BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ Môn Hóa Dược

BÀI THU HOẠCH

PIROXICAM VÀ TENOXICAM

Sinh viên thực hiện :

Tổ 5 – A1K74
(Seminar sáng thứ 7- 25/9/2021)

HÀ NỘI - 2021
 HỌ VÀ TÊN MÃ SINH VIÊN

Trần Trọng Bằng 1901065

Nguyễn Thị Phương Dung 1901123
Phan Thảo Hiền 1901223
Võ Minh Hiển 1901226
Phạm Đình Huỳnh 1901321
Nguyễn Công Khương 1901328
Nguyễn Phương Liên 1901349
Phạm Thị Phương Mai 1901434
Noknoy PHAENGMIXAY 1901545
Nguyễn Thị Như Quỳnh 1901594
Đinh Thị Thêu 1901659
Nguyễn Thị Thơm 1901664
Nguyễn Song Thu 1901668
Phan Thị Ánh Tuyết 1901773
Nguyễn Thị Vân 1901782

2
 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Thuốc chống viêm không

NSAID
Drugs steroid
COX Cyclooxygenase Enzym cyclooxygenase
UV Ultraviolet Tia cực tím
SKLM Sắc ký lớp mỏng
High PerformanceLiquid Sắc ký lỏng hiệu năng
HPLC
Chromatography cao
IR Infrared Radiation Bức xạ hồng ngoại
Độ thanh thải Creatinin
CrCl Creatinine Clearance
của thận
ĐT Định tính

ĐL Định lượng

Mục Lục
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.......................................................................3
MỞ ĐẦU...........................................................................................................6
A. PIROXICAM.........................................................................................7
I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC.....................7
1. Tên gọi.....................................................................................................7
2. Công thức cấu tạo ...................................................................................7
II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN.........................................................................7
III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ.................................................................8
IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA...........................................................................9
1. Tính chất lý học.......................................................................................9
2. Tính chất hóa học....................................................................................9
V. ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG...............................................................10
1. Định tính................................................................................................10
2. Định lượng.............................................................................................10

3
VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG..............................................11
VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR):..................................12
VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC.............................................................................13
1. Hấp thu..................................................................................................13
2. Phân bố:.................................................................................................13
3. Thải Trừ:................................................................................................13
IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN................................................13
X. CHỈ ĐỊNH , CHỐNG CHỈ ĐỊNH.........................................................14
1. Chỉ định.................................................................................................14
2. Chống chỉ định......................................................................................14
XI. DẠNG BÀO CHẾ.................................................................................15
XII. TƯƠNG TÁC THUỐC.........................................................................15
XIII. BẢO QUẢN..........................................................................................16
B. TENOXICAM.....................................................................................16
I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC...................16
1. Tên gọi...................................................................................................16
2. Công thức cấu tạo..................................................................................16
II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN.......................................................................17
III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ...............................................................17
IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA.........................................................................18
1. Tính chất lý học.....................................................................................18
2. Tinh chất hóa học..................................................................................18
V. ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG...............................................................19
1. Định tính................................................................................................19
2. Định lượng.............................................................................................19
VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG..............................................20
VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR)...................................21
VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC.............................................................................21
1. Hấp thụ..................................................................................................21
2. Phân bố..................................................................................................21
3. Chuyển hóa............................................................................................21
4
 4. Bài tiết...................................................................................................21
IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN................................................21
X. CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG:.............................21
1. Chỉ định.................................................................................................21
2. Chống chỉ định......................................................................................22
3. Thận trọng.............................................................................................22
XI. CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP............................................22
XII. TƯƠNG TÁC THUỐC.........................................................................23
XIII. BẢO QUẢN..........................................................................................23
C. SO SÁNH PIROXICAM VÀ TENOXICAM...................................24
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................25

5
 MỞ ĐẦU

“Quy mô thị trường thuốc chống viêm không steroid (NSAID) toàn cầu đạt
15,58
Tỷ USD vào năm 2019 và dự kiến đợt 24,35 tỷ USD vào năm 2027”[1].

Các bệnh viêm, sốt hay các cơn đau mạn tính là gánh nặng lớn về sức
khỏe, gây ra khó khăn trong sinh hoạt và tổn thất kinh tế của rất nhiều người.
Vì vậy, sự ra đời của các thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm là vị cứu tinh của
rất nhiều người. Hằng năm, thế giới tiêu thụ một lượng khổng lồ các thuốc
giảm đau, hạ sốt, chống viêm mỗi năm, trong đó có nhóm thuốc NSAID.
Những đại diện tiêu biểu nhất của nhóm thuốc này là Paracetamol, Aspirin,
Ibuprofen, các Oxicam,… Trước khi có mặt của đại dịch COVID-19, thì theo
tờ The Conversation, chỉ tính riêng nước Anh, tiêu thụ khoảng gần 6,300 tấn
Paracetamol mỗi năm. Nếu tính ra toàn thế giới và đối với nhóm NSAIDS nói
chung thì con số lớn hơn rất nhiều, đặc biệt là trong những năm gần đây, với
xuất hiện của dịch COVID-19 và sự ra đời của hàng loạt vaccine phòng
Covid-19 với các tác dụng phụ: Sốt, đau cơ, đau ở vị trí tiêm, …

Bài viết này tìm hiểu về 2 đại diện thuộc nhóm Oxicam, một nhóm thuộc
nhóm các thuốc NSAID, đó là Piroxicam và Tenoxicam, bao gồm: tên quốc tế,
danh pháp, công thức cấu tạo, quá trình nghiên cứu phát triển và các phương
pháp điều chế chính. Tính chất lý hóa, ứng dụng trong kiểm nghiệm, bảo quản,
tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định điều trị, tác dụng không mong muốn, chống
chỉ định, các dạng bào chế thường gặp, và so sánh hai thuốc về mặt cấu trúc và
tác dụng.

6
7
A. PIROXICAM
I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC
1. Tên gọi
- Tên quốc tế: Piroxicam
- Tên IUPAC:
4- hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)- 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1
-dioxyd
2. Công thức cấu tạo

II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

Về cấu trúc, các Oxicam thuộc một phân nhóm của hợp chất 1,2-benzothiazine,
được Braun tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1923. Hàng ngàn dẫn xuất
benzothiazole đã được đánh giá và tìm thấy hoạt tính sinh học giảm đau, hạ sốt,
hạ đường huyết, hạ huyết áp hoặc chống viêm. Các oxicam đầu tiên được tổng
hợp vào những năm 1950 khi ứng dụng phản ứng Gabriel-Colman các
phthalimide, tạo ra 3-benzoyl-2H-1,2-benzothiazole-4(3H)-one-1,1-dioxide,
nhưng tác dụng chống viêm của hợp chất này không được báo cáo.
Các NSAID có chứa carboxylate bị loại bỏ dễ dàng bởi sự liên hợp glucuronid
và / hoặc sulfat, dẫn đến thời gian bán hủy trong huyết tương ngắn, một đặc
điểm rõ ràng là không mong muốn khi điều trị lâu dài các bệnh như viêm khớp
mãn tính. Do đó, Lombardini và các đồng nghiệp của ông tại Pfizer đã bắt đầu
tìm kiếm các chất chống viêm không chứa axit cacboxylic mới. Dẫn đầu là các
dẫn chất của 2-aryl-1,3-indandione, cho thấy tác dụng chống viêm cùng hoạt

8
tính chống đông máu với thời gian bán hủy ngắn ở chó. Tác dụng chống viêm
của nhóm chất này có liên quan với tính axit, với các hợp chất có tác dụng
mạnh nhất có pKa trong khoảng từ 4 đến 5,6. Khám phá thêm về các hoạt động
chống viêm của 2 - arylbenzo [b] thiophene - 3(2H) - one -1,1 - dioxit và 1,3
(2H,4H) - disoxo isoquinoline-4-carbanilid có liên quan đến cấu trúc tiết lộ các
hợp chất có hiệu lực tương tự như của phenylbutazone, với thời gian bán hủy
dài trên động vật. Họ phát hiện một chất mới liên quan là: 3,4-dihydro-2-alkyl-
3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxide, có thời gian bán hủy
trong huyết tương thậm chí dài hơn và tác dụng chống phù nề rất mạnh. Khi
các chất 4-carboxamide này đang được phát triển, các hợp chất dựa trên 2-
alkyl-4-hydroxy-2 H -1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide cũng được
tổng hợp để phát triển đầy đủ về SAR cho nhân 1,2-benzothiazole 1,1-dioxit.
Sự thay thế đẳng điện của nhóm carboxamide của 'oxicam' đầu tiên, CP-14304,
đã dẫn đến việc phát hiện ra piroxicam và các oxicam sau đó.
Dự án sản xuất piroxicam bắt đầu vào năm 1962 tại Pfizer; kết quả thử nghiệm
lâm sàng đầu tiên được báo cáo vào năm 1977, và sản phẩm ra mắt vào năm
1980 với thương hiệu "Feldene". Các bằng sáng chế chính đã hết hạn vào năm
1992 và thuốc được bán trên thị trường trên toàn thế giới với nhiều biệt dược.

III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

1. Phản ứng của saccharine với Natri hidroxit tạo muối Natri.
2. Muối natri tạo ra được phản ứng với methyl 2-cloacetat
3. Sản phẩm tạo thành ở trên trải qua sự sắp xếp lại sau phản ứng với
dimethyl sulfoxide để tạo ra 1,1-đioxit-3-methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2-H-
1,2-benzothiazole-4-one.
4. Sau đó methyl hóa nguyên tử nitơ bằng cách sử dụng methyl iodua
5. Cuối cùng, sản phẩm đem phản ứng với 2-aminopyridine để tạo ra
Piroxicam

9
IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA
1. Tính chất lý học
-Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, thực tế không tan trong nước, tan trong
methylen clorid, hơi tan trong ethanol.
-Phổ IR đặc trưng. Ứng dụng định tính bằng đo phổ IR
-Hấp thụ UV. Ứng dụng định tính định lượng bằng đo UV và HPLC
-Nhiệt độ nóng chảy xác định. Ứng dụng định tính bằng cách đo nhiệt độ nóng
chảy
2. Tính chất hóa học
- Do có nhóm sulfonamid nội vòng:
+ Phản ứng vô cơ hóa bằng tác nhân oxi hóa (như H2O2/ HNO3) tạo SO42-:
phản ứng với Ba2+ cho tủa trắng là BaSO4. Ứng dụng: Định tính.
- N bậc 3: tính base yếu
+ Tác dụng với thuốc thử alkaloid (với acid picric cho màu vàng, cho màu
nâu với thuốc thử Bouchardat....). Ứng dụng: Định tính

10
 + Đo acid trong môi trường khan. Ứng dụng: Định lượng
- Thủy phân nhóm amid tạo amin thơm bậc 1. Cho tác dụng với NaNO2 trong
môi trường acid HCl tạo muối diazoni. Sau đó tác dụng với beta- naphtol trong
môi trường kiềm tạo phẩm màu azo. Ứng dụng: Định tính.

V. ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG

1. Định tính
- Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng
ngoại của piroxicam chuẩn. Nếu phổ hồng ngoại ở dạng rắn của chế phẩm và
piroxicam chuẩn khác nhau thì tiến hành tách piroxicam ra khỏi chế phẩm bằng
cách hòa vào methylen clorid. Sau đó cô cạn dung dịch thu được trên bếp cách
thủy và ghi lại phổ hồng ngoại của các cặn mới thu được.
- Hấp thụ UV( Sắc ký lớp mỏng, đo độ hấp thụ riêng A1-1)
- Đo nhiệt độ nóng chảy
2. Định lượng
- Đo acid trong môi trường khan: Hòa tan 250g chế phẩm vào ống nghiệm có
60ml hỗn hợp đồng thể tích Anhydride acetic và acid acetic. Chuẩn độ bằng
acid pecloric 0,1M và chỉ thị đo thế. (BP-2020)
- UV (HPLC, đo quang) Phương pháp sắc ký lỏng(BP-2020)
+Pha động: Acetonitril - dung dịch Kali dihydro-phosphat 0,681 % đã
được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (30 : 70).

11
 +Dung dịch thử: Hòa tan 75 mg chế phẩm trong Acetonitril , làm ấm
nhẹ nếu cần, và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
+Dung dịch đối chiếu : Hòa tan 7 mg Piroxicam chuẩn dùng để kiểm
tra tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất A, B, D, G và J) trong
acetonitril và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.
+Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 10,0
ml bằng Acetonitril . Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng
Acetonitril.
+Điều kiện sắc ký:
+Cột có kích thước 25cm X 4,6 mm được nhồi pha tĩnh
octadecylsilyl silicagel dùng cho sắc ký R (5 micromet).
+Nhiệt độ cột: 50 °c.
+Detector quang phổ từ ngoại đặt ở bước sóng 230nm.
+Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
+Thể tích tiêm: 20 microlit.

VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG

1. Cơ chế tác dụng
Piroxicam là  thuốc  chống  viêm  không  steroid  (NSAID),  thuộc nhóm
oxicam. Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Cơ chế tác dụng
của thuốc chưa được rõ. Tuy nhiên cơ chế chung cho các tác dụng nêu trên do  
ức  chế Enzym cảm ứng COX-2 dẫn đến ức chế tổng hợp Prostaglandin cho
quá trình viêm và ức chế Enzym cấu tạo COX-1 dẫn đến tác dụng phụ cho
nhóm thuốc này khi ức chế tổng hợp Prostaglandin ở thận, dạ dày, ... . Trong
đó, tác dụng giảm đau, hạ sốt chống viêm của Piroxicam chủ yếu thông qua ức
chế enzym COX-2. ( gấp 8-10 lần so với COX-1)
 Piroxicam còn có thể ức chế hoạt hóa các bạch cầu đa nhân trung tính, ngay cả
khi có các sản phẩm của cyclooxygenase, cho nên tác dụng chống viêm còn
gồm có ức chế proteoglycanase và collagenase trong sụn. Piroxicam không tác
động bằng kích thích trục tuyến yên - thượng thận. Piroxicam còn ức chế kết
tập tiểu cầu. Vì piroxicam ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận, nên gây giảm
lưu  lượng máu đến thận. Điều này đặc biệt quan trọng đối với người bệnh suy

12
thận, suy tim, suy gan và quan trọng đối với người bệnh có sự thay đổi thể tích
huyết tương. Sau đó, giảm tạo thành prostaglandin ở thận có thể dẫn đến suy
thận cấp, giữ nước và suy tim cấp.
2. Tác dụng
- Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt (Thuốc NSAIDS) và
chống kết tập tiểu cầu. 
- Piroxicam thuộc nhóm Oxicam có tác dụng hạ sốt kém nhưng tác dụng
chống viêm mạnh hơn nên chủ yếu dùng để chống viêm , giảm đau.
- Thuốc ức chế ưu tiên trên COX-2 hơn, vì vậy ít gây tác dụng phụ lên dạ
dày, ruột, thận 

VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR):

SAR chung cho Oxicam có thể được tóm tắt như sau:

:
- Sự thay thế trên nguyên tử nitơ của vòng thiazine cho tác dụng tối ưu.
- Sự thay thế trên nhóm carboxamide (R2) bằng nhóm aryl làm tăng tác dụng
hơn so với khi nhóm thế là nhóm ankyl. 
- Các hợp chất dị vòng N có tính axit mạnh hơn các cacboxamit N-aryl.
-  Nhóm Carboxamide thế 1 lần có tác dụng mạnh  hơn so với nhóm
carboxamide thế 2 lần
- Dẫn xuất thế ở vị trí -m có tác dụng mạnh hơn dẫn xuất thế ở vị trí -p.
- Tác dụng tối đa khi có nhóm -Cl ở vị trí -m trên nhóm thế aryl.

13
 - Khi nhóm thế trên N của Carboxamide (R2) là heteroaryl thì hoạt tính chống
viêm cao hơn gấp bảy lần khi nhóm thế là aryl.
- Nhóm OH enolic có thể được acyl hóa  hoặc sulfona hóa để tạo thành dẫn
xuất ester hoặc sulfonate, liên quan tới dược động học của thuốc, chúng bị thủy
phân từ từ làm kéo dài tác dụng của thuốc.Các dẫn xuất có chứa nhóm OH
enolic được che đậy này ổn định trong điều kiện dạ dày và ít gây kích ứng
đường tiêu hóa hơn.

VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC

1. Hấp thu
Piroxicam  được  hấp  thu  tốt  qua  đường  tiêu  hóa.  Nồng  độ  đỉnh trong
huyết tương xuất hiện từ 3 - 5 giờ sau khi uống thuốc. Thức ăn làm thay đổi tốc
độ nhưng không làm thay đổi mức độ hấp thu thuốc. Các thuốc chống acid
(antacid) không làm thay đổi tốc độ và mức độ hấp thu thuốc. Do piroxicam có
chu kỳ gan - ruột và có sự khác nhau rất nhiều về hấp thu giữa các người bệnh,
nên thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương biến đổi từ 20 - 70 giờ, điều
này có thể giải thích tại sao  tác  dụng của thuốc rất khác nhau giữa các người
bệnh,  khi dùng cùng một liều, điều này cũng có nghĩa là trạng thái ổn định của
thuốc đạt được sau thời gian điều trị rất khác nhau, từ 7 - 12 ngày, có thể lên
đến 2 - 3 tuần ở người bệnh có thời gian bán thải của thuốc kéo dài (trên 50
giờ). 
2. Phân bố:
Thuốc gắn rất mạnh với protein huyết tương (khoảng 99,3%). Thể tích phân bố
xấp xỉ 0,12 - 0,14 lít/kg. Nồng độ thuốc trong hoạt dịch xấp xỉ 40% nồng độ
trong huyết tương, tuy nhiên nồng độ này thay đổi rộng ở các cá thể khác
nhau. 
3. Thải Trừ:
Dưới 5% thuốc thải trừ theo nước tiểu và phân ở dạng không thay đổi. Chuyển
hóa chủ yếu của thuốc là hydroxyl - hóa nhân pyridin của chuỗi bên của
piroxicam, tiếp theo là liên hợp với acid glucuronic tại gan, sau đó chất liên
hợp này được thải theo nước tiểu. Lượng thải qua phân ở dạng chuyển hóa
bằng ½ so với lượng thải trừ qua nước tiểu.

14
IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn về tiêu hóa cao hơn ibuprofen và
các thuốc khác, đặc biệt ở người cao tuổi. Rối loạn tiêu hóa từ chán ăn đến đầy
bụng, buồn nôn, ỉa chảy, loét, thủng, chảy máu dạ dày, tá tràng. Liều 30g/ngày
hoặc cao hơn gây tỷ lệ các tác dụng không mong muốn cao hơn. Phản ứng mẫn
cảm, hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ, phù, urê huyết tăng, thiếu máu, chảy máu,
giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu; suy gan. Đau tại chỗ tiêm, kích ứng khi bôi
ngoài da.( Dược Thư VN tr.78)

X. CHỈ ĐỊNH , CHỐNG CHỈ ĐỊNH

1. Chỉ định
-Piroxicam được sử dụng trong điều trị thấp khớp và viêm xương khớp, thoái
hóa khớp, bệnh cơ xương cấp và chấn thương trong thể thao
-Bệnh gút cấp
-Đau bụng kinh nguyên phát, đau sau phẫu thuật
- Viêm kết mạc dị ứng , chống viêm sau phẫu thuật đục thủy tinh thể ở mắt
Tuy nhiên, Piroxicam không được lựa chọn đầu tiên khi có chỉ định dùng
thuốc chống viêm không steroid.

2. Chống chỉ định

Mẫn cảm với piroxicam và các thuốc NSAID khác; loét dạ dày tá tràng tiến
triển; tiền sử co thắt phế quản, hen, polyp mũi; xơ gan; suy tim nặng; có nhiều
nguy cơ chảy máu; suy thận nặng với mức lọc cầu thận < 30 ml/phút. Giảm
đau sau phẫu thuật bắc cầu nối động mạch vành.

15
XI. DẠNG BÀO CHẾ

- Viên Nang Piroxicam

- Piroxicam Gel

- Biệt Dược: Feldene

XII. TƯƠNG TÁC THUỐC

Khi dùng piroxicam đồng thời với thuốc chống đông loại cumarin và các
thuốc có liên kết protein cao, thầy thuốc cần theo dõi người bệnh chặt chẽ để
điều chỉnh liều dùng của các thuốc cho phù hợp. Vì liên kết protein cao,
piroxicam có thể đẩy các thuốc khác ra khỏi protein của huyết tương.

16
 Không nên điều trị thuốc đồng thời với aspirin, vì như vậy sẽ hạ thấp nồng
độ trong huyết tương của piroxicam (khoảng 80% khi điều trị với 3,9 g
aspirin), và không tốt hơn so với khi chỉ điều trị với aspirin, mà lại làm tăng
những tác dụng không mong muốn.
Khi điều trị thuốc đồng thời với lithi, sẽ tăng độc tính lithi do làm tăng nồng
độ của lithi trong huyết tương, vì vậy cần theo dõi chặt chẽ nồng độ của lithi
trong huyết tương.
Dùng piroxicam đồng thời với các chất kháng acid không ảnh hưởng tới
nồng độ của piroxicam trong huyết tương.

XIII. BẢO QUẢN

- Bảo quản tránh ánh sáng ( BP-2020 tr.641)

B. TENOXICAM
I. TÊN GỌI, CÔNG THỨC CẤU TẠO, TÊN KHOA HỌC
1. Tên gọi
- Tên quốc tế: Tenoxicam
- Tên IUPAC:
⮚ 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-N-pyridin-2-ylthieno[2,3-e]thiazine-3-
carboxamide
⮚ 4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-
carboxamide 1,1-dioxide
2. Công thức cấu tạo

17
II. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN
- Sau sự phát hiện các Oxicams và sự ra đời của Piroxicam (Mục A.II),
người ta tiếp tục nghiên cứu các thuốc thuộc nhóm này.Tenoxicam được tạo ra
khi thay thế vòng benzothiazine của Piroxicam bằng thienothiazine nhưng vẫn
cho tác dụng và hiệu quả tương đương.
- Nó đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1974 bởi Roche và được chấp
thuận sử dụng trong y tế vào năm 1987.

III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

1. Methyl 2-Methyl-4-Hydroxy-2H-Thieno [2,3-e] -1,2-Thiazine-3-

Carboxylate-1,1-Dioxide được trộn với 2-aminopyridine trong alkylbenzen.
2. Thêm Cacbonat kiềm, làm khô và hoạt hóa ở 150 độ C
3. Làm lạnh và lọc thu được các tinh thể chính ta thu được thuốc thô.

18
IV. TÍNH CHẤT LÝ HÓA
1. Tính chất lý học
- Bột kết tinh màu vàng/ Không tan trong nước , tan ít trong CH2Cl2, tan rất ít
trong C2H5OH,
- Hấp thụ UV. Ứng dụng định tính, định lượng.
- Phổ IR đặc trưng. Ứng dụng định tính bằng đo phổ IR
- Nhiệt độ nóng chảy. Ứng dụng định tính bằng đo nhiệt độ nóng chảy.
2. Tinh chất hóa học
-Do có nhóm sulfonamid nội vòng :
+ Phản ứng vô cơ hóa bằng tác nhân oxi hóa H2O2/ HNO3 tạo SO42-: phản ứng
với Ba2+ cho tủa trắng BaSO4
- N bậc 3: tính base yếu
+ Tác dụng với thuốc thử alkaloid ( với acid picric cho màu vàng, cho màu
nâu với thuốc thử Bouchardat....)
+ Đo acid trong môi trường khan
- Thủy phân nhóm amid tạo amin thơm bậc 1. Cho tác dụng với NaNO 2 trong
môi trường acid HCl tạo muối diazoni .Sau đó tác dụng với beta- naphtol trong
môi trường kiềm tạo phẩm màu azo. Ứng dụng: Định tính.

19
V. ĐỊNH TÍNH- ĐỊNH LƯỢNG
1. Định tính
- Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải
phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của tenoxicam chuẩn
- UV: ĐT (SKLM, đo độ hấp thụ riêng A1/1)
-Nhiệt độ nóng chảy
2. Định lượng
- Đo acid trong môi trường khan: Hòa tan 0,250g trong 5 mL HCOOH khan.
Thêm 70mL CH3COOH khan R. Chuẩn độ với HClO 4 0,1M, xác định điểm
tương đương bằng chỉ thị đo thế.
-UV (HPLC, đo quang)
- Phương pháp sắc ký lỏng:
+Pha động A: Hỗn hợp methanol (TT2) - nước (25 : 75), điều chỉnh đến
pH 3,2 bằng dung dịch acid phosphoric 1,5 M (TT)
+Pha động B: Hỗn hợp methanol (TT2)- nước (75 : 25), điều chỉnh đến
pH 3,2 bằng dung dịch acid phosphoric 1,5 M (T T ).
+Hỗn hợp dung môi; Hỗn hợp acetonitril - nước (1 : 1), điều chỉnh đán
pH 3,2 bằng dung dịch acid phosphoric 1,5 M(TT).
+Dung dịch thử: Hòa tan 35 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi, siêu
âm và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
+Dung dịch đổi chiểu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml
bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml
bằng hỗn hợp dung môi.
+Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 7 mg pyridin-2-amin (TT) (tạp chất A)
trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha
loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
+Dung dịch đổi chiểu (3): Hòa tan hỗn hợp tạp chất chuẩn của tenoxicam
(chứa tạp chất B, G và H) có trong 1 lọ chuẩn trong 1,0 ml dung dịch thử.
+Điều kiện sắc ký:
+Cột có kích thước 15 cm X 4,6mm được nhồi pha tĩnh cyanosilyl
silicagel dùng cho sắc kỷ (3,5 micromet).

20
 +Nhiệt độ cột: 35 °C.
+Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230nm.
+Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
+Thể tích tiêm: 20 micromet.

VI. CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG

1. Cơ chế tác dụng

Tenoxicam là thuốc chống viêm không steroid có tác dụng chống viêm
và giảm đau đáng kể và phần nào có tác dụng hạ nhiệt.Tác dụng hạ sốt của
thuốc là do tác dụng lên vùng dưới đồi, làm giãn nở ngoại vi, tăng lưu lượng
máu và mất nhiệt. Cũng như các thuốc chống viêm không steroid khác, cơ chế
tác dụng của tenoxicam là ức chế cyclooxygenase đóng vai trò quan trọng
trong sinh tổng hợp prostaglandin, giảm tập trung bạch cầu ở chỗ viêm.
Tenoxicam dùng để điều trị triệu chứng trong bệnh thoái hóa khớp và viêm
khớp dạng thấp, tổn thương mô mềm (dung trong thời gian ngắn).
Tenoxicam không tác động đến quá trình tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp.
Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, tenoxicam gây hại đường
tiêu hóa do giảm tổng hợp prostaglandin dẫn đến ức chế tạo mucin (chất có tác
dụng bảo vệ đường tiêu hóa). Prostaglandin có vai trò duy trì tưới máu thận.
Các thuốc chống viêm không steroid ức chế tổng hợp prostaglandin, nên có thể
gây viêm thận kẽ, viêm cầu thận, hoại tử nhú và hội chứng thận hư đặc biệt ở
những người bị bệnh thận hoặc suy tim mạn tính. Với những người bệnh này,
các thuốc chống viêm không steroid có thể làm tăng suy thận cấp và suy tim
cấp.
2. Tác dụng
Trong các mô hình viêm chuẩn, tenoxicam có tác dụng mạnh như piroxicam,
indomethacin và diclofenac, và mạnh hơn acetylsalicylic acid, mefenamic acid
và naproxen. Trong thử nghiệm viêm do kaolin, tenoxicam tăng ngưỡng đau
gấp 3 lần. Chỉ số điều trị (là tỷ số của liều gây loét và liều kháng viêm) tối ưu
hơn piroxicam, mefenamic acid, diclofenac, carprofen và salicylic acid.
Cũng như các thuốc kháng viêm giảm đau không steroid khác, tenoxicam ức
chế tổng hợp prostaglandin. Thuốc cũng có hiệu quả kháng viêm nhờ ức chế
sản sinh các gốc oxy hoạt động, hóa hướng động bạch cầu và hiện tượng thực
bào.

21
VII. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG (SAR)
Tương tự phần SAR chung của nhóm Oxicams( Mục A. VII).

VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC

1. Hấp thụ
Tenoxicam được hấp thu tốt sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt
được sau khi uống khoảng 2 giờ khi đói và có thể chậm tới 6 giờ khi no. Thức
ăn chỉ làm chậm hấp thu chứ không làm giảm sinh khả dụng.
2. Phân bố
Nồng độ trong huyết tương có tương quan tuyến tính với liều dùng. Thuốc liên
kết cao với protein ( hơn 99%) và thấm một lượng đáng kể vào hoạt dịch.
3. Chuyển hóa
Tenoxicam chuyển hóa hoàn toàn thành dạng không hoạt tính
4. Bài tiết
Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, một lượng nhỏ bài tiết qua mật ở dạng liên hợp
glucuronic của các chất chuyển hóa. Nửa đời thải trừ huyết tương từ 42 đến 81
giờ. Nếu dùng thuốc hàng ngày, nồng độ ổn định đạt được trong vòng 10 - 15
ngày.

IX. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Nôn, buồn nôn, khó tiêu, táo bón dai dẳng, ỉa chảy, viêm miệng, chảy máu
đường tiêu hóa, loét tá tràng và dạ dày, viêm dạ dày, đại tiện máu đen, chảy
máu tại vị trí phẫu thuật, nhiễm khuẩn vết thương, chóng mặt, đau đầu, ngoại
ban, mày đay, ngứa. Mệt mỏi, phù, chán ăn, khô miệng. Đánh trống ngực. Rối
loạn giấc ngủ. Phản ứng quá mẫn. Thiếu máu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu
hạt, giảm tiểu cầu, chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu. Tăng huyết áp.
Nhìn mờ. Nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì
nhiễm độc (hội chứng Lyell)(DượcThưViệtNamtr.78,79).

X. CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG:

1. Chỉ định
- Điều trị triệu chứng viêm khớp dạng thấp và thoái hóa xương khớp.

22
- Điều trị ngắn ngày trong rối loạn cơ xương cấp như căng cơ quá mức,
bong gân và các vết thương phần mềm khác.
2. Chống chỉ định
- Viêm loét tiêu hóa tiến triển hoặc tiền sử có viêm loét tiêu hóa, chảy máu
đường tiêu hóa (đại tiện ra máu, nôn ra máu).
-  Hen, trường hợp dễ có nguy cơ chảy máu như xơ gan, suy tim, suy thận
(CrCl< 30 ml/phút).
- Quá mẫn với tenoxicam hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
- Người bệnh có tiền sử quá mẫn (hen, viêm mũi, phù mạch hoặc nổi mày
đay) với aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid khác.
3. Thận trọng
Cần theo dõi cẩn thận người bệnh dùng tenoxicam khi có bệnh đường tiêu hóa.
Cần theo dõi cẩn thận chức năng tim, gan, thận ở người bệnh trước đây đã bị
bệnh thận (kể cả người đái tháo đường có giảm chức năng thận), hội chứng
thận hư, mất dịch, bệnh gan, suy tim sung huyết và khi những người bệnh ấy
đang điều trị đồng thời với các thuốc lợi tiểu hoặc thuốc có khả năng độc với
thận.
Với các người bệnh cao tuổi cần theo dõi thường xuyên để phát hiện các tương
tác khi điều trị đồng thời với thuốc khác và theo dõi chức năng thận, gan và tim
mạch vì có thể bị ảnh hưởng đáng kể bởi các thuốc chống viêm không steroid.
Nguy cơ tăng kali huyết có thể tăng ở người cao tuổi.
Thận trọng với người bệnh có phẫu thuật lớn (như thay khớp) vì tenoxicam làm
giảm ngưng kết tiểu cầu, do vậy có thể kéo dài thời gian chảy máu.
Thời kỳ mang thai. Độ an toàn của tenoxicam với phụ nữ mang thai vẫn chưa
được xác định. Đã biết các thuốc chống viêm không steroid gây đóng động
1337 mạch ở trẻ sơ sinh. Do vậy, không nên dùng thuốc này cho phụ nữ mang
thai.
Thời kỳ cho con bú. Chưa biết thuốc có tiết vào sữa mẹ không, do vậy không
nên dùng thuốc này cho phụ nữ đang cho con bú, hoặc cần cân nhắc giữa việc
dùng thuốc hay ngừng cho con bú.

23
XI. CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP
Thuốc Tenoxicam có các dạng bào chế và hàm lượng sau:
- Viên nén – 20mg
- Thuốc bột pha tiêm – 20mG

- Biệt dược: Mobiflex, Tilatil, Tilcitin, Alganex

XII. TƯƠNG TÁC THUỐC

- Tenoxicam có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Abacavir, điều này có thể
dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
- Sự chuyển hóa của Tenoxicam có thể được tăng lên khi kết hợp với
Abatacept.
- Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu và xuất huyết có thể
tăng lên khi Tenoxicam được kết hợp với Abciximab.
- Sự chuyển hóa của Tenoxicam có thể bị giảm khi kết hợp với
Abiraterone
- Sự bài tiết của Acamprosate có thể bị giảm khi kết hợp với Tenoxicam.
- Tenoxicam có thể làm giảm các hoạt động hạ huyết áp của Acebutolol.
- Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên
khi Tenoxicam được kết hợp với Aceclofenac.
- Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên
khi Tenoxicam được kết hợp với Acemetacin.
- Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu và xuất huyết có thể
tăng lên khi Tenoxicam được kết hợp với Acenocoumarol.
- Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên
khi Acetaminophen được kết hợp với Tenoxicam.
- Đi cùng với thức ăn. Thức ăn có thể giảm thiểu đau bụng do tenoxicam.
24
XIII. BẢO QUẢN
- Bảo quản tránh ánh sáng ( BP-2020 tr.1075)

C. SO SÁNH PIROXICAM VÀ TENOXICAM

Quá trình viêm mạn tính đòi hỏi nồng độ thuốc chống viêm không steroid
(NSAID) trong mô phải tồn tại dài, vì vậy thuốc có thời gian bán hủy dài chỉ
cần dùng 1 lần mỗi ngày nhưng vẫn cho hiệu quả tốt nhất.
Về cấu trúc so với Piroxicam thì Tenoxicam có sự thay thế vòng
benzothiazine bằng vòng thienothiazine làm cho Tenoxicam có đặc tính ưa
nước hơn. Do đó, Tenoxicam khó thâm nhập vào các mô mà có đặc tính ưa dầu
hơn hoặc chỉ cho các chất thân dầu đi qua, ví dụ như thần kinh trung ương và
da, và điều này có thể giải thích tỷ lệ phản ứng phụ tại các cơ quan đích này
của Tenoxicam thấp hơn so với các NSAID ưa dầu hơn như là Piroxicam. Các
loại tác dụng phụ gặp phải chủ yếu là rối loạn tiêu hóa, thứ 2 là phát ban trên
da. Tuy nhiên, tất cả các tác dụng phụ thường nhẹ và có thể hồi phục.
Ngoài ra , 1 phần nhỏ Tenoxicam ở dạng tự do , liên kết chặt chẽ với các
protein và có tính ưa nước dẫn đến kém khuếch tán vào tế bào gan. Điều này
giải thích cho tỷ lệ chiết xuất ở gan thấp và hệ quả là - thời gian bán hủy
dài.Thời gian bán thải của Piroxicam là 40-45h còn của Tenoxicam là 60-75h
vì vậy Tenoxicam điều trị viêm mạn tính tốt hơn. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng vì
thời gian bán thải quá dài, nên nhóm oxicam nói chung và Tenoxicam nói riêng
có nguy cơ tích luỹ thuốc.

25
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. The Fortune Business Insights, Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs

(NSAIDs) Market Size, Share & Industry Analysis, By Disease Indication
(Arthritis, Migraine, Ophthalmic Diseases, and Others). By Route of
Administration (Oral, and Parenteral), By Distribution Channel (Hospital
Pharmacy Retail Pharmacy, and Online Pharmacy), and Regional Forecast,
2020-2027
[2]. Dược điển Việt Nam 5 – NXB Y học – 2018 – tr.771-775; tr.906-909
[3]. Dược điển Anh – British Pharmacopoeia 2020- tập II trang 642-644; tr
1074-1075
[4]. Dược thư quốc gia Việt Nam – 2002-2009 – Bộ Y Tế
[5]. https://www.drugs.com/international/tenoxicam.html
[6]. https://go.drugbank.com/drugs/DB00554
[7]. https://go.drugbank.com/articles/A5121
[8]. thuocdantoc.vn
[9]. https://youmed.vn/tin-tuc/thuoc-piroxicam/

26