Trường: Đại học Khoa Học Tự Nhiên – Đại học

Quốc Gia TP. HCM

Khoa: Sinh học – Công nghệ Sinh học

Đề tài tiểu luận: Cơ chế tiến hóa của dơi để đối phó với
virus
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Như Nguyễn
Mã số sinh viên: 20180328
Lớp: 20CSH2B
Có thể nói, những năm gần đây không loài vật nào có sức ảnh hưởng với mức độ rộng lớn như dơi khi được cho
là thủ phạm mang đến đại dịch SARS-CoV-2 cho con người (cùng với một số loài như tê tê, cầy hương [1]). Dơi
cũng là vật chủ của những virus gây ra các đợt bùng phát dịch chết người trước đây như SARS (2003), MERS
(2012), Ebola (2019) và cả bệnh dại. Người ta ước tính có đến hơn 28 họ tương ứng với gần 11,000 loại virus
trên dơi bao gồm virus DNA mạch đơn, virus DNA mạch đôi và cả virus RNA [2]. Tuy mang nhiều virus vậy
nhưng dơi lại không hề bị ảnh hưởng bởi chúng mà ngược lại còn có tỉ lệ tuổi thọ so với khối lượng cơ thể cao
bất thường cùng với tỉ lệ ung thư rất thấp. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng 64 triệu năm tiến hóa [3] đã đem
lại cho dơi sự cân bằng giữa sức đề kháng và sức chịu đựng, từ đó biến dơi thành vật chủ hoàn hảo cho nhiều
loại virus khác nhau. Những kiến thức học được từ hệ miễn dịch của dơi sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về sự tiến
hóa của virus và giúp dự đoán, phòng chống, kiểm soát những đợt bùng phát dịch trong tương lai. Em tin tưởng
rằng chúng ta nên bắt đầu tập trung nghiên cứu vào dơi vì sứ mệnh giành chiến thắng trong cuộc chiến giữa loài
người và virus.
Trong bộ thú có vú thì Chiropetra (Dơi) là độc nhất, chúng là động vật có vú duy nhất có thể thực sự bay, có
tuổi thọ theo cơ thể lớn nhất (gấp 3.5 lần so với các loài thú khác cùng kích cỡ [4]) và là loài vật thụ phấn không
thể thiếu cho hơn 300 loại cây ăn trái [5] cùng với hơn 530 loài cây ra hoa [6], không chỉ vậy những loài dơi thuộc
phân bộ Microbat (Dơi nhỏ) còn có khả năng định vị bằng tiếng vang [7] và cảm nhận từ trường Trái Đất [8].
Trong những đặc điểm trên, điều tách biệt dơi khỏi các loài hữu nhũ khác chắc chắn là khả năng bay của chúng,
bay lượn giúp cho dơi tiếp cận những nguồn thức ăn ở xa hơn và đa dạng hơn cũng như tránh khỏi những mối
hiểm họa trên mặt đất.
Tuy vậy, để có được khả năng trên, dơi phải trả cái giá rất đắt. Mỗi khi bay, cơ thể dơi thực hiện trao đổi chất
nhiều gấp 2.5 đến ba lần loài động vật khác cùng kích cỡ [9], điều này làm thân nhiệt của chúng lên đến 38 o C
[10]
, ở người điều này tương tự như việc cơ thể lúc nào cũng trong cơn sốt cao vậy. Các nhà nghiên cứu ở Anh
cho rằng khả năng chịu nhiệt có thể là một trong những yếu tố giúp dơi không bị đe dọa tính mạng nếu nhiệt độ
cơ thể tăng cao do bão cytokine vì hệ miễn dịch phản ứng quá mức như ở người [11]. Bí mật đằng sau khả năng
chịu nhiệt của chúng nằm ở lượng protein sốc nhiệt cao bất thường trong cơ thể (heat – shock proteins), dẫn tới
việc tế bào dơi chịu được nhiệt độ cao và mức oxy hóa mạnh ở các thí nghiệm in vitro [12]. Các protein này còn
đóng vai trò nhận diện virus [13], điều hòa quá trình inflammation của cơ thể (viêm) [14], ngăn chặn apoptosis [15]
và giúp dơi chịu đựng những đột biến mới của virus [16].
Không chỉ vậy, việc thích nghi với nhu cầu năng lượng cao của việc bay lượn còn đem lại cho dơi một lợi ích
bất ngờ. Trong bài báo khoa học xuất bản năm 2018 của một nhóm các nhà khoa học Trung Quốc và Singapore
về mối quan hệ giữa tế bào vật chủ và virus, họ đã khám phá ra cơ chế dơi xử lý việc “cảm nhận DNA” (DNA
sensing) [17]. Khi bay, cơ thể dơi dùng nhiều năng lượng đến mức các tế bào của chúng vỡ ra và giải phóng
DNA ra môi trường ngoại bào, đây chính là “cảm nhận DNA”. Tất cả động vật có vú đều có cách để phát hiện
và phản ứng lại với hiện tượng này và thường thì “cảm nhận DNA” có thể là dấu hiệu cho thấy cơ thể đang bị
virus tấn công. Nhưng sự tiến hóa đã làm cho cơ thể dơi phản ứng yếu hơn với việc “cảm nhận DNA”, so với
các động vật khác thì hiện tượng này có thể dẫn đến inflammation. Các nhà khoa học phát hiện ra dơi đã mất
một số gene gắn liền với phản ứng đó [18], điều này có thể có lợi vì bão cytokine có khả năng gây hại cho cơ thể
nhiều hơn cả virus. Và như vậy, dơi đã tiến hóa để có được hệ miễn dịch vừa đủ hiệu quả để không ảnh hưởng
đến cơ thể.
Và chìa khóa cho sự hiệu quả ấy nằm ở bộ gene của dơi và cách thức hoạt động của bộ gene ấy. Nhóm nhà
khoa học Trung Quốc – Singapore trên đã xác định được một đột biến giúp kiểm soát phản ứng inflammation
của dơi [19]. Đột biến này nằm ở gene quy định protein mang tên STING (Stimulator of interferon genes – Gene
kích hoạt các gene sản xuất interferon) [20], đây là một protein có ở tất cả động vật có vú và đóng vai trò thiết
yếu trong việc kích hoạt phản ứng miễn dịch khi nhiễm virus. Cụ thể hơn, STING là một thụ thể nhận dạng
mẫu đóng vai trò trung gian truyền tín hiệu gây ra bởi DNA trong tế bào chất và đảm nhận vai trò then chốt
trong việc kiểm soát sự lây nhiễm, quá trình inflammation và ung thư [21]. Đột biến kể trên có chức năng làm
giảm hàm lượng các protein miễn dịch gọi là interferons được vật chủ tiết ra khi cơ thể thực hiện những phản
ứng inflammation. Chi tiết hơn, khi giải mã trình tự STING của hơn 30 loài dơi cùng với 10 loài thú có vú cho
thấy đơn phân S358 được giữ lại ở tất cả 10 loài thú nhưng lại không hề xuất hiện ở các loài dơi mà được thay
[22]
thế bằng đơn phân khác như N, H, F, Y, P, D và R .

Các vùng của STING được

minh họa ở góc trên. Vùng
được bảo tồn được đóng
khung. Đơn phân S358
được tô đậm màu xám. Sự
xuất hiện hai lần của chuỗi
STING ở dơi quả lưỡi dài
(Eonycteris spelaea) do sự
đa hình của S358. Tên đầy
đủ của các loài cùng mã số
cùa các chuỗi STING được
liệt kê ở bảng 1

Hình 1 Các đột biến của đơn phân S358 ở protein STING trên dơi

Bảng 1. Mã số các chuỗi STING dùng trong nghiên cứu trên

 Tên đầy đủ Tên viết tắt Mã số
Các loài Artibeus jamaicensis A.jamaicensis SRR539297
dơi
Aselliscus stoliczkanus A.stoliczkanus SRR2153215
Carollia perspicillata C.perspicillata SRR2130341-SRR2130344
Cynopterus sphinx C.sphinx SRR2153213
SRR606902, SRR606899, SRR606908,
Desmodus rotundus D.rotundus SRR606911
Eptesicus fuscus E.fuscus XP_008139824.1
Eidolon helvum E.helvum MF174844
Eonycteris spelaea E.spelaea SRR1515272
Hipposideros armiger H.armiger XP_019517728.1
Hipposideros pratti H.pratti SRR2153216
Myotis brandtii M.brandtii XP_005881105.1
Myotis davidii M.davidii XP_006772500.1
Murina leucogaster M.leucogaster SRR2153222
Myotis lucifugus M.lucifugus XP_006086577.1
Megaderma lyra M.lyra SRR2153218
Miniopterus natalensis M.natalensis XP_016059234.1
Myotis ricketti M.ricketti SRR2153224
Miniopterus schreibersii M.schreibersii SRR974728-SRR974741
Pteropus alecto P.alecto XP_006923104.1
Pteronotus parnellii P.parnellii MF174846
Pteropus vampyrus P.vampyrus XP_011380567.1

Rousettus aegyptiacus R.aegyptiacus XP_016021870.1

Rhinolophus ferrumequinum R.ferrumequinum MF174845
Rousettus leschenaultii R.leschenaultii SRR2153214
Rhinolophus macrotis R.macrotis SRR1584445-SRR1584447
Rhinolophus pusillus R.pusillus SRR2153217
Rhinolophus sinicus R.sinicus XP_019595754.1
Scotophilus kuhlii S.kuhlii SRR2153223
Taphozous melanopogon T.melanopogon SRR2153220
Tadarida teniotis T.teniotis SRR2153221
Các loài Mus musculus M.musculus NP_082537.1
động vật
có vú Rattus norvegicus R.norvegicus NP_001102592.1
khác
Homo sapiens H.sapiens NP_938023.1
 Loxodonta africana L.africana XP_003404845.1
Pan troglodytes P.troglodytes XP_001135484.1
Macaca mulatta M.mulatta EHH26836.1
Bos taurus B.taurus NP_001039822.1
Sus scrofa S.scrofa NP_001136310.1
Felis catus F.catus XP_003980949.1
Canis lupus familiaris C.familiaris XP_848338.2
Equus caballus E.caballus XP_005599422.1
Oryctolagus cuniculus O.cuniculus XP_002710295.1
Các loài
Gallus G.gallus NP_001292081.1
động vật
khác Danio rerio D.rerio NP_001265766.1

Việc hạn chế lượng interferons tiết ra nói trên tuy có vẻ gây hại cho vật chủ nhưng trên thực tế, điều này sẽ giúp
dơi tránh khỏi tác hại của bão cytokine – khi hệ miễn dịch phản ứng quá mức cần thiết. Bên cạnh đó, điều này
có thể là cơ chế tiến hóa để thích nghi với việc “cảm nhận DNA” đã đề cập [23]. Nếu không có đột biến này, cơ
thể sẽ kích hoạt STING quá mức do DNA của vật chủ bị tổn thương, từ đó dẫn đến giải phóng dư thừa lượng
cytokine gây đe dọa tính mạng của dơi.
Nhưng điều làm cho dơi trở nên đặc biệt chính là sự cân bằng giữa hệ thống phòng ngự của cơ thể và khả năng
chịu đựng của chúng. Ở đây chúng ta cần phân biệt giữa resistance (kháng cự) và tolerance (chịu đựng), mục
tiêu của resistance chính là giết chết mầm bệnh xâm nhập cơ thể nhưng đối với tolerance thì cơ thể lại cố gắng
hạn chế tổn hại do mầm bệnh gây ra nhưng không nhất thiết phải tiêu diệt mọi dấu vết của nó. Resistance có thể
gây hại cho chính vật chủ do hệ miễn dịch phản ứng quá mức. Tolerance tuy chưa được nghiên cứu sâu nhưng
lại an toàn hơn và có thể dẫn chúng ta đến những hướng tiếp cận mới trong việc đẩy lui các mầm bệnh nguy
hiểm. Trở lại với dơi, một số loài dơi không chỉ có một hệ thống phòng ngự mạnh mẽ mà còn có khả năng ngăn
chặn các thương tổn của cơ thể do chính hệ thống phòng ngự này gây ra. Như đã đề cập ở trên, interferons là
các protein miễn dịch mà động vật có vú nào cũng sở hữu, chức năng chính của chúng là can thiệp và ngăn cản
sự nhân lên của virus, khi cơ thể phát hiện có virus tấn công thì interferons là một trong những hàng rào phòng
thủ đầu tiên và được tiết ra như lời cảnh báo của cơ thể [24]. Nhưng ở dơi, hàng rào phòng thủ này còn được
nâng cao hơn nữa bằng một số cách. Cụ thể, ở dơi quạ đen (Pteropus alecto), một vài gen quy định tổng hợp
IFNα luôn được phiên mã và sẵn sàng để dịch mã tổng hợp protein [25] và ở nhiều loài dơi khác (dơi quạ lớn –
Pteropus vampyrus) biểu hiện một số gene kích hoạt tiết IFNs trước cả khi IFNs được kích hoạt [26]. Không chỉ
vậy, nồng độ IFNs còn được điều hòa bằng các nhân tố điều hòa IFNs (IFRs) biểu hiện ở dạng IRF7 [27] và IRF3
[28]
. Những gene điều hòa nói trên giúp giảm thiểu lượng cytokine tiết ra khi cơ thể phản ứng lại với virus từ đó
giúp dơi tránh được những tổn thương không cần thiết. Ở các loài dơi khác (dơi quả Ai Cập – Rousettus
aegyptiacus), dù không biểu hiện các gene kích hoạt IFNs liên tục nhưng lại có một locus gene lớn hơn chúng
ta rất nhiều (46 gene so với 20 gene ở loài người) để tổng hợp các interferons, đặc biệt là IFNω (IFN omega)[29].
Ngoài ra, những cơ chế miễn dịch khác của dơi cũng đang được nghiên cứu kỹ lưỡng, điển hình là khả năng tự
thực được nâng cao. Ở tế bào của dơi quạ đen, tự thực đóng vai trò then chốt trong việc giảm sự lây lan của
virus trong cơ thể [30], bên cạnh đó tự thực cũng được biết đến với các chức năng điều hòa hệ miễn dịch và gián
tiếp góp phần tiêu diệt các mầm bệnh [31]. Như vậy, nhờ có hàng rào miễn dịch được nâng cao cùng với khả
năng hạn chế những tổn hại do inflammation gây ra, dơi gần như không hề bị ảnh hưởng bởi các loại virus và
trở thành vật chủ hoàn hảo cho chúng.
Vài thập kỉ trước, không ai có thể ngờ rằng những nghiên cứu về dơi lại mang tầm quan trọng đến vậy. Chúng
ta nghiên cứu để học hỏi và thán phục sự tuyệt diệu trong cơ chế tiến hóa của chúng. Tuy vậy, trong những năm
gần đây, loài dơi đã gây ra hỗn loạn trên quy mô toàn cầu và kèm với đó là sự thù ghét đối với chúng. Không
thể phủ nhận vai trò của dơi trong việc lây nhiễm virus sang loài người. Nhưng nhìn nhận sự việc một cách
khách quan, đại dịch COVID-19 xảy ra có một phần không nhỏ trách nhiệm của chúng ta do đã xâm phạm lãnh
thổ tự nhiên của chúng và tiếp xúc gần với các cá thể dơi. Sự phát triển vượt bậc của hệ thống giao thông vận
tải càng làm tăng tốc độ lây lan của virus. Tuy nhiên bằng việc hiểu rõ vật chủ của virus và vận dụng những
kiến thức tiếp thu được từ tự nhiên em tin rằng chúng ta có thể đẩy lùi đại dịch và hơn thế nữa mở ra những kỉ
nguyên mới cho việc cải thiện sức khỏe, chữa trị ung thư và nâng cao tuổi thọ cho nhân loại.

Hình ảnh một số loài dơi tiêu biểu trong nghiên cứu trên

Hình 2 Dơi quạ đen Hình 3 Dơi quạ lớn

Tài liệu tham khảo
[1] Johansen, M. D. et al. Animal and translational models of SARS-CoV-2 infection and COVID-19. Mucosal
Immunol. 13, 877–891 (2020).
[2] “Bat-borne virus diversity, spillover and emergence”, https://www.nature.com/articles/s41579-020-0394-z,
truy cập ngày 25/09/2021
[3] Teeling, E. C. et al. A molecular phylogeny for bats illuminates biogeography and the fossil record. Science
307, 580–584 (2005).
[4] Wilkinson, G. S. & South, J. M. Life history, ecology and longevity in bats. Aging Cell 1, 124–131 (2002).
[5] “Bat Pollination”, https://www.fs.fed.us/wildflowers/pollinators/animals/bats.shtml, truy cập ngày
25/09/2021
[6] “Bats love to pollinate”, https://www.batcon.org/pollinator-week/, truy cập ngày 25/09/2021
[7] Jones, G. & Holderied, M. W. Bat echolocation calls: adaptation and convergent evolution. Proc. R. Soc.
Lond. B 274, 905–912 (2007).
[8] Wang, Y., Pan, Y., Parsons, S., Walker, M. & Zhang, S. Bats respond to polarity of a magnetic field. Proc.
R. Soc. Lond. B 274, 2901–2905 (2007).
[9] Thomas, S. P. Metabolism during flight in two species of bats, Phyllostomus hastatus and Pteropus gouldii.
J. Exp. Biol. 63, 273–293 (1975).
[10] Blatteis CM. Fever: pathological or physiological, injurious or beneficial? J Therm Biol. 2003; 28:1–13
10.1016/S0306-4565(02)00034-7.
[11], “Bat Flight and Zoonotic Viruses”, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4012789/#R14, truy
cập ngày 25/09/2021
[12] “Lessons from the host defences of bats, a unique viral reservoir”,
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03128-0#ref-CR27, truy cập ngày 25/09/2021
[13] Reyes-del Valle, J., Chávez-Salinas, S., Medina, F. & Del Angel, R. M. Heat shock protein 90 and heat
shock protein 70 are components of dengue virus receptor complex in human cells. J. Virol. 79, 4557–4567
(2005).
[14] Srivastava, P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2, 185–
194 (2002).
[15] Beere, H. M. et al. Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to
the Apaf-1 apoptosome. Nat. Cell Biol. 2, 469–475 (2000).
[16] Phillips, A. M. et al. Host proteostasis modulates influenza evolution. eLife 6, e28652 (2017).
[17], [19], [20], [22], [23] “Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats”,
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(18)30041-6?_returnURL=https%3A%2F
%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1931312818300416%3Fshowall%3Dtrue, truy cập ngày
25/09/2021
[18] “Bats are hosts to a range of viruses but don’t get sick – why?”, https://theconversation.com/bats-are-
hosts-to-a-range-of-viruses-but-dont-get-sick-why-139056, truy cập ngày 25/09/2021
[21] Barber, G. N. STING: infection, inflammation and cancer. Nat. Rev. Immunol. 15, 760–770 (2015).
[24] “An overview of the immune system”, https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-
6736(00)04904-7/fulltext, truy cập ngày 25/09/2021
[25] Zhou, P. et al. Contraction of the type I IFN locus and unusual constitutive expression of IFN-α in bats.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 2696–2701 (2016).
[26] Glennon, N. B., Jabado, O., Lo, M. K. & Shaw, M. L. Transcriptome profiling of the virus-induced innate
immune response in Pteropus vampyrus and its attenuation by Nipah virus interferon antagonist functions. J.
Virol. 89, 7550–7566 (2015).
[27] Zhou, P. et al. IRF7 in the Australian black flying fox, Pteropus alecto: evidence for a unique expression
pattern and functional conservation. PLoS ONE 9, e103875 (2014).
[28] Banerjee, A. et al. Positive selection of a serine residue in bat IRF3 confers enhanced antiviral protection.
iScience 23, 100958 (2020).
[29] Pavlovich, S. S. et al. The Egyptian rousette genome reveals unexpected features of bat antiviral immunity.
Cell 173, 1098–1110 (2018). An important bat genomics paper that reveals potential mechanisms of host
tolerance.
[30] Laing, E. D. et al. Enhanced autophagy contributes to reduced viral infection in black flying fox cells.
Viruses 11, 260 (2019).
[31] Kuballa, P., Nolte, W. M., Castoreno, A. B. & Xavier, R. J. Autophagy and the immune system. Annu.
Rev. Immunol. 30, 611–646 (2012).