Các chất ức chế và kháng androgen (AR)

I. Đại cương
Antiandrogens, còn được gọi là chất đối kháng androgen hoặc thuốc ức chế
testosterone, là một nhóm thuốc ngăn ngừa androgen như testosterone và
dihydrotestosterone (DHT) làm trung gian tác dụng sinh học của chúng trong
cơ thể.
1. Cơ chế tác dụng
- Các chất ức chế: Có tác dụng ức chế sản sinh ra các chất hướng
sinh dục hoặc ức chế enzym cần thiết để sinh ra hormone
androgen hoặc cần thiết cho các thụ thể của androgen (hạ thấp
nồng độ AR).
- Chất kháng androgen: có tác dụng đối kháng cạnh tranh tại thụ
thể androgen (ngăn chặn trực tiếp tác dụng AR).
=> Mục đích chính: Giảm tác dụng của androgen với cơ thể.
2. Thuốc kháng androgen được sử dụng như thế nào?

Các chất chống nội tiết tố androgen có nhiều công dụng, từ việc kiểm
soát ung thư tuyến tiền liệt đến giảm lông mặt không mong muốn.

a. Đối với phụ nữ

- Tất cả phụ nữ đều sản xuất một lượng nhỏ nội tiết tố androgen một
cách tự nhiên. Tuy nhiên, một số phụ nữ sản xuất nhiều hơn những
người khác.

Ví dụ, phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) có nồng độ
androgen cao hơn. Điều này có thể gây ra các vấn đề về mọc lông, mụn
trứng cá và rụng trứng. Thuốc kháng androgen có thể giúp giảm các
triệu chứng này ở phụ nữ bị PCOS.

Các tình trạng khác gây ra lượng androgen cao ở phụ nữ bao gồm:
 tăng sản thượng thận
 khối u buồng trứng
  khối u tuyến thượng thận
- Thuốc kháng androgen có thể giúp kiểm soát những tình trạng này
và ngăn ngừa các biến chứng do nồng độ androgen cao ở phụ nữ. Các
biến chứng này bao gồm:
 Bệnh tiểu đường
 cholesterol cao
 huyết áp cao
 bệnh tim

Đối với phụ nữ chuyển giới và những người không phải là hai dòng máu:
- Đối với những người đang trong giai đoạn chuyển tiếp, chất kháng
nội tiết tố androgen có thể giúp ngăn chặn một số tác động nam tính hóa
của testosterone. Chúng có thể làm giảm một số đặc điểm đặc trưng của
nam giới, chẳng hạn như:
 hói đầu kiểu nam
 mọc lông mặt
 cương cứng buổi sáng

- Thuốc kháng androgen có hiệu quả nhất đối với phụ nữ chuyển
giới khi dùng chung với estrogen, hormone sinh dục nữ chính. Ngoài
việc kích hoạt sự phát triển của các đặc điểm thể chất nữ, chẳng hạn
như ngực, estrogen cũng gián tiếp làm giảm nồng độ testosterone. Dùng
thuốc kháng androgen cùng với estrogen có thể giúp ngăn chặn các đặc
điểm nam tính và thúc đẩy các đặc điểm nữ tính.

- Đối với những người được xác định là không thuộc dòng dõi, chỉ
dùng thuốc kháng androgen có thể giúp giảm các đặc điểm cơ thể nam
tính.

b. Dành cho đàn ông

- Androgen kích thích sự phát triển của tế bào ung thư trong tuyến
tiền liệt. Giảm mức androgen, hoặc ngăn chặn androgen tiếp cận các tế
bào ung thư, có thể giúp làm chậm quá trình ung thư. Nó cũng có thể
thu nhỏ các khối u hiện có.
 - Trong giai đoạn đầu, các tế bào ung thư tuyến tiền liệt dựa vào nội
tiết tố androgen để nuôi sự phát triển của chúng. Thuốc kháng androgen
hoạt động bằng cách ngăn chặn nội tiết tố androgen liên kết với các thụ
thể androgen trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Điều này làm chết các
tế bào ung thư của nội tiết tố androgen mà chúng cần để phát triển.

- Tuy nhiên, các chất chống nội tiết tố androgen không ngừng sản
xuất androgen. Chúng thường được sử dụng kết hợp với các phương
pháp điều trị khác, chẳng hạn như phẫu thuật hoặc thiến hóa chất.
Những kết hợp này còn được gọi là:
 sự tắc nghẽn androgen kết hợp
 hoàn thành phong tỏa androgen
 tổng số phong tỏa androgen

3. Tác dụng không mong muốn chung

- Các tác dụng phụ của antiandrogens khác nhau tùy thuộc vào loại
antiandrogen - cụ thể là liệu nó là chất đối kháng AR chọn lọc hay
làm giảm nồng độ androgen.
Ví dụ: Trong khi các thuốc chống trầm cảm antigonadotropic như
cyproterone acetate có liên quan đến rối loạn chức năng tình dục và
loãng xương rõ rệt ở nam giới, các thuốc đối kháng AR chọn lọc như
bicalutamide không liên quan đến chứng loãng xương.
(Những khác biệt này được cho là liên quan đến thực tế là các
antigonadotropin ức chế nồng độ androgen và bằng các mức độ mở
rộng của các chất chuyển hóa hoạt tính sinh học của androgen như
estrogen và neurosteroid trong khi các chất đối kháng AR chọn lọc
tương tự trung hòa các tác dụng của androgen nhưng do đó các chất
chuyển hóa androgen vẫn còn nguyên vẹn, thậm chí có thể tăng
chúng là kết quả của hiệu ứng progonadotropic của chúng)

- Ở nam giới, tác dụng phụ chủ yếu của antiandrogens là khử
khoáng và nữ tính hóa. Những tác dụng phụ này bao gồm đau/đau
vú và gynecomastia (phát triển/mở rộng vú), giảm sự tăng
trưởng/mật độ lông trên cơ thể, giảm khối lượng và sức mạnh cơ
bắp, thay đổi nữ tính về khối lượng và phân bố mỡ, giảm chiều dài
 dương vật và kích thước tinh hoàn. Tỷ lệ gynecomastia ở nam giới
với liệu pháp đơn trị liệu đối kháng AR chọn lọc đã được tìm thấy
nằm trong khoảng từ 30 đến 85%. Ngoài ra, antiandrogens có thể
gây vô sinh, loãng xương, bốc hỏa, rối loạn chức năng tình dục
(bao gồm mất ham muốn và rối loạn cương dương), trầm cảm, mệt
mỏi, thiếu máu và giảm lượng tinh dịch/xuất tinh ở nam giới.
Ngược lại, tác dụng phụ của thuốc đối kháng AR chọn lọc ở phụ nữ
là tối thiểu. Tuy nhiên, thuốc chống ung thư antigonadotropic như
cyproterone acetate có thể gây ra chứng hạ đường huyết, vô kinh và
loãng xương ở phụ nữ tiền mãn kinh, trong số các tác dụng phụ
khác.

- Một số thuốc chống ung thư có liên quan đến nhiễm độc gan.
Chúng bao gồm, với mức độ khác nhau, cyproterone acetate,
flutamide, nilutamide, bicalutamide, aminoglutethimide, và
ketoconazole. Ngược lại, spironolactone, enzalutamide, và các loại
thuốc chống ung thư khác không liên quan đến nhiễm độc gan. Tuy
nhiên, mặc dù chúng không gây nguy cơ nhiễm độc gan,
spironolactone có nguy cơ tăng kali máu và enzalutamide có nguy cơ
bị co giật.

4.Các thuốc cụ thể

1. Thuốc kháng androgen:
a. Flutamid

- Cơ chế tác dụng:

+ Flutamid là hợp chất không steroid, có tác dụng kháng
androgen. Flutamid có hoạt tính kháng androgen đơn thuần có
tính chọn lọc, không có bất cứ hoạt tính hormon nội tại nào
khác. Flutamid có tác dụng kháng androgen do phong bế cạnh
 tranh với thụ thể androgen của nhân tế bào, ở mô đích như
tuyến tiền liệt, túi tinh, vỏ thượng thận.
+ Flutamid phong bế thụ thể androgen trong các tế bào u, làm
ngừng phát triển hoặc giảm u do ức chế tổng hợp protein và
tổng hợp DNA ở các tế bào ung thư phát triển phụ thuộc
androgen.

+ Flutamid được chuyển hoá thành 2-hydroxyflutamid, là

chất chính có tác dụng kháng androgen. 2-hydroxyflutamid
có tác dụng kháng androgen gấp 1,5 lần flutamid. Flutamid
ngoài việc phong bế sự liên kết dihydrotestosteron vào thụ thể
androgen, còn ngăn cản các tế bào đích thu giữ androgen và
sau đó làm giảm số lượng thụ thể androgen trong tuyến tiền
liệt, bằng cách ngăn cản sự chuyển đoạn phức hợp androgen-
thụ thể vào nhân tế bào.
- Chỉ định: Ung thư tuyến tiền liệt khu trú và ung thư tuyến tiền liệt
di căn, thường phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng
gonadotropin. Chứng cuồng dâm ở nam.
- ADR: Tác dụng phụ ở nam giới bao gồm đau vú và mở rộng, nữ
tính hóa, rối loạn chức năng tình dục và bốc hỏa. Ngược lại, thuốc
có ít tác dụng phụ hơn và được dung nạp tốt hơn ở phụ nữ. Tiêu
chảy và men gan tăng cao có thể xảy ra ở cả hai giới. Hiếm khi,
flutamide có thể gây tổn thương gan, bệnh phổi kẽ, nhạy cảm với
ánh sáng, tăng methemoglobin, tăng sulfhemoglobin và thiếu bạch
cầu trung tính. Nhiều trường hợp suy gan và tử vong đã được báo
cáo, điều này đã hạn chế việc sử dụng flutamide.
b. Cyproterone acetate
 - Cơ chế tác dụng: CPA ngăn chặn tác động của androgen như
testosterone trong cơ thể bằng cách đối kháng cạnh tranh tại thụ thể
AR, điều này giúp ngăn chặn chúng tương tác với mục tiêu sinh học
của chúng, thụ thể androgen (AR) và bằng cách giảm sản xuất bởi
các tuyến sinh dục và do đó nồng độ của chúng trong cơ thể giảm.
- Chỉ định: Một loại thuốc chống ung thư và proestin được sử dụng
trong điều trị các tình trạng phụ thuộc androgen như mụn trứng cá, tóc quá
mức tăng trưởng, dậy thì sớm và ung thư tuyến tiền liệt, là một thành phần của
liệu pháp hormone nữ tính cho phụ nữ chuyển giới và trong thuốc tránh thai.
Nó được điều chế và sử dụng cả một mình và kết hợp với estrogen và có sẵn
để sử dụng cả bằng miệng và tiêm vào cơ bắp.
- ADR:
+ Liều cao ở nam giới: gynecomastia (phát triển vú) và nữ tính
hóa. Ở cả nam và nữ, các tác dụng phụ có thể xảy ra của CPA bao gồm nồng
độ hormone giới tính thấp, vô sinh có thể đảo ngược, rối loạn chức năng tình
dục, mệt mỏi, trầm cảm, tăng cân và men gan cao.
+ Ở liều rất cao ở người lớn tuổi, các biến chứng tim mạch đáng
kể có thể xảy ra. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhưng hiếm gặp của CPA
bao gồm cục máu đông, tổn thương gan và một số loại u não lành tính. CPA
cũng có thể gây ra suy thượng thận do tác dụng cai thuốc nếu ngừng thuốc đột
ngột với liều cao.
+ Ngoài ra, nó có tác dụng giống progesterone bằng cách kích
hoạt thụ thể progesterone. Nó cũng có thể tạo ra các hiệu ứng giống như
cortisol yếu ở liều rất cao.
2. Thuốc ức chế AR: Finasteride
- Cơ chế tác dụng thuốc:
 (Sau điều trị)
5-alpha reductase là một enzyme cần thiết cho cơ thểchuyển đổi testosterone
tự do thành dehydrotestosteron (DHT). Có một số loại enzyme 5-alpha
reductase, nhưng loại được các nhà nghiên cứu về rụng tóc quan tâm nhất là
5-alpha reductase loại II. Đây là enzyme thiết yếu để chuyển đổi testosterone
thành DHT trong các mô tuyến tiền liệt và da đầu.
DHT gắn với receptor androgen kích thích quá trình làm mỏng, thưa và rụng
tóc. Finasteride có tác dụng ức chế emzyme 5-alpha reductaseloại II, làm
chậm quá trình rụng tóc, kích thích mọc tóc.
Sau này, dutasteride là thuốc ức chế 5- alpha reductase loại I và II được sản
xuất cũng có ứng dụng tương tự trong điều trị rụng tóc androgen ở nam giới.

- Chỉ định: Điều trị bệnh phì đại tiền liệt tuyến (giảm mắc tiểu, tiểu tiện tốt
hơn với ít gắng sức hơn, giảm cảm giác bàng quang không hoàn toàn trống
rỗng và giảm tiểu đêm) và rụng tóc androgen ở nam giới (rụng tóc kiểu hói ở
nam giới). Ban đầu, finasteride được sản xuất để điều trị bệnh phì đại tiền liệt
tuyến. Trong quá trình thử nghiệm trên những người đàn ông có vấn đề về
tuyến tiền liệt, các nhà nghiên cứu đã ghi nhận một tác dụng phụ khá hấp dẫn
của finasteride là kích thích mọc tóc.
- ADR: Tác dụng phụ nói chung là nhẹ. Một số đàn ông bị rối loạn chức năng
tình dục, trầm cảm, lo lắng hoặc vú nở rộng. Nó cũng có thể làm tăng nguy cơ
mắc một số dạng ung thư tuyến tiền liệt -> CCĐ bệnh nhân ung thư TLT.