Hỗn Dịch Thuốc

Nội dung
I. Đại cương:
1. Định nghĩa
HỖN DỊCH 2.
3.
Tính chất và Ưu nhược điểm
Phân loại HDT
II. Vai trò các thành phần HDT
THUỐC III. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định HDT
- Vận dụng trong bào chế, bảo quản và hướng dẫn sử
dụng
IV. KTBC hỗn dịch thuốc và dạng cốm pha HD
V. Chỉ tiêu chất lượng của HDT
Made by Su Lùn 1 Made by Su Lùn 3
Mục tiêu I. Đại cương

1. Nêu được cấu trúc hệ phân tán hỗn dịch 1. Định nghĩa:
2. Nêu được thành phần của một hỗn dịch thuốc, - HD: hệ phân tán dị thể gồm 2 pha
phân biệt 2 loại dược chất rắn là pha phân tán + pha nội (pha bị phân tán)
của hệ + pha ngoại (môi trường phân tán)
3. Phân tích được một số yếu tố ảnh hưởng tới độ - HDT: + lỏng, pha nội là dược chất
ổn dịnh của HD thuốc + uống, tiêm, dùng ngoài
4. Vận dụng được các phương pháp để bào chế + chứa các Dc rắn không tan dưới dạng
những hạt rất nhỏ (đường kính > 0,1Pm được phân
hỗn dịch thuốc, bảo quản và sử dụng tán đồng đều trong chất lỏng là môi trường phân
5. Nêu được các trường hợp cần thiết phải điều chế tán.
thành dạng hỗn dịch Tên khác: huyền phù, dịch treo, huyền dịch, huyền
trọc, suspension
I.2. Thành phần của HDT

• Dược chất: chất rắn không tan, được phân tán
đều/ môi trường lỏng
• Môi trường phân tán lỏng (chất dẫn): nước
cất, nước thơm, dầu, glycerol, nhũ tương,…
• Chất phụ:
- Chất gây thấm (CGT) Æ hình thành HD và ổn
định HD
- Chất khác: chất làm ngọt, thơm, bảo quản (tùy
dạng thuốc)
I.2. Thành phần của hỗn dịch thuốc Dược chất
DC: Pha phân tán
- rắn, không tan, KT thích hợp
- Loại bề mặt thấm • Không được bào chế các dc có hoạt lực mạnh
- Loại bề mặt không thấm
Dược chất tan (độc A,B) dưới dạng hỗn dịch
được/môi trường
• Có thể có dc khác tan được trong môi trường
Tá dược:
phân tan
- chất dẫn lỏng (nước hoặc dầu) Môi trường
- Chất gây thấm, gây phân tán phân tán
- Các chất khác tan được
Bao bì:
- Thích hợp
- Dung tích lớn hơn thể tích
thuốc Made by Su Lùn 9 Made by Su Lùn 11
Dược chất Môi trường phân tán lỏng (chất dẫn)

Có ít nhất 1 dược chất không tan Nước tinh khiết, dầu thực vật
Dược chất chia 2 loại: (dung môi của các chất tan khác)
- loại có bề mặt thấm chất lỏng (môi trường) Nhũ tương
Chất tăng độ nhớt
- Loại có bề mặt không thấm
Chất điện giải
Æ cần chất gây thấm (CGT)
pH, đệm
Dược chất rắn không tan:
Chất chống oxy hóa
- Kích thước mong muốn Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu
- Càng đồng nhất càng tốt Điều vị, màu, mùi
- Khống chế được KTTP/ quá trình bảo quản Giữ ẩm; - Bảo quản
Chất gây thấm Chất gây thấm
(wetting agents)
Hai loại dc có bề mặt thấm và không thấm
môi trường Æ 2 loại bề mặt chất rắn có góc • Vai trò và cơ chế gây thấm (CGT):
tiếp xúc chất lỏng khác nhau - Đối với loại dc rắn có góc tiếp xúc giữa pha
lỏng và pha rắn càng nhỏ, chất lỏng càng dễ
thấm ướt và lan tỏa Æ SCBM nhỏ Æ ko cần
CGT
- Đối với loại dc rắn có góc tiếp xúc giữa pha
lỏng và pha rắn lớn Æ bề mặt không thấm
môi trường (sơ) phải dùng CGT mới phân tán
được
Sức căng bề mặt rắn – lỏng Chất gây thấm

Æ DC ko thấm Æ dùng CGT
+ Các chất gây thấm thường dùng:
- chất diện hoạt
- Chất keo thân nước
- Dung môi thân nước
Hình 3.1 Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn
Góc càng nhỏ, chất lỏng càng dễ thấm ướt và lan
tỏa Æ SCBM nhỏ
Chất gây thấm – Cơ chế Cơ chế gây thấm
• Loại thân N có bề mặt thân N Æ lớp áo N, các
CGT hấp phụ lên bề mặt tiểu phân dc rắn sơ tiểu phân lại hấp phụ các ion/MT N tạo lớp điện
nước Æ nhóm phân cực hướng về phía môi tích đôi có dấu xác định Æ tích điện cùng dấu
trường thân N Æ giảm SCBM tiếp xúc giữa Ælực đẩy tĩnh điện Æ hạn chế khả năng tập hợp
2 pha R – L kết vón thành hạt to Æ tách khỏi môi trường
Thường dùng các chất diện hoạt không ion • Dc rắn sơ N cũng dễ dàng tạo được HD dầu.
hóa HLB = 7 – 10 Nhưng nếu gặp môi trường N thì nổi lên mặt môi
Nồng độ sử dụng 0,05 – 0,5% trường Æ hiện tượng kết bông vì bề mặt lớp khí,
ko thấm N
Đa số có vị đắng (trừ poloxamer)
• Khi có CDH với cấu tạo phân tử 2 đầu sẽ định
Æ cần lựa chọn phù hợp với dạng thuốc hướng ở bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha
Cơ chế gây thấm bề mặt Cơ chế gây thấm

• Ngoài ra CDH còn giảm năng lượng bề mặt
tự do của hệ Æ làm hệ bền hơn về mặt nhiệt
động học
• Các chất keo thân N và các bột mịn thân N
cũng có tác dụng tạo lớp áo thân N như trên
Æ gây thấm cho dc rắn
Loại dược chất có bề mặt không thấm môi • Còn tăng độ nhớt làm ổn định, che dấu mùi vị
trường được tạo áo CGT (H4) và giảm kích ứng đường TH

Cơ chế gây thấm Chất keo thân nước gây thấm
• Chất keo thân N và bột vô cơ thân N được
Tạo lớp áo thân nước bao
dùng tốt cho các HDT thường dùng gôm, Chất keo quanh TP sơ nước
pectin và các chất dẫn của cellulose. Uống. thân nước - Tăng khả năng thấm môi
Không dùng gây thấm cho thuốc tiêm và dùng
ngoài trường
• Các chất dùng cho thuốc tiêm và uống gồm
polysorbat, lecithin, cholesterol; - Một số poly alcol giảm
• Các span dùng thuốc dầu Dung môi SCBM giữa dc rắn với nước
thân nước - Chiếm chỗ trên bề mặt tiểu
• Ảnh hưởng của các yếu tố tỷ trọng 2 pha, kttp,
phân rắn Æ môi trường thấm
độ nhớt môi trường được minh họa bởi hệ
được vào tiểu phân rắn
thức Stockes
Chất diện hoạt gây thấm Chất keo thân nước (gây thấm)
SCBM (dyn/cm2) Tăng quá trình hydrat hóa và tăng độ nhớt
Chất diện hoạt HLB Đặc tính sử dụng
Dd 0,1%/pK
Tá dược pH th.hợp Tương tác – Tương kỵ
AnionNatridecusat ¾ 24 41 Vị đắng, tạo bọt
Natri lauryn sulfat 40 43 Vị đắng, tạo bọt Gôm Arabic 3–9 Ko tan/EtOH > 10%
Thạch 4 – 10 -
Không ion hóa:
Co 4 – 10 Ion calci, nhôm, borax
- Polysorbat 65 10,5 33 Vị đắng Pectin 2–9 Ion calci, magnesi
- Octoxynol -9 12,2 30 -- ------ Propylen glycol 3–7 Kẽm oxyd, EtOH > 10%
- Formoxynol -10 13,2 29 -- ------ Alginat 4 – 10 Ion calci, magnesi
- Polysorbat 60 14,9 44 -- ------ Natri alginat 3–9 Ion calci, EtOH > 10%
- Polysorbat 80 15,0 42 -- ------ sử dụng rộng Gôm adragant 4 – 10 Muối bismuth và EtOH >40%
- Polysorbat 40 15,6 41 -- ------ độc tính thấp Gôm xanthan Borax và diện hoạt cation
- Poloxamer 235 16 42 Không đắng, độc thấp Da ch.cellulose
- Polysorbat 20 16,7 37 Vị đắng CMC, Na CMC 3 – 10 Tanin, diện hoạt cation,dung
- Poloxamer 188 29 50 Tạo bọt Avicel 3 – 10 dịch muối nồng độ cao
HRC, HPC 2 – 10 Ko tan/ EtOH > 10%
Chất gây phân tán I.4 Đặc điểm, tính chất của HDT
(suspending agents) • Cấu trúc: hệ phân tán cơ học Æ ko bền, tách dần
Æ Chất tăng độ nhớt: Æ tủa xuống
Giảm sa lắng
- Dung môi sánh nhớt • Hệ phân tán dị thể, kttp > 0,1 mcm
- Polyme thân nước
• Chất lỏng đục, có thể kết tủa lắng Æ lắc
- Đường (HD uống)
• Dc ko bền chế dạng bột, cốm Æ hỗn dịch
Giảm kết tụ • Tên gọi theo cách dùng: dạng lỏng: potio, bôi
xoa, súc miệng, nhỏ mắt, tiêm, tiêm tác dụng kéo
Polymer thân nước dài
- Chất diện hoạt ion hóa
Giúp các tiểu phân • Dạng thuốc mềm có cấu trúc hỗn dịch: mỡ, đặt,
- Chất điện ly
liên kết lỏng lẻo, phun mù,…
- Một số tá dược trơn
khi lắng đọng dễ • DĐVN và DĐ không cho phép chế đa liều
phân tán trở lại Made by Su Lùn 25 Made by Su Lùn 27
Cấu trúc hỗn dịch thuốc bị phá vỡ Phân loại hỗn dịch thuốc
• Theo nguồn gốc chất dẫn:
- Hỗn dịch nước
- Hỗn dịch dầu
- Hỗn dịch glycerin
• Theo đường dùng: uống, tiêm bắp hoặc dùng
ngoài
• Theo kích thước tiểu phân:
Cấu trúc hỗn dịch bị phá vỡ: - HD mịn (hd đục), I | 0,1 - 1Pm, vững bền
Dược chất rắn bị tách khỏi chất dẫn (chìm hoặc nổi) - HD thô (hd phải lắc), I| 10 - 100Pm
Tỷ trọng dc > Ch/dẫn (H3); Tỷ trọng dc < ch/dẫn (H4) - Nano hỗn dịch
Hỗn dịch nano Ưu nhược điểm
Phân loại: • Ưu điểm:
HD nano dc rắn hoặc tinh thể (nanocrystal) - Có thể đưa dc rắn không tan về dạng lỏng
HD nano dc bao bởi polyme (polimeric nano để đưa vào cơ thể bằng nhiều dạng thuốc
particle) lỏng Æphát huy tác dụng dc
HD nano lipid rắn (solid lipid nanoparticle) - Tăng độ ổn định dc (HD tetracyclin/D
HD liposom (liposome) thv)
- Tạo được tác dụng bền hơn, chậm hơn
kéo dài tác dụng (giảm số lần tiêm: peniG;
giảm rửa trôi thuốc nhỏ mắt)
I.4. Ứng dụng của hỗn dịch Ưu điểm

• Thích hợp các dc khi hòa tan không vững
• Đưa nhiều dc rắn không tan vào cơ thể dưới
dạng thuốc lỏng nhiều dạng thuốc uống, tiêm, bền hoặc mùi vị khó chịu Æ
dùng ngoài,… • Áp dụng chế thuốc cho trẻ em và người
• Tăng độ ổn định 1 số dược chất khi điều chế già: giảm đắng, giảm kích ứng
dạng HD (chlo.palmitat; ery.stearat)
• Tăng SKD đối với 1 số dạng thuốc (kéo dài tác
dụng Æ) • Khu trú tác dụng tại chỗ, tránh độc Æ
• Cải thiện mùi vị một số dược chất không hấp thu sâu, chỉ gây tác dụng tại
• Dễ dùng cho đối tượng trẻ em, khó nuốt chỗ (muối chì)
Nhược điểm I.5 Các yếu tố ảnh hưởng sự hình thành
và độ bền vững của HDT
Bản chất thuộc hệ phân tán cơ học, dị thể Æ
ko bền về nhiệt động học Æ thành phẩm ko
• Kích thước tiểu phân dc rắn: nhỏ; đồng
đều, tùy dạng thuốc, tùy dc,… tránh hiện
ổn định Æ tách: sa lắng
tượng quá mịn khi lắng tạo bánh khó phân
Æ Khó điều chế, khó dùng (tăng nhớt, lắc,…) tán mịn
Phân liều không chính xác Æ DĐVN và DĐ • Độ nhớt của môi trường phân tán: ở mức
các nước không cho phép pha dc hoạt tính nhất định (cần chất gây treo)
mạnh (độc A,B) dưới dạng hỗn dịch • Sự tương tác bề mặt của các tiểu phân
Dc không ổn định: chế dạng bột cốm khô đã phân tán: hiện tượng kết bông và kết tụ
phân liều/ đóng gói bánh
Những yếu tố ảnh hưởng sự hình

Vd 1: Hỗn dịch metronidazol thành, độ ổn định và SKD
• Metronidazol 321,6mg
• Natri citrat 15mg
• Natri phosphat 5mg
• Magnesi nhôm silicat 50mg
Made by Su Lùn 34
Các yếu tố ảnh hưởng II. Kỹ thuật điều chế HDT
Hai phương pháp bào chế HDT:
Tốc độ sa lắng:
- r bán kính tiểu phân pha phân tán - Phân tán và ngưng kết
- Hiệu số d tỷ trọng của 2 pha Dùng lực cường độ
- K độ nhớt của môi trường Phương pháp mạnh, thích hợp phân
Æ độ vững bền tỷ lệ nghịch với tốc độ sa lắng của tiểu phân phân tán tán các tiểu phân chất
Hiện tượng kết tụ: rắn vào môi trường
- Tái kết tinh
- Va chạm Hòa tan pha phân tán
- Mật độ tiểu phân (khoảng cách, tần số va chạm, lực tương vào dung môi thích
tác) Phương pháp
ngưng kết hợp; rồi kết tủa trong
Yếu tố khác: pH, chất điện giải, chất bảo quản
môi trường ko đồng
Made by Su Lùn 37 Made by Su Lùn
tan 39
Các biện pháp làm bền HDT Các phương pháp bào chế HDT
1. Phương pháp phân tán:
- Nghiền tán khô dc rắn Æ nhỏ mịn () Æ 2 cỡ rây Æ
đồng đều
- Nghiền ướt:
+ DC thân nước: thêm 1 lượng chất dẫn Æ nghiền Æ
nhão mịn
+ DC sơ nước: thêm 1 lượng CGT và chất dẫn Æ
nghiền Æ bột nhão mịn
- Phân tán khối bột nhão vào chất dẫn:
Thêm từng lượng nhỏ chất dẫn Æ vừa nghiền trộn Æ
khuấy Æ phân tán đều
Made by Su Lùn 40
Phương pháp bào chế hỗn dịch thuốc
2. Phương pháp ngưng kết:
- DC rắn hình thành trong quá trình pha
chế:
tủa Æ rất mịn ( > 0,1 Pm) :
+ kết tủa do phản ứng hóa học
+ kết tủa do thay đổi dung môi (nếu sơ
nước (N) Æ trộn sẵn CGT)
- Thêm chất dẫn đã có chất phụ Æ phân
tán đều
Hỗn dịch thuốc 1

Rp. Bismuth nitrat kiềm 2g
Siro đơn 20g
Nước Tiểu hồi vđ 100ml
M.f.potio
Điều chế:
- Nghiền mịn bis. trong cối khô sạch
- Thêm dần siro nghiền trộn ướt Æ nhão
- Thêm dần và lắng gạn với chất dẫn
- Kéo hỗn dịch vào chai thể tích lớn
- Dán nhãn thêm dòng chữ:
“ Lắc kỹ trước khi dùng”
Hỗn dịch thuốc 2 Hỗn dịch 4
Rp. Dung dịch natri bromid 6% 200ml Rp. Long não 1g
Cồn Valerian 8g Lưu huỳnh 4g
Cồn Convallaria 8g Glycerin 20g
M.f.Potio Tween-80 2g
Điều chế: Nước cất vđ 100ml
- Trộn 2 cồn thuốc với 40g siro M.f.Lotio
- Chuyển từ từ dịch sánh vào cốc lớn đã chứa sẵn Điều chế: Kết hợp 2 phương pháp (thêm cồn 90q)
dung dịch bromid, khuấy kỹ - Nghiền lưu huỳnh + tween-80 + nước Æ HD1
- Đóng chai, nhãn thêm dòng chữ: - Long não h/tan/cồn 90q Æ ng kết (tủa)/glycer
“ Lắc kỹ trước khi dùng” - Phối hợp HD1 và HD2 + nước vđ 100ml
Hỗn dịch 3 Các hỗn dịch khô (bột, cốm, siro,… khô)
Rp. Kẽm sulfat 0,25g Đặc điểm:
Chì acetat 0,25g - Dạng rắn, khô, phân liều
Nước cất 180ml - Dc không vững bền/(n) Æ dạng bột hoặc cốm nhỏ
M.f.Susp. ( = 0,5 – 1mm) + CGT và chất phụ
Điều chế: Æhoạt chất/môi trường khô/tgian bảo quản
- Hòa tan riêng 2 muối Æ 2 dung dịch/nước Khi dùng + chất dẫn Æ hỗn dịch lỏng
- Phối hợp từ từ 2 dung dịch Æ phản ứng trao đổi - Tăng độ ổn định hóa học, vật lý, sinh học
Æ tạo tủa rất mịn PbSO4 trắng và muối tan: kẽm - Thuận tiện bảo quản, vận chuyển
acetat tan
- Dạng cốm phân liều chính xac hơn
- Đóng chai, nhãn thêm dòng chữ:
- Đóng đơn liều chính xác hơn
“Lắc kỹ trước khi dùng.”
- Phải phân tán trong chất lỏng trước khi sử dụng
Các hỗn dịch khô (bột, cốm, siro,… khô) Các tá dược cho hỗn dịch bột cốm khô
Thành phần:
- Gây phân tán - Chống kết tụ
+ Dược chất: kháng sinh
- Cefaclor, cefadroxil, cefixim, cefuroxime - Gây thấm - Chống tạo bọt
- Clarithromycin, azithromycin - Hệ đệm - Chống oxy hóa
- Amoxicillin, amoxicillin kali clavulanat, - Bảo quản - Tá dược dính
ampicillin (khan và trihydrat), oxytetracyclin - Làm ngọt - Hạt làm rã
- Erythromycin ethylsuccinat,… - Làm thơm - Hạt làm chắc
+ Tá dược: - Màu - Tá dược trơn
Nhiều nhóm
Các hỗn dịch khô (bột, cốm, siro,… khô)

Ví dụ 1. Hỗn dịch khô
Thành phần
+ Tá dược: Ví dụ 1: Tetracyclin base 2g
- Yêu cầu: khô tơi, đồng nhất, trơn chảy, Acid ascorbic 0,5g
lượng dùng càng ít càng tốt, cần kết hợp Saccarose 35g
nhiều vai trò Æđơn giản hóa công thức
Calci cyclamat 0,05g
Dễ phân tán khi cho chất dẫn
- Nhóm tá dược đặc trưng của HD: Tween 80 0,005g
Nhóm gây thấm và gây phân tán
- Nhóm tá dược dạng bột độn, dính, trơn,…
- Nhóm tá dược điều hương, vị, tạo màu
Ví dụ 2: Bột hỗn dịch khô Những biến đổi của hỗn dịch
Ví dụ 2:
Công thức: Ampicillin trihydrat HD bị phá vỡ:
5,77% - Sự thay đổi các tinh thể:
Đường 60% Tinh thể lớn dần (d=1 – 10mcm Æ 10 mcm);
Natri alginate 1,5% tinh thể bé biến mất
Natri benzoate 0,2% - Sự lắng cặn hay nổi lên bề mặt:
Natri citrate 0,125%
Acid citric 0,051%
Tween 80 0,08%
Ghi chú: 5ml hỗn dịch chứa 250mg ampicillin
Yêu cầu chất lượng HDT Một số biến đổi, nguyên nhân và biện pháp khắc
• HD: phục
- Dc phải phân tán đồng đều/môi trường lỏng Sự cố Nguyên nhân Cách khắc phục
- Khi để yên dc có thể bị tách thành lớp riêng Đóng bánh - Hình thành tinh thể, tạo thành khối - Điều chỉnh kích thước tiểu phân
nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng đều (caking) kết tụ - Tăng tỷ trọng và độ nhớt của chất
- Hệ thống kết bông dẫn
trong chất dẫn khi lắc nhẹ chai thuốc trong vài - Kiểm tra lại điện thế zeta
phút đủ để phân chia liều thuốc tương đối chính - Thêm tác nhân gây kết bông
xác (flocculation agent)
Hình thành - Hiện tượng đa hình - Giảm scbm Æ giảm năng lượng tự
- Kiểm tra xác định hình dạng, kích thước, sự kết tinh thể - Kết hợp tinh thể và dạng vô định do trên bề mặt tiểu phân
tụ tiểu phân rắn dùng kính hiển vi hình - Đchỉnh thủ thuật gây kết tủa
- Quá nhiều chất diện hoạt Æ một - Kiểm tra nồng độ và HLB của
- Xác định độ sa lắng, máy đếm hạt, máy đo độ phần dc hòa tan rồi kết tụ lại CDH
đục - Kích thước tinh thể khác nhau quá - Thay đổi lượng chất dẫn
• Tiêu chuẩn: định tính, định lượng,… nhiều
- Thay đổi nhiệt Æ gây kết tủa
Đchỉnh pp phân chia dc rắn để thu
được các tiểu phân có phân bố k.thước
dc/dung dịch bão hòa hẹp
- Tạo lớp áo bảo vệ bằng chất keo

Hỗn Dịch Thuốc

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hỗn Dịch Thuốc

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Nội dung

Mục tiêu I. Đại cương

I.2. Thành phần của HDT

Dược chất Môi trường phân tán lỏng (chất dẫn)

Sức căng bề mặt rắn – lỏng Chất gây thấm

Cơ chế gây thấm bề mặt Cơ chế gây thấm

Made by Su Lùn 18 Made by Su Lùn 20

I.4. Ứng dụng của hỗn dịch Ưu điểm

Những yếu tố ảnh hưởng sự hình

Hỗn dịch thuốc 1

Các hỗn dịch khô (bột, cốm, siro,… khô)

You might also like