam penelitiannya melaporkan 60% pasien
mengeluhkan satu atau lebih gejala komplikasi. Parestesia dan nyeri dilaporkan
sebanyak 39%, limfedema 25%, penurunan mobilitas 15% dan infeksi sebanyak 11%.
(Brar, Jain, & Singh, 2011) Abass et al, melaporkan komplikasi terjadi pada 43%
pasien setelah tindakan diseksi kelenjar getah bening aksila dengan parestesia (20%)
dan seroma (15%) sebagai komplikasi yang paling sering muncul. (Abass, et al.,
2018).
Saat ini penanganan kanker payudara telah mengalami banyak kemajuan, dan
biopsy kelenjar getah bening sentinel (SLNB) telah diperkenalkan sebagai salah satu
cara tindakan invasif minimal. Sayangnya ALND masih tetap merupakan prosedur
standar untuk penentuan kelenjar getah bening aksila di Indonesia. Hal ini disebabkan
oleh keterbatasan teknologi SLNB di Indonesia. Menurut beberapa penelitian lainnya,
insidensi komplikasi tersebut berkaitan langsung dengan tingkat radikalitas teknik
pembedahan yang digunakan. (Soares et al., 2014) Kebanyakan wanita dengan Early
Breast Cancer (EBC) tidak mengalami metastasis kelenjar getah bening aksila.

11
Dengan prosedur SLNB ini maka pasien-pasien dengan penyebaran kelenjar getah
bening yang negatif tidak perlu dilakukan pengangkatan kelenjar getah bening aksila.
American Society of Clinical Oncology (ASCO) pada tahun 2014
merekomendasikan pemeriksaan kelenjar getah bening sentinel pada kanker
payudara stadium awal dengan ukuran tumor T1-T2 dan secara klinis kelenjar
getah bening aksila tidak teraba adanya pembesaran (ASCO,. 2014) SLNB juga
dapat dipertimbangkan pada pasien yang mengalami kanker payudara rekuren
setelah BCT atau mastektomi. (Karam , Stempel M, et al., 2008) Kontraindikasi
absolut SLNB adalah pasien dengan penyakit radang payudara dan pasien yang
secara klinis teraba benjolan pada kelenkar getah bening aksila. (Krontiras H,
Bland KI., 2003) Biopsi kelenjar getah bening sentinel merupakan suatu teknik
invasif minimal yang dapat mengkonfirmasi adanya metastasis kelenjar getah
bening regional pada kanker. (Nieweg, Uren, & Thompson, 2015) Biopsi kelenjar
getah bening sentinel dapat dilakukan dengan beberapa teknik mapping limfatik
yaitu dengan mengunakan blue-dye (isosulfan blue atau patent blue), radiotracer
atau kombinasi keduanya. (Zahoor et al., 2017) Di negara berkembang, biopsi
kelenjar getah bening sentinel sering dilakukan dengan metode tunggal blue dye,
dengan biaya yang lebih terjangkau dibandingkan dengan menggunakan
radiotracer atau kombinasi keduanya. (Abass, Gismalla, Alsheikh, & Elhassan,
2018) Walaupun belum ada teknik pemetaan SLNB yang standar, metode
kombinasi blue dye dengan radioisotope dipercaya lebih baik dan merupakan
teknik yang paling sering digunakan untuk pemetaan kgb sentinel pada kanker
payudara, dan merupakan teknik yang digunakan secara luas pada negara maju
(Bland et al., 2018) saat ini sedang dikembangkan teknik lainnya aitu kombinasi
indocyanine green dengan technetium, pada penelitian di Jerman dengan
kombinasi teknik ini dijumpai sensitivitas 98%, spesifitas 100% dan angka
negative palsu dibawah 8%. Adanya keterbatasan akses, belum majunya
pengetahuan tentang kedokteran nuklir,dan masalah biaya yang lebih besar
terhadap blue-dye paten dan tracer radioisotope merupakan permasalahan untuk
pelaksanaan metode SLNB di Indonesia dan Negara berkembang lainnya. Baru-
baru ini, sebuah penelitian di RS Dharmais Indonesia, yang meneliti penggunaan

12
methylene blue 1% sebagai metode tunggal dalam prosedur SLNB, memberikan
hasil yang menjanjikan dengan tingkat identifikasi sebesar 95,8%. (Brahma et al.,
2017) Penelitian di Turki, mengenai akurasi SLNB dengan methylene blue 1%,
menunjukkan hasil yang baik dengan nilai akurasi 93%, sensitivitas 85%,
spesifisitas 100%, nilai prediksi positif 90% dan nilai prediksi negatif 100%.
(Ozdemir, Mayir, Demirbakan, & Oygur, 2014). Namun pada penelitian
metaanalisis, penggunaan tunggal methylene blue memiliki angka identifikasi
91% dengan angka negative palsu sampai 13%. (Li Jiyu, chen, et al., 2018)
Beberapa penelitian menunjukkan methylene blue menunjukkan kejadian reaksi
alergi lebih rendah dan biaya yang lebih murah dibandingkan dengan isosulfan
blue, namun pada beberapa pasien dijumpai kejadian nekrosis kulit dan jaringan
lemak pada penggunaan methylene blue (Sarmela Thevarajah, et al., 2005)
Penelitian metaanalisis terhadap kelayakan dan akurasi SLNB pada pasien post
kemoterapi menunjukkan hasil positif palsu sebanyak 14% dan negative palsu
sebanyak 5%.(J.F. Fu, H.L. Chen, et al.,2014)
Identifikasi kelenjar getah bening sentinel dengan menggunakan methylene
blue lebih rendah dibandingkan dengan isoslufan blue, maupun kombinasi dengan
tracer radioisotop (Thevarajah, Huston, & Simmons, 2005) Penggunaan tunggal
methylene blue masih memiliki beberapa kekurangan seperti identifikasi lebih
rendah (91%) serta angka negatif palsu yang lebih besar (10-13%) (Li Jiyu, Chen,
et al., 2018) Untuk itu, dibutuhkan faktor prediktor lain untuk membantu
identifikasi kelenjar getah bening sentinel dengan menggunakan methylene blue.
Terdapat beberapa faktor yang memprediksi terjadinya metastasis kelenjar getah
bening, termasuk ukuran tumor, grading histologi, lokasi tumor pada lateral dan
retroareolar, adanya invasi limfovaskular dan ekspresi HER-2. (Malter, 2018)
Grading tumor adalah deskripsi tumor berdasarkan keabnormalan sel
tumor dan jaringan tumor yang dilihat di bawah mikroskop. Grading ini
ditentukan berdasarkan bentuk sel tumor dan perilaku sel tumor dibandingkan sel
normal dengan demikian dapat diketahui seberapa cepat sel kanker itu
berkembang. Tumor dengan grade histologi yang tinggi atau berdiferensiasi
buruk, memiliki prognosis yang buruk dibandingkan dengan grade histologi

13
rendah atau berdiferensiasi baik tanpa mempertimbangkan terapi hormonal atau
kemoterapi. Sistem diferensiasi telah banyak berkembang, namun yang paling
reliable dan banyak digunakan adalah sistem grading histologi Scarff, Bloom, dan
Richarson, yang telah diperbaharui dan distandarisasi oleh Nottingham group.
System grading Scarff Bloom Richardson (SBR) dengan modifikasi Nottingham
telah digunakan secara dan direkomendasikan oleh World Health Organization
(WHO), American Joint Committee on Cancer (AJCC), European Union (EU),
and the Royal College of Pathologists (UKRC Path). Pemeriksaan berdasarkan
pola sitoarsitektural dan indeks proliferasi dari tumor. Hal yang dinilai yaitu
pembentukan glandular atau tubular oleh sel tumor yang merefleksikan pola
sitoarsitektur derajat diferensiasi sel tumor terhadap sel normal, pleomorfisme
nucleus yang mengindikasikan morfologi sel tumor. Dan jumlah mitosis sel yang
menunjukkan gambaran proliferasi sel tumor. (Ahmad, Khurshid, et al., 2009)
Grading dihubungkan dengan usia harapan hidup 10 tahun, dimana grade I
(85%), grade II (60%), dan grade III (45%). Grade I menunjukkan prognosis
yang paling baik, grade II menunjukkan prognosis sedang, sedangkan grade III
menunjukkan prognosis yang paling buruk.(Stevens A, Lowe J, Scott I., 2009)
Perbedaan grade histologi untuk memprediksi adanya metastasis kelenjar getah
bening dapat bermanfaat untuk memilih pasien dengan resiko metastasis kelenjar
getah bening yang lebih besar untuk mendapatkan tindak lanjut yang lebih tepat.
Terdapat beberapa penelitian yang menunjukkan hubungan grade hitologi
dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel. Penelitian di Italia pada tahun
2008 menunjukkan bahwa pada grade histologi I dan II hanya dijumpai 3% yang
mengalami metastasis kelenjar getah bening sentinel, namun pada grade histologi
III dijumpai angka 10 % metastasis kelenjar getah bening sentinel. Penelitian
tersebut menyimpulkan bahwa selain usia, grade histologi juga memiliki
hubungan signifikan dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel. Namun
tetap dijumpai kelemahan SLNB terutama pada kasus kelenjar getah bening yang
terpalpasai, pasien dengan resiko tinggi, dan post mastektomi(Fortunato Lucio,
Santoni, Drago, et al., 2008) Sebuah penelitian retrospektif terhadap 1.214
penderita kanker payudara menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara

14
grading histologi sel kanker dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel
maupun kelenjar getah bening aksila (Stein, Fricker, Rink, et al., 2017) Pada
penelitian lainnya, kanker dengan grade histologi berdiferensiasi baik jarang
dijumpai keterlibatan metastasis kelenjar getah bening sentinel, pada tumor
dengan grade histologi I, hanya dijumpai maksimal 10% metastasis kelenjar getah
bening sentinel pada tumor unifokal ukuran 9 mm dan dijumpai maksimal 16%
pada tumor unifokal ukuran 15 mm. Pada tumor multifocal dengan ukuran kurang
dari 4 mm tidak menunjukkan keterlibatn kelenjar getah bening sentinel, namun
hasil ini dianggap kurang reliable. Pada tumor multifocal ukuran yang lebih besar
(5-15 mm) menunjukkan metastasis kelenjar getah bening sentinel lebih dari 10%.
(Cserni, Bianchi, Vezzosi, et al., 2007) Beberapa penelitian tidak dapat
menyimpulkan hasil yang konsisten terhadap hunungan grade histologi dengan
adanya metastasis kelenjar getah bening sentinel. Dibutuhkan penelitian untuk
menganalisis hubungan grade histologi kanker payudara dengan adanya
keterlibatan kelenjar getah bening sentinel, yang sangat bermanfaat untuk
menurunkan angka negatif palsu pada SLNB terutama dengan teknik methylene
blue.
Atas dasar hal inilah, peneliti ingin mengamati hubungan grade histologi
sebagai faktor prognostik kanker payudara dengan metastasis kalenjar getah
bening sentinel di Rumah Sakit Pendidikan FK USU.

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas maka diperlukan suatu penelitian untuk
menjawab pertanyaan “Apakah terdapat hubungan antara grade hitologi kanker
payudara dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel di Rumah Sakit
Pendidikan FK USU?”

1.3. Hipotesis
Hipotesis pada penelitian ini adalah terdapat hubungan antara grade hitologi
kanker payudara dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel di Rumah Sakit
Pendidikan FK USU

15
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan grade histologi
kanker payudara stadium awal dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel
antara di Rumah Sakit Pendidikan FK USU.
1.4.2. Tujuan Khusus
Tujuan khusus penelitian ini adalah :
1. Mengetahui karakteristik pasien kanker payudara stadium awal di RS H. Adam
Malik dan Rumah Sakit Pendidikan FK USU
2. Mengetahui gambaran grade histologi pada pasien kanker payudara stadium
awal di RS. H. Adam Malik dan Rumah Sakit Pendidikan FK USU
3. Mengetahui gambaran metastasis kelenjar getah bening sentinel pada pasien
kanker payudara stadium awal di RS. H. Adam Malik dan Rumah Sakit
Pendidikan FK USU

1.5. Manfaat Penelitian

1.5.1. Institusi Pendidikan
Sebagai informasi awal mengenai adanya hubungan grade histologi kanker
payudara stadium awal dengan metastasis kelenjar getah bening sentinel di RS. H.
Adam Malik dan Rumah Sakit Pendidikan FK USU.
1.5.2. Institusi Kesehatan
Sebagai informasi dalam memberikan edukasi dan inform consent terhadap pasien
kanker payudara stadium awal yang dirawat di RS. H. Adam Malik dan Rumah
Sakit Pendidikan FK USU dan sebagai dasar ilmu untuk penyuluhan tentang
kanker payudara.
1.5.3. Bidang Pengembangan Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat dijadikan dasar untuk dilakukan penelitian
lebih lanjut.

16
1.6. Rencana Target Luaran
Rencana target luaran pada penelitian ini adalah
Tabel 1.1. Rencana Target Luaran
Nama Jurnal, Nama
No JenisLuaran Jumlah Konferensi/ Jenis KI,
Judul Buku Ajar
LuaranWajib
Macedonian Journal of
Publikasi artikel di jurnal
1 1 Medical Sciences (Index
internasional
Scopus Q2-3)
Publikasi artikel di jurnal nasional
2 - Tidak ada
terakreditasi
3 Hak Kekayaan Intelektual - Tidak ada
Luaran Tambahan
Pemakalah dan konferensi
1 - Tidak ada
internasional
PIT PERABOI Batam
2 Pemakalah dan konferensi nasional 1
2020
3 Hak Kekayaan Intelektual - Tidak ada
4 Produk/TTG/model/karya seni - Tidak ada
5 Buku Ajar - Tidak ada

17
 BAB 2
Tinjauan Pustaka

2.1. Epidemiologi Kanker Payudara

Kanker payudara merupakan keganasan pada jaringan payudara yang
dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulusnya. Kanker payudara adalah
kanker yang paling sering ditemukan pada wanita. Angka insidensi 43,1 per
100.000 orang. Diperkirakan terdapat 1.671.149 kasus baru kanker payudara yang
terdiagnosis pada tahun 2012, (Ghoncheh, Pournamdar, & Salehiniya, 2016)
Menurut data GLOBOCAN pada tahun 2017, terdapat 522.000 kematian oleh
karena kanker payudara dalam satu tahun. SKanker payudara merupakan
keganasan primer tersering dan penyebab kematian terbanyak oleh karena kanker
di Amerika Serikat, dengan 255,180 kasus baru dan 41.070 kematian pada tahun
2017. (Siegel, Miller, et al., 20017) Menurut Chen dkk, diperkirakan akan terdapat
100 kasus kanker payudara pada setiap 100.000 populasi wanita di China. (Chen,
Zheng, et al., 2015)
Di Indonesia, kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker
terbanyak di Indonesia. Menurut data SIRS (Sistem Informasi Rumah Sakit) pada
tahun 2007, kanker payudara adalah kanker terbanyak yang diderita wanita
Indonesia dengan angka kejadian 26 per 100.000 wanita, disusul kanker leher
rahim dengan angka kejadian 16 per 100.000 wanita. Selain itu, kanker payudara
menempati urutan pertama jumlah pasien rawat inap kanker di seluruh Rumah
Sakit di Indonesia (16,85%), disusul kanker leher rahim (11,78%). (Yayasan
Kanker Indonesia, 2012) Insidensi kanker payudara pada perempuan Indonesia
menurut Globocan tahun 2012 adalah 40 per 100.000 penduduk. (Kemenkes,
2016) Kanker payudara merupakan keganasan tersering, sebanyak 31,2% dari
semua jenis kanker dan 26,5% sebagai penyebab kematian wanita di Rumah Sakit
Khusus Kanker Dharmais Jakarta. (Suzanna, Sirait, et al., 2012) pada tahun 2010,
85% panderita kanker payudara datang ke RS Dharmais pada stadium lanjut. (RS
Dharmais, 2013) Peningkatan insidensi dari kanker payudara sedikit meningkat

18
sejak tahun 2004 sampai tahun 2013 dan penurunan angka kematian sebanyak
38% sejak tahun 1989 sampai 2014. (DeSanctis, Ma J, Goding Sauer et al., 2017)
Terdapat berbagai faktor yang mempengaruhi prognosis kanker payudara
dan digolongkan kedalam dua golongan. Golongan pertama adalah faktor
prognostik mayor, seperti kanker invasif atau kanker in situ, metastasis ke kelenjar
limfe, metastasis jauh, ukuran tumor, penyakit lokal tahap lanjut, dan kanker
inflamatorik. Golongan kedua adalah faktor prognostik minor, seperti subtipe
histologik, grading tumor, reseptor estrogen dan progesteron, HER2/neu,
infiltrasi limfovaskular, laju proliferasi, dan kandungan DNA. (Kumar V, Abbas
AK, Fausto N., 2004) Menurut AJCC,faktor prognostik paling menentukan pada
kanker payudara adalah ukuran tumor primer, status kelenjar getah bening
regional, dan metastasis jauh. (AJCC, 2002)
Peningkatan insidensi kanker payudara dan onset kanker payudara
terdiagnosa pada usia yang lebih dini disebabkan oleh semakin berkembangnya
pengetahuan, metode skrining dan penunjang diagnosis kanker payudara.(Siegel,
Miller., 2019) oleh karena kemajuan tersebut, didapatkan juga perkembangan
terhadap strategi penatalaksanaan kanker payudara yang berpengaruh pada
prognosis dan angka ketahanan hidup 5 tahun.

2.2. Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel

Pemeriksaan kelenjar getah bening aksila merupkan salah satu faktor
prognostig yang paling penting pada pasien kanker payudara. Pada tahun 1940,
Gilchrisist, Zeidman dan Buss mendemonstrasikan metastasis sel kanker melalui
kelenjar lymph regional secara bertahap dan lebih mudah di mengerti, yang
merupakan awal dari evolusi SLNB. Kelenjar getah bening sentinel merupakan
kelenjar pertama yang menerima drainase cairan getah bening dari organ terkait
sebelum memasuki kelenjar yang lain. Ketika sel tumor sudah terdapat pada
kelenjar getah bening sentinel,metastasis selanjutnya terhadap kelenjar getah
bening lainnya akan terjadi melalui hubungan saluran vena dan saluran lymph,
lalu ke sirkulasi sistemik,walaupun metastasis secara hematogen dapat terjadi
tanpa keterlibatan kelenjar getah bening sentinel.(Giuliano, Kirgan, et al., 1994) .

19
 Diseksi kelenjar getah bening aksila (ALND) dalam waktu yang lama telah
menjadi prosedur standar untuk kanker payudara. Awalnya prosedur ini
merupakan intervensi yang bersifat teraupetik untuk menghilangkan penyebaran
pada kelenjar getah bening regional, namun saat ini teori tentang ALND telah
berubah menjadi hanya sebagai prosedur pemeriksaan. (Cserni, et al.,2007)
Prosedur ALND memberikan morbiditas yang tinggi seperti limfedema,
penurunan sensasi, keterbatasan gerak dan terbentuknya seroma yang
menyebabkan penurunan kualitas hidup.(Donovan, Witmer, et al., 2012). Pada
penelitian kohort yang di lakukan oleh Maunsell dkk terhadap pasien yang
dilakukan ALND, setelah tiga bulan post ALND 82% pasien mengalami
setidaknya satu permasalahan pada lengan nya. Variasi dari permasalahan tersebut
antara lain pembengkakan (24%), kelemahan (26%) keterbatasan gerak (32%)
kekakuan (40%) nyeri (55%) dan penurunan sensasi (58%). Prevalensi dari gejala
gejala tersebut tidak berubah secara signifikan setelah pemantauan 18 bulan post
ALND.(Maunsell,Brisson, et al.,1993 ) Pada penelitian lainnya yang di lakukan
oleh Lin dkk terhadap 122 pasien post ALND,di laporkan 39% pasien mengalami
keterbatasan gerak pada sendi bahu lebih dari 15 derajat dan pembengkakan
lengan lebih dari 2 cm. (Lin, Allison, et al., 1993). Ivens dkk meneliti tentang
morbiditas ALND pada 126 pasien , di laporkan terdapat komplikasi berupa
penurunan sensasi (70%), nyeri (33%), kelemahan anggota gerak (25%),
pembengkakan (24%) dan kekakuan (15%). Di Indonesia ALND masih
merupakan prosedur yang rutin di lakukan. Saat ini penanganan kanker payudara
telah berkembang menjadi lebih konservatif , dan SLNB telah diperkenalkan
sebagai salah satu metode minimal invasif pada kanker payudara .
Pemetaan kelenjar getah bening dengan tujuan untuk menelusuri kelenjar
getah bening sentinel pertama kali dilakukan pada tahun 1992 terhadap
melanoma dengan menggunakan blue dye oleh Donald Morton.(Morton, et al,.
1992) Kemudian Krag dkk mengaplikasikan pemetaan kelenjar getah bening
sentinel dengan injeksi radiotracer menggunakan Gamaprobe terhadap kanker
payudara pada tahun 1993 (Krag DN, et al,. 1993)

20
 Pada level molekular, mekanisme pemetaan kelenjar getah bening sentinel
meliputi antigen presenting cells (APC) dan kemampuannya terhadap
pengambilan molekul makro tracer. (Faries MB, et al,. 2000) SLNB di indikasikan
terhadapa pasien yang secara klinis maupun radiologis tidak didapatkan
penyebaran kelenjar getah bening aksila, penderita kanker payudara stadium awal
T1-T2. Wanita dengan karsinoma ductal insitu yang akan di lakukan mastektomi
juga merupakan kandidat di lakukan nya SLNB (Lyman GH, et al,. 2014).
Indikasi lainnya yaitu pasien karsinoma duktal insitu yang di lakukan reseksi luas
atau prosedur onkoplasti dengan disrupsi kelenjar getah bening. SLNB dapat di
pertimbangkan pada pasien yang mengalami kanker payudara recurent setelah
BCT / mastektomi.(Karam, etal., 2008)
Dua kontraindikasi absolut SLNB yaitu penderita dengan penyakit radang
payudara dan penderita dengan kelenjar getah bening aksila yang positif secara
klinis kedua keadaan di atas perlu di lakukan ALND. (Krontiras, et al,. 2003)
Kontraindikasi relatif adalah penderita yang di percaya mengalami metastasis
kelenjar getah bening aksila melalui cara aspirasi dengan jarum haslus dengan
tuntunan USG.

Gambar 2.1 Penggunaan Gamma Probe Pada Preoperatif SLNB

21
 Gambar 2.2 Identifikasi KGB Sentinel Dengan Blue Dye

Salah satu permasalahan teknik SLNB adalah angka negatif palsu yang
masih tinggi terutama pada pasien post kemoterapi neodjuvan. Pada penelitian
Sentina didapatkan hasil angka deteksi SLNB sebesar 80% terhadap 592
perempuan post kemoterapi neoadjuvan, dengan angka negatif palsu sebesar
14,2%. Didapatkan bahwa, semakin sedikit KGB sentinel yang diperiksa, maka
akan semakin tinggilah angka negatif palsu dari pemeriksaan tersebut. Ketika satu
atau dua KGB sentinel yang diperiksa, didapatkan angka negatif palsu sekitar
20%. (Kuehn T, et al,. 2013) Namun penelitian ini menuai kritik oleh karena
pemantauan tidak dilakukan dalam waktu yang lama terhadap periode bebas
penyakit, rekurensi dan mortalitas. Penelitian serupa yang dilakukan oleh Alliance
menunjukkan angka negatif palsu berkurang sesuai dengan jumlah KGB sentinel
yang diperiksa, yaitu 31,5% pada pemeriksaan satu KGB sentinel, 21% pada
pemeriksaan dua KGB sentinel, dan 9,1% pada pemeriksaan tiga atau lebih KGB
sentinel.(Boughey JC, et al,. 2013)

22
2.3. Grade Histologi Kanker Payudara
Pengetahuan tentang diferensiasi tumor merupakan salah satu kunci untuk
mengetahui perilaku biologis sel tumor. Diferensiasi sel tumor dapat ditunjukkan
dan diperiksa dengan berbagai cara, termasuk indeks proliferasi, grade hitologi,
status reseptor hormonal, ekspresi onkogen, dan profil ekspresi gen. Cara paling
awal untuk mengevaluasi diferensiasi tumor adalah melalui pemeriksaan grade
histologinya. Sebuah analisis data oleh SEER menunjukkan bahwa grade histologi
merupakan faktor prognostik yang penting, dan tidak bergantung pada ukuran dan
jumlah penyebaran kelenjar getah bening.
Grade histologi tumor berdasarkan pada derajat diferensiasi jaringan
tumor. Pada kanker payudara, grade histologi merupakan evaluasi semi kuantitatif
terhadap karakteristik morfologi yang relatif mudah untuk digunakan dan murah.
Pemeriksaan ini hanya membutuhkan pewarnaan Hematoksilin eosin terhadap
jaringan tumor untuk dinilai oleh ahli patologi anatomi sesuai protokol yang sudah
terstandarisasi.

Gambar.2.3. Histologi Kanker Payudara Berdasarkan Grade

Berbagai cara telah dilakukan untuk menilai grade histologi tersebut,

namun cara yang palingreliabel dan umum digunakan adalah sistem grading
histologi yang diciptakan oleh Scarff, Bloom, dan Richardson yang sudah
dimodifikasi oleh Elston-Ellis dan dipatenkan oleh Nottingham Group. Penelitian
tentang sistem yang dikeluarkan oleh Nottingham Group (NGS) ini telah banyak
di teliti menganai relevansinya terhadap prognosis kanker payudara sejak tahun
1991. Disimpulkan bahwa NGS memberikan hasil yang setara dengan indeks

23
prognostik lainnya, disamping keunggulan NGS dalam hal kemudahan
penggunaanya, biaya yang tidak mahal, dan aplikabel untuk digunakan secara
rutin dalam melihat karakteristik biologis dan prilaku tumor secara klinis. (Rakha,
et al,. 2010)
Terdapat konsensus internasional yang mengatakan bahwa sistem grading
Nottingham (NGS) harus dipertimbangkan sebagai “baku emas” dalam
pemeriksaan grade histologi. Sistem ini juga sudah direkomendasikan oleh
organisasi kesehatan dunia seperti World Health Organization (WHO), American
Joint Committee on Cancer (AJCC), European Union (EU), dan Royal College of
Pathologist (UK-RCPath).( Rakha, et al,. 2010)
Seluruh kanker payudara seharusnya diperiksa grade histologinya. Hal-hal
yang dievaluasi mencakup tiga fitur morfologi, yaitu derajat pembentukan tubular
atau kelenjar, pleomorfisme nukleus, dan jumlah mitosis. Pembentukan tubular
atau kelenjar diperiksa [ada seluruh bagian tumor, begitu juga dengan
pleomorfisme nukleus. Penilaian jumlah mitosis dilakukan pada daerah dengan
aktifitas mitosis yang paling aktif pada daerah karsinoma. Pemeriksaan dilakukan
dengan meggunakan nilai 1 sampai 3 untuk setiap poin yang diperiksa. Jumlah
nilai 3-5 menunjukkan grade 1, nilai 6-7 merupakan grade 2, dan nilai 8-9
merupakan grade 3. (AJCC, 2018)

Grade Histologi Berdasarkan Modifikasi NGS

Grade Histologi khusus Karsinoma Duktal In Situ

24
 Dalam sebuah studi, Henson dkk yang menilai tingkat kelangsungan hidup
22.616 kasus kanker payudara, dengan grade histologi 1, penyakit stadium II
memiliki angka kelangsungan hidup yang sama dengan pasien grade histologi 3,
penyakit stadium I. Pasien dengan tumor grade histologi 1 dengan ukuran kurang
dari 2 cm memiliki prognosis yang sangat baik, dengan 99% pasien akan bertahan
hidup selama 5 tahun, walaupun pasien tersebut dengan metastasis kelenjar getah
bening yang positif. (Henson, et al,. 1991) Hasil ini didukung oleh studi terbaru
dari Grup Nottingham, penelitian terhadap 2.219 pasien kanker payudara yang
dapat dioperasi menunjukkan bahwa grade histologi merupakan penentu penting
hasil terapi kanker payudara disampimg pengaruh dari adanya metastasis kelenjar
getah bening. Hasil ini memberikan bukti bahwa grade histologi bila digunakan
bersamaan dengan adanya metastasis kelenjar getah bening, dapat meningkatkan
prediksi terhadap hasil tatalaksana pada pasien kanker payudara. (Rakha, et al,.
2007) Pengamatan jangka panjang pada kanker payudara yang terdeteksi saat
proses skrining pada dua provinsi di Swedia, menunjukkan bahwa grade histologi
tumor, status kelenjar getah bening, dan ukuran tumor pada saat diagnosis awal
memiliki pengaruh jangka panjang pada kelangsungan hidup pasien.(Warwijk J, et
al,. 2004) Ada bukti kuat dan logis yang menunjukkan bahwa grade histologi
dapat secara akurat memprediksi perilaku tumor, khususnya pada tumor yang
kecil, lebih akurat dibanding faktor prognosis lainya yang bergantung pada waktu.
Studi juga menunjukkan bahwa grade histologi merupakan faktor
prognostik independen dalam subkelompok spesifik kanker payudara, termasuk
kanker payudara ER positif pasien yang belum atau yang telah menerima terapi
endokrin neoadjuvan , dan pasien dengan metastasis kelenjar getah bening negatif
atau positif. Baru-baru ini, Desmedt dkk menunjukkan bahwa pada pasien dengan
ER-positif/HER2-negatif (n = 628), hanya grade histologis yang menunjukkan
hubungan dengan masa bebas kambuh. (Desmedt C, et al,. 2008) Penelitian oleh
Nottingham group menunjukkan bahwa grade histologi merupakan prediktor
independen masa bebas kambuh pada pasien dengan ER-positif/HER2-negatif(n =
1.077) HR = 2,13, 95% CI 1,79 hingga 2,53;P <0,0001). (Rakha EA, et al,. 2008)

25
 Hubungan yang sama antara grade histologi dan angka kelangsungan
hidup ditemukan pada (a) subkelompok dengan metastasis kelenjar getah bening-
negatif (n = 797), yang hanya menerima terapi hormon adjuvan 95% CI 1,46
hingga 2,34; P <0,0001, memiliki angka resiko kambuh dalam 10 tahun sebesar
7% untuk grade histologi 1, 14% untuk grade histologi 2, dan 31% untuk grade
histologi 3, dan pada (b) tumor ER-positif dengan metastasis kelenjar getah
bening dengan jumlah yang kecil volume (pN1; 1-3 kelenjar getah bening
positif)(n = 316) (95% CI ;P <0,0001, dengan angka resiko kambuh dalam 10
tahun sebesar 5% untuk grade histologi 1, 24% untuk grade histologi 2, dan 43%
untuk grade histologi 3.(Rakha EA, et al,. 2008) Oleh karena itu, nilai histologis
dapat memberikan informasi penting tehadap prognostik suatu subkelompok
kanker payudara dan bermanfaat terhadap pertimbangan kemoterapi. Beberapa
penelitian menunjukkan hasil yang konsisten terhadap perilaku biologis dan grade
histologi kanker payudara, mempengaruhi angka ketahanan hidup. Seperti
limfoma dengan grade histologi yang tinggi, kanker payudara grade histologi yang
tinggi cenderung kambuh dan mengalami metastasis lebih cepat, biasanya dalam 8
tahun pertama. Tumor dengan grade histologi rendah cenderung menunjukkan
hasil yang lebih baik, dan sedikit yang mengalami kekambuhan ataupun
metastasis. Tumor dengan grade histologi 2 menunjukkan hasil yang bervariasi
selama tahun-tahun awal pengobatan. Namun, dalam pengobatan jangka panjang,
grade ini menunjukkan rekurensi dan prognosis yang kurang baik. Observasi ini
menambah wawasan yang lebih lanjut tentang strategi manajemen yang tepat
pasien dengan kanker payudara. Tumor dengan grade histologi yang tinggi,
dengan risiko kambuh dan kematian yang lebih cepat, perlu dipertimbangkan
untuk segera menggunakan kemoterapi adjuvan, sedangkan pasien dengan grade
histologi yang rendah, yang hampir selalu memiliki reseptor hormonal yang
positif, dapat ditindaklanjuti dengan pemilihan terapi sistemik yang toksisitasnya
lebih rendah, yaitu terapi hormonal.( Rakha EA, et al,. 2008)

26
2.4. Hubungan SLNB dan Grade Histologi Kanker Payudara
Pengalaman dokter bedah adalah faktor penting untuk melokalisasi,
terutama jika menggunakan blue dye sebagai pilihan menunjukkan penurunan
angka identifikasi kelenjar getah bening. Kegagalan untuk menemukan metastasis
kelenjar getah bening sentinel dijelaskan oleh banyak faktor. Grade histologi
kanker yang lebih tinggi telah dikenal sebagai faktor negatif. Meskipun grade
histologi tumor belum terbukti sebagai faktor independen untuk kegagalan,
dipertimbangkan hal itu dapat berkontribusi pada temuan negatif. (Kaulich DG, et
al,. 2011)
Penelitian di Italia pada tahun 2008 menunjukkan bahwa pada grade
histologi 1 dan 2 hanya dijumpai 3% yang mengalami metastasis kelenjar getah
bening sentinel, namun pada grade histologi 3 dijumpai angka 10 % metastasis
kelenjar getah bening sentinel. Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa selain
usia, grade histologi juga memiliki hubungan signifikan dengan metastasis
kelenjar getah bening sentinel. Namun tetap dijumpai kelemahan SLNB terutama
pada kasus kelenjar getah bening yang terpalpasai, pasien dengan resiko tinggi,
dan post mastektomi(Fortunato Lucio, Santoni, Drago, et al., 2008) Sebuah
penelitian retrospektif terhadap 1.214 penderita kanker payudara menunjukkan
adanya hubungan yang signifikan antara grading histologi sel kanker dengan
metastasis kelenjar getah bening sentinel maupun kelenjar getah bening aksila
(Stein, Fricker, Rink, et al., 2017) Pada penelitian lainnya, kanker dengan grade
histologi berdiferensiasi baik jarang dijumpai keterlibatan metastasis kelenjar
getah bening sentinel, pada tumor dengan grade histologi I, hanya dijumpai
maksimal 10% metastasis kelenjar getah bening sentinel pada tumor unifokal
ukuran 9 mm dan dijumpai maksimal 16% pada tumor unifokal ukuran 15 mm.
Pada tumor multifocal dengan ukuran kurang dari 4 mm tidak menunjukkan
keterlibatn kelenjar getah bening sentinel, namun hasil ini dianggap kurang
reliable. Pada tumor multifocal ukuran yang lebih besar (5-15 mm) menunjukkan
metastasis kelenjar getah bening sentinel lebih dari 10%. (Cserni, Bianchi,
Vezzosi, et al., 2007) Beberapa penelitian tidak dapat menyimpulkan hasil yang

27
konsisten terhadap hunungan grade histologi dengan adanya metastasis kelenjar
getah bening sentinel. Dibutuhkan penelitian untuk menganalisis hubungan grade
histologi kanker payudara dengan adanya keterlibatan kelenjar getah bening
sentinel, yang sangat bermanfaat untuk menurunkan angka negatif palsu pada
SLNB terutama dengan teknik methylene blue.

28
2.5. Road Map Penelitian

Perbandingan ekspresi
Grade Histologi pada biomarker prognostik
kanker payudara antara tumor primer dan
metastasis kelenjar
Kanker Payudara
getah bening aksila

Meningkatkan harapan dan

kualitas hidup penderita kanker
payudara

Tindakan Operasi:
- BCS Ekspresi dan nilai Imunoterapy pada pasien
- Mastektomi: prognostik HER-2 Kanker Payudara Stadium
o CRM pada kanker payudara Dini dan Stadium Lanjut
o MRM primer dengan
o SSM metastasis kelenjar
o NSP getah bening sentinel
Disertai Pengangkatan KGB
aksila

Gambar 2.4 Road Map Penelitian

29
 2022

Dapat menentukan dan

2021 melakukan intervensi dini
pada kanker payudara
2020 Grade Histologi dapat stadium awal
dijadikan factor prediksi
Penelitian metastasis kejadian metastasis
2019 kelenjar getah bening kelenjar getah bening
pada kanker sentinel pada kanker
Penelitian Grade payudara payudara stadium awal
Histologi pada
kanker payudara
<2018

Angka kejadian
kanker payudara
stadium awal

30
 BAB 3
METODE PENELITIAN
3.1. Jenis Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain penelitian cross sectional.

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan di rumah sakit pendidikan FK USU. Waktu penelitian
dilaksanakan setelah proposal disetujui oleh komite etik.

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1. Populasi Penelitian
Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh penderita kanker payudara yang datang
berobat ke rumah sakit pendidikan FK USU.
3.3.2. Sampel Penelitian
Sampel penelitian adalah penderita kanker payudara yang memenuhi kriteria inklusi
dan eksklusi di rumah sakit pendidikan FK USU.

3.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

3.4.1. Kriteria inklusi:
1. Penderita kanker payudara.
2. Penderita yang telah dilakukan biopsi kgb sentinel (SLNB).
3.4.2. Kriteria eksklusi:
1. Data rekam medis yang tidak lengkap.
2. Pasien dengan keganasan lain.
3. Pasien dengan penyakit sistemik
4. Pasien dengan gangguan metabolik lainnya.

3.5. Besar Sampel

Untuk menentukan besar sampel tunggal minimal pada uji hipotesis dengan
menggunakan koefisien korelasi dihitung dengan rumus di bawah ini (Madiyono et al, 2011):

2
(𝑧𝛼 + 𝑧𝛽 )
𝑛= [ ] +3
0,5ln(1 + 𝑟 ⁄1 − 𝑟)

31
Keterangan:
n : Besar sampel
zα : Derivat baku α, dihitung dari kesalahan tipe I. Pada penelitian ini, ditetapkan
kesalahan tipe I adalah 5% sehingga nilai zα two-tailed adalah 1,96.
zβ : Derivat baku β, dihitung dari kesalahan tipe II. Pada penelitian ini, ditetapkan
kesalahan tipe II adalah 20% sehingga nilai zβ adalah 0,84.
r : Koefisien korelasi yang diharapkan. Pada penelitian ini, peneliti mengharapkan
penelitian ini setidaknya menunjukkan korelasi sedang yaitu nilai koefisien korelasi
0,6-0,79, sehingga diambil nilai r adalah 0,7.

Sehingga berdasarkan rumus di atas, besarnya sampel yang diperlukan dalam

penelitian ini adalah:

2
(𝑧𝛼 + 𝑧𝛽 )
𝑛= [ ] +3
0,5ln(1 + 𝑟 ⁄1 − 𝑟)
2
(1,96 + 0,84)
𝑛= [ ] +3
0,5ln(1 + 0,7⁄1 − 0,7)
2
2,8
𝑛= [ ] +3
0,5ln(5,667)
𝑛 = 19,6

Maka didapatkan jumlah sampel minimal 20 orang.

32
3.6. Alur Penelitian

Data Rekam Medis Pasien

Kriteria Inklusi dan

Eksklusi

Sampel penelitian

Metastasis KGB Sentinel Pemeriksaan Grade

(+/-) Histologi

Analisis statistik Grade Histologi

terhadap metatasis KGB sentinel
(+)

Hasil Penelitian

Gambar 3.1 Alur Penelitian

33
3.7. Cara Kerja
3.7.1. Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel
SLND umumnya dilakukan selama mastektomi. Pewarna disuntikkan ke peritumoral
atau subareolar. Interval waktu antra injeksi pewarna dan insisi aksila sekitar 5 menit. Insisi
2-3 cm transverse dibuat di 1 cm dibawah area berambut di ketiak, sedikit anterior dari linea
midaksilaris. Identifikasi fasia clavipectoral dan insisi. Lengan diabduksi untuk membuat isi
dari ketiak menonjol keluar. Insisi tumpul yang lembut dilakukan pertama di batas otot
pektoralis mayor, regio tersering yang memiliki kgb sentinel. Jika tidak ada kgb yang
berwarna, mulai mencari di daerah laini sesuai dengan level I dan II. Dimana kgb sentinel
umumunya teridentifikasi di level I 83%, level II 15,6%, dan pada level III 0.5%. Setelah
pengangkatan kgb sentinel, daerah aksila secara lembut dieksplorasi, dan dipalpasi kgb yang
dicurigai. Seluruh kgb yang dicurigai dan yang berwarna di angkat dan dievaluasi ke
patologis.
3.7.2. Pemeriksaan Grade Histopatologi
Pemeriksaan Grade histologi dilakukan berdasarkan sistem yang sudah dimodifikasi
oleh kelompok NGS dengan melakukan penilaian histologi tumor. Hal-hal yang diperiksa
meliputi tiga fitur morfologi, yaitu derajat pembentukan tubular atau kelenjar, pleomorfisme
nukleus, dan jumlah mitosis. Pembentukan tubular atau kelenjar diperiksa pada seluruh
bagian tumor, begitu juga dengan pleomorfisme nukleus. Penilaian jumlah mitosis dilakukan
pada daerah dengan aktifitas mitosis yang paling aktif pada daerah karsinoma. Pemeriksaan
dilakukan dengan meggunakan nilai 1 sampai 3 untuk setiap poin yang diperiksa. Jumlah
nilai 3-5 menunjukkan grade 1, nilai 6-7 merupakan grade 2, dan nilai 8-9 merupakan grade
3.

3.8. Identifikasi dan Definisi Operasional Variabel Penelitian

Tabel 3.1 Definisi Operasional Variabel Penelitian
Variabel Definisi Cara Pengukuran Skala
Grade Merupakan penilaian - Menggunakan sistem Ordinal
Histopatologi derajat diferensiasi Grading histologi NGS
jaringan tumor. Pada
kanker payudara, grade
histologi merupakan
evaluasi semi kuantitatif
terhadap karakteristik
morfologi tumor
KGB Sentinel Adanya KGB yang - Methylene blue disuntikkan Nominal
berwarna biru setelah di daerah subareolar atau
injeksi methylene blue peritumor dengan dosis 2

34
 dan dibuktikan secara cc. setelah itu dilakukan
histopatologi apakah pemijatan payudara selama
terdapat metastasis 5 menit, kemudian
dilakukan pemeriksaan
histopatologi
- (+) : jika KGB yang
terwarnai memiliki sel
metastasis.
- (-) : jika KGB tidak
terwarnai

3.9. Analisa Data

Data yang sudah dikumpulkan, diolah, dan dianalisis melaui statistik dan disajikan
dalam bentuk tabel. Data dianalisis dengan menggunakan uji chi square. Data akan
dimasukkan ke dalam tabel 2x3 dengan variabel bebas grade histologi, dengan kategorik
grade 1, grade 2 dan grade 3. Variabel tergantung metastasis kelenjar getah bening sentinel
positif atau negatif. Hasil analisa data adalah berupa Prevalence Rate(PR).

3.10. Etika Penelitian

Persetujuan penelitian akan diminta dari Komite Etik Kesehatan dari Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

3.11. Susunan Organisasi

No Nama/ NIDN/NIP Fakultas/Unit Bidang Uraian Tugas
Ilmu
1 dr. Desiree Anggia Paramita, USU/ Dept. Ilmu Bertanggung
M.Ked(Surg)SpB/0011018802/ IlmuBedah Bedah jawab terhadap
198801112014042001 semua
kegiatan
penelitian
mulai dari
mengatur kerja
tim,
melakukan
operasi untuk
melihat
metastasis
kanker
payudara
2. dr. Dedy Hermansyah, USU/ Dept. Ilmu Asisten
SpB(K)Onk/ 0003078106/ IlmuBedah Bedah operator dalam
198107032009121003 melihat

35
 metastasis
KGB Sentinel,
Melakukan
Pengumpulan
data dan
pengolahan
data hasil
pemeriksaan
ihc dan
metastasis
KGB Sentinel
3 dr. Edwin Saleh Siregar, SpB- USU/ Dept. Ilmu Membantu
KBD/ 0025037905/ IlmuBedah Bedah pengolahan
197903252009121004 data dan
publikasi ke
jurnal
internasional
dan pemakalah
nasional

36
 BAB 4
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian

Berdasarkan penelitian ini, didapatkan jenis kanker terbanyak adalah invasive ductal
carcinoma. Secara histologi, ditemukan paling banyak kanker payudara dengan grade 3.
Ukuran tumor yang di dapatkan pada T2 dengan 40 pasien (86,3%). Dari pemeriksaan
grading histologi dan pemeriksaan sentinel biopsi didapatkan bahwa tidak ada hubungan
antara grading histologi dengan terjadinya metastasis kelenjar getah bening sentinel (P >
0,05).

Seluruh data karakteristik dari sampel penelitian dapat dilihat pada tabel berikut:

Tabel 3.2 Karakteristik Subjek Penelitian

Usia N %
Usia, (Mean±S.D) 49,39±8,511
Jenis Kelamin N %
Perempuan 51 100
Laki-laki 0 0
Histopatologi N %
Ductal Carcinoma in situ (DCIS) 2 3,9
Invasive Ductal Carcinoma 40 78,4
Invasive Lobular Carcinoma 2 3,9
Invasive No Other Specific Type 7 13,7

Ukuran Tumor N %
T1 7 13,7
T2 44 86,3
Grade N %
1 5 9,8
2 9 17,6
3 37 72,4
LVI N %
Positif (+) 25 49%
Negatif (-) 26 51%

37
 TIL N %
Ringan 34 66,7
Berat 17 33,3

Tabel 3.3 Distribusi Sampel Berdasarkan Pemeriksaan Immunohistokimia

Immunohistokimia n %
(+) (-) (+) (-)
Overexpression HER-2 15 36 29.4 70.6
Hormonal (ER(+/-)/PR(+/-)/HER-2 (+) 5 46 9.8 90.2
Hormonal (ER(+/-)/PR(+/-)/HER-2 (-) 25 26 49 51

Tabel 3.4 Hubungan Grading terhadap Metastasis Kelenjar Getah Bening Sentinel
KGB Sentinel P
(+) (-) Total Value
*
Grading 1 0 (0,0%) 5 (100%) 5 (100%)
0,163
II 1 (11.1%) 8 (88.9%) 9 (100%)
III 22 (59.5%) 15 (40.5%) 37 (100%)
Total 23 (45.1%) 28 (54.9%) 51 (100%)
*Fisher Exact

4.2 Pembahasan
Penelitian di Italia pada tahun 2008 menunjukkan bahwa pada grade histologi I dan II
hanya dijumpai 3% yang mengalami metastasis kelenjar getah bening sentinel, namun pada
grade histologi III dijumpai angka 10 % metastasis kelenjar getah bening sentinel. Hal ini
sesuai dengan hasil penelitian ini, dimana semakin tinggi grade histologi kanker
payudaranya, maka angka kejadian metastasis KGB Sentinel juga meningkat. Didapati pada
penelitian ini tidak ada yang mengalami metastasis kelenjar getah bening sentinel pada grade
histologi I, sedangkan pada grade histologi II terdapat 1 kasus yang mengalami metastasis
KGB Sentinel dari 9 kasus yang ada (11,1%), dan 59,5% yang mengalami metastasi KGB
pada kanker payudara dengan grade histologi III.

38
 American Society of Clinical Oncology (ASCO) pada tahun 2014 merekomendasikan
pemeriksaan kelenjar getah bening sentinel pada kanker payudara stadium awal dengan
ukuran tumor T1-T2 dan secara klinis kelenjar getah bening aksila tidak teraba adanya
pembesaran (ASCO,. 2014) Ukuran tumor yang di dapatkan pada T2 dengan 40 pasien
(86,3%). Dari pemeriksaan grading histologi dan pemeriksaan sentinel biopsi didapatkan
bahwa tidak ada hubungan antara grading histologi dengan terjadinya metastasis kelenjar
getah bening sentinel (P > 0,05). Sama halnya dengan hasil dari penelitian ini, diperoleh
bahwa tidak ada hubungan antara grade histologi dengan kejadian metastasis kelenjar getah
bening sentinel, didapati P value=0,163 (P > 0,05).

Beberapa penelitian lain juga tidak dapat menyimpulkan hasil yang konsisten
terhadap hubungan grade histologi dengan adanya metastasis kelenjar getah bening sentinel.
Sehingga dibutuhkan penelitian untuk menganalisis hubungan grade histologi kanker
payudara dengan adanya keterlibatan kelenjar getah bening sentinel, yang sangat bermanfaat
untuk menurunkan angka negatif palsu pada SLNB terutama dengan teknik methylene blue.
Penggunaan tunggal methylene blue masih memiliki beberapa kekurangan seperti identifikasi
lebih rendah (91%) serta angka negatif palsu yang lebih besar (10-13%) (Li Jiyu, Chen, et al.,
2018). Identifikasi kelenjar getah bening sentinel dengan menggunakan methylene blue lebih
rendah dibandingkan dengan isoslufan blue, maupun kombinasi dengan tracer radioisotop
(Thevarajah, Huston, & Simmons, 2005)

39
 A. STATUS LUARAN

Status Luaran berisi status tercapainya luaran wajib yang dijanjikan dan luaran tambahan
(jika ada). Uraian status luaran harus didukung dengan bukti kemajuan ketercapaian luaran
dengan bukti tersebut di bagian Lampiran

a. Luaran Wajib
Judul Luaran Status Target Capaian
Keterangan (url dan nama
(accepted, published,
Jenis Luaran jurnal, penerbit, url paten,
terdaftar atau granted, atau
keterangan sejenis lainnya)
status lainnya)
1 9th Asia-Pacific Presented
Breast Cancer
Summit

b. Luaran Tambahan
Judul Luaran Status Target Capaian
Keterangan (url dan nama
(accepted, published,
Jenis Luaran jurnal, penerbit, url paten,
terdaftar atau granted, atau
keterangan sejenis lainnya)
status lainnya)
………… ………… ………… …………

B. KENDALA PELAKSANAAN PENELITIAN

Biaya untuk publish di suatu jurnal scopus , rata-rata Rp 8.000.000 – Rp 10.000.000 sementara
alokasi biaya untuk penelitian hanya sebanyak Rp. 30.000.000

C. RENCANA TAHAPAN SELANJUTNYA

Penelitian telah selesai dilakukan dan mencari jurnal yang terindeks scopus dengan biaya registrasi
yang murah

40
 BAB 6
KESIMPULAN dan SARAN
KESIMPULAN
Tidak ada hubungan antara grading histologi dengan terjadinya metastasis kelenjar
getah bening sentinel.

SARAN
Untuk peneliti selanjutnya dapat mengguanakan sampel yang lebih besar dengan
keseragaman pasien dan pendataan serta follow-up yang lebih baik agar mendapatkan hasil
yang lebih baik.

41
 DAFTAR PUSTAKA

1. Abass, M. O., Gismalla, M. D. A., Alsheikh, A. A., & Elhassan, M. M. A.

(2018). Axillary Lymph Node Dissection for Breast Cancer: Efficacy and
Complication in Developing Countries. Journal of Global Oncology, (4), 1–8.
https://doi.org/10.1200/JGO.18.00080
2. Ahmad Z., Khurshid A., Qureshi A., Idress R., Asghar N., Kayani N.(2009)
Breast Carcinoma Grading, Estimation Of Tumor Size, Axillary Lymph Node
Status, Staging, and Nottingham Prognostic Index Scoring on Mastectomy
Specimens. Indian J Pathol Microbiology. 2009 Oct-Dec;52(4):477-81. doi:
10.4103/0377-4929.56123.
3. AJCC (American Joint Committee for Cancer). (2018) Breast Cancer Staging
System. Part XI Breast. Page 621.
4. ASCO (American Society of Clinical Oncology). (2014) Sentinel Lymph Node
Biopsy for Patients with Early-Stage Breast Cancer: American Society of
Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clicical
Oncology DOI: 10.1200/JCO.2013.54.1177
5. Bland, K.I., Copeland III, E.M., Klimberg, V.S., Gradishar, W.J., White, J.,
Korourian, S. (2018). The Breast: Comprehensive Management of Benign and
Malignant Disease. Elsevier. Breast 5th Ed. Philadelphia.
6. Boughey JC., Suman VJ., Mittendorf EA., et al. (2013) Sentinel Lymph Node
Surgery after Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Node-Positive Breast
Cancer: The ACOSOG Z1071 (ALLIANCE) Clinical Trial. Journal of the
American Medical Association. 2013; 310(14):1455–61. [PubMed: 24101169]
7. Brahma, B., Putri, R. I., Karsono, R., Andinata, B., Gautama, W., Sari, L.,
Haryono S. J. (2017). The Predictive Value of Methylene Blue Dye as a Single
Technique in Breast Cancer Sentinel Node Biopsy: A Study From Dharmais
Cancer Hospital. World Journal of Surgical Oncology, 15(1), 1–7.
https://doi.org/10.1186/s12957-017-1113-8
8. Brar, P., Jain, S., & Singh, I. (2011). Complications of Axillary Lymph Node
Dissection in Treatment of Early Breast Cancer: A Comparison of MRM and
BCS. Indian Journal of Surgical Oncology, 2(2), 126–132.
9. Chen PhD., Rongshou Zheng., Peter D. Baade.,Siwei Zhang., Hongmei Zeng,.

42
 Freddie Bray,. Ahmedin Jemal., Xue Qin Yu PhD., Jie He. (2015) Cancer
Statistics in China. A Cancer Journal for Clinicians American Cancer Society.
https://doi.org/10.3322/caac.21338
10. Cserni., Simonetta Bianchi., Vania Vezzosi., Riccardo Arisio., Rita Bori.,
Johannes L. Peterse., Anna Sapino., Isabella Castellano., Maria Drijkoningen.,
Janina Kulka., Vincenzo Eusebi., Maria P. Foschini., Jean-Pierre Bellocq., Cristi
Marin., Sten Thorstenson.(2007) Sentinel Lymph Node Biopsy in Staging Small
(Up To 15 Mm) Breast Carcinomas. Results from a European Multi-Institutional
Study. Pathology & Oncology Research volume 13, pages5–14(2007). DOI:
https://doi.org/10.1007/BF02893435
11. D’Angelo-Donovan, D. D., Dickson-Witmer, D., Petrelli, N. J. (2012). Sentinel
Lymph Node Biopsy in Breast Cancer: A History and Current Clinical
Recommendations. Surgical Oncology, 21(3), 196–200.
https://doi.org/10.1016/j.suronc.2011.12.005
12. DeSantis CE., Ma J., Goding Sauer A., Newman LA., Jemal A.(2017). Breast
Cancer Statistics, Racial Disparity in Mortality by State. CA : A Cancer Journal
for Clinician. doi: 10.3322/caac.21412
13. Desmedt C., Haibe-Kains B., Wirapati P., Buyse M., Larsimont D., Bontempi
G.,Delorenzi M., Piccart M., Sotiriou C.(2008). Biological Processes Associated
with Breast Cancer Clinical Outcome Depend on The Molecular Subtypes.
Clinical Cancer Research. 15 Aug 2008;14(16):5158-65.doi: 10.1158/1078-
0432.CCR-07-4756
14. Donald Earl Henson,. Lynn Ries., Laurence S. Freedman., Marisa Carriaga.
(1991) Relationship among Outcome, Stage of Disease, and Histologic Grade for
22,616 Cases of Breast Cancer. The Basis For A Prognostic Index. American
Cancer Society Surgical Oncology Volume 68, Issue10,15 November 1991, Pages
2142-2149. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19911115)68
15. Faries MB., Isabelle Bedrosian., Carol Reynolds., Hung Q. Nguyen., Abass
Alavi., Brian J. Czerniecki.(2000) Active Macromolecule Uptake by Lymph
Node Antigen-Presenting Cells: A Novel Mechanism in Determining Sentinel
Lymph Node Status. Annals of Surgical Oncology volume 7, pages98–105(2000).
https://doi.org/10.1007/s10434-000-0098-6
16. Ghoncheh M., Pournamdar Z., Salehiniya H., (2016) Incidence and Mortality and

43
 Epidemiology of Breast Cancer in the World. Asian Pacific Journal Cancer
Prevention.https://doi.org/10.7314/apjcp.2016.17.s3.43
17. Giuliano AE,. James L. Connolly,. Stephen B., Edge,.Elizabeth A,. Mittendorf,.
Hope S. Rugo,. Lawrence J. Solin,. Donald L. Weaver,. David J. Winchester,.
Gabriel N. Hortobagyi. (2017) Breast Cancer—Major Changes in The American
Joint Committee on Cancer 8th Edition Cancer Staging Manual. A Cancer
Journals fo Clinicians American Cancer Society.
https://doi.org/10.3322/caac.21393
18. Giuliano AE, Kirgan DM., Guenther JM., Morton DL.(1994) Lymphatic
Mapping and Sentinel Lymphadenectomy for Breast Cancer. Ann Surg. 1994
Sep;220(3):391-8; discussion 398-401. doi:10.1097/00000658-199409000-00015
19. Ian O Ellis., Sarah E. Pinder., Andrew H. S. Lee.(2007). Tumors of The Breast.
in: D. M. Fletcher, editors. Diagnostic Histopathology of Tumors. 3rd ed.
Elsevier.page 903-69
20. Jiyu Li., Xiao Chen., Ming Qi., Yanshuang Li.(2018) Sentinel Lymph Node
Biopsy Mapped with Methylene Blue Dye Alone in Patients with Breast Cancer:
A Systematic Review and Meta-analysis. Journal Plos One.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204364
21. Jian-Fei Fu., Hai-Long Chen., Jiao Yang., Cheng-Hao Yi., Shu Zheng.(2014)
Feasibility and Accuracy of Sentinel Lymph Node Biopsy in Clinically Node-
Positive Breast Cancer after Neoadjuvant Chemotherapy: A Meta-Analysis.
Journal PLoS One. doi: 10.1371/journal.pone.0105316v.9(9)
22. Karam A., Michelle M., Stempel., Hiram S. Iii Cody., Elisa Rush Port. (2008)
Reoperative Sentinel Lymph Node Biopsy After Previous Mastectomy. Journal
American College of Surgeon. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2008.06.139
23. Kaulich., M. Riegler‐Keil., E. Ruecklinger., C.F. Singer., M. Seifert., Kubista.
(2011). Factors Influencing The Identification Rate of The Sentinel Node in
Breast Cancer. European Journal of Cancer Care.Published: 01 March 2011.
https://Doi.Org/10.1111/J.1365-2354.2011.01241.X
24. Kemenkes. (2016). Oktober 2016 Bulan Peduli Kanker Payudara. InfoDATIN.
25. Krag D.N., D.L.Weaver., J.C.Alex., J.T.Fairbank. (1993) Surgical Resection and
Radiolocalization of The Sentinel Lymph Node in Breast Cancer Using a Gamma
Probe. Surgical Oncology Volume 2, Issue 6, December 1993, Pages 335-340.

44
 https://doi.org/10.1016/0960-7404(93)90064-6
26. Krontiras,. Kirby I.Bland.(2003). Short survey: When is Sentinel Node Biopsy
for Breast Cancer Contraindicated? Elsevier Surgical Oncology Volume 12, Issue
3, Pages 207-210. https://doi.org/10.1016/S0960-7404(02)00051-8
27. Kuehn T., Bauerfeind I., Fehm T., et al.(2013) Sentinel-Lymph-Node Biopsy in
Patients with Breast Cancer Before and After Neoadjuvant Chemotherapy
(SENTINA): A Prospective, Multicentre Cohort Study. Lancet Oncol. 2013;
14(7):609–18. [PubMed: 23683750]
28. Lin PP., D C Allison., J Wainstock., K D Miller., W C Dooley., N FriedmanR R
Baker. (1993) Impact of Axillary Lymph Node Dissection on The Therapy of
Breast Cancer Patients. American Society of Clinical Oncology.
https://doi.org/10.1200/JCO.1993.11.8.1536
29. Lucio Fortunato., Marcello Santoni., Stefano Drago., Giacomo
Gucciardo.,Massimo Farina., Claudio Cesarini., Alessandro Cabassi., Claudio
Tirelli., Daniela Terribile., Gian Battista Grassi., Smeralda De Fazio., Carlo
Eugenio Vitelli. (2008) Sentinel Lymph Node Biopsy in Women with pT1a or
‘‘Microinvasive’’ Breast Cancer. Elsevier The Breast 17 (2008) 395e400.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.breast.2008.03.003
30. Lyman GH, Temin S, Edge SB, et al. (2014) Sentinel Lymph Node Biopsy for
Patients with Early- Stage Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology
Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2014;
32(13):1365–83. [PubMed: 24663048]
31. Malter W., Hellmich M., Badian M., Kirn V., Mallmann P., Krämer S.(2018)
Factors Predictive of Sentinel Lymph Node Involvement in Primary Breast
Cancer. Anti Cancer Research. Jun;38(6):3657-3662. doi:
10.21873/anticanres.12642.
32. Maunsell E., Brisson J., Deschênes L. (1993) Arm Problems and Psychological
Distress after Surgery for Breast Cancer. Canadian Journal of surgery. Journal
Canadien de Chirurgie, 01 Aug 1993, 36(4):315-320
PMID: 8370012
33. Morton DL., Wen DR., Wong JH., et al.(1992) Technical Details of
Intraoperative Lymphatic Mapping for Early Stage Melanoma. Arch Surg. 1992;
127(4):392–9. [PubMed: 1558490]

45
34. Nieweg, O.E., Uren, R.F., &Thompson, J.F. (2015). The History Of Sentinel
Lymph Node Biopsy. Cancer Journal United States, 21(1), 3–6.
https://doi.org/10.1097/PPO.0000000000000091
35. Özdemir, A., Mayir, B., Demirbakan, K., Oygür, N. (2014). Efficacy of
Methylene Blue in Sentinel Lymph Node Biopsy for Early Breast Cancer.
European Journal of Breast Health 88–91.
https://doi.org/10.5152/tjbh.2014.1914
36. Rakha EA., Reis-Filho JS., Baehner F., Dabbs DJ., Decker T., Eusebi V., Fox
SB., Ichihara S., Jacquemier J., Lakhani SR., Palacios J., Richardson AL., Schnitt
SJ., Schmitt FC., Tan PH., Tse GM., Badve S., Ellis IO. (2010) Breast Cancer
Prognostic Classification in The Molecular Era: The Role of Histological Grade.
Breast Cancer Research. 2010;12(4):207. doi: 10.1186/bcr2607.
37. Rebecca L. Siegel MPH., Kimberly D. Miller MPH., Ahmedin Jemal DVM.
(2017). Cancer Statistic. American Cancer Society.
https://doi.org/10.3322/caac.21387
38. Rumah Sakit Dharmais Pusat Kanker Nasional (2013). Situasi Kanker Terkini.
Buletin Kanker Kemenkes. Hal 16
39. Russnes HG., Lingjærde OC., Børresen-Dale AL., Caldas C. (2017) Breast Cancer
Molecular Stratification: From Intrinsic Subtypes to Integrative Clusters. The
American Journal of Pathology. doi: 10.1016/j.ajpath
40. Schröder, L., Fricker, R., Stein, R. G., Rink, T., Fitz, H., Blasius, S., Müller, T.
(2018). Evaluation of Sentinel Lymph Node Biopsy Prior to Axillary Lymph
Node Dissection: The Role of Isolated Tumor Cells/Micrometastases and
Multifocality/Multicentricity—A Retrospective Study Of 1214 Breast Cancer
Patients. Archives of Gynecology and Obstetrics, 1509–1515.
https://doi.org/10.1007/s00404-018-4760-2
41. Soares, E. W. S., Nagai, H. M., Bredt, L. C., da Cunha, A. D., Andrade, R. J., &
Soares, G. V. S. (2014). Morbidity after conventional dissection of axillary
lymph nodes in breast cancer patients. World Journal of Surgical Oncology,
12(1), 1–8. https://doi.org/10.1186/1477-7819-12-67
42. Stein, R. G., Fricker, R., Rink, T., Fitz, H., Blasius, S., Diessner, J., Müller, T.
(2017). Evaluation of Sentinel Lymph Node Biopsy and Axillary Lymph Node
Dissection for Breast Cancer Treatment Concepts - A Retrospective Study of

46
 1,214 Breast Cancer Patients. Breast Care, 12(5), 324–328.
https://doi.org/10.1159/000477610
43. Stevens A, Lowe J, Scott I.(2009) Core Pathology. Mosby Elsevier Third ed.
United Kingdom
44. Suzanna E, Sirait T, Rahayu PS, Shalmont G, Anwar E, Andalusia R et al.(2017)
Panduan Penatalaksanaan Kanker Payudara. Komite Kanker Nasional Kemenkes.
45. Tannis PJ., Nieweg OE., Valdes Olmo., et al. (2010). Impact of Non-Axillary
Sentinel Node Biopsy on Staging and Treatment of Breast Cancer Patients.
Breast Journal Cancer 87:705-710
46. Thevarajah, S., Huston, T. L., & Simmons, R. M. (2005). A Comparison of The
Adverse Reactions Associated with Isosulfan Blue Versus Methylene Blue Dye
in Sentinel Lymph Node Biopsy for Breast Cancer, The American Journal of
Surgery 189, 236–239. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2004.06.042
47. Warwick., Lazlo Tabàr., Bedrich Vitak., Stephen W. Duffy.(2004)
Time‐Dependent Effects on Survival in Breast Carcinoma : Results of 20 Years
of Follow‐up from The Swedish Two‐County Study. American Cancer Society.
Published: 23 February 2004 https://doi.org/10.1002/cncr.20140
48. Zahoor, S., Haji, A., Battoo, A., Qurieshi, M., Mir, W., & Shah, M. (2017).
Evolution of SLNB, 20(3), 217–227. https://doi.org/10.4048/jbc.2017.20.3.217

47
3. LAMPIRAN

48