A farmakokinetika és

farmakodinámia
alapvető kérdései

Dr. Lakner Géza

members.iif.hu/lakner
 A gyógyszerek sorsa a szervezetben
●
Gyógyszerészeti fázis
●
hatóanyag felszabadulása a
gyógyszerformulációból (szétesés, kioldódás)
●
Farmakokinetikai fázis
●
Abszorpció (felszívódás)
●
Disztribúció (megoszlás)
●
Metabolizmus (lebomlás)
●
Elimináció/exkréció (kiürülés)
●
Farmakodinamikai fázis
●
klinikai hatás
●
mellékhatás, toxikus hatás
 A farmakokinetika és
farmakodinamika fogalma
●
A farmakokinetika a gyógyszerek szervezeten
belüli sorsának jellemzésével foglalkozik:
sematikusan: szervezet --> gyógyszer
●
Elemzési-modellezési módszerei:
●
kompartment-analízis (rekesz-modellek)
●
nem-kompartmentes analízis
●
élettani (biológiai) modell
●
A farmakodinamika (farmakodinámia) a gyógyszer
szervezetre kifejtett hatásával, a gyógyszerválasz
folyamatával foglalkozik:
sematikusan: gyógyszer --> szervezet
 Kompartment-analízis =
Rekesz-modellek
●
kompartment = rekesz
●
nem feltétlenül azonosak a szöveti rekeszekkel
(v.ö. biológiai-élettani modell !)
●
egy-, két- és három rekeszes modellekkel írhatóak
le a vegyületek szervezeten belüli viselkedése
 Egy-rekeszes modell
●
A hatóanyag gyorsan eloszlik
a rendelkezésre álló térben,
és e térből kizárólag az
elimináció révén távozhat.
●
Egy-rekeszes modellel
jellemezhető le pl. az
összvíztérben gyorsan
megoszló alkohol, illetve
olyan adagolások, melyek
során a gyógyszer
közvetlenül a beadás
helyszínén (folyadékterében)
marad: pl. i.v. alkalmazást
követően a vérpályában
keringő plazmaexpander
 Két-rekeszes modell

●
A gyógyszer a centrális
kompartmentet
(pl. vérpálya) elhagyja és
bejut a perifériás
kompartmentbe
(pl. célszerv).
●
A megoszlás ütemét a
rekeszek között különböző
sebességi állandók, ú.n.
mikrokonstansok
(be- ill. kilépés az egyes
rekeszekből) jellemzik.
 Nem-kompartmentes analízis

●
a különböző biológiai mintákban (testnedvek,
excretumok) a gyógyszerbeadás óta eltelt idő
függvényében meghatározott
●
gyógyszer/metabolit-koncentráció értékek
statisztikai elemzése, illetve e paraméterek
●
grafikus megjelenítése a kinetikai (koncentráció-
idő) görbe formájában.
●
alkalmazása: amikor a mért pontok nem írhatók le
megfelelően a rekesz-modellekkel (pl. több helyről
történő felszívódás, enterohepatikus körforgás)
 Élettani (anatómiai, biológiai) modell
●
túllép a rekesz-modellek élettani-szöveti rekeszeknek
kevésbé megfelelő megközelítésén

●
az anatómiai struktúráknak (szöveteknek, szerveknek
stb.) valóságos szervezeti víztereket (vér-és
nyirokkeringés, sejtközi vízterek stb.) feleltet meg

●
nagyon számításigényes matematikai modellezése

●
elterjedését költséges vizsgálómódszer-igénye gátolja
(ú.n. funkcionális képalkotó eljárások:
pl. PET = pozitron-emissziós tomográfia)
 A legfontosabb közvetlenül
mérhető és származtatott
farmakokinetikai paraméterek
●
maximális plazmakoncentráció (cmax)
●
maximális plazmakoncentráció eléréséhez
szükséges idő (tmax)
●
látszólagos megoszlási térfogat (Vd)
●
plazma koncentráció-időgörbe alatti terület
(AUC = Area Under Curve)
●
eliminációs felezési idő (t1/2)
●
clearance (CL)
A koncentráció-idő görbe
per os adagolásnál

[Vereczkey L. 1992]
 Látszólagos megoszlási térfogat #1
(Volume of Distribution)
●
VD = D / C
(alkalmazott gyógyszeradag / mért koncentráció )
●
a VD egy elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer
megoszlik, s noha nem felelthető meg közvetlenül a
szervezet folyadéktereinek, mértéke utal arra, hogy
“milyen távolra jut” a szervezeten belül a gyógyszer
●
5 l = érpálya
●
10-20 l =
extracellularis
folyadék
●
20-40 = összvíztér
●
>70 l = szöveti
felhalmozódás
 Látszólagos megoszlási térfogat #2
● zsíroldékony vegyületek VD értéke magas:
keresztülhaladnak a plazmán és az ECF-en, mire
eljutnak a zsírsejtekig
● erős fehérjekötésben lévő vegyületek VD értéke
alacsony, mert nehezen törnek át a capillarisokon,
sejtmembránokon
●
“kedvezőtlen megoszlási térfogat” - megítélése
függ a farmakológiai hatástól: pl. a korai
antihistaminok magas VD értékük és
lipidoldékonyságuk miatt előszeretettel
penetrálták a vér-agy gátat, közp. idegrendszeri
mellékhatások okozva, holott kizárólagosan a
plazmareceptorokhoz kellett volna kötődniük
 Elimináció

●
Clearance (CL)
●
az a plazmamennyiség, amely egy adott
eliminációs úton időegység alatt a gyógyszertől
“megtisztul”
●
mértékegysége tehát pl. ml / perc
● CLteljes test = CLvese + CLmáj + CLtüdő + CLegyéb
● Eliminációs felezési idő (t1/2)
●
adott helyen a gyógyszerkoncentráció felére
csökkenéséhez szükséges időtartam
 Egyensúlyi állapot #1
●
ismételt gyógyszeradagolás esetén, megfelelően
megválasztott (az eliminációs felezési idővel
összemérhető) adagolási időintervallum esetén a
plazmaszint gyakorlatilag állandónak tekinthető
határtékek: a csúcs- és maradék koncentráció
között ingadozik
●
ilyenkor a szervezetbe belépő és távozó (lebomló,
kiürülő) gyógyszermennyiség egyenlő
●
általában (3-5)·t1/2 időtartamú adagolás elégséges az
egyensúly eléréséhez, s ugyanennyi kihagyás szükség
a gyógyszer szervezetből való teljes (97%-os)
távozásához
●
kumuláció: digitalis, benzodiazepinek, nehézfémsók,
barbiturátok
 Egyensúlyi állapot #2

7 Egyszeri “telítő” dózis +

ismételt “fenntartó” dózisok
6
Plazmakoncentráció

5
Terápiás tartomány
4

3 Ismételt “fenntartó” dózisok

2

1
idő
0
0 5 10 15 20 25 30
Koncentráció-idő görbék, különböző
adagolási típusoknál
egyszeri
i.v. adagolás
folyamatos
i.v. infusio

egyszeri
p.o. adagolás

ismételt
i.v. adagolás
 Farmakodinamika
●
Farmakológiai receptor = olyan
intracelluláris vagy membránfehérje,
amelyhez kapcsolódva a gyógyszer
(ligandum) hatást vált ki:
●
kívánatos (= therapiás)
●
nemkívánatos
mellékhatás
●

●
toxikus hatás
●
dózis-hatás összefüggése
● therapiás index = LD50 / ED50
 A gyógyszerek támadáspontja #1
●
receptorhatás
●
ingerlés (pl. adrenerg szerek)
● gátlás (pl. H2 -antagonista savcsökkentők)
●
kölcsönhatás transzportfolyamatokkal
●
ioncsatorna-blokád
(pl. Ca++ csatorna-blokkolók)
●
transzportfehérje gátlása
(pl. kacs-diuretikumok, thiazidok )
●
aktív transzport gátlása
(pl. szívglycosidok)
 A gyógyszerek támadáspontja #2
●
enzimaktivitás befolyásolása
●
enzimgátlás
(pl. nonszteroid gyulladásgátlók)
●
enzimaktiválás (pl. fémionok – Mg++, Ca++)
●
mikroorganizmusok anyagcseréjének
gátlása
●
sejfal-szintézis (pl. penicillin)
●
fehérjeszintézis (pl. tetracyclinek)
●
fólsavszintézis (pl. szulfonamidok)
●
DNS-szintézis (pl. kinolonok)