ＦＤＡ査察対応

ＦＤＡ査察対応 体験談

田辺三菱製薬株式会社
信頼性保証本部
信頼性保証本部
コーポレート品質保証部
コーポレート品質保証部
松本 克司
 内 容

１． 製造所の
製造所の紹介
２． 査察対象品目について
査察対象品目について
３． 対応スケジュール
対応スケジュール
４． FDA査察事前
査察事前、
査察事前、査察概要
５． 指摘事項
指摘事項
６． 工場内での
工場内での教育
での教育
７ ． 振り返り
８． 今後の
今後の対応

2
１．製造所の
製造所の紹介 田辺三菱製薬工場(
田辺三菱製薬工場(株）

3
 ２．査察対象品目紹介について
査察対象品目紹介について
品 目 ： A錠
錠（50mg，
，100mg，
，200mg）
）
～米・B社導出
社導出～
社導出 ～

対象工場 田辺三菱製薬工場 株)小野田

対象工場 ： 田辺三菱製薬工場(株 小野田工場
小野田工場／
工場／原薬
田辺三菱製薬工場 株)大阪
田辺三菱製薬工場(株 大阪工場
大阪 工場／
工場 ／製剤
C社
社(米
米) ／包装

NDA申請
申請 ： B社
社(米
米) 2011年
年6月
月
承認取得 ：2012年年4月月27日
日

田辺三菱製薬グループ
田辺三菱製薬グループとして
グループとして初 査察（PAI）
として初めてのFDA査察
めての 査察（ ）
1994年小野田工場
年小野田工場（
年小野田工場（定期査察
定期査察：
査察：原薬対象）
原薬対象）以来
今回初めてのシステム
今回初めてのシステム査察
めてのシステム査察＋
査察＋製剤を輸出する→厳
製剤を輸出す 厳しく見
しく見られる
PVが
が終了していない
終了していないタイミングでの
していないタイミングでの査察
タイミングでの査察
4
 ３－１．対応スケジュール
対応スケジュール（
スケジュール（準備段階）
準備段階）

●PAI準備
準備チーム
準備チーム発足
チーム発足(2010.6)
発足

田辺三菱製薬（
田辺三菱製薬（株）
開発本部、CMC本部
開発本部、 本部、
本部、信頼性保証本部、
信頼性保証本部、製薬本部
（国際事業部
国際事業部、
事業部、情報システム
情報システム部
システム部）

田辺三菱製薬工場（
田辺三菱製薬工場（株）
本社、
本社、小野田工場、
小野田工場、大阪工場

（田辺R&Dサービス
田辺 サービス（
サービス（株））

5
 ３－２．全体スケジュール
全体スケジュール
2010年
年 2011年
年 2012年
年
1Q 2Q 3Q 4Q 1Q 2Q 3Q 4Q 1Q 2Q
◎承認(’12.4)
承認
・NDA申請
申請 ★FDA査察
査察(’11.10)
(’11.6)
生産 ◆製剤サイト
製剤サイト決定
サイト決定（
決定（大阪工場）
大阪工場） ◆製剤PV開始
製剤 開始(’11.7)
開始
◆小野田工場・
小野田工場・原薬PV開始
原薬 開始(’11.5)
開始

受け入れ体制 ●PAI準備
準備チーム
準備チーム発足
チーム発足(’10.6)
発足
全体タスク
全体タスク整理
タスク整理
タスク管理
タスク管理 PAI会議
会議（1回
会議（ 回/2ヶ
ヶ月） 進捗管理
PAI会議
会議（月2回
会議（ 回）
工場・CMCで
工場・ で査察準備
▲QP査察
査察(’11.10)
査察

(’11.3) 適合性調査 (’11.8)

▲大阪府GMP適合性調査
大阪府
▲B社
社監査 (’10.5) ▲B社社 ▲B社社監査 (’11.5)
▲D社社模擬査察 ▲E社
社模擬査察 (’11.7)
模擬査察
(’10.9) 6
▲F社模擬
社模擬査察 (’11.7)
社模擬査察
３－３．準備段階 査察対応タスク
査察対応タスク
大項目 中項目 小項目
出発物質 ・・・・・・
汎用原料
サプライヤー評価
サプライヤー評価 製剤原料
資材
コンピューターシステム
契約締結 試験委託先
輸送会社
（品質、
品質、取引）
取引） NDA申請者
・・・・・・・・・・
空調 ・・・・・・
精製水
倉庫
製造エリア
製造ハード
製造ハードの
ハードの整備 品質管理
保守点検
コンピューター関連
・・・・・・・・・・
PAI体制 ・・・・・・
SOPの新規発行,見直し改定
ソフト類
ソフト類の 文書の英訳
査察当日用説明資料作成
CSV、ER/ES対応
整備 CAPAシステム
・・・・・・・・・・
模擬査察 ・・・・・・
模擬査察の指摘への回答及び対応
査察対応練習 想定した質問を用いた教育訓練
・・・・・・・・・・
当日の役割分担 ・・・・・・
査察当日用の 通訳
査察当日用の 庶務的な事項
FDAとのコンタクト
準備／
準備／対応 ・・・・・・・・・・ 7
・・・・・・・・・・ ・・・・・・
・・・・・・・
 ３－４．査察日程確定
３－４．査察日程確定

2011年
年8～
～9月
月：FDA査察日程確定
査察日程確定→
査察日程確定→手配（
手配（交通、
交通、宿泊）
宿泊）
査察官の
査察官の名前を
名前を入手→
入手→調査、
調査、分析
過去査察指摘：FDA公開
（過去査察指摘： 公開／
公開／購入）
購入）

FDA査察官
査察官 ： 1名
名 （30代男性
代男性）
代男性） ※初めての来日
めての来日
B社立会
B社立会い
社立会い ： CMC担当者
CMC担当者、
担当者、薬事担当者
薬務課立会い
薬務課立会い： 大阪府より１
大阪府より１名
より１名 （山口県：
山口県：なし）
なし）
査察日程：
査察日程： 大阪工場 ：
2011年
年10月
月24日
日(月
月)～
～10月
月28日
日(金
金) 5日間
日間
小野田工場：
小野田工場：
2011年
年10月
月31日
日(月
月)～
～11月
月03日
日(木
木) 4日間
日間
8
 ４．FDA査察事前
FDA査察事前、
査察事前、査察概要
査察概要

4日前の土曜日に事前連絡あり
事前提出資料は
事前提出資料は、過去事例を
過去事例を参考にかなりの
参考にかなりの部分
にかなりの部分準備
部分準備し
準備し、
英訳しておいたのですが
英訳しておいたのですが

10/15：
：査察官からメール
査察官からメール
「事前提出・
事前提出・準備資料リスト
準備資料リスト」
リスト」
10/19：
：事前要求資料を
事前要求資料を提出
10/24-28：
：査察実施

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４．査察対応～
査察対応～回答

査察経過

10/28： 査察終了（22時
： 査察終了（ 時）→即時社内
即時社内会
即時社内会
議
①小野田へ 情報伝達（TV会議
小野田へ情報伝達（ 会議）
会議）
②指摘確認
指摘確認、
確認、作成分担、
作成分担、スケジュール

11/10：
： B社回答確認
社回答確認（
社回答確認（電話会議）
電話会議）
11/15：
： FDAへ
へ連絡（
連絡（カバーレター添付
カバーレター添付）
添付）
11/16：
： 発送（
発送（航空便：
航空便：追跡履歴付）
追跡履歴付）
11/17（ 米国時間）：FDA到着
（米国時間） 到着
11/18： 査察後の「15Daysルール
： 査察後の ルール」
ルール」締切

査察結果の通知：2012年
査察結果の通知： 年4月
月
10
 ４．事前要求資料（
事前要求資料（査察前送付）
査察前送付）

• A01. 過去 ヶ月のOOS、
過去12ヶ 、逸脱・
逸脱・異常
• A02. 過去 年のField Alert Report（
過去5年 （現場警告報告）
現場警告報告）
• A03. 過去5年
過去 年の回収
• A04. 過去12ヶ
過去 ヶ月の苦情
• A05. 過去12ヶ
過去 ヶ月の不適、
不適、廃棄品
• A06. 過去12ヶ
過去 ヶ月の再加工、
再加工、再処理件数
• A07. 過去5年
過去 年の返品
• A08. 過去5年
過去 年の安定性試験異常
• A09. サイトマスターファイル

11
 ４．事前要求資料（
事前要求資料（査察初日提示分 1/4）
1/4）
• B01. 前回FDA査察
前回 査察からの
査察からの重要変更点
からの重要変更点
• B02. QAプログラム
プログラム概要
プログラム概要
• B03. 製造機器（
製造機器（共有・
共有・専用）
専用）
• B04. 工場敷地図、
工場敷地図、各エリア配置図
エリア配置図
• B05. 製造用水
• B06. トレンド（
トレンド（傾向分析している
傾向分析している項目
している項目）
項目）
• B07. ロットNo.の
ロット の付け方
• B08. 組織図（
組織図（責任体系）
責任体系）
• B09. US Agent
• B10. 工場全製品リスト
工場全製品リスト
12
 ４．事前要求資料（
事前要求資料（査察初日提示分 2/4）
2/4）

• B11. 米国向け
米国向け製品
• B12. 過去2年間米国
過去 年間米国に
年間米国に出荷した
出荷した製品
した製品
• B13. 過去2年間米国向
過去 年間米国向け
年間米国向け製品の
製品の年間レビュー
年間レビュー
• B14. 査察期間の
査察期間の製造スケジュール
製造スケジュール（
スケジュール（全製品）
全製品）
• B15. 手順書リスト
手順書リスト
• C01. 試験室機器リスト
試験室機器リスト
• C02. 査察期間の
査察期間の試験スケジュール
試験スケジュール
• C03. OOSリスト
リスト：
リスト：調査、
調査、ステータス
• C04. 安定性プログラム
安定性プログラム
• C05. 試験法バリデーションの
試験法バリデーションのSOP
バリデーションの
• C06. 過去の
過去の安定性チャンバーの
安定性チャンバーの不備
チャンバーの不備
13
４．事前要求資料（
事前要求資料（査察初日提示分 3/4）
3/4）

• D01. NDA（
（新薬申請）
新薬申請）の紙コピー（
コピー（査察用）
査察用）
• D02. 承認申請関係：
承認申請関係：変更等
• D03. 未実施の
未実施の申請承諾事項
• D04. 全ての申請
ての申請バッチのリスト
申請バッチのリスト（
バッチのリスト（治験から
治験から）
から）
• D05. バッチ記録
バッチ記録（
記録（原本）
原本）
• D06. 使用した
使用した原料名
した原料名、
原料名、ロットNo.のリスト
ロット のリスト
• D07. 製造フロー
製造フロー
• D08. 重要パラメーター
重要パラメーター
• D09. 全ての製造機器
ての製造機器
• D10. 洗浄バリデーション
洗浄バリデーション（
バリデーション（各機器、
各機器、完成日）
完成日）
14
４．事前要求資料（
事前要求資料（査察初日提示分 4/4）
4/4）

• D11. PV計画書
計画書・
計画書・報告書
• D12. 外注製造・ラボ
外注製造・ラボ
• D13. 試験法バリデーション
試験法バリデーション計画書
バリデーション計画書・
計画書・報告書
• D14. 全ての申請用分析
ての申請用分析データ
申請用分析データ
• D15. 全ての安定性
ての安定性データ
安定性データ
• D16. リスト：OOS、
各リスト： 、OOT、
、逸脱等＋
逸脱等＋調査

15
 ４．座席配置

A B

名札を
名札を席に用意。
用意。
（奥から手前
から手前）：大阪府、B社
手前）：大阪府
）：大阪府、 社、弊社開発
弊社開発担当
開発担当
B列
列（奥から手前
から手前）
手前） C列
列（奥から手前
から手前）
手前）
A列
列（奥から手前
から手前）
手前） ①書記（
書記（中継）
中継） ①ランナー（
①ランナー（伝達）
伝達）
①査察官荷物置場 ②QA部長
部長 ②CMC代表
代表
②査察官 ③各部署の
各部署の部長（
部長（主説明者）
主説明者）
③通訳 ④副説明者（
副説明者（課長、
課長、専門担当等）
専門担当等） 16
５－１．指摘事項／
指摘事項／FORM ４８３記載
４８３記載事項
記載事項

• 大阪工場 ２項目
①逸脱処理：
逸脱処理：調査が
調査が不十分。
不十分。調査の
調査の対象を
対象を、影響されて
影響されている
されている
かも知れない他の製品に
かも知れない他 製品に展開しなかった
展開しなかった。
しなかった。
信頼性：HPLCシステム
②データの信頼性
データの信頼性： システム（Watersのエンパワー
システム（ のエンパワー）
のエンパワー）
に保存されている
保存されている電子
されている電子データと
電子データと打
データと打ち出して保管
して保管
されている
されている紙記録
いる紙記録の
紙記録の整合性がなかった
整合性がなかった。
がなかった。

• 小野田工場 ４項目
信頼性： HPLCシステム
③④⑤データの信頼性
③④⑤データの信頼性： システム
⑥OOS処理
処理：
処理：サンプリングエラーの根拠
サンプリングエラーの根拠が
根拠が十分でない
十分でない。
でない。
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 ４．査察概要
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
10/24(月) 10/25(火) 10/26(水) 10/27(木) 10/28(金)
・オープニング ・組織･要員
・プレゼン
突然の
突然の嵐
・QCラボ
・苦情
・試験記録
・衛生管理
・契約
・水サンプリング
・検査工程
・プラントツアー サンプリング ・逸脱説明 ・技術移転 ・苦情、逸脱
(倉庫､QC､製造） ・OOS、回収 ・バリデーション ・データ信頼性
・品質システム ・逸脱 ・製造記録
(概要)

・クロージング

特になし 逸脱の説明資 要求資料英訳 リスト作成、 小野田工場へ

料英訳 対応案作成 英訳 の連絡 18
 ５－２．Discussion item〔
item〔口頭指示〕
口頭指示〕

大阪工場
大阪工場 ４項目
①製造：精製水タンクの近くにデッドレッグ
②大容器原料のサンプリング箇所が少ない
③洗浄バリデーションにおいて、作業員バラツキを
検証していない
④採水前滅菌用エタノール使用手順の差異
（製造時VSサンプリング時）
小野田工場
小野田工場 ３項目
⑤製造：精製水ラインのデッドレッグ
⑥原薬原料用の保冷庫で温度マッピングをしていない
⑦OOSサンプリングエラーの根拠
19
６．工場内での
工場内での教育
での教育（
教育（査察官の
査察官の行動）
行動）

20
 ７－１．振り返り（失敗）
失敗）

事前情報
事前情報として
情報として求
として求められていた逸脱
められていた逸脱・
逸脱・苦情を
苦情を
すべて提出
すべて提出できていなくて
提出できていなくて、
できていなくて、疑いをもたれた
いをもたれた。
もたれた。
隠したと
したと思われた。
われた。
日本語解説及
日本語解説及び
解説及び英訳（
英訳（100ワード
100ワード程度
ワード程度）
程度）に時間を
時間を要し、
軽微な
軽微な逸脱情報は
逸脱情報は事前に
事前に提出できなかった
提出できなかった。
できなかった。
また、
また、初日に
初日に提出の
提出の機会を
機会を逸し、提示もしなかった
提示もしなかった。
もしなかった。
結果、
結果、クラス分
クラス分けの判断
けの判断まで
判断まで疑
まで疑われた。
われた。

Testing the complianceと

complianceと言われないように

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 ７－２．振り 返り
2010年
年 2011年
年 2012年
年

1Q 2Q 3Q 4Q 1Q 2Q 3Q 4Q 1Q 2Q
◎承認(’12.4)
承認
・NDA申請
申請 ★FDA査察
査察(’11.10)
(’11.6)
生産 ◆製剤サイト
製剤サイト決定
サイト決定（
決定（大阪工場）
大阪工場） ◆製剤PV開始
製剤 開始(’11.7)
開始
◆小野田工場
小野田工場・ 原薬PV開始
・原薬 開始(’11.5)
開始

受け入れ体制 ●PAI準備
準備チーム
準備チーム発足
チーム発足(’10.6)
発足
全体タスク
全体タスク整理
タスク整理
タスク管理
タスク管理 PAI会議
会議（1回
会議（ 回/2ヶ
ヶ月） 進捗管理
PAI会議
会議（月2回
会議（ 回）
工場・CMCで
工場・ で査察準備 ▲QP査察
査察(’11.10)
査察

(’11.3) 適合性調査 (’11.8)

▲大阪府GMP適合性調査
大阪府
▲B社
社監査 (’10.5) ▲B社社 ▲B社社監査 (’11.5)
模擬査察 ▲D社社模擬査察 ▲E社社模擬査察 (’11.7) 22
(’10.9) ▲F社模擬
社模擬査察 (’11.7)
社模擬査察
 ７－３．振り返り （重要事項）
重要事項）

記録 記録
整理 清掃
記録
連絡 協力
ＦＤＡ
ＰＡ Ｉ
報告 自覚
記録
知識 技術
記録 記録 23
 ８．今後の
今後の対応
定期監査（
定期監査（2～3年後）
年後）の準備は
準備は、既に始まった！
まった！
・ cGMP、
cGMP、ICH、
ICH、PIC/S対応
PIC/S対応
・ USPの
USPの追補、改訂への
改訂への対応
への対応
・ 逸脱、
逸脱、OOS、
OOS、変更、
変更、苦情、
苦情、年次報告
年次報告などの
報告などの説明
などの説明
・ CSV、
CSV、Part11対応
Part11対応
・ その他課題
その他課題への
他課題への対応
への対応
査察時に
査察時に自分たちの
自分たちのGMP
たちのGMPを
GMPを正確に
正確に説明できるように
説明できるように
・ 人材育成
グループ他工場
グループ他工場への
他工場への指摘事項
への指摘事項の
指摘事項の展開対応が
展開対応が必須

24
ご清聴ありがとうございました
清聴ありがとうございました。
ありがとうございました。

25