Alcl 99

STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP
LEUKEMIE BIJ KINDEREN

Leyweg 299, postbus 43515, 2504 AM Den Haag
Telefoon (070-) 367 45 45
Fax (070-) 367 08 68
E-mail: snwlk@wxs.nl
PROTOCOL ALCL 99
INTERNATIONAAL PROTOCOL VOOR DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING
VAN KINDEREN MET GROOTCELLIG
ANAPLASTISCH LYMFOOM
Implementatie: 15-05-2000
STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN (SNWLK)
PROTOCOL ALCL 99
PROTOCOL VOOR DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN
KINDEREN
MET GROOTCELLIG ANAPLASTISCH LYMFOOM
BESTUUR Prof. Dr. W.A. Kamps, voorzitter

Dr. J.P.M. Bökkerink, secretaris
Drs. J.A. Rammeloo, penningmeester
Dr. H. van den Berg
Dr. E.S.J.M. de Bont
Dr. B. Granzen
Dr. P.M. Hoogerbrugge
Dr. R. Pieters
Dr. T. Révész
Prof. Dr. A.J.P. Veerman
Drs. M. van Weel-Sipman
CENTRAAL BUREAU Dr. A. van der Does-van den Berg, directeur
LABORATORIUM Dr. E.R. van Wering, hoofd laboratorium

J. Koningen
E. Laene-Bruyn
W.L. de Lannoy-Houtschild
B.E.M. van der Linden-Schrever
E.T.J.M. Roeffen
Drs. A.J. van der Sluijs-Gelling
C.A.P. Scholtes
J.M. van Wijngaarde-Schmitz
SECRETARIAAT J.M.F. Bouwman

A. Hartman-Berckenkamp
M. Lammers
I.A. van Rijn
H.S. Blokdijk-van der Veen
REGISTRATIE L.P.J.M. Kaanders-van de Ven

S. Sewmar
M.M. Scheffers-van Schie
AUTOMATISERING Drs. J.F. van Weerden
PATHOLOGEN-PANEL Prof. Dr. Ph.M. Kluin, coördinator/secretaris

Dr. M.J.J.T. Bogman
Dr. F.J. Bot
Dr. J.J. Oudejans
Prof. Dr. S.T. Pals
Prof. Dr. S. Rosati
Prof. Dr. J.G. van den Tweel
Implementatie: 15-05-2000
ALCL - International protocol - 31-7-00

SNWLK-commissie Maligne Lymfomen
Drs. I.M. Appel, voorzitter

Dr. S.S.N. de Graaf
Dr. T. Révész
Dr. E.R. van Wering
Dr. J. Zsiros
Dr. A. van der Does-van den Berg, ambtelijk secretaris

ALCL 99
International protocol for the treatment

of childhood anaplastic large cell
lymphoma

1 BACKGROUND.........................................................................................................................................9
1.1. RESULTS OF THE DIFFERENT EUROPEAN NATIONAL PROTOCOLS ................................................................9
1.1.1. BFM studies ..................................................................................................................................9
1.1.2. SFOP studies..............................................................................................................................10
1.1.3. UK studies...................................................................................................................................10
1.1.4. Italian study .................................................................................................................................10
1.2. EUROPEAN INTERGROUP STUDY: COMPARISON OF THE DIFFERENT RESULTS AND PROGNOSTIC
FACTORS ............................................................................................................................................................11
1.3. EXPERIENCE OF VINBLASTINE ................................................................................................................12
1.4. PROPHYLAXIS OF CNS RELAPSE - COMPARISON OF DIFFERENT SCHEDULES ............................................13
1.5. TREATMENT FOR PATIENTS WITH CNS INVOLVEMENT ..............................................................................13
2 MAIN OBJECTIVES OF THE TRIAL ......................................................................................................14
3 TYPE OF STUDY ....................................................................................................................................15
4 PARTICIPATING GROUPS.....................................................................................................................16
5 PATIENT ELIGIBILITY............................................................................................................................17
5.1 ELIGIBILITY FOR THE STUDY....................................................................................................................17
5.2 ELIGIBILITY FOR RANDOMISATION............................................................................................................17
5.2.1 First randomisation .....................................................................................................................17
5.2.2 Second randomisation ................................................................................................................18
5.2.3 Parental (or patient) refusal of randomisation.............................................................................18
6 INITIAL STAGING ...................................................................................................................................19
6.1 HISTOPATHOLOGICAL DIAGNOSIS ............................................................................................................19
6.2 OBSERVATION OF TUMOUR EXTENSION ...................................................................................................19
6.3 BIOLOGY ...............................................................................................................................................20
6.4 OTHER ..................................................................................................................................................20
6.5 DEFINITION OF ORGAN INVOLVEMENT ......................................................................................................20
6.5.1 Skin involvement.........................................................................................................................20
6.5.2 Mediastinal involvement..............................................................................................................20
6.5.3 Hepatic involvement....................................................................................................................20
6.5.4 Splenic involvement ....................................................................................................................20
6.5.5 Lung involvement........................................................................................................................21
6.5.6 CNS involvement ........................................................................................................................21
6.5.7 Bone Marrow involvement ..........................................................................................................21
6.6 CLASSIFICATION OF THERAPEUTIC GROUPS.............................................................................................21
6.6.1 Isolated skin lesions < 5 lesions..................................................................................................21
6.6.2 Low risk group (LR).....................................................................................................................21
6.6.3 Standard risk group (SR) ............................................................................................................21
6.6.4 High risk group (HR) ...................................................................................................................21
6.6.5 Patients with CNS involvement (CNS)........................................................................................22
7 TREATMENT...........................................................................................................................................23
7.1 TREATMENT PLAN ..................................................................................................................................23
7.1.1 Isolated skin disease usually < 5 lesions ....................................................................................23
7.1.2 Group LR (Low risk group: stage 1 resected).............................................................................23
7.1.3 Group SR (Standard risk group) .................................................................................................23
7.1.4 Group HR (High risk group) ........................................................................................................24
7.1.5 CNS involvement (CNS) .............................................................................................................25
7.2 CHEMOTHERAPY DETAILS .......................................................................................................................26
7.2.1 Pre-phase course (course P) -All patients ..................................................................................26
7.2.2 Course A (A1, A2, A3) - standard or high risk patients ...............................................................27
7.2.3 Course B (B1, B2, B3) - standard or high risk patients ...............................................................28
7.2.4 Course AV (AV2, V3) – high risk patients only ...........................................................................29
7.2.5 Course BV (BV1, BV2, BV3) - high risk patients only .................................................................30

7.2.6 Course AM (AM1, AM2, AM3) - standard or high risk patients ...................................................31
7.2.7 Course BM (BM1, BM2, BM3) - standard or high risk patients ...................................................32
7.2.8 Course AMV (AMV2, AMV3) - high risk patients only .................................................................33
7.2.9 Course BMV (BMV1, BMV2, BMV3) - high risk patients only .....................................................34
7.2.10 Maintenance treatment with Vinblastine (Arm 2 and Arm 4) - high risk patients only................35
7.3 DOSE MODIFICATIONS FOR TOXICITY .......................................................................................................36
7.3.1 Anaphylactic Reactions...............................................................................................................36
7.3.2 Nephrotoxicity .............................................................................................................................36
7.3.3 Cardiotoxicity ..............................................................................................................................36
7.3.4 Hepatic toxicity............................................................................................................................36
7.3.5 Neurological toxicity ....................................................................................................................36
7.4 DOSE MODIFICATIONS FOR YOUNG CHILDREN LESS THAN 10 KG ...............................................................36
8 EVALUATION..........................................................................................................................................37
8.1 ON TREATMENT EVALUATION ..................................................................................................................37
8.1.1 Schedule of the evaluation..........................................................................................................37
8.1.2 Residual mass ............................................................................................................................37
8.1.3 Echocadiography ........................................................................................................................37
8.2 OFF TREATMENT FOLLOW UP ..................................................................................................................37
8.2.1 Disease evaluation......................................................................................................................37
8.2.2 Late effects follow up (details to follow) ......................................................................................38
9 REGISTRATION AND RANDOMISATION .............................................................................................39
9.1 REGISTRATION ......................................................................................................................................39
9.2 TIME OF RANDOMISATION .......................................................................................................................39
9.2.1 First randomisation (dose and mode of administration of MTX)- standard and high risk
patients 39
9.2.2 Second randomisation (addition of Vinblastine) - high risk patients only....................................39
9.3 MODE OF RANDOMISATION .....................................................................................................................39
10 STATISTICAL CONSIDERATIONS ........................................................................................................40
10.1 CRITERIA OF ASSESSMENT .................................................................................................................40
10.1.1 Main end point.............................................................................................................................40
10.1.2 Secondary end points .................................................................................................................40
10.2 NUMBER OF SUBJECTS REQUIRED ......................................................................................................40
10.2.1 Randomisation of the Vinblastine treatment ...............................................................................40
10.2.2 Randomisation of the Methotrexate treatment............................................................................41
10.3 ANALYSIS ..........................................................................................................................................42
10.3.1 Factorial design analysis.............................................................................................................42
10.3.2 Heterogeneity between national groups .....................................................................................43
10.4 INTENT TO TREAT ANALYSIS ...............................................................................................................43
10.5 INTERIM ANALYSIS OF EVENT FREE SURVIVAL.....................................................................................43
10.6 STOPPING RULE (MONITORING TOXICITY) ............................................................................................44
10.6.1 Relative excess of toxicity (comparison between arms MTX 1g/m² / MTX 3g/m² and
comparison between arms with Vinblastine / without Vinblastine) ...............................................................44
10.6.2 Absolute excess of toxicity..........................................................................................................44
11 SNWLK LABORATORIUM ONDERZOEK .............................................................................................45
11.1 DE KINDERARTS ................................................................................................................................45
11.2 DE PLAATSELIJKE PATHOLOOG ...........................................................................................................45
11.3 HET PATHOLOGEN PANEL ..................................................................................................................46
11.4 DIAGNOSTIEK SNWLK-LABORATORIUM .............................................................................................47
11.4.1 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten) ............................................................................47
11.4.2 Immunologisch onderzoek ("Haemoblok") ..................................................................................47
11.4.3 Liquordiagnostiek ........................................................................................................................48
11.5 CHROMOSOMENONDERZOEK / CYTOGENETISCHE LABORATORIA ..........................................................50
11.6 CHECKLIST BIJ DIAGNOSE VOOR DE KINDERARTS ................................................................................51
12 SNWLK PROCEDURE VOOR REGISTRATIE, RANDOMISATIE EN FOLLOW UP .....................52

12.1 VERDENKING OP ALCL AANMELDING BIJ SNWLK...........................................................................52
12.2 BEVESTIGING VAN DE DIAGNOSE ALCL DOOR DE PLAATSELIJKE PATHOLOOG BERICHT NAAR DE
SNWLK................................................................................................................................................52
12.3 REGISTRATIE ....................................................................................................................................52
12.3.1 SNWLK registratie ......................................................................................................................52
12.3.2 Registratie op Protocol ALCL 99.................................................................................................52
12.4 RANDOMISATIES ................................................................................................................................52
12.5 FOLLOW UP EN DOCUMENTATIE ..........................................................................................................53
1 APPENDIX 1............................................................................................................................................54
1.1 ST JUDE’S CLASSIFICATION ....................................................................................................................54
1.2 ANN ARBOR STAGING CLASSIFICATION ....................................................................................................54
2 APPENDIX 2 PATHOLOGY GUIDELINES FOR ALCL PROTOCOL ....................................................55
2.1 PATHOLOGY GOALS ...............................................................................................................................55
2.2 REQUIREMENTS FOR HANDLING TISSUE SPECIMENS .................................................................................55
2.3 DIAGNOSTIC CRITERIA FOR ALCL ...........................................................................................................55
2.3.1 Morphology .................................................................................................................................55
2.3.2 Immunophenotyping ...................................................................................................................56
2.4 MATERIAL TO SUBMIT FOR CENTRAL PATHOLOGY REVIEW .......................................................................57
2.5 SPECIAL REQUIREMENT FOR TREPHINE BONE MARROW BIOPSY SPECIMENS ..............................................57
2.6 BIOLOGY STUDIES AND TUMOUR TISSUE BANKING ....................................................................................57
3 APPENDIX 3 BIOLOGICAL STUDIES....................................................................................................58
4 APPENDIX 4 METHOD OF ADMINISTRATION OF HIGH DOSE METHOTREXATE...........................59

2
4.1 COURSES A, B, AV, BV WITH MTX AT 1G/M OVER 24 HRS .....................................................................59
4.1.1 Hydration.....................................................................................................................................59
4.1.2 Methotrexate and folinic acid ......................................................................................................59
4.1.3 Drug interactions.........................................................................................................................59
4.1.4 Folinic acid ..................................................................................................................................59
2
4.2 COURSES AM, BM, AMV, BMV, WITH METHOTREXATE 3G/M OVER 3 HOURS..........................................61
4.2.1 Hydration.....................................................................................................................................61
4.2.2 Methotrexate and folinic acid ......................................................................................................61
4.2.3 Drug interactions.........................................................................................................................61
4.2.4 Folinic acid ..................................................................................................................................61
4.2.5 Schedule for calculation of folinic acid rescue based on plasma MTX levels .............................62
5 APPENDIX 5 RECOMMENDATIONS FOR SUPPORTIVE CARE .........................................................63
5.1 VENOUS ACCESS ...................................................................................................................................63
5.2 SEPTRIN ................................................................................................................................................63
5.3 MUCOSITIS ............................................................................................................................................63
6 APPENDIX 6 GENERAL INFORMATION ON THE DRUGS USED IN THE PROTOCOL.....................64
6.1 INTRAVENOUS AND ORAL DRUGS ...........................................................................................................64
6.1.1 Vinblastine...................................................................................................................................64
6.1.2 Cyclophosphamide .....................................................................................................................64
6.1.3 Ifosfamide ...................................................................................................................................65
6.1.4 Dexamethasone..........................................................................................................................65
6.1.5 Doxorubicin .................................................................................................................................65
6.1.6 Methotrexate ...............................................................................................................................66
6.1.7 Etoposide (VP 16) .......................................................................................................................67
6.1.8 Cytarabine...................................................................................................................................67
6.1.9 Folinic acid (Leucovorin Calcium, Citrovorum Factor) ................................................................68
6.2 INTRATHECAL DRUGS .............................................................................................................................69
6.2.1 Hydrocortisone Sodium Succinate..............................................................................................69
6.2.2 Methotrexate ...............................................................................................................................70
6.2.3 Cytarabine...................................................................................................................................70
7 APPENDIX 7 ACUTE-TOXICITY DURING/AFTER ALCL 99 THERAPY...............................................72

8 APPENDIX 8 INFORMATIE- EN INSTEMMINGSFORMULIEREN VOOR OUDERS............................73
9 APPENDIX 9 INFORMATIE- EN INSTEMMINGSFORMULIEREN VOOR KINDEREN ........................82
10 APPENDIX 10 BIBLIOGRAPHY .............................................................................................................90
11 APPENDIX 11 ORGANISATIONAL ASPECTS ......................................................................................92

11.1 STATUS OF STUDY ............................................................................................................................92
11.2 STEERING COMMITTEE .......................................................................................................................92
11.3 DATA MONITORING COMMITTEE (DMC)..............................................................................................92
11.4 THE PROTOCOL.................................................................................................................................93
11.5 STUDY FORMS AND DATA COLLECTION ...............................................................................................93
11.6 CONFIDENTIALITY OF PATIENT DATA ...................................................................................................93
11.7 DATA QUALITY CONTROL ...................................................................................................................94
11.8 DATA ANALYSIS AND MONITORING ......................................................................................................94
11.9 ADVERSE EVENTS .............................................................................................................................94
11.10 PATHOLOGY REVIEW .........................................................................................................................94
11.11 INSTITUTIONAL/LOCAL ETHICAL APPROVAL AND PATIENT CONSENT.......................................................94
11.12 CONTACTS AND CORE COMMITTEE MEMBERS ......................................................................................95
12 APPENDIX 12 BEREKENING LICHAAMSOPPERVLAK.......................................................................98
13 APPENDIX 13 POSITIEF OORDEEL MEDISCH ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE......................99
14 APPENDIX 14 SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL (SCHEMA)..........................................................101
15 APPENDIX 15 SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL (SCHEMA) .........................................................102

1 Background
This study is an international randomised phase III study for the treatment of childhood
anaplastic large cell lymphomas
Anaplastic large cell lymphoma represents approximately 10% of the childhood lymphomas.
Identified separately in the mid-1980s, they correspond in the majority of cases to what used
to be called malignant histiocytosis (1,2).
On a clinical level they are characterised by peripheral, mediastinal or intra-abdominal lymph
node involvement, by the frequency of B symptoms and by extra-nodal involvement, in
particular skin and lung involvement (3).The diagnosis rests on morphological criteria and on
the expression in the tumour cells of the antigens CD30 (Ki-1 or BERH2), EMA and of the
IL2 receptor (4). The translocation t(2;5) (p23;q35) has been described in more than 80% of
cases of anaplastic large cell lymphoma of childhood and can currently be detected by PCR
and immunohistochemistry (5,6,7). This is found in the majority of T or null cell proliferations.
There are rare B cell proliferations in which the histology is close to that of ALCL, but in most
cases these are not associated with the translocation t(2;5) and their classification in the
context of large cell anaplastic lymphomas is questioned (2). In fact, they are now
considered as a morphologic variant of diffuse large B-cell lymphomas. One of the most
difficult diagnoses is the putative but controversial Hodgkin’s-like ALCL (2).
1.1. Results of the different European national protocols
1.1.1. BFM studies
The results of the BFM studies on 87 patients treated with the protocols NHL-BFM-B 90
(protocols used for the treatment of B cell lymphomas) have been reported by A. Reiter in
1997 (8).
All the patients received a prephase with Vincristine, Cyclophosphamide, Dexamethasone,
then the treatment was stratified according to stage:
• stage 1 and 2 resected received 3 courses: one course ‘a’ (Methotrexate 500 mg/m2
in continuous infusion over 24 hours, Ifosfamide 800 mg/m2 x 5, VP16 100 mg/m2 x 2,
Cytarabine 150 mg/m2 x 2, Dexamethasone 10 mg/m2 x 5 and triple intrathecal
treatment-Prednisolone, Cytarabine and Methotrexate) and a course ‘b’
2
(Dexamethasone, Methotrexate and Cytarabine, Cyclophosphamide 200 mg/m x 5,
2
Adriamycin 25 mg/m x 2) followed by a second course ‘a’.
ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 9

• stage 2 not resected and stage 3 received 6 courses (3 courses ‘a’ and 3 courses
‘b’ given alternately, the duration of treatment being approximately 4 months. A total
dose of Adriamycin 150 mg/m2, of Cyclophosphamide 3.4 g/m2 and of Ifosfamide
12 g/m2 was given.
• stage 4 defined by the existence of multifocal bone disease and/or BM disease
and/or CNS involvement received 2 courses AA (identical to course ‘a’ but with a
2
dose of Methotrexate of 5 g/m and an injection of Vincristine), 2 courses BB
(identical to ‘b’ but with a dose of Methotrexate of 5 g/m2 and an injection of
Vincristine) and 2 courses of CC (Dexamethasone, Vincristine, Cytarabine 2 g/m2 x4,
Etoposide 150 mg/m2 x3 and intrathecal therapy.
1.1.2. SFOP studies
Since 1989, SFOP has organised 2 consecutive studies for ALCL patients (9).
• Study HM89 : January 1989 to December 1990 (18 patients)
Intensive induction treatment of 1 COP (Vincristine, Cyclophosphamide, Prednisone) and 2
COPADM (Vincristine, Cyclophosphamide, Prednisone, Adriamycin, Methotrexate) and
maintenance treatment consisting of 4 cycles of 2 courses VEM (VP16, Cyclophosphamide,
Methotrexate) and VAD (Vincristine, Adriamycin). Duration - 8 months.
• Study HM91 : January 1991 to February 1997 (64 patients)
Intensive induction treatment of 1 COP and 2 COPADM, then maintenance treatment
consisting of 4 cycles of 2 courses: VEBBP (Vinblastine, VP16, Bleomycin, Prednisone). and
sequence 1 (Methotrexate, Vincristine, Doxorubicin, Cyclophosphamide and Prednisone)
Duration - 7 months.
1.1.3. UK studies
From 1990-96, most of the British patients were treated on the NHL B-Cell protocols(10).
The majority, 41/50, were treated on the 902 protocol, equivalent to the SFOP LMB 89 group
B protocol designed for B-cell lymphoma. These patients were patients with stage III and
CNS negative stage IV.
Intensive induction treatment was with COP and 2 COPADM. This was followed by 2 CYM
(Methotrexate, Cytarabine) and a final COPADM. The duration of the treatment was about 5
months. Total dose of Adriamycin 180 mg/m² and of Cyclophosphamide 4.8 g/m².
1.1.4. Italian study
The AIEOP protocol LNH 91 consists of an induction and consolidation similar to those of
the protocol LSA2L2 of Wollner, followed by a maintenance treatment consisting of 7 cycles
of 4 weekly courses given alternately:
• Cyclophosphamide-VP16
• 6MP - Methotrexate

• Cytarabine - VP16
• Vincristine - Dexamethasone
The stages 3 and 4 received in addition triple intrathecal treatment every 6 weeks. The total
duration of treatment was 24 months . With a median follow-up of 19 months the event-free
survival reported in 1997 was 65% (11). However, several relapses occurred since that
publication and significantly lowered the EFS (12).
1.2. European intergroup study: comparison of the different results

and prognostic factors
In order to study prognostic factors, the data on 235 children enrolled in the BFM, SFOP and
UKCCSG studies have been included in the “European Intergroup Study of ALCL” (13). Data
on the Italian patients have not been included since the AIEOP protocol was very different to
those of BFM, SFOP and UKCCSG.
Among the 235 patients included in the study, 206 patients (88%) achieved a CR and 49
relapsed. The relapses occurred in the year following the diagnosis for 36 patients (74% of
the relapses). The probability of survival and disease-free survival at 3 years of the whole
population was 82% [76 - 86%] and 71% [64 - 76%] respectively, with a median follow-up of
47 months.
The overall (OS) and event-free survival (EFS) appear significantly different between the
three national groups.
B.F.M. S.F.O.P. U.K.C.C.S.G. p

(93 pts) (82 pts) (60 pts)
3-year EFS 79% [70-86%] 67% [56-77%] 55% [42-68%] 0.005
3-year OS 90% [82-95%] 83% [73-91%] 64% [51-76%] < 10-5
Several factors seem to be associated with a higher risk of failure in univariate analysis:
B-symptoms, mediastinal involvement, skin lesions, visceral involvement, high staging in the
St Jude or Ann Arbor classification, or elevated LDH. Patients with bone lesions seem to
have a better prognosis than others. Soft tissue masses do not worsen the prognosis.
Multivariate analysis adjusted for country has permitted the highlighting of three poor
prognostic factors:
• mediastinal involvement (relative risk of failure of 2.1 [1.3-3.6] p = 0.004)

• visceral involvement defined as lung, liver or spleen involvement (relative risk of
failure of 2.1 [1.2-3.4] p = 0.006)
• skin lesions (relative risk of failure of 1.9 [1.1-3.2] p = 0.02)
Based on the results of this Cox model, it is possible to define:

• a poor prognostic or high risk group
(150 patients i.e. 64% with skin and/or mediastinal and/or visceral involvement)
with a 3-year event free survival of 61% [53%-69%] and an overall survival of 76%
[68%-82%]
• a good prognostic or standard risk group
(85 patients i.e. 36% without skin or mediastinal or visceral involvement)
with a 3-year event free survival of 87% [78-93%] and an overall survival of 92%
[83%-96%]
Only four patients had stage I completely resected disease before chemotherapy. All of them
are alive and disease free after a short chemotherapy treatment.
From these data, we can conclude that:
1. The best results are obtained with the BFM protocol which is less intensive than the
French one, both in terms of duration and cumulative dose of Cyclophosphamide and
Adriamycin. For this reason, a plan similar to the BFM has been adopted in the
ALCL99 study for all patients.
2. The treatment should be stratified according to risk factors. For this study, patients
with skin and/or mediastinal and/or visceral involvement are classed as a high risk
group.
3. The very rare patients with a stage I completely resected may be treated with a short
chemotherapy protocol.
1.3. Experience of Vinblastine

The most commonly used second line treatment in France consists of combinations of either
Vinblastine, CCNU and Bleomycin or Vinblastine, CCNU and Cytarabine. In these two
protocols, Vinblastine is given weekly. In a French series of patients with ALCL (14), 25/28
patients treated with these protocols at relapse achieved a second remission and with a
median follow-up of 30 months, 16 are still alive in CR with or without ABMT.
Furthermore, a treatment of weekly Vinblastine alone for 6 months to 2 years (median 1

year) was administered to 13 French patients at first (4 pts), second (5 pts), third (2 pts), fifth
(2 pts) relapse including 6 relapses after ABMT. 10/11 patients achieved CR and 8 are alive

and disease-free with a median follow-up of 30 months since the beginning of Vinblastine
(including one patient who had had ABMT after Vinblastine induced remission). These
promising results should be confirmed in a randomised clinical trial testing the impact of the
early use of Vinblastine followed by a one-year maintenance treatment with Vinblastine on
the EFS.
Given the good EFS of the standard risk group, this trial will include only those patients with
at least one risk factor of failure i.e. either skin and or visceral and or mediastinal
involvement.
1.4. Prophylaxis of CNS relapse - Comparison of different schedules

2
In the different European studies, CNS prophylaxis consisted either of Methotrexate 0.5 g/m
(BFM branch K1 or 2) or 5 g/m2 (BFM branch K3) in a 24 hour infusion with intrathecal
therapy, or in Methotrexate 3 g/m2 in 3 hour infusion without intrathecal therapy (SFOP). In
all these studies, primary CNS relapses were very rare.
This study will compare these two doses and modes of administration of Methotrexate in a
randomised trial, both in terms of efficacy and toxicity.
1.5. Treatment for patients with CNS involvement

Initial CNS involvement was exceptional and usually treated according to a protocol
designed for B-lymphoma with CNS involvement, usually with radiation therapy.

2 Main objectives of the trial
The main aim of the study is to test the impact of adding Vinblastine during induction
treatment and weekly as a maintenance treatment for a total of one year on the improvement
of the event free survival of newly diagnosed high-risk ALCL patients.
The second objective will be to compare the impact of a different dose and schedule of
2
administration of Methotrexate currently used in the B.F.M. studies (1 g/m over 24 hours
with intrathecal) with those of the SFOP studies (3 g/m2 over 3 hours without intrathecal) on
event-free survival and prevention of CNS relapse.

3 Type of study
The study includes:
• Registration of all the patients with newly diagnosed ALCL not included in the trial.
• A trial with two consecutive randomisations, as defined below:
The trial is a multicentre international randomised trial using a factorial design. The first
randomisation concerns the dose and schedule of administration of Methotrexate and the
second, the addition of Vinblastine. After both randomisations, there will be four arms:
2
• Arm 1 (reference arm): B.F.M.-K2 protocol (with Methotrexate 1 g/m over 24 hours
with intrathecal),
2
• Arm 2: B.F.M.-K2 protocol (with Methotrexate 1 g/m over 24 hours with intrathecal)
with the addition of Vinblastine for one year
• Arm 3: B.F.M.-K2 protocol but with Methotrexate 3 g/m2 over 3 hours and without
intrathecal
2
• Arm 4: B.F.M.-K2 protocol but with Methotrexate 3 g/m over 3 hours and without
intrathecal and with the addition of Vinblastine for one year.
All the patients included in the study are eligible for the trial with the exception of those
children whose disease has been completely resected and patients with CNS involvement.
Standard risk patients defined as patients with no skin lesions, no mediastinal, liver, spleen
or lung involvement are randomised between arms 1 and 3 (first randomisation only)
whereas high risk patients are randomised between the four arms (both randomisations).
Randomisation is stratified according to country and, for the question of the Vinblastine, to
prognostic factors defined by the European Intergroup Study (13).
The statistical tests will be conducted in a 2-sided form.

4 Participating groups
ALCL 99 is an intergroup trial of several participating co-operative groups.
These are:
• AIEOP: Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica
• German BFM: Berlin-Frankfurt-Münster group.
• Austrian BFM group.
• Swiss BFM group.
• SFOP: Société Française d’Oncologie Pédiatrique
• UKCCSG: United Kingdom Children’s Cancer Study Group
• Poland:
• Spain:
• DCLSG: Dutch Childhood Leukemia Study Group.
• Belgium:
• NOPHO-NHL for the Scandinavian group.
These groups form the core collaborative group.

Other national groups may join this study after discussion with the core group.
Participating groups are expected:

• To register all eligible patients,
• To provide diagnostic material for central review.
All centres are expected to obtain approval for the study from their local research ethical
committee according to their national policy.

5 Patient eligibility
5.1 Eligibility for the study

• ALCL diagnosed by local pathologist
• Slides available for national pathology review for all cases. If there are no slides (either
cytological or histological) available for central review, the patient is not eligible except in
the situation where the presence of t(2;5) is proven.
• No previous treatment (except for corticosteroids which should not have been given for
more than 8 days).
• Age < 22 years.
• Appropriate Ethical Committee approval of the protocol.
All the participating groups, all the newly diagnosed ALCL cases should be registered in the
database even if they fail to fulfil the criteria for randomisation or decline randomisation.
5.2 Eligibility for randomisation
5.2.1 First randomisation
• Eligibility for the study (see above paragraph)

• Prephase commenced
• Not greater than 3 week days before the start of course A
• Potential follow-up of at least 36 months
• Signed informed consent
• No evidence of congenital immunodeficiency, AIDS, previous organ transplant or
previous malignancy
• All stages of disease with the exception of:
a. Isolated primary skin disease < 5 lesions.
b. Completely resected stage I.
c. CNS involvement (CSF + or cerebral tumour).

5.2.2 Second randomisation
• Eligibility for the study (see above paragraph)

• Review by the national pathologist for all cases without t(2;5) not fulfilling the classical
criteria for diagnosis (typical histopathology, immunochemistry: CD30+, EMA+, NPM-
ALK+ (if available), null or T-immunophenotype).
• Potential follow-up of at least 36 months
• Signed informed consent
• No evidence of congenital immunodeficiency, AIDS, previous organ transplant or
previous malignancy
• High risk patients defined as patients either with:
Biopsy proven skin lesion (except skin lesion overlying an involved node and
isolated skin disease < 5 lesions),
with mediastinal (X-ray or CT-scan) involvement,
Liver (liver enlargement 5 cm and / or nodular liver),
Spleen (spleen enlargement and / or nodular spleen), or
Lung (X-ray or CT-scan) involvement.
• With the exception of patients with CNS involvement (CSF + or cerebral /spinal tumour)
• First course A given
• No progressive disease after first course A
• Not greater than 3 week days before the planned start of second course
5.2.3 Parental (or patient) refusal of randomisation
Patients for whom the parents decline to be randomised for the methotrexate question can
still be randomised for the vinblastine question. Those refusing randomisation should be
treated on the reference arms, which are:
2
• MTX at 1 g/m for the first randomisation (arms 1 and 2)
• No Vinblastine for the second randomisation (arms 1 and 3)

6 Initial staging
6.1 Histopathological diagnosis

Histological diagnosis is essential. Wherever possible, tissue should be obtained fresh and
delivered to the pathology laboratory for optimal handling for:
• Histology and cytology
• Immunophenotyping
• Cytogenetics
• Storage of a tumour specimen at -80°C for subsequent molecular studies.
Agreement for central review of the slides is necessary to enter in the study. A block or 10
unstained slides will be requested.
Detail in Appendix 2.
6.2 Observation of tumour extension

• Detailed clinical examination with careful attention to :
- general condition, including performance status according to ECOG’s classification,
fever over 38°C for at least 7 days,
loss of weight >10%,
- skin lesions, sometimes limited to a few pink macular papules.
Please note skin lesions overlying an involved node are not considered as skin lesions.
• Biopsy of the suspect skin lesions
• X-ray of chest, PA and lateral
• Ultrasound scan abdomen/pelvis
• Abdomen, pelvis and chest CT scan (1 cm spacing)
• Bilateral BM aspirates and trephines, with immunohistochemistry with CD30 and E.M.A
(please note bone marrow involvement is by morphological criteria only)
• CSF cytospin defined as either the presence of tumour cells identified morphologically or
the presence of t(2;5)
• Cranial / Spinal MRI if neurological signs are present, or if the CSF shows presence of
lymphoblasts
• Bone scan (and X-ray of any suspicious areas identified on bone scan )
• Cytology of the pleural/ascitic fluid when appropriate
Staging in the St Jude’s and Ann Arbor’s classifications (cf. Appendix 1)
• Pretreatment blood and marrow for minimal residual disease study

(details in Appendix 3)

6.3 Biology
• Full blood count and film
• Electrolytes, urea, creatinine, uric acid, calcium, phosphorus, alkaline phosphatase,
SGOT, SGPT
• GFR if there is any evidence of renal dysfunction
• LDH
6.4 Other
• Cardiac echo
• Clinical evaluation of pubertal status
6.5 Definition of organ involvement
6.5.1 Skin involvement
• Skin involvement should always be confirmed by biopsy

• Skin infiltration by continuous tumour growth arising from an involved node or soft tissue
tumour is not considered as primary skin involvement.
6.5.2 Mediastinal involvement
Mediastinal involvement should be confirmed by x-ray or CT scan. If the diagnosis can be

reached by biopsy of other organs or lymph nodes a mediastinal biopsy is not necessary.
6.5.3 Hepatic involvement
Liver is considered involved if:

• The liver is palpable clinically or enlarged on imaging >5cm below the costal margin
• The liver is nodular in appearance on imaging
6.5.4 Splenic involvement
Spleen is considered involved if:

• The spleen is palpable clinically or enlarged on imaging >5cm below the costal margin
• The spleen is nodular in appearance on imaging

6.5.5 Lung involvement
Lung involvement should be confirmed by x-ray or CT scan. If the diagnosis can be reached
by biopsy of other organs or lymph nodes a lung biopsy is not necessary.
6.5.6 CNS involvement
CNS is considered involved if:

• Presence of lymphoma cells in the CSF
• Presence of a cranial nerve palsy
• Intra cerebral or spinal lesion as diagnosed by CT or MRI
6.5.7 Bone Marrow involvement
Bone marrow involvement is de final as the presence of morphologically identified tumour

cells.
6.6 Classification of therapeutic groups
6.6.1 Isolated skin lesions < 5 lesions
Isolated skin lesions are not considered a high risk factor. ALCL confined to skin is extremely
rare in childhood and may represent a distinct form of the disease. Currently it is not clear
whether patients with isolated skin disease and no extracutaneous manifestations need
chemotherapy at all. Such patients should have careful staging, central pathology review of
histology and discusses with the study coordinator before adopting a “wait and see”
approach.
6.6.2 Low risk group (LR)
Stage I disease resected

If this is an isolated skin lesion it should have been completely excised.
6.6.3 Standard risk group (SR)
• No skin involvement proved by a biopsy

• No mediastinal involvement
• No liver, spleen or lung involvement
6.6.4 High risk group (HR)
Includes patients with any of the following features:

• Presence of biopsy proven skin lesions (not isolated skin disease < 5 lesions)
• Presence of mediastinal involvement

• Presence of liver (liver enlargement 5 cm and / or nodular liver), spleen (spleen
enlargement and / or nodular spleen) or lung involvement (biopsy is not necessary for
obvious lesions)
6.6.5 Patients with CNS involvement (CNS)

7 Treatment
7.1 Treatment plan
7.1.1 Isolated skin disease usually < 5 lesions
This probably represents a distinct biological entity, which is extremely rare in childhood.
Such patients, whether disease is resected or not, probably do not require any
chemotherapy providing careful evaluation and staging shows no evidence of disease
elsewhere. It is proposed that these patients are followed closely for evidence of progressive
disease and that they should be discussed with the study co-ordinator.
7.1.2 Group LR (Low risk group: stage 1 resected)
Courses P A1 B1 A2 Total duration of treatment 10 weeks.

Details see section 7.2.1, 7.2.2, 7.2.3.
7.1.3 Group SR (Standard risk group)
All patients receive the prephase. The randomisation occurs before course A1.
Pre-phase: P
Randomisation
Arm 1 Arm 3
2 2
MTX 1g/m - 24 h MTX 3g/m - 3h
+ IT no IT
Course A: A1 AM1
Course B: B1 BM1
Course A: A2 AM2
Course B: B2 BM2
Course A: A3 AM3
Course B: B3 BM3
Remission evaluation
2
“M”: MTX 3g/m over 3 hrs without intrathecal

7.1.4 Group HR (High risk group)
All patients receive the pre-phase. The first randomisation takes place before the course A1
between arms 1 and 3 and the second one before course B1 for non-progressive patients
into one of the four arms:
Pre-phase: P
First Randomisation
2 2
MTX 1g/m - 24 h MTX 3g/m - 3h
+ IT no IT
Course A: A1 AM1
If no disease progression
Second Randomisation
Arm 1 Arm 2 Arm 3 Arm 4

(V) (M) (MV)
Course B: B1 BV1 BM1 BMV1
Course A: A2 AV2 AM2 AMV2
Course A: A3 AV3 AM3 AMV3
Remission evaluation
If CR achieved
One year
maintenance None Weekly None Weekly
treatment? Vinblastine Vinblastine
“M”: MTX 3g/m2 over 3 hrs without intrathecal

“V”: Addition of Vinblastine
Patients included in the trial for the first question only i.e. dose and mode of administration of
MTX, will be randomised between arm 1 and arm 3. Patients included in the trial for the
second question only i.e. addition of Vinblastine or not, will be randomised between arm 1
and arm 2. Patients not included in the trial will be treated according to arm 1.
N.B Patients with disease progression after course 1 (A1 or AM1) should be discussed with
the study coordinator and will be taken off study. Patients who are not in CR at the end of
the induction therapy again should be discussed with the study coordinatorPatients with

7.1.5 CNS involvement (CNS)
Initial CNS involvement is very rare. Treatment should be according BFM K3 or LMB89
group C according to the protocol currently used for lymphomas with CNS involvement in
each group. CNS radiotherapy should be discussed according to the age and response to
chemotherapy.

7.2 Chemotherapy details
NB For young children less than 10 kg drugs should be given at 2/3 /m2 dose. Intrathecal
doses are age specific (see 7.4).
7.2.1 Pre-phase course (course P) -All patients
This phase of treatment will be started as soon as the diagnosis is established with certainty.
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • •
Cyclophosphamide • •
Intrathecal injection •
2
DEXAMETHASONE 5 mg/ m /day in one daily dose IV or orally day 1 and 2
10 mg/m2/day (divided into BD doses) IV or orally days 3 to 5
CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/m² as a 60 minute infusion on days 1 and 2
INTRATHECAL Day 1
MTX ARA-C HSHC AGE
6mg 16 mg 4 mg <1 year
8 mg 20 mg 6 mg between 1 and 2 year
10 mg 26 mg 8 mg between 2 and 3 year
12 mg 30 mg 10 mg > 3 years
HYDRATION Rate of 3000 mls/m2/day.
Those patients with bulky disease may be at risk of metabolic
problems associated with tumour lysis. Alkalinisation may be
necessary.
Allopurinol 300 mg/m2 daily in 2 divided doses or
uricozyme 1 ampoule /10kg /day 1 amp=1000units
At least daily observation of biological parameters (electrolytes,
calcium, phosphorus, urea) depending on tumour bulk.
Limited evaluation of tumour response on day 5 based on clinical, radiological and
ultrasound examination if necessary.

7.2.2 Course A (A1, A2, A3) - standard or high risk patients
The course of A1 begins at day 6 of treatment.
Subsequent courses, A2 and A3, start as soon as the peripheral counts have recovered with
9 9
ANC 0.5 x 10 /l and platelets 50 x 10 /l and rising and patient is clinically well and free of
fever for more than 3 days (from the BFM experience the median time from the start of the
previous course is 21 days).
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Methotrexate •
Ifosfamide • • • • •
Cytarabine • • • •
Etoposide • •
DEXAMETHASONE 10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5 orally or iv

2
METHOTREXATE 1 g/m over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes then 90%
as a 23.5h infusion). See Appendix 4.1 for method of administration
2
FOLINIC ACID 15 mg/m 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion
INTRATHECAL Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion)
MTX ARA-C HSHC AGE
6 mg 16 mg 4 mg <1 year
8 mg 20 mg 6 mg between 1 and 2 years
12 mg 30 mg 10 mg >3 years
IFOSFAMIDE 800 mg/m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1 give before the
start of MTX infusion. Mesna given as an iv bolus 330 mg/m2/dose at
0, 4 and 8 hours after Ifosfamide.
CYTARABINE 150 mg/m2 in 1 hour infusion every 12 hours on day 4 and 5.
Total daily dose 300 mg/m2
ETOPOSIDE 100 mg/m2 in 2 hour infusion day 4 and 5
(after the infusion of Cytarabine). Dilution 0.4 mg/ml
HYDRATION Specific alkaline hydration following Methotrexate for 48 hours
(see Appendix 4.1).
IV or oral hydration at a rate of 3000 mls/m2/day should then continue
until 12 hours after the last dose of Ifosfamide.
Note: Prophylactic GCSF is not recommended

7.2.3 Course B (B1, B2, B3) - standard or high risk patients
Courses B1, B2 and B3 start as soon as the peripheral counts have recovered with
9 9
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Methotrexate •
Cyclophosphamide • • • • •
Doxorubicin • •
DEXAMETHASONE 10 mg/ m2 (divided into BD doses) days 1 to 5 orally or iv

METHOTREXATE 1 g/m2 over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes then 90%
as a 23.5hr infusion). See Appendix 4.1 for method of administration.
FOLINIC ACID 15 mg/m2 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion
INTRATHECAL Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion)
MTX ARA-C HSHC AGE
8mg 20 mg 6 mg between 1 and 2 years
10 mg 26 mg 8mg between 2 and 3 years
CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/m2 as 60 minute infusion days 1 to 5. On day 1 give before the
start of MTX infusion
DOXORUBICIN 25 mg/m2 in 1hour infusion days 4 and 5
(see Appendix 4.1).
Hydration IV or PO at a rate of 3000 mls/m2/day should then continue
until 12 hours after the last dose of Cyclophosphamide.
Note: prophylactic GCSF is not recommended

7.2.4 Course AV (AV2, V3) – high risk patients only
Courses AV2 and AV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC
9 9
0.5 x 10 /l and platelets 50 x 10 /l and rising and patient is clinically well and free of fever
for more than 3 days (from the BFM experience the median time from the start of the
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Methotrexate •
Vinblastine •
Etoposide • •
DEXAMETHASONE 10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5

METHOTREXATE 1 g/m2 over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes, then 90%
as a 23.5h infusion). See Appendix 4.1 for method of administration.
FOLINIC ACID 15 mg/m2 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion
INTRATHECAL* Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion)
MTX ARA-C HC AGE
2
VINBLASTINE* 6 mg/m ( 10 mg total dose) day 1 IV bolus
IFOSFAMIDE 800 mg/m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1, give before the
Total daily dose 300 mg/m2
(see Appendix 4.1).
* NB Voor maatregelen bij toediening van Vinblastine en intrathecale toediening op dezelfde
dag: zie Appendix 6.2

7.2.5 Course BV (BV1, BV2, BV3) - high risk patients only
Courses BV1, BV2 and BV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with ANC
9 9
0.5 x 10 /l and platelets 50 x 10 /l and rising and patient is clinically well and free of fever
for more than 3 days (from the BFM experience the median time from the start of the
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Methotrexate •
Vinblastine •
Doxorubicin • •
2
DEXAMETHASONE 10 mg/ m IV (divided into BD doses) days 1 to 5
METHOTREXATE 1 g/m2 over 24 hours day 1 (10% of the dose in 30 minutes then 90%
as a 23.5hr infusion). See Appendix 4.1 for method of administration.
2
FOLINIC ACID 15 mg/m 42, 48 and 54 hours after the beginning of MTX infusion
INTRATHECAL* Day 1 (2 - 4 hours after the beginning of Methotrexate infusion)
MTX ARA-C HC AGE
2
VINBLASTINE* 6 mg/ m ( 10 mg total dose) IV bolus day 1
CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/ m2 as 60 minute infusion days 1 to 5. On day 1 give before
the start of the MTX infusion.
2
DOXORUBICIN 25 mg/ m in 1hour infusion day 4 and 5
(see Appendix 4.1).
Hydration PO or IV at a rate of 3000 mls/m2/day should then continue
*NB Voor maatregelen bij toediening van Vinblastine en intrathecale toediening op dezelfde
dag: zie Appendix 6.2.

7.2.6 Course AM (AM1, AM2, AM3) - standard or high risk patients
The course AM1 begins at D6 of treatment.

Courses AM2 and AM3 start as soon as the peripheral counts have recovered with
9 9
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Methotrexate •
Etoposide • •
DEXAMETHASONE 10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5

2
METHOTREXATE 3 g/m in 3 hour infusion day 1
(see Appendix 4.2 for method of administration)
FOLINIC ACID 15 mg/m2 orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required
depending on Methotrexate levels. See Appendix 4.2 for further
details). This begins 24 hours after start of MTX infusion.
2
CYTARABINE 150 mg/m in 1 hour infusion every 12 hours on day 4 and 5.
Total daily dose 300 mg/m²
(see Appendix 4.2).

7.2.7 Course BM (BM1, BM2, BM3) - standard or high risk patients
Courses BM1, BM2 and BM3 start as soon as the peripheral counts have recovered with
9 9
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Methotrexate •
Doxorubicin • •
DEXAMETHASONE 10 mg/m2 (divided into BD doses) days 1 to 5 orally or iv

METHOTREXATE 3 g/m2 in 3 hour infusion day 1
2
FOLINIC ACID 15 mg/m orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required
CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/m2 as 60 minute infusion days 1 to 5. On day 1 give before the
start of the MTX infusion
DOXORUBICIN 25 mg/m2 in 1hour infusion day 4 and 5
(see Appendix 4.2).

7.2.8 Course AMV (AMV2, AMV3) - high risk patients only
Courses AMV2 and AMV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with
9 9
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Methotrexate •
Vinblastine •
Etoposide • •
DEXAMETHASONE 10 mg/m2 (divided into BD doses) from days 1 to 5 orally or iv

2
FOLINIC ACID 15 mg/m2 orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required
2
VINBLASTINE 6 mg/m ( 10 mg total dose) day 1 IV bolus
2
start of MTX infusion. Mesna given as an iv bolus 330 mg/m /dose at
Total daily dose 300 mg/m²
(see Appendix 4.2).

7.2.9 Course BMV (BMV1, BMV2, BMV3) - high risk patients only
Courses BMV1, BMV2 and BMV3 start as soon as the peripheral counts have recovered with
9 9
Days 1 2 3 4 5
Dexamethasone • • • • • • • • • •
Vinblastine •
Methotrexate •
Doxorubicin • •
2
DEXAMETHASONE 10 mg/ m IV (divided into BD doses) days 1 to 5
2
VINBLASTINE 6 mg/ m ( 10 mg total dose) IV bolus day 1
2
2
FOLINIC ACID 15 mg/m orally every 6 hours for a total of 12 doses (or as required
CYCLOPHOSPHAMIDE 200 mg/ m2 in 1 hour infusion days 1 to 5. On day 1 give before the
start of the MTX infusion.
2
DOXORUBICIN 25 mg/ m in 1hour infusion day 4 and 5
(see Appendix 4.2).

7.2.10 Maintenance treatment with Vinblastine (Arm 2 and Arm 4) - high risk
patients only
2
VINBLASTINE : 6 mg/m m ( 10 mg total dose) IV bolus every week for a total duration of
1 year treatment starting 3 weeks after the beginning of the course BV3 (or BMV3).
Dose modifications:
A blood count should be carried out every 15 days and treatment stopped if the neutrophil
9 9
count is < 0.5 x 10 /l or the platelets are < 50 x 10 /l. Vinblastine is recommenced once the
neutrophil count is > 0.5 x 109/l and the platelets are > 50 x 109/l.
• The dose of Vinblastine should be reduced to 4 mg/m² in case of prolonged cytopenia
necessitating an interruption of more than 2 injections. If the next two courses are well
tolerated, the standard dose of 6 mg/m2 should be tried again.
• Neurological examination as part of clinical evaluation should be carried out monthly. It
2
is suggested that the Vinblastine dose should be reduced to half (3 mg/m ) if there is
evidence of symptomatic peripheral neuropathy. In this situation please contact the
study co-ordinator.

7.3 Dose modifications for toxicity
7.3.1 Anaphylactic Reactions
For life threatening grade IV toxicity, secondary to Etoposide, discontinue all future
Etoposide.
7.3.2 Nephrotoxicity
2
For patients with a GFR by EDTA clearance of less than 60 ml/min/1.73 m contact study co-
ordinator for recommendations on further courses of high dose Methotrexate.
7.3.3 Cardiotoxicity
Cardiac assessment with echocardiography should be carried out at least before treatment
and at the end of treatment. If there is other evidence of cardiac dysfunction during
treatment and a fractional shortening is < 28%, please discuss with the study co-ordinator.
7.3.4 Hepatic toxicity
Prior to starting IV Methotrexate: if SGOT or SGPT is > 20 times normal of upper limits,
contact the study co-ordinator for further recommendations. If the transaminases are
between N x 10 and N x 20 wait 48 hours and recheck to ensure that the levels are
decreasing.
In cases of hyperbilirubinaemia/liver dysfunction, the dose of Vinblastine should be
decreased. Please discuss with trial co-ordinator.
7.3.5 Neurological toxicity
In case of recurrent seizures, which may be due to MTX or Vinblastine, the clinician should
contact the study co-ordinator for consideration of drug modification during future cycles.
In the event of symptomatic peripheral neuropathy, reduce the dose of Vinblastine by half
and contact the study co-ordinator.
7.4 Dose modifications for young children less than 10 kg

Drugs should be given at 2/3 /m2 dose, or doses based on weight alone. Intrathecal doses
are age specific.

8 Evaluation
8.1 On treatment evaluation
8.1.1 Schedule of the evaluation
All easily accessible sites of initial disease must be assessed (either clinically or by standard
planned X-ray or by ultrasound) before each course, until complete remission is achieved.
A full assessment of complete remission (including all initially involved sites) must be
performed as soon as there is no obvious site of disease. If this assessment has not been
carried out before, it must be conducted after the third course B (B3, BV3, BM3 or BMV3).
For patients with initial mediastinal involvement, CT scan (1 cm spacing) of the thorax must
be repeated. A further repeat chest CT scan is not necessary after CR has been confirmed
unless there is doubt about the mediastinum as seen on chest X-ray, or in the case of is
relapse at another site.
8.1.2 Residual mass
The presence of a residual mass at completion of treatment should not be considered as a

failure in the majority of the cases if it is less than 30% of the initial tumour volume and
should not imply any modifications of the treatment. In the German series, 13 patients
had a residual mass at the end of the treatment, 10 were followed without evidence of
progression (including one patient with local irradiation), one was lost to follow-up and two
progressed. For patients showing a residual mediastinal mass, X-ray films may be requested
for central review.
8.1.3 Echocadiography
Echocardiograms must be carried out before the start of treatment, and before course B3.
8.2 Off treatment follow up
8.2.1 Disease evaluation
Two monthly clinical follow up with chest X-ray, abdominal ultrasound and imaging of initially
involved sites for the first year.
Four-monthly clinical review from the second to the third,
six monthly from the third to the fifth year,
followed by yearly follow up.

8.2.2 Late effects follow up (details to follow)
• Echocardiograms must be carried out, 3 months after the end of treatment and then
every three years
• Renal evaluation
• FSH and LH levels must be measured at the completion of puberty and any abnormality
investigated.
All patients who are eligible for the study will be evaluated and followed the same way, even
if they are not included in the trial.

9 Registration and randomisation
9.1 Registration
All the patients will be registered in the study, regardless of whether they are eligible for
entry in the trial and randomisation. A registration fax must be sent within 5 days after the
beginning of the pre-phase. If eligible for the trial, registration and first randomisation may be
done together.
9.2 Time of randomisation
9.2.1 First randomisation (dose and mode of administration of MTX)- standard

and high risk patients
Randomisation should be obtained for eligible patients within 3 to 5 days from the beginning
of the pre-phase and no more than 3 week days before the first course A.
9.2.2 Second randomisation (addition of Vinblastine) - high risk patients

only
Randomisation should be obtained for eligible patients (high-risk patients with no

progression after course A1) within 15 to 18 days from the beginning of the course A1 and
no more than 3 week days before the second course.
9.3 Mode of randomisation

Randomisation will be stratified according to:
Country
Prognostic factors : Low risk / High risk (for the first randomisation)
Allocated treatment in the first randomisation (for the second randomisation)
NB Voor Nederlandse patiënten: zie hoofdstuk 12.

10 Statistical considerations
10.1 Criteria of assessment
10.1.1 Main end point
The main end point is the Event Free Survival (EFS), defined as minimum time from the date
of randomisation to:
Death from any cause,
Relapse,
Progressive disease on therapy (for patients who never responded to
chemotherapy the date of event will be the date of the beginning of the treatment),
Or second malignancy.
EFS will be estimated using the Kaplan-Meier method (15).
10.1.2 Secondary end points
• Overall survival, defined as time to death from any cause, measured from the date of
randomisation,
• Complete remission achieved after course B3 and lasting at least four weeks
• Short and long term toxicity,
• Non-lymphoma related death and early deaths (excluding deaths occurring after second
line treatment for failure or relapse)
• CNS relapses
10.2 Number of subjects required
10.2.1 Randomisation of the Vinblastine treatment
The number of subjects required has been calculated in order to be able to answer the
question of the impact of Vinblastine on EFS of high-risk patients.
Assuming that the 2 year EFS is about 62% with the reference treatment (data of the
European retrospective risk factors analysis), to be able to show a 2 year EFS absolute
difference of 18% between the two arms (p0 = 62%, p1 = 80%, relative risk of failure = 2.14),
with of 5 %, of 20 % and bilateral formulation logrank test, about 59 events are
necessary. Therefore, 204 patients have to be included in the analysis: 102 patients without
Vinblastine / 102 with Vinblastine. Using a factorial design with four arms, 51 patients should
be randomised and analysed in each group (16).
With this number of subjects, the power would be equal to 63.5% ( = 36.5%) to show a
difference of 15% (p0 = 62%, p1 = 77%, RR = 1.83).

The “high-risk” group represents 64% of the whole population.
Amongst this group, 10% of the patients may not be eligible for various reasons, 5% of the
diagnosis of ALCL may finally be rejected and about 5% of the patients may be lost-to-
follow-up (20% non-randomised or non-analysed patients).
With these hypotheses, about 400 patients must be recruited in such a way that 204
randomised patients are analysed.
The expected number of patients newly diagnosed with an ALCL in Europe is about 63-78
per year. Some other national groups may join the study.
BFM group 12-15

SFOP 10-12
Poland 10-12
UKCCSG 8-10
Italy 6-8
Scandinavia 5-6
Spain 5-6
Belgium 4-5
Netherlands 3-4
Total 63-78
With 60 patients per year, the duration of the recruitment should be 6.7 years.
With 75 patients per year, the duration of the recruitment should be 5.4 years.
The data monitoring committee will decide if more or less patients are required, according to
the proportion of “high-risk patients” randomised and the 2-year EFS observed in the
reference arm.
10.2.2 Randomisation of the Methotrexate treatment
This question concerns the whole population. If 400 patients are recruited in the study, with
10% of the patients not eligible for the randomisation, 5% secondarily excluded and 5% lost-
to-follow-up, 320 patients should be analysed in this second randomisation.
Even if the question can be formulated as an equivalence question, we want to be able to
demonstrate that one arm is better than the other one, with a two-sided logrank test and an
a of 5%.
We assume that the 2 year EFS is about 70% with the reference treatment (data of the
European retrospective risk factors analysis).
With 320 “randomised and analysed” patients, the power would be equal to 80% to show a
positive difference of 13.4% (p0 = 70%, p1 = 83.4%, RR = 1.96) or a negative difference of
15.2% (p0 = 70%, p1 = 54.7%, RR = 1.69). The power would be equal to 70% to show a
positive difference of 12% (p0 = 70%, p1 = 82%, RR = 1.80) or equal to 61% to show a
negative difference of 12% (p0 = 70%, p1 = 58%, RR = 1.53).

10.3 Analysis
10.3.1 Factorial design analysis
Second Random° Non

randomised Randomised Randomised
patients Without Vinblastine With Vinblastine
First Random°
Non randomised
patients B.F.M.-K2 B.F.M.-K2 + VBL
Randomised Arm 1 Arm 2 (V)

MTX 1g/m² over 24h B.F.M.-K2 B.F.M.-K2 B.F.M.-K2 + VBL
Randomised Arm 3 (M) Arm 4 (MV)

MTX 3g/m² over 3h MTX 3g/m^ MTX 3g/m^ MTX 3g/m^ + VLB
The first step of the analysis will be to verify that there is no significant interaction for the
Event Free Survival between the two factors (mode of administration of MTX ; addition of
Vinblastine). This will be done in a Cox regression analysis (16) restricted to the patients
included in the two randomisations. The existence of an interaction is considered as very
unlikely.
To evaluate the effect of Vinblastine on the Event Free Survival, all patients randomised for
this question will be analysed. The logrank statistic will be adjusted on the variable “ MTX ”
(non-randomised / randomised « MTX 1g/m2 » / randomised « MTX 3g/m2 »), on the
prognostic factors and on the national groups.
To test for the difference and equivalence between the two modes of administration of MTX
on Event Free Survival, all patients randomised for this second question will be analysed.
The logrank statistic will be adjusted on the variable “Vinblastine” (non-randomised /
randomised « without Vinblastine » / randomised « with Vinblastine »), on the prognostic
factors and national groups.

10.3.2 Heterogeneity between national groups
These analyses will be performed on the whole population. However, we plan to test for the
interaction between the efficacy of the treatment(s) and two groups of countries (national
groups included in the core group -as defined in the paragraph 4.- versus other national
groups) to look for an heterogeneity between these groups. In the event of a significant
interaction, the analyses will be performed on the core group only.
10.4 Intent to treat analysis

All patients randomised in the trial will be analysed in their allocated treatment group, even if
there has been non-compliance or protocol violation.
The only patients to be excluded from the analysis will be those for whom the diagnosis of
ALCL has been clearly rejected after central pathology review. It is very important to plan a
pathology review for all patients, independently of the outcome of the patients.
10.5 Interim analysis of Event Free Survival

Final analysis will be performed two years after the inclusion of the last patient.
Three interim analysis are planned after observing 25%, 50% and 75% of the number of
expected events (i.e. 15, 30, 45 events). The O’Brien and Fleming rules will be followed to
conclude at each sequential analysis (18). The boundary proposed in such rules requires
very strong evidence of an effect to terminate at the first interim test, whereas the criteria at
the final test are rather close to those for a single sample design (that is, a design with no
interim testing).
p value * events ** Approximate time of the analysis
First analysis 0.001 15 2.5 years after the beginning of the inclusion
Second analysis 0.0039 30 4 - 4.5 years after the beginning of the inclusion
Third analysis 0.0184 45 6 years after the beginning of the inclusion
Final analysis 0.0412 2 years after the end of the inclusion
p value *: Nominal p values for overall type I error of 0.05 O’Brien-Fleming boundaries
events **: number of events required for the interim analysis
The schedule of the planned interim analysis is approximate. The time of the analysis has
been estimated using the actuarial life-table of the retrospective study with a reduction of the
risk equal to 2.14 in the group “ With Vinblastine ”, considering a homogeneous recruitment
during the time, with 60 new patients per year.

10.6 Stopping rule (monitoring toxicity)
Interim analysis on severe toxicity (grade 4 other than mucositis and haematological toxicity)
and toxic deaths will start earlier and will take place twice a year according to the decisions
of the Data Monitoring Committee.
10.6.1 Relative excess of toxicity (comparison between arms MTX 1g/m² /

MTX
3g/m² and comparison between arms with Vinblastine / without
Vinblastine)
Comparison of non-lymphoma related death between treatment groups by logrank test and
comparison of early deaths between treatments groups by chi-square will be done
biannually.
An alpha-spending function (19) will be used to define the nominal p-value of each interim
analysis of the toxicity to assure a global p-value of 5% taking into account the repeated
interim analysis (10-12 analyses should be done if the duration of the trial is 6 years).
If any of these tests are significant, then a full analysis will be considered.
10.6.2 Absolute excess of toxicity
The absolute death rate observed in each arm (and globally in the whole population) will be
compared to a reference rate in order to detect an absolute excess of toxic deaths.
In the European series of the retrospective Intergroup Study, four early toxic deaths were
observed among 235 patients = 1.7% [0.46-4.3%].
Based on this previous experience, we choose the following parameters: p0 = 1% and
p1 = 4%, with = 5% and = 1%.
This means that the risk to wrongly conclude that there is an excess of toxic deaths
(whereas the real rate is equal to p0 1%) is equal to = 5%.
On the other hand, the power to detect an excess of toxic deaths (if the real rate is equal to
p1 = 4%) is equal to 1- = 99%.
Using the Wald’s test (19) with these parameters, the boundary is :
No. of patients No. of toxic deaths

3-41 3 If the number of toxic deaths observed
42-87 4 reaches the boundary defined in this
88-133 5 sequential plan (for example a third death
134-179 6 occurs amongst the first 30 patients),
180-225 7 then a full analysis will be considered.
226-271 8
272-300 9
This stopping rule will be discussed with the DMC prior to the activation of the protocol.

11 SNWLK LABORATORIUM ONDERZOEK
11.1 De kinderarts
De behandelend kinderarts coördineert de verzending van het patiëntenmateriaal naar het
Lymfomen Panel (zie Hfdst. 11.3.), het cytogenetisch laboratorium (zie Hfdst. 11.5.), en de
SNWLK (zie Hfdst. 11.4.).
De kinderarts meldt nieuwe patiënten voordat met de behandeling begonnen wordt, telefonisch
(SNWLK tel. 070-3674545) bij de SNWLK aan met opgave van naam, geboortedatum,
geslacht, primaire tumorlokalisatie, initiële leukocyten- en trombocytenaantallen in perifeer
bloed, uitslag van X-thorax (longen mediastinum), leveren miltvergroting, huidinfiltraten,
eventueel voorlopige histologische bevindingen en derhalve verwachte diagnose.
Voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat ook de verzending van
patiëntenmateriaal vooraf telefonisch wordt aangemeld bij de SNWLK.
Op werkdagen van 09.00 - 17.00 uur, telefoon 070-3674545 (van patiëntenmateriaal buiten
deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op
vrijdagavond en zaterdag via telefoon 070-3674545/3679881 of 06-51201297.
De behandelend kinderarts stuurt aan de SNWLK:

a. Bloed, beenmerg, liquor en evt. ander materiaal (b.v. ascites- of pleuravocht) voor
morfologisch en immunologisch onderzoek (op dezelfde wijze als bij verdenking op
leukemie).
b. Registratie en klinische gegevens via het daartoe ontworpen formulier".
De kinderarts start de behandeling volgens het Protocol ALCL 99 op basis van de diagnose
van de plaatselijke patholoog en de uitslagen van het SNWLK-Laboratorium.
11.2 De plaatselijke patholoog

Voor richtlijnen betreffende specifieke aard, hoeveelheid, bewerking etc. van tumormateriaal
wordt verwezen naar: “2 Appendix 2: Pathology guidelines for ALCL protocol”.
De plaatselijke patholoog vervaardigt bij verdenking op een ALCL van het verkregen materiaal
deppreparaten, paraffine coupes, ingevroren materiaal voor typering, en indien mogelijk ook in
"plastic" ingebed materiaal.

Naast histologische beoordeling wordt immunologisch onderzoek verricht. Dit kan op paraffine
en/of vriesmateriaal, in sommige gevallen (zie onder) kan dit alleen betrouwbaar op
vriesmateriaal/celsuspensie. Daarom moet van elke lesie die verdacht is, vriesmateriaal
afgenomen te worden voor eventuele typering.
De patholoog stuurt 1 HE en 10 blanco coupes naar de secretaris van het Pathologen Panel
(zie 11.3.), de laatste op APES gecoate glaasjes, alsmede een verslag van de histologische en
immunofenotypische en evt. andere relevante bevindingen, met vermelding van "SNWLK-
NHL/ALCL 99-Protocol".
11.3 Het Pathologen Panel
Leden van het Pathologen Panel zijn:
- Prof. Dr. Ph.M. Kluin, Leiden, (coördinator/secretaris) Prof. Dr. Ph.M. Kluin, Leiden
- Prof. Dr. J.G. van den Tweel, Utrecht Rijksuniversiteit Leiden
- Dr. M.J.J.T. Bogman, Nijmegen Laboratorium voor Pathologie
- Prof. Dr. S.T. Pals, Amsterdam (AMC) Albinusdreef 2
- Prof. Dr. S. Rosati, Groningen 2333 ZA LEIDEN
- Dr. J.J. Oudejans, Amsterdam (VU)
- Dr. F.J. Bot, Maastricht
De secretaris ontvangt coupes, verslagen etc. van de plaatselijke pathologen en registreert

deze (het verzoek tot inzending wordt door de lokale kinderarts geregeld). Tevens voert deze
desgewenst aanvullende immuunfenotypering uit.
De coördinator/secretaris roept het Pathologen Panel twee keer per jaar bijeen voor
gezamenlijke beoordeling van de preparaten
Na het bereiken van consensus, stuurt de secretaris de panelbevindingen aan de inzendend

patholoog, de SNWLK krijgt hiervan een kopie.
De secretaris bewaart de coupes in een apart en overdraagbaar archief.

11.4 Diagnostiek SNWLK-Laboratorium
11.4.1 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten)
Dit betreft uitstrijkpreparaten van bloed en beenmerg. In voorkomende gevallen kunnen

ascites- en/of pleuravocht worden ingestuurd in de (heparine-)buizen van het SNWLK-
hemoblok.
Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3

ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk gestuurd naar het laboratorium van de SNWLK.
De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedprodukten.
Hierop wordt een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage
blasten. Voor het klassificeren van de eventueel pathologische cellen worden tevens gedaan
een PAS, Sudan-Black B, een Peroxidase en gecombineerde naftol AS-D chloroacetaat
esterase en -naftyl-acetaat-esterase kleuring en een zure fosfatase. De uitslag wordt
telefonisch en schriftelijk doorgegeven aan de behandelende kinderarts.
Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerguitstrijken
Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne

aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken:
- het opbrengen van slechts een kleine druppel op het objectglas.
- het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45°.
Langzaam uitstrijken van de preparaten.
- zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te
liggen.
Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing.
De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden
nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen.
Men gebruike een geslepen dekglaasje van een telkamer of een geslepen objectglas.
11.4.2 Immunologisch onderzoek ("Haemoblok")
Voor immunologisch onderzoek, op cellen in suspensie, dient te worden afgenomen:

heparine beenmerg: 2 ml- 5 ml
heparine bloed: 20 ml

Hiervoor zijn in het zgn. haemoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om
stolling te voorkomen. Deze heparinebuizen kunnen ook worden gebruikt voor verzending van
pleura- en/of ascitesvocht.
Wordt er voor meer doeleinden beenmerg afgenomen, dan zonodig een tweede
beenmergpunctie op een andere plaats uitvoeren, om teveel bloedbijmenging te voorkomen.
Bewaren en transporteren kan gebeuren bij kamertemperatuur.
Verzendinstructies
Bij het verzendmateriaal (="haemoblok") dat in de regel in het laboratorium van het ziekenhuis
van de kinderarts aanwezig is (evt. aanvragen bij de SNWLK) zit een formulier met instructies
waarop tevens enkele gegevens van de patiënt moeten worden ingevuld.
- verzending per post-expresse, via het dichtstbijzijnde expresse postkantoor.
- voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat de verzending vooraf telefonisch wordt
aangemeld bij de SNWLK.
Op werkdagen van 9.00 - 17.00 uur, telefoon 070-3674545 (buiten deze uren kan een
boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op vrijdagavond en zaterdag via
telefoon 070-3674545/3679881 of 06-51201297.
Immunofenotypering in suspensie, (bloed, beenmerg, ascites- en/of pleuravocht) geschiedt op

het laboratorium van de SNWLK met behulp van de volgende markers:
- Niet specifiek TdT, CD34, HLA-DR

- B-cel markers Cyc(zwak), SmIg (zware en lichte ketens)
CD19, CD10
CD22, CD20, CD37
- T-cel markers CD1, CD2, CD3, CyCD3, CD4, CD5,
D7, CD8
- myelo-monocytaire marker CD14, CD15
11.4.3 Liquordiagnostiek
Bij de lumbaalpunctie wordt door de kinderarts, als 2e of 3e buisje, het buisje uit het
"liquorblok" van de SNWLK gevuld. Dit wordt aangevuld tot aan de streep met liquor.
Het blok wordt direct na afname per post-expresse verzonden naar het laboratorium van de
SNWLK.

Bepaald worden:
- het aantal cellen
- cytologie (cytospinpreparaat MGG gekleurd)
- TdT positiviteit
NB:
- Macroscopisch zichtbare bloedbijmenging maakt het stellen van de diagnose CZS-infiltratie
onmogelijk. Erytrocyten in de cytospinpreparaten (microscopische bloedbijmenging), maken
het resultaat onbetrouwbaar.
- Indien tijdens de behandeling door de behandelend kinderarts, ongeacht het celaantal, voor
blasten verdachte cellen worden gezien in cytospinpreparaten, dient eveneens liquor naar
het laboratorium van de SNWLK te worden gezonden. Wijze van afname en verzenden als
bij de eerste lumbaalpunctie (eventueel is het mogelijk ongekleurde cytospinpreparaten naar
het laboratorium te sturen, mits deze van goede kwaliteit zijn).
- Dubieuze liquor of bloedbijmenging.
Na 1 of enkele dagen wordt opnieuw een liquormonster afgenomen en opgestuurd naar het
laboratorium van de SNWLK.
Uitslagen worden zowel telefonisch als schriftelijk doorgegeven aan de behandelend
kinderarts.

11.5 Chromosomenonderzoek / cytogenetische laboratoria
Het chromosomenonderzoek geschiedt bij voorkeur op tumorweefsel; indien dit niet mogelijk
is, kan het onderzoek worden verricht op beenmerg, bloed, liquor, pleura- of ascitesvocht, mits
dit tumorcellen bevat. Het chromosomenonderzoek geschiedt in 8 cytogenetische laboratoria in
Nederland.Voor het doen verrichten van cytogenetisch onderzoek neme men telefonisch
contact op met één der onderstaande personen en instituten:
Mevr. Drs. W. Kroes Prof. dr. A. Geurts van Kessel

Academisch Medisch Centrum Anthropogenetisch Instituut
Instituut voor Anthropogenetica Afd. Cytogenetica
Meibergdreef 15 Ph. van Leydenlaan 25
1105 AZ AMSTERDAM ZO 6525 EX NIJMEGEN
020 – 5 66 51 69/5 66 52 27 024 – 3 61 41 04
Mevr. Dr. E. van den Berg-de Ruiter Mevr. Dr. R. Slater

Bureau voor Erfelijkheidsvoorlichting Erasmus Universiteit
Afd. Cytogenetica Afd. Celbiologie en Genetica
Ant. Deusinglaan 4 Dr. Molewaterplein 50
9713 AW GRONINGEN 3015 DR ROTTERDAM
050 – 3 63 29 29 010 – 4 08 71 96
Dr. A. Hamers Dr. P.J. Poddighe

Stichting Klinische Genetica Limburg Klinisch Genetisch Centrum
Rijksuniversiteit Limburg ABCstraat 18c
Joseph Bechlaan 113 3512 PX UTRECHT
6229 GR MAASTRICHT 030 – 2 32 02 10
043 – 3 87 58 44
Mevr. Drs. S.L. van Zelderen-Bohla Mevr. Ir. M. Blij-Philipsen

St. Klinisch Genetisch Centrum Leiden Stichting Erfelijkheidsonderzoek
Sectie Klinische Cytogenetica Noord-Brabant
Rijnsburgerweg 10, Poortgebouw Zuid Postbus 108
Begane grond, 014 5500 AC VELDHOVEN
2333 AA LEIDEN 040 – 2 58 83 00
071 – 5 26 47 83
De uitslagen worden rechtstreeks aan de behandelend kinderarts toegestuurd, d.m.v. een

speciaal formulier en in kopie aan het Centraal Bureau SNWLK.

11.6 Checklist bij diagnose voor de kinderarts
I Histologisch onderzoek en immunophenotypering

Dit onderzoek wordt verricht door de plaatselijke patholoog; coupes worden
doorverzonden naar de secretaris van het Pathologen Panel (zie blz. 38). Zo mogelijk
materiaal in -800C voor moleculair-biologische studies.
II Diagnostiek SNWLK-Laboratorium
1 Patiënt telefonisch aanmelden bij de SNWLK op werkdagen van 09.00 - 17.00 uur,
telefoon 070-3674545 (van patiëntenmateriaal buiten deze uren kan een boodschap
worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op vrijdagavond en zaterdag via
telefoon 070-3674545/3679881 of 06-51201297. Hierbij worden naam, geboortedatum,
initiële ziektegegevens, voor zover reeds bekend, gemeld. Heeft u liquorblokken nodig dan
kunt u die tevens aanvragen.
2 U verzendt per post-expresse naar het laboratorium van de SNWLK:

a. HAEMOBLOK t.b.v. immunologisch onderzoek en de celbank.
Beenmerg 2 ml, Bloed 10 ml, zonodig ascites en/of pleuravocht.
b. LIQUORBLOK 2,5 ml liquor.
Cave bloedbijmenging, afnemen in een tweede of latere buis. Het trombocytenaantal
dient >50 x 109/L te zijn en de stollingsstatus normaal.
3 U verzendt per post ten minste 6 ongekleurde beenmerguitstrijkpreparaten en 3

ongekleurde bloedpreparaten. De uitslag wordt u toegestuurd. U ontvangt daarbij tevens
de registratie-formulieren.
III U coördineert de verzending van tumorweefsel, of beenmerg/bloed voor cytogenetisch

onderzoek naar het dichtstbijzijnde cytogenetisch laboratorium, na telefonisch overleg met
dit laboratorium.

12 SNWLK PROCEDURE VOOR REGISTRATIE, RANDOMISATIE EN
FOLLOW UP
12.1 Verdenking op ALCL aanmelding bij SNWLK

Bij verdenking bij ALCL meldt de behandelend kinderarts de patiënt aan bij de SNWLK en
stuurt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, liquor etc.) naar het laboratorium van de SNWLK
(zie hoofdstuk 11.1: SNWLK laboratoriumonderzoek).
12.2 Bevestiging van de diagnose ALCL door de plaatselijke patholoog

bericht naar de SNWLK
De behandelende kinderarts meldt de diagnose per omgaande telefonisch aan de SNWLK, op
maandag t/m vrijdag van 8.30 tot 14.30 uur (tel. 070 – 3674545).
Hierbij worden door de behandelend kinderarts de gegevens betreffende eligibility van de
patiënt aan de SNWLK verstrekt (zie hoofdstuk 5.1: Eligibility for the study).
De behandelende kinderarts verzoekt de plaatselijke patholoog de preparaten door te sturen
naar de coördinator/secretaris van het pathologen panel (zie hoofdstuk 11.3).
12.3 Registratie
12.3.1 SNWLK registratie
De patiënt wordt opgenomen in de landelijke registratie van de SNWLK.
12.3.2 Registratie op Protocol ALCL 99
De patiënt wordt door de SNWLk anoniem, op SNWLK-registratie nummer en de drie eerste

letters van de voornaam, aangemeld bij het studiecentrum te Parijs.
12.4 Randomisaties
Voor randomisaties dient de behandelende kinderarts contact op te nemen met de SNWLK,
tel. 070 – 3674545.
NB. Randomisaties zijn uitsluitend mogelijk op maandag t/m vrijdag, van 8.30 tot 14.30
uur
Bij het verzoek tot randomisatie dienen de gegevens ten aanzien van eligibility door de
behandelende kinderarts aan de SNWLK te worden verstrekt (zie hoofdstuk 5).
Door de SNWLK wordt vervolgens contact opgenomen met het studiecentrum in Parijs, waar
de randomisatie wordt verricht. De behandelende kinderarts krijgt per omgaande telefonisch
en schriftelijk bericht over het resultaat van de randomisatie.

12.5 Follow up en documentatie
De gegevens betreffende ziekte en behandeling worden op de daartoe bestemde
registratieformulieren aan de SNWLK toegestuurd. Het centraal bureau van de SNWLK draagt zorg
voor verzending van de gegevens naar het studiecentrum in Parijs.

1 APPENDIX 1
Clinical staging system
1.1 St Jude’s classification
Stage Criteria for extent of disease

I A single tumour (extranodal) or single anatomic area (nodal) with the exclusion of
mediastinum or abdomen
II A single tumor (extranodal) with regional node involvement
Two or more nodal areas on the same side of the diaphragm
Two single (extranodal) tumors with or without regional node involvement on the
same side of the diaphragm
A primary gastointestinal tumor usually in the ileocaeacal area with or without
involvement of associated mesenteric nodes only, grossly completely resected
III Two single tumors (extranodal) on opposite sides of the diaphragm
Two or more nodal areas above and below the diaphragm
All primary intra-thoracic tumours (mediastinal, pleural, thymic)
All extensive primary intra-abdominal disease
All paraspinal or epidural tumours regardless of other tumor site(s)
IV Any of the above with initial CNS and/or bone marrow involvement
1.2 Ann Arbor staging classification
Stage Criteria for extend of disease

I Involvement of a single lymph node region (I) or of a single extralymphatic organ or
site (IE)
II Involvement of Two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm
(II) or localized involvement of an extralymphatic organ or site and one or more
lymph node region on the same side of the diaphragm (IIE)
III Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm (III) which may
also be accompanied by involvement of the spleen (IIS) or by localised involvement
of an extralymphatic organ or site or both (IIIE)
IV Diffuse or disseminated involvement of one or more extralymphatic organs or
tissues, with or without associated lymph node involvement
The absence or presence of fever, night sweats and/or unexplained loss of 10% or more of
the body weight in the 6 months preceding admission are to be denoted in all cases by the
suffix letters A or B respectively.

2 APPENDIX 2
Pathology Guidelines for ALCL Protocol
2.1 Pathology Goals

Provide quality control by pathological review with accurate diagnosis and classification of
paediatric large cell anaplastic lymphoma included in this treatment protocol. The diagnosis
to be based on both morphological and immunophenotypic criteria.
2.2 Requirements for handling tissue specimens

Tissue should, whenever possible, be obtained fresh and delivered immediately to the
Pathology laboratory for optimal handling and distribution (fixation, snap freezing,
cytogenetics, etc.)
Representative tissue sections should be submitted for fixation including one block with 10%
Formalin and, if possible, a second block of tissue with a different fixative routinely used by
the local Pathologist e.g. B5, Bouins fixative, AFA, Zenker, alcohol based Bouin etc. The
fixative utilised and length of time in fixative before processing should be indicated for each
respective paraffin block. Fixation of tissue for over 24 hours should be avoided to allow
optimal antigen preservation and immunophenotypic analysis.
If sufficient tissue is available, representative fresh tumour tissue should be snap frozen at -
70oC and placed in a plastic tube covered with corkboard.
Touch imprint preparations should be made on ten (10) sialinised glass microscope slides,
fixed in 100% methanol for at least three minutes and air dried completely. These slides
should be stored frozen at -20 to -70oC. These preparations can be used for fluorescence in
situ hybridisation studies.
If sufficient tissue is available, representative fresh tissue should be submitted for
cytogenetic analysis. If a cytogenetics laboratory is not available to the submitted institution,
the fresh tissue in cytogenetics media should be sent to an alternative cytogenetics
laboratory (where available) by overnight delivery.
2.3 Diagnostic criteria for ALCL
2.3.1 Morphology
Presence of the hallmark cell (a large sized cell with eccentric kidney shaped nucleus)
The following are recognised morphological variants of large cell anaplastic
lymphoma

• Common type
• Small cell variant
• Lymphohistiocytic variant
• Giant cell variant
• Mixed variant: association in the same lymph node biopsy specimen of features of more
than one morphological variant (i.e. common type plus small cell variant, common type
plus lymphohistiocytic, small cell variant plus lymphohistiocytic variant etc.)
• Unclassifiable: because of small biopsy specimens or peculiar morphological features
(i.e. sarcomatous features, signet cells etc.).
The following are particular morphological features and should be mentioned in the
pathologic report
• Sinusoidal growth pattern (sinusoidal infiltration)
• Perivascular pattern (malignant cells surrounding vessels; better assessed after
immunostaining with CD30 or ALK 1 antibody)
• Erythrophagocytosis by malignant cells
• Erythrophagocytosis by reactive histiocytes
• Nodular sclerosis
• Large number of plasma cells
• Large number of eosinophils
2.3.2 Immunophenotyping
For initial determination of cell lineage (T, B, or null) the methodology and criteria for
immunophenotypic analysis defined by the submitting institution will be accepted.
Recognised methods include paraffin section, immunohistochemistry, frozen section
immunohistochemistry, and cytospin immunocytochemistry.
Mandatory antibodies
• Two anti-B antibodies (CD79A, and CD20)
• Two anti-T antibodies (CD3 and CD43 preferably or CD3 and CD45RO)
• CD30
• CD15
• EMA
• ALK-1
• LMP-1 and/or EBER
Optional antibodies (if not available locally immunohistochemical studies can be

performed at the National Central Review Panel)
• Anti-T antibodies against CD2, CD4, CD5, CD7, CD8 and CD43/CBF78

• Antibodies against proteins associated with cytotoxic granules: perforin, TIA1 and
granzyme B
• MIB1 or Ki-67 antibody
• BNH.9
• Antibody against follicular dendritic cells (CNA 42)
2.4 Material to submit for Central Pathology Review

If possible it is preferred that paraffin blocks of tissue be submitted to the National Central
Review Laboratory. This should include 2 paraffin blocks prepared in 2 different fixatives. It
nd
is preferable for 1 block to be prepared in 10% formalin and the 2 in B-5 fixative. If paraffin
blocks cannot be submitted, then submit 20 unstained sections on silane coated slides.
Then, antigen retrieval methods could be performed without detachment of tissue sections.
A copy of all pathology reports for each case should be submitted. This should include the
final pathology diagnosis report, immunophenotyping report and any results of genomic
studies or cytogenetic analysis.
If immunophenotyping studies are performed at the primary institution, a report of the results
should be included along with the methodology specified.
Paraffin blocks will be retained at the National Central Review Laboratory at least until the
pathology review panel diagnosis is completed. For cases requiring urgent return of paraffin
blocks or cytologic slides to the primary institution, the referring pathologist should contact
the Central Review laboratory in order that the initiation of the review process can be
expedited or blocks returned immediately after performance of immunophenotypic studies.
2.5 Special requirement for trephine bone marrow biopsy specimens

Because of frequent occult bone marrow involvement, immunohistochemical studies using
anti-CD30 and anti-EMA antibodies should be performed even if the bone marrow appears
to be uninvolved on conventional examination. Note that ALK1 antibody does not give
reliable staining on fixed and decalcified trephine bone marrow biopsy.
2.6 Biology studies and tumour tissue banking

If sufficient tissue is available, it should be stored at -70o for subsequent molecular and
cytogenetic studies.

3 APPENDIX 3
Biological studies
• Minimal residual disease study
• In vitro study of an immune response to the ALK protein present in anaplastic large cell
lymphoma
DETAILS TO FOLLOW

4 APPENDIX 4
Method of administration of high dose Methotrexate
4.1 Courses A, B, AV, BV with MTX at 1g/m2 over 24 hrs
4.1.1 Hydration
2
Prehydrate with 125ml/m /h (dextrose saline with NaHCO3 50 mmol/l) for a minimum of 2
2
hours in order to achieve a pH of 7 and a urine output of 100 ml/m /h.
2
During and after MTX infusion, continue hydration at a rate of 3000 ml/ m with NaHCO3 50
mmol/l and KCL 20 mmol/l added to dextrose saline to maintain urinary pH 7 for a further
48 hours. Methotrexate levels, urea and electrolytes should be measured daily for at least 3
days after MTX infusion. Strict attention should be paid to fluid balance.
4.1.2 Methotrexate and folinic acid

2
Methotrexate 1000 mg/m in 0.9% saline is given on day 1 with 1/10 of the dose as initial IV
over 30 minutes and 9/10 of the dose as 23.5 hour infusion
4.1.3 Drug interactions
Drugs which compromise renal function e.g. aminoglycosides can decrease clearance of
Methotrexate and lead to systemic toxicity. Avoid concurrent use of NSAIDs including
salicylates and sulphonamides. Penicillins may interfere with active renal tubular secretion of
Methotrexate. Prophylactic co-trimoxazole (if given) should be stopped one week prior to
MTX administration.
4.1.4 Folinic acid
It is important to note that for this schedule the folinic acid rescue starts very late and is short
(3 doses in cases of normal MTX excretion). As the rescue is short, the folinic acid
should be prescribed i.v. so that the rescue is optimal.
MTX plasma concentrations are measured at hr 24 and hr 48 from start of MTX infusion.
The expected MTX plasma concentrations are given in the following Table. Folinic acid
2
rescue begins 42 hours from start of MTX infusion. 15 mg/m of folinic acid should be
given i.v. at hrs 42, 48, 54 from the start of MTX infusion as shown in the table below.

Time from start of MTX-level expected MTX-plasma Folinic acid dose
MTX measurement concentration
24 hrs x < 30 cmol/L (<3x10-5M) -

42 hrs 15 mg/m2 i.v.
-7 2
48 hrs x < 0.25 cmol/L (<2.5x10 M) 15 mg/m i.v.
54 hrs 15 mg/m2 i.v.
If the plasma MTX concentration at 48hrs from start of MTX infusion is <0.25 cmol/L
-7
(<2.5x10 M), then folinic acid rescue is stopped after 54hrs and no more measurements of
the plasma MTX concentrations are needed.
If the plasma MTX concentration at 48hrs from the start of MTX is >0.25 cmol/L
(>2.5x10-7M), continue the folinic acid rescue beyond 54hrs according the schedule below.
Continue with measurement of the plasma MTX concentration every 24 hrs.
Schedule for calculation of folinic acid rescue in case of increased MTX plasma
concentrations 48hrs or later from start of MTX infusion (measurement every 24 hrs
-7
until MTX level falls below 0.25 Lmol/L (<2.5x10 M)
MTX plasma concentration
cmol/L 0.25 - 1 >1 - 2 >2 –3 >3 - 4 >4 -5 >5
-7 -6 -6 -6 -6 -6
molar 2.5x10 M >1x10 M >2x10 M >3x10 M >4x10 M >5x10 M
-6 -6 -6 -6 -6
concentration - 1x10 M - 2x10 M - 3x10 M -4x10 M - 5x10 M
mg folinic acid IV q6h =

Folinic acid 15 mg/m² 30 mg/m² 45 mg/m² 60 mg/m² 75 mg/m² plasma MTX concentration [cmol/L]
rescue i.v q6h i.v. q6h i.v. q6h i.v. q6h i.v. q6h x body weight [kg] *
Contact national study co-ordinator
* use continuous iv infusion over 1 hr in order to avoid hypercalcemia.

Consider use of carboxipeptidase
-7
If MTX plasma concentration falls below 0.25 cmol/L (<2.5x10 M), stop folinic acid rescue.
No further measurements of MTX plasma concentrations are necessary.

4.2 Courses AM, BM, AMV, BMV, with Methotrexate 3g/m2 over 3 hours
4.2.1 Hydration
2
Prehydrate with 125ml/m /h (dextrose saline with NaHCO3 50 mmol/l) for a minimum of 2
2
hours in order to achieve a pH of 7 and a urine output of 100 ml/m /h.
2
During and after MTX infusion, continue hydration at a rate of 3000 ml/ m with NaHCO3 50
mmol/l and KCL 20 mmol/l added to dextrose saline to maintain urinary pH 7 for a further
48 hours. Methotrexate levels, urea and electrolytes should be measured daily for 3 days
after MTX infusion. Strict attention should be paid to fluid balance
4.2.2 Methotrexate and folinic acid

2
Methotrexate is administered in saline at a dose of 3 g/ m over 3 hours.
4.2.3 Drug interactions
Drugs which compromise renal function e.g. aminoglycosides can decrease clearance of
Methotrexate and lead to systemic toxicity. Avoid concurrent use of NSAIDs including
salicylates and sulphonamides. Penicillins may interfere with active renal tubular secretion of
Methotrexate. Prophylactic co-trimoxazole (if given) should be stopped one week prior to
MTX administration.
4.2.4 Folinic acid

2
15 mg/m should be given orally or iv every 6 hours. The dose should be rounded up to the
nearest 5mg. If folinic acid is given orally, other oral drugs should be avoided within 30
minutes of folinic acid administration. If vomiting occurs within 30 minutes, repeat the dose.
If persistent vomiting or diarrhoea occurs, then give folinic acid by IV injection. Methotrexate
levels, urea and electrolytes should be measured daily for 3 days after methotrexate
infusion. The folinic acid doses should be modified according to the MTX level. The level
should be measured every 24 hours until rescue is complete i.e. plasma MTX level < 0.15
µmol/l (1.5 x10-7M).
The rescue begins 24 hours from the start of MTX infusion and stops when the MTX
-7
level is below 0.15 µmol/l (1.5 x 10 M). This may be achieved with fewer than 12
doses. In this situation stop folinic acid after this time.
-7
N.B. Some laboratories can only estimate as low as 0.2umol/l (2x10 M), so this may have to
be used as the level at which to stop the rescue.
If the MTX level does not fall as expected, increase the folinic acid as shown below.

4.2.5 Schedule for calculation of folinic acid rescue based on plasma MTX
levels
Time from MTX plasma concentration (µmol/l and molar concentration)

start of MTX
<0.15 0.15 - 2 2 - 20 20 - 100 > 100

1.5x10-7M -7 -6 -6 -5 -5 -5
1.5x10 M - 2x10 M 2x10 M - 2x10 M 2x10 M - 1x10 M > 1x10-5M
48 hrs None 15mg/m2 q6h 15mg/m2 q6h 10mg/m2 q3h 100mg/m2 q3h

5 APPENDIX 5
Recommendations for supportive care
5.1 Venous access

Insertion of a double lumen central venous line is recommended prior to the administration of
treatment. This may have to be delayed in the event of a large mediastinal mass, being a
contraindication to surgery.
5.2 Septrin
Prophylaxis against pneumocystis carinii with Septrin is recommended for the high risk group
who are randomised to receive weekly Vinblastine as maintenance therapy. The
recommended dose is 25 mg/kg of Septrin 3 days a week. The treatment should be
continued until 3 months after the end of the chemotherapy.
5.3 Mucositis
Mucositis is expected particularly after course B. The use of mouthcare should be
encouraged to reduce oral infections and prevent mucositis.

6 APPENDIX 6
General Information on the Drugs used in the Protocol
6.1 Intravenous and Oral Drugs
6.1.1 Vinblastine
Formulation 10mg vial for reconstitution
Storage In refrigerator, between 2o and 8oC
Stability After reconstitution stable for 30 days when stored at 4° C
2
Administration 6mg/m given as an intravenous bolus. Max dose 10mg
Toxicity Abdominal pain, constipation, myelosuppression, peripheral

neuropathy syndrome of inappropriate ADH
6.1.2 Cyclophosphamide
Formulation 100 mg, 200 mg, 500 mg and 1 G vials for reconstitution.
Storage At room temperature.
Stability Unreconstituted vials stable for 5 years at room temperature. A solution of

cyclophosphamide appears to be chemically stable for at least 28 days
when stored at 4° C. Reconstituted solution (20 mg/ml) should be used
within 8 hours when stored at room temperature.
Administration The dose is 200 mg/m2 by intravenous infusion over 60 minutes

(depending on dose). Mesna is not required but hydration is given (see
individual course details for more information.
Toxicity Myelosuppression, nausea, vomiting, alopecia, haemorrhagic cystitis,

sterility, second malignancies including leukaemia or bladder cancer.

6.1.3 Ifosfamide
Formulation 1g and 2g vials for reconstitution with water for injection
Stability Unreconstituted vials stable for 5 years at room temperature. A solution of

ifosfamide 1mg/ml appears to be chemically stable for 72hrs when stored
at 4° C. Reconstituted solution (1 mg/ml) should be used within 24 hours
when stored at room temperature.
2
Administration The dose is 800 mg/m by intravenous infusion over 60. Mesna is given
as an iv bolus330mgs/m2 at 0,4 and 8 hrs after the ifosfamide. Hydration
is also required (see individual course details for more information.)
Toxicity Myelosuppression, nausea, vomiting, alopecia, liver dysfunction

haemorrhagic cystitis, renal toxicity, particularly tubular dysfunction,
encephalopathy
6.1.4 Dexamethasone
Formulation 5 mg tablets. Intravenous preparation also available
Storage Room temperature.
Administration 5 mg/m2 daily in one dose or 10 mg/m2 by mouth orally twice daily in
divided doses.
Toxicity Obesity, hirsutism, fluid and salt retention, hypertension, irritability,

glycosuria and hyperglycaemia, hyperglycaemia, pancreatitis, seizures
and mental instability.
6.1.5 Doxorubicin
Formulation Vials containing 10 mg or 50 mg in solution (2 mg/ml)

Vials containing 10 mg, 50 mg as powder.
Storage Solution at 2° - 8°C in refrigerator

Powder can be stored at room temperature.

Stability Powder 3 years at room temperature. Solution 18 months at 2-6°C in
refrigerator. Reconstituted solution (100 µg/ml) in 5% dextrose or 0.9%
saline is stable for at least 28 days when stored in refrigerator. Solutions
should be protected from light during storage and administration unless
concentration is > 500 µg/ml and freshly prepared. Photodegradation may
be substantial at concentrations below 100 µg/ml if solution is exposed to
light.
2
Administration In this protocol 25 mg/m is given as an infusion over 1 hour. The drug
should be mixed with 0.9% saline. Prolonged contact with solutions of
alkaline pH should be avoided as this will result in hydrolysis of the drug.
Doxorubicin should therefore be infused via a separate lumen from
alkaline solutions following methotrexate administration.
Toxicity Local necrosis if extravasation occurs. Cardiotoxicity. Bone marrow

suppression, mucosal ulceration, nausea, vomiting, alopecia.
6.1.6 Methotrexate
Formulation Ready mixed vials in following strengths:

2.5 mg in 1 ml 100 mg in 4 ml 5 g in 200 ml
5 mg in 2 ml 200 mg in 8 ml
25 mg in 1 ml 500 mg in 20 ml
50 mg in 2 ml 1 g in 40 ml
1 g in 10 ml, and 5 g in 50 ml (hypertonic requires dilution)
The vials contain sodium chloride and sodium hydroxide adjusted to a pH

of approx 8.5; there is no preservative present.
Storage Room temperature
Stability 25 mg/ml solution 3 years, Other strengths 2 years at room temperature.

The manufacturers do not recommend re-use of methotrexate injection,
but providing it is manipulated in aseptic conditions it is stable for 28 days
at 2-6°C in refrigerator (protected from light). Solutions of 1-10 mg/ml in
5% dextrose or 1.25-12.5 mg/ml in 0.9% saline are stable for 28 days at
4°C in PVC bags.

Administration Dose in this protocol is either 1g/m2 given as a 24 hr infusion or 3g/m2
given as a 3hr infusion.
Toxicity Neurotoxicity, mucositis, liver dysfunction, bone marrow depression, renal

failure, mucosal membrane inflammation, ulceration, and bleeding. In
addition to the side effects associated with this agent, the effects of
intrathecal administration include headache, stiff neck, lethargy, nausea
and vomiting, confusion, and seizures.
6.1.7 Etoposide (VP 16)
Formulation Vials containing 100 mg etoposide in 5 ml.
Reconstitution In general dilute to a concentration of not more than 0.4 mg/ml etoposide
in 0.9% sodium chloride or 5% dextrose. It can be made up in a more
concentrated solution (1:1) if volume is a problem, but in this case the
solution must be used immediately.
Stability Vials are stable for 5 years at room temperature. At concentrations of 0.4
mg/ml in 0.9% saline solutions are stable for 96 hours at room
temperature in normal fluorescent lighting.
2
Administration 100 mg/m by intravenous infusion over 2 hours - protected from light.
Caution: Anaphylactic reaction usually manifested as severe hypotension
may occur if infusion given too rapidly. Avoid extravasation.
Toxicity Bone marrow suppression. Alopecia, headache, fever, hypotension,

nausea, vomiting, anaphylactic reactions, second malignancies including
leukaemia.
6.1.8 Cytarabine
Formulation Vials containing freeze-dried powder of 100 mg cytarabine. Other

preparations available. Solution containing 20 mg/ml, 100 mg/ml.
Storage At room temperature. (Alexan product should be stored below 15°C)

Stability Alexan is stable for 3 years below 15°C. Cytosar vials are stable for 3
years at room temperature. Reconstituted solution (5% dextrose or 0.9%
saline) is stable for 7 days.
Administration Dose 150mgs/m2 given in a 1hr infusion 12hrly
Toxicity Bone marrow suppression, nausea, vomiting, oral ulceration. fever and
arthralgia, diarrhoea, mucosal membrane inflammation, ulceration and
bleeding, alopecia and flu-like syndrome. For intrathecal administration,
reconstitute with preservative-free lactated Ringer's or normal saline.
Ara-C is compatible with KCl and NaHCO3.
At higher doses (3000 mg/m2) cerebllar toxicity may occur.
Gastroinetstinal toxicity with diarrhoea, mucositis and vomiting may also
be more severe. Pulmonary toxicity is uncommon, but may present with
unexplained breathlessness. Conjuctivitis can be distressing, but it may
be prevented by the regular use of prednisolone eye drops.
6.1.9 Folinic acid (Leucovorin Calcium, Citrovorum Factor)

Formulation Lyophilized powder, 3 mg, 5 mg, 25 mg, 50 and 100 mg per vial. Tablets
of 5 mg, 10 mg, 15 mg, and 25 mg.
Storage Room temperature.
Reconstitution Reconstitute each vial with bacteriostatic or sterile water for injection, to
achieve a final concentration of 10 mg/ml. No data is available concerning
compatibility with KCl or NaHCO3.
Stability Reconstituted solution should be and discarded after eight hours.
Administration 15mg/m2 given iv or orally . Follow details of administration in appendix 4.
Toxicities Allergic reactions (rash, pruritus and erythema).

6.2 Intrathecal drugs
NB: Het SNWLK Bestuur schrijft ten aanzien van intrathecale toediening van
cytostatica aan de Nederlandse kinderartsen de volgende maatregelen
dwingend voor:
1. De apotheek dient de intrathecale therapie, dan wel de intraveneuze Vinblastine

medicatie af te leveren in verschillende volumina (tenminste een 10ml. spuit), zodat
altijd een verschil in volume tussen de twee medicaties aanwezig is en geen
verwisseling kan plaatsvinden.
2. De intrathecale medicatie en de Vinblastine medicatie mogen nooit gelijktijdig in de
behandelruimte aanwezig zijn. (Geef bijvoorbeeld eerst de intraveneuze Vinblastine
en daarna de intrathecale therapie)
3. De intrathecale toediening van cytostatica dient te geschieden door/onder
verantwoordelijkheid van een daartoe bevoegd en bekwaam arts.
4. Voor toediening van intrathecale medicatie dient gebruik gemaakt te worden van een
toedieningssysteem voor intrathecale medicatie dat verwisseling met intraveneuze
medicatie uitsluit (bijvoorbeeld het systeem beschreven door T. Révész et al: New
techniques for the intrathecal administration of chemotherapeutic agents, MPO
2000;34:72-73).
Please note details of the suitable solvent for each of the drugs for
intrathecal use
6.2.1 Hydrocortisone Sodium Succinate
Formulation Lyophilized powder, 100 mg vials.
Storage Room temperature. Protect vials from light.
Reconstitution For intrathecal use, reconstitute with preservative-free Lactated

Ringer's, or Normal Saline.
Stability Discard IT solutions after 8 hours, since they contain no preservatives.

Toxicities Salt or fluid retention, hypertension, potassium loss. Muscle weakness,
loss of muscle mass, severe arthralgia, aseptic necrosis of
femoral/humeral heads, osteoporosis. Peptic ulcer, pancreatitis,
abdominal distention, ulcerative oesophagitis. Impaired wound healing,
thin fragile skin, striae, bruises, facial erythema. Convulsion, headache,
increased intracranial pressure. Cushingoid state, suppression of growth
in children. Posterior subcapsular cataracts, increased intraocular
pressure. Fatigue, psychosomatic complaints.
6.2.2 Methotrexate
Formulation Ready mixed vials 5mg/2ml or 25mg/ml without preservative
The vials contain sodium chloride and sodium hydroxide adjusted to a pH

of approx 8.5; there is no preservative present.
Storage Room temperature
Stability 25 mg/ml solution 3 years, Other strengths 2 years at room temperature.
Administration Dose is age dependent. Please refer to the protocol
Toxicity The effects of intrathecal administration include headache, stiff neck,

lethargy, nausea and vomiting, confusion, and seizures.
6.2.3 Cytarabine
Formulation Vials containing freeze-dried powder of 100 mg cytarabine.
Storage At room temperature. (Alexan product should be stored below 15°C)
Stability Alexan is stable for 3 years below 15°C. Cytosar vials are stable for 3
years at room temperature. For intrathecal administration,
reconstitute with preservative-free lactated Ringer's or normal saline
Administration Dose is age dependent. Please refer to the protocol

Toxicity The effects of intrathecal administration include headache, stiff neck,
lethargy, nausea and vomiting,

7 APPENDIX 7
Acute-Toxicity during/after ALCL 99 Therapy
(Classification according to NCI Common-Toxicity-Criteria, modified by SIOP)
Grade 0 1 2 3 4
Haematology
Haemoglobin (g/l) normal for age > 100 80 - 100 65 - 79 < 65
9
WBC (x 10 /l) > 4.0 3.0 - 3.9 2.0 - 2.9 1.0 - 1.9 < 1.0
9
Granulocytes (x 10 /l) > 2.0 1.5 - 1.9 1.0 - 1.4 0.5 - 0.9 < 0.5
9
Platelets (x 10 /l) > 100 75 – 100 50 - 74.9 25 - 49.9 < 25
Infections
Infection none Mild moderate, pathogen severe, pathogen life threatening,
not identified; identified; with hypotonia
I.V. antibiotics I.V. antibiotics
Fever (°C) none 37.1 – 38 38.1 - 40 > 40 for < 24 h. > 40 for 24 h.
Gut toxicity
Stomatitis none painless ulcer, painful erythema painful erythema TPN required,
erythema or ulceration, or ulceration, due to stomatitis
can still eat cannot eat
Vomiting 0 1 2-5 6 - 10 > 10 or TPN
(number of episodes in 24h) necessary
Diarrhoea none 2-3 4 - 6 or nightly stool 7 - 9 or incontinence 10 or bloody
(stool/day) or light cramps or severe cramps diarrhoea or
TPN required
Skin toxicity
changes in the skin none Erythema dry desquamation, moist desquamation, exfoliative dermatitis,
vasculitis, pruritus ulceration necrosis
Renal toxicity
Creatinine normal for age < 1.5 x N 1.5 - 3.0 x N 3.1 - 6.0 x N >6xN
Proteinuria (g/l) none <3 3 - 10 > 10 nephrot. Syndrome
Haematuria none Microscopic macroscopic, macroscopic, clots transfusion required
no clots
Glomerular Filtration 90 60 – 89 40 - 59 20 - 39 19
Rate (GFR) ml/mn/1.73m²
Liver toxicity
Bilirubin normal for age - < 1.5 x N. 1.5. - 3 x N. > 3 x N.
SGOT / SGPT normal for age 2.5 x N 2.6 - 5.0 x N. 5.1 - 20.0 x N. > 20 x N.
Cardiac toxicity
Cardiac function normal Asymptomat., asymptomat., mild CHF, severe / refractory
EF of <20% of EF of >20% of therapeutically Congestive Heart
baseline baseline compensated Failure
Echocardiogram: LV-SF > 30 % 25 % - 30 % 20 % - 25 % 15 % - 20 % 15 %
Neurological toxicity
Central none mild somnolence, somnolence somnolence coma, seizures
neurotoxicity or agitation, < 50% of the time, > 50% of the time,
drowsiness moderate severe disorientation,
disorientation hallucinations
Peripheral none paresthesia, mild severe paresthesia unbearable Paralysis
neurotoxicity subjective weakness and/or mild weakness paresthesia, deficits
in motor funct.
Anaphylaxia

8 APPENDIX 8
Informatie- en Instemmingsformulieren voor ouders
INFORMATIE BETREFFENDE DE BEHANDELING IN COMBINATIE MET

WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK VAN KINDEREN MET EEN GROOTCELLIG
ANAPLASTISCH NON-HODGKIN LYMFOOM VOLGENS HET SNWLK ALCL99
PROTOCOL A, HOOG RISICO GROEP.
Geachte ouder/verzorger,
INLEIDING
Bij uw kind is onlangs een zeldzame vorm van lymfeklierkanker vastgesteld. Nader onderzoek
heeft uitgewezen dat er sprake is van een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom,
volgens de Engelse afkorting een ALCL (anaplastic large cell lymphoma). De diagnose
Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom wordt meestal bij volwassenen gesteld, maar
helaas soms ook bij kinderen. Deze ziekte kan voorkomen in de huid, lever, milt, longen of
borstkas, hersenvocht of ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op meer dan één plaats
voorkomt behoren tot de zogeheten Hoog Risico Groep (HRG). Deze informatie betreft de
behandeling in combinatie met wetenschappelijk onderzoek van Grootcellig Anaplastisch non-
Hodgkin Lymfoom in dit ziekenhuis.
DIAGNOSE
Om de definitieve diagnose te kunnen stellen wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om
vast te stellen waar het lymfoom zit. Onder narcose wordt door middel van een kleine
operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen met wat voor
soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt tijdens
diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen om eventuele uitbreiding van
ziekte te registreren. Er zullen ook altijd foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt
worden hangt af van waar het gezwel zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel
mogelijk met de behandeling begonnen. De behandeling van uw kind hangt af van de plaats
van het lymfoom en de uitbreiding hiervan.
BEHANDELING VOLGENS SNWLK ALCL99 PROTOCOL

In dit ziekenhuis worden kinderen met een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom
behandeld volgens internationaal gemaakte afspraken. Voor Nederland neemt de Stichting
Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK) aan deze internationale werkgroep
deel. De afspraken die door de werkgroep gemaakt worden zijn vastgelegd in een protocol
(behandelingsprogramma) onder de naam ALCL99 (Anaplastic Large Cell Lymphoma). Een
protocol is een schriftelijk vastgelegde behandelmethode waarin staat beschreven op welke
wijze een patiënt met een specifieke diagnose behandeld dient te worden. Kinderen met een
Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom worden altijd met chemotherapie (cytostatica)
behandeld. In de behandeling volgens het ALCL99 protocol wordt gezocht naar de juiste
balans tussen een goede aanpak van de ziekte en het zo klein mogelijk houden van de kans
op nadelige effecten. In die zin is de behandeling tevens een studie voor verbetering van de
therapie in de toekomst.
Uit onderzoek is al bekend dat lymfomen behandeld kunnen worden met chemotherapiekuren
bestaande uit bepaalde combinaties van medicijnen. De medicijnen in deze kuren heten
Dexamethason, Cyclofosfamide, Ifosfamide, Cytarabine, Etoposide, Doxorubicine en
Methotrexaat (MTX). Door kleine wijzigingen in bestaande behandelprotocollen proberen we
de behandelresultaten te verbeteren en indien mogelijk de bijwerkingen (de toxiciteit) te

verminderen. MTX bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de ziekte zich ooit
naar de hersenen zal uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX kunnen verlagen
wanneer we daarnaast wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om te onderzoeken of
een lage dosis MTX mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als een hogere dosis MTX
zónder MTX via een ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek gedaan naar deze verschillende
toedieningsvormen van één medicijn
Een tweede belangrijke onderzoeksvraag is gekoppeld aan het middel Vinblastine. Vinblastine
is in Frankrijk met succes toegepast bij ALCL patienten bij wie de ziekte teruggekomen was.
Door nu direkt Vinblastine aan de behandeling toe te voegen wil men proberen de
genezingskansen verder te verbeteren. Vinblastine is dan opgenomen in de kuren en wordt
daarna nog gedurende één jaar gecontinueerd.
Alle patiënten worden na het stellen van de diagnose gedurende 5 dagen behandeld met een
combinatie van dexamethason en cyclofosfamide. Dit is de voorfase van de behandeling: P in
het schema. Daarna vindt de eerste `randomisatie` plaats. Een randomisatie is een soort loting
tussen twee mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B kuren (lagere
dosis MTX met ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder ruggeprik).
De éne groep (arm 1) krijgt A kuren bestaande uit Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide,
Etoposide en Methotrexaat en B kuren: Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en
Methotrexaat. Deze A en B kuren worden om en om gegeven á drie weken, van elk drie dus
totaal zes kuren. De MTX dosering is 1 gram per m2 (dit is het lichaamsoppervlak). Er wordt
tijdens iedere kuur één keer MTX via een ruggeprik gegeven. De behandeling in de andere
groep (arm 3) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide
en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en
Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3 gram per m2. Het verschil in de twee
groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram per m2 ) en in de toedieningsvorm
van de MTX (wel of geen ruggeprik).
De tweede randomisatie volgt na de eerste A danwel AM kuur. De `loting` gaat nu tussen
vervolgen van de behandeling mét of zónder Vinblastine. De randomisatie rond MTX blijft
bestaan. Dit impliceert dat arm 2 behandeld wordt als arm 1 maar dan met toevoeging van
Vinblastine (AV en BV kuren), en dat arm 4 behandeld wordt als arm 3 maar dan met
Vinblastine (AMV en BMV kuren) (zie schema).
Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1, 2, 3 of 4) uiteindelijk de beste is.
Het studiecentrum van de SNWLK voert de randomisaties uit. De resultaten van deze
verschillende behandelingsvormen zullen later in een wetenschappelijke evaluatie met
elkaar vergeleken worden.
De arts zal aan de hand van een schema de hele behandeling met u en uw kind bespreken.
Indien uw arts tijdens de behandeling vindt dat uw kind gebaat is bij een andere behandeling
dan het protocol adviseert, kan hij besluiten dit in overleg met u te wijzigen.
Als u besluit dat uw kind niet met de randomisatie meedoet dan krijgt uw kind de
standaardbehandeling zoals beschreven bij Arm 1.
U krijgt voldoende tijd om over de randomisaties na te denken. De eerste randomisatie is 5
dagen na start van voorfase (P); de tweede randomisatie is na de eerste A of AM kuur, ruim
drie weken na start van de behandeling. U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op
eenmaal genomen beslissingen terugkomen.
BIJWERKINGEN
Bijwerkingen van chemotherapie kunnen per medicijn verschillend zijn. De behandelend arts
zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over bijwerkingen van chemotherapie kunt u
lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de
behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan, zonodig wordt de
behandeling aangepast.
DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL

Wij stellen voor uw kind volgens het protocol ALCL99 HRG te behandelen. In het kader van
verder wetenschappelijk onderzoek naar dit behandelingsprotocol vragen wij uw
toestemming voor de eerste en de tweede randomisatie, zoals hierboven beschreven Het is
van groot belang om de gegevens van het verloop van deze behandeling bij uw kind te
verzamelen voor latere evaluaties.
Tevens zal bloed, beenmerg en hersenvocht bij de SNWLK worden bewaard voor
wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen , indien U hiervoor toestemming
geeft.
Wij hopen met deze informatie de behandelingsresultaten van lymfomen bij kinderen in de
toekomst verder te verbeteren.
VERANTWOORDING/VERTROUWELIJKHEID
Deelname aan het onderzoek horend bij het ALCL99 HRG protocol is vrijwillig. Voor de studie
verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er
worden geen extra onderzoeken verricht voor deze studie. De algemene gegevens zullen
anoniem aan de SNWLK verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit
blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en
gekwalificeerde ziekenhuismedewerkers worden ingezien. Onderzoeksgegevens zullen
worden gehanteerd volgens de wet bescheming persoonsgegevens. Alle medische gegevens
die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De
persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of
publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek, worden
gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen.
Indien u besluit geen toestemming te geven voor deelname van uw kind aan deze studie zal dit
vanzelfsprekend geen invloed hebben op de normale dagelijkse zorg en aandacht die aan uw
kind worden besteed. Tijdens het onderzoek kunt u zich te allen tijde bedenken en besluiten
uw kind niet meer aan het onderzoek te laten deelnemen. De behandelend arts zal op
verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen.
VERZEKERING
Voor de uitvoering van dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt
de eventuele schade door dood of letsel als gevolg van uw deelname aan het onderzoek en
die zich openbaart gedurende deelname aan dit onderzoek of binnen vijf jaar ná deelname
aan dit onderzoek. De verzekering biedt dekking voor een schade tot een maximumbedrag
van 1 miljoen gulden per proefpersoon, met een maximumbedrag van 15 miljoen gulden per
onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken tegelijk
verricht, geldt een maximumbedrag van 20 miljoen per verzekeringsjaar voor álle
onderzoeken. Als u van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt
opgelopen, adviseren wij u zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder
genoemde verzekeraar. U dient in dit geval de verzekeraar alle benodigde informatie te
verschaffen. Het niet nakomen van deze verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van
de schade.
Wij willen u erop wijzen dat de verzekering geen dekking biedt voor schade:
die zich bij nakomelingen openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek
op:
- het genetisch (=erfelijk) materiaal van de proefpersoon;

- door aantasting van uw gezondheid, die zich ook zou hebben geopenbaard wanner u
niet aan het onderzoek had deelgenomen;
- waarvan op grond van de aard van het onderzoek (nagenoeg) zeker was dat deze zich
zou voordoen (zoals bijvoorbeeld de bijwerkingen die in dit informatieformulier
beschreven worden);

- die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies
van de behandelend arts.
Naam verzekeraar:
Adres:
Kontaktpersoon:

Toestemmingsformulier
Ik,..............................................(volledige naam in blokletters) als ouder/voogd, verklaar dat

het doel en de uitvoering van onderzoek volgens het ALCL99 HRG protocol mij zijn uitgelegd
en door mij zijn begrepen.
Ik geef hierbij toestemming aan de arts om mijn zoon/dochter .................................
(volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee te laten doen aan deze
studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd.
Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik mijn kind op elk moment zonder
opgaaf van reden uit dit onderzoek kan terugtrekken. Als ik dat doe, zal dat geen enkele
invloed hebben op de voor mijn kind gebruikelijke behandeling en op de zorg van de
behandelend kinderarts.
Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke doeleinden
worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt.
Ik geef wel/geen toestemming (omcirkelen wat van toepassing is) om bloed, beenmerg en
hersenvocht te bewaren voor later wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen.
Datum: Plaats:
-------------------------------- --------------------------------
handtekening ouder/voogd handtekening patiënt (indien gewenst)
Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik het
doel en de procedure van de ALCL.99 HRG studie volledig heb uitgelegd aan bovenstaande
patiënt en zijn/haar ouders/voogd.
Datum: Plaats:
------------------------------------
handtekening behandelend arts
Contactpersonen
Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met ……………………………………..,
kinderarts-oncoloog of met …………………………………….. ,
tel…………………………………..
Als onafhankelijk vertrouwenspersoon noemen wij .……………………………………..

PROTOCOL B, STANDAARD RISICO GROEP.
Geachte ouder/verzorger,
INLEIDING
Bij uw kind is onlangs een zeldzame vorm van lymfeklierkanker vastgesteld. Nader onderzoek
heeft uitgewezen dat er sprake is van een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom,
volgens de Engelse afkorting een ALCL (anaplastic large cell lymphoma). De diagnose
Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom wordt meestal bij volwassenen gesteld, maar
helaas soms ook bij kinderen. Deze ziekte kan voorkomen in de huid, lever, milt, longen of
borstkas, hersenvocht of ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op één plaats voorkomt
horen tot de zogeheten Standaard Risico Groep (SRG). Deze informatie betreft de
behandeling in combinatie met wetenschappelijk onderzoek van Grootcellig Anaplastisch non-
Hodgkin Lymfoom in dit ziekenhuis.
DIAGNOSE
Om de definitieve diagnose te kunnen stellen wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om
vast te stellen waar het lymfoom zit. Onder narcose wordt door middel van een kleine
operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen met wat voor
soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt tijdens
diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen om eventuele uitbreiding van
ziekte te registreren. Er zullen ook altijd foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt
worden hangt af van waar het gezwel zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel
mogelijk met de behandeling begonnen. De behandeling van uw kind hangt af van de plaats
van het lymfoom en de uitbreiding hiervan.
BEHANDELING VOLGENS HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL

In dit ziekenhuis worden kinderen met een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom
behandeld volgens internationaal gemaakte afspraken. Voor Nederland neemt de Stichting
Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK) aan deze internationale werkgroep
deel. De afspraken die door de werkgroep gemaakt worden zijn vastgelegd in een protocol
(behandelingsprogramma) onder de naam ALCL99 (Anaplastic Large Cell Lymphoma). Een
protocol is een schriftelijk vastgelegde behandelmethode waarin staat beschreven op welke
wijze een patiënt met een specifieke diagnose behandeld dient te worden. Kinderen met een
Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin Lymfoom worden altijd met chemotherapie (cytostatica)
behandeld. In de behandeling volgens het ALCL99 protocol wordt gezocht naar de juiste
balans tussen een goede aanpak van de ziekte en het zo klein mogelijk houden van de kans
op nadelige effecten. In die zin is de behandeling tevens een studie voor verbetering van de
therapie in de toekomst.
Methotrexaat (MTX). Door kleine wijzigingen in bestaande behandelprotocollen proberen we
de behandelresultaten te verbeteren en indien mogelijk de bijwerkingen (de toxiciteit) te
verminderen. MTX bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de ziekte zich ooit
naar de hersenen zal uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX kunnen verlagen
wanneer we daarnaast wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om te onderzoeken of
een lage dosis MTX mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als een hogere dosis MTX
zónder MTX via een ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek gedaan naar deze verschillende
toedieningsvormen van één medicijn.

Alle kinderen krijgen na het stellen van de diagnose een kuur van 5 dagen met een combinatie
van Dexamethason en Cyclofosfamide. Dit heet de voorfase van de behandeling: P in het
schema. Daarna vindt de `randomisatie` plaats. Dat is een soort loting tussen de twee
mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B kuren (lagere dosis MTX met
ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder ruggeprik).
tijdens iedere kuur één keer MTX via een ruggeprik gegeven.
De behandeling in de andere groep (arm 3!) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason,
Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason,
Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3
2
gram per m . Het verschil in de twee groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram
2
per m ) en in de toedieningsvorm van de MTX (wel of geen ruggeprik)
Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1 of arm 3) uiteindelijk de beste is. Het
studiecentrum van de SNWLK voert de randomisatie uit. De resultaten van deze verschillende
behandelingsvormen zullen later in een wetenschappelijke evaluatie met elkaar vergeleken
worden.
De arts zal aan de hand van een schema de hele behandeling met u en uw kind bespreken.
Indien uw arts tijdens de behandeling vindt dat uw kind gebaat is bij een andere behandeling
dan het protocol adviseert, kan hij besluiten dit in overleg met u te wijzigen.
Als u besluit dat uw kind niet met de randomisatie meedoet dan krijgt uw kind de
standaardbehandeling zoals beschreven bij Arm 1.
U krijgt voldoende tijd om over de randomisatie na te denken, er worden immers pas na de
eerste kuur keuzes gemaakt. U kunt te allen tijde om extra informatie vragen of op eenmaal
genomen beslissingen terugkomen.
BIJWERKINGEN
zal daar in een gesprek nader op ingaan. Meer over bijwerkingen van chemotherapie kunt u
lezen in de dagboekagenda die u aan het begin van de behandeling krijgt. Er wordt tijdens de
behandeling zorgvuldig gecontroleerd of er bijwerkingen ontstaan, zonodig wordt de
behandeling aangepast.
DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL

Wij stellen voor uw kind volgens het protocol ALCL99 SRG te behandelen. In het kader van
verder wetenschappelijk onderzoek naar dit behandelingsprotocol vragen wij uw toestemming
voor randomisatie zoals hierboven beschreven is. Het is van groot belang om de gegevens van
het verloop van deze behandeling bij uw kind te verzamelen voor latere evaluaties.
Tevens zal bloed, beenmerg en hersenvocht bij de SNWLK worden bewaard voor
wetenschappelijk onderzoek op het gebied van lymfomen , indien U hiervoor toestemming
geeft.
Wij hopen met deze informatie de behandelingsresultaten van lymfomen bij kinderen in de
Deelname aan het onderzoek horend bij het ALCL99 SRG protocol is vrijwillig. Voor de studie
verzamelen we algemene patiëntengegevens (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er
worden geen extra onderzoeken verricht voor deze studie. De algemene gegevens zullen
anoniem aan de SNWLK verstrekt worden. Deze informatie is vertrouwelijk en de anonimiteit
blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens kunnen slechts door daartoe geautoriseerde en
gekwalificeerde ziekenhuismedewerkers worden ingezien. Onderzoeksgegevens zullen
worden gehanteerd volgens de wet bescheming persoonsgegevens. Alle medische gegevens
die tijdens deze studie worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. De

persoonsgegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of
publicaties over dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek, worden
gerapporteerd in medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen.
Indien u besluit geen toestemming te geven voor deelname van uw kind aan deze studie zal dit
vanzelfsprekend geen invloed hebben op de normale dagelijkse zorg en aandacht die aan uw
kind worden besteed. Tijdens het onderzoek kunt u zich te allen tijde bedenken en besluiten
uw kind niet meer aan het onderzoek te laten deelnemen. De behandelend arts zal op
verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen.
VERZEKERING
Voor de uitvoering van dit onderzoek is een verzekering afgesloten. Deze verzekering dekt de
eventuele schade door dood of letsel als gevolg van uw deelname aan het onderzoek en die
zich openbaart gedurende deelname aan dit onderzoek of binnen vijf jaar ná deelname aan dit
onderzoek. De verzekering biedt dekking voor een schade tot een maximumbedrag van 1
miljoen gulden per proefpersoon, met een maximumbedrag van 15 miljoen gulden per
onderzoek. Indien de opdrachtgever van dit onderzoek meerdere onderzoeken tegelijk verricht,
geldt een maximumbedrag van 20 miljoen per verzekeringsjaar voor álle onderzoeken. Als u
van mening bent dat u door of tijdens het onderzoek schade hebt opgelopen, adviseren wij u
zo snel mogelijk contact op te nemen met de hieronder genoemde verzekeraar. U dient in dit
geval de verzekeraar alle benodigde informatie te verschaffen. Het niet nakomen van deze
verplichtingen kan leiden tot het niet vergoeden van de schade.
Wij willen u erop wijzen dat de verzekering geen dekking biedt voor schade:
- die zich bij nakomelingen openbaart als gevolg van een nadelige inwerking van het
onderzoek op het genetisch (=erfelijk) materiaal van de proefpersoon;
- door aantasting van uw gezondheid, die zich ook zou hebben geopenbaard wanner u
niet aan het onderzoek had deelgenomen;
- waarvan op grond van de aard van het onderzoek (nagenoeg) zeker was dat deze zich
zou voordoen (zoals bijvoorbeeld de bijwerkingen die in dit informatieformulier
beschreven worden);
- die het gevolg is van het niet of niet volledig opvolgen van aanwijzingen en instructies
van de behandelend arts.
Naam verzekeraar:
Adres:
Kontaktpersoon:

Toestemmingsformulier
Ik,..............................................(volledige naam in blokletters) als ouder/voogd, verklaar dat

het doel en de uitvoering van onderzoek volgens het ALCL99 SRG protocol mij zijn uitgelegd
Ik geef hierbij toestemming aan de arts om mijn zoon/dochter .................................
(volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee te laten doen aan deze
studie, onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd.
Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik mijn kind op elk moment zonder
invloed hebben op de voor mijn kind gebruikelijke behandeling en op de zorg van de
behandelend kinderarts.
Datum: Plaats:
-------------------------------- --------------------------------
handtekening ouder/voogd handtekening patiënt (indien gewenst)
doel en de procedure van de ALCL.99 SRG studie volledig heb uitgelegd aan bovenstaande
patiënt en zijn/haar ouders/voogd.
Datum: Plaats:
------------------------------------
Contactpersonen
Bij vragen of opmerkingen kunt u contact opnemen met ……………………………………. of

met ……………………………………. , tel. ……………………….
Als onafhankelijk vertrouwenspersoon noemen wij …………………………………….

9 APPENDIX 9
Informatie- en Instemmingsformulieren voor kinderen
PROTOCOL, HOOG RISICO GROEP.
Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar
INLEIDING
Kort geleden heeft de dokter je verteld dat je een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin
Lymfoom hebt, volgens de Engelse afkorting heet dat een ALCL. Dit is een zeldzame vorm
van lymfklierkanker, een lymfoom. Deze ziekte komt meestal bij volwassenen voor, maar
helaas soms ook bij kinderen. Er zijn verschillende plaatsen in je lichaam waar de ziekte kan
voorkomen. Bijvoorbeeld in de huid, lever, milt, longen of borstkas, hersenvocht of
ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op meer dan één plaats voorkomt horen tot de
zogeheten Hoog Risico Groep (HRG). Deze brief gaat over de behandeling van kinderen
met een lymfoom in de hoge risiko groep in dit ziekenhuis
DIAGNOSE
Er wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om vast te stellen waar het lymfoom zit: op één
of op meerdere plaatsen. Nadat jij in slaap bent gebracht (onder narcose) wordt door middel
van een kleine operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen
met wat voor soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt
tijdens diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen. Er zullen ook altijd
foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt worden hangt af van waar het gezwel
zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel mogelijk met de behandeling
begonnen.
BEHANDELING VOLGENS HET SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL

In dit ziekenhuis hebben de artsen afgesproken om kinderen met een lymfoom te
behandelen volgens vaste afspraken. Dokters in Nederland die kinderen zoals jij behandelen
werken samen in de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK).
Samen met dokters uit andere Europese kinderziekenhuizen zijn de afspraken voor de
behandeling van kinderen met lymfomen vastgelegd in protocollen, dit zijn boeken waarin
de hele behandeling beschreven staat. Het protocol dat voor jou nodig is is het SNWLK
ALCL99 HRG protocol.
Bij de behandeling volgens dit protocol krijg je speciale medicijnen. Dat zijn kuren met
chemotherapie (cytostatica). Het is belangrijk met deze kuren de tumor goed te behandelen,
maar daarbij de kans op bijwerkingen zo klein mogelijk te houden, hierover later meer.
Uit onderzoek is al bekend dat lymfomen behandeld kunnen worden met
chemotherapiekuren bestaande uit bepaalde combinaties van medicijnen. De medicijnen in
deze kuren heten Dexamethason, Cyclofosfamide, Ifosfamide, Cytarabine, Etoposide,
Doxorubicine en Methotrexaat. Door kleine veranderingen in het behandelprotocol proberen
we om de ziekte steeds beter te behandelen en om nog minder bijwerkingen te krijgen van
de medicijnen. Methotrexaat (MTX) bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de
ziekte zich ooit naar de hersenen zal uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX
kunnen verlagen wanneer we daarnaast wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om

te onderzoeken of een lage dosis MTX mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als
een hogere dosis MTX zónder MTX via een ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek
gedaan naar deze verschillende toedieningsvormen van één medicijn.
Een tweede onderzoeksvraag gaat over het medicijn Vinblastine. Vinblastine is in Frankrijk
met succes toegepast bij ALCL patienten bij wie de ziekte teruggekomen was. Door nu
direkt Vinblastine aan de behandeling toe te voegen wil men proberen de genezingskansen
verder te verbeteren. Vinblastine is dan opgenomen in de kuren en wordt daarna nog
gedurende één jaar doorgegeven.
Alle kinderen krijgen na het stellen van de diagnose een kuur van 5 dagen met een
combinatie van Dexamethason en Cyclofosfamide. Dit heet de voorfase van de behandeling:
P in het schema. Daarna vindt de eerste `randomisatie` plaats. Een randomisatie is een
soort loting tussen twee mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B
kuren (lagere dosis MTX met ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder
ruggeprik).
tijdens iedere kuur één keer MTX via een ruggeprik gegeven. De behandeling in de andere
groep (arm 3) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide
en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason, Cyclofosfamide, Doxorubicine en
Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3 gram per m2. Het verschil in de
twee groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram per m2 ) en in de
toedieningsvorm van de MTX (wel of geen ruggeprik).
De tweede randomisatie volgt na de eerste A danwel AM kuur. De `loting` gaat nu tussen
vervolgen van de behandeling mét of zónder Vinblastine. De randomisatie rond MTX blijft
bestaan. Dit betekent dat arm 2 behandeld wordt als arm 1 maar dan met toevoeging van
Vinblastine (AV en BV kuren), en dat arm 4 behandeld wordt als arm 3 maar dan met
Vinblastine (AMV en BMV kuren) (zie schema).
Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1, 2, 3 of 4) uiteindelijk de beste is.Het
studiecentrum van de SNWLK deelt je in één van deze vier behandelingen in. De resultaten
van deze verschillende mogelijkheden zullen later wetenschappelijk met elkaar vergeleken
worden.
De behandelend arts zal met jou en je ouders deze ingewikkelde behandeling en
randomisatie bespreken aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle
vragen stellen die je hebt.
Wanneer jij en je ouders besluiten dat je niet met de randomisatie meedoet dan krijg je de
standaardbehandeling, die hetzelfde is als arm 1 van de randomisatie.
Je krijgt voldoende tijd om samen met je ouders over de randomisatie na te denken, De
eerste randomisatie is 5 dagen na start van de voorfase (P); de tweede randomisatie is na
de eerste A of AM kuur, ruim drie weken na start van de behandeling. Je kunt altijd om extra
uitleg vragen of op eenmaal genomen beslissingen terugkomen, zonder hiervoor een reden
op te geven.
BIJWERKINGEN
zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over bijwerkingen van de
chemotherapie kan je lezen in de dagboekagenda die je voor de start van de behandeling
krijgt. Er wordt tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan, als
het nodig is wordt de behandeling aangepast.
DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL

We weten al heel lang dat door alle kinderen met dezelfde ziekte met hetzelfde protocol te
behandelen de kansen op genezing steeds groter worden. We leren van de resultaten van
deze zogenaamde protocollaire behandelingen. Daarom is het ook belangrijk om alle
gegevens van het verloop van de behandeling goed te verzamelen en te bewaren.

Bloed, beenmerg en hersenvocht worden om deze reden voor wetenschappelijk onderzoek
op het gebied van lymfomen bij de SNWLK bewaard, indien jij en je ouders hiervoor
toestemming geven. Wij hopen met deze informatie de behandelingsresultaten van
lymfomen bij kinderen in de toekomst verder te verbeteren.
Deelname aan het onderzoek horend bij het SNWLK ALCL99 protocol is vrijwillig. Een
protocol is een overeenkomst van behandeling, maar de behandelend arts stelt uiteindelijk
de definitieve behandeling vast. Voor het onderzoek verzamelen we algemene gegevens
van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra onderzoeken verricht
voor deze studie. De algemene gegevens zullen vertrouwelijk verwerkt worden. De
vertrouwelijkheid van deze informatie blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens van jou
kunnen alleen door ziekenhuismedewerkers die daar toestemming voor hebben worden
ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd volgens een wet die de wet
bescherming persoonsgegevens heet. Alle medische gegevens die tijdens deze studie
worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke
gegevens zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over
dit onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in
medisch-wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen.
Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan
dit onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening
zetten onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je
ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. Het is belangrijk om samen
tot een goede afspraak over jouw behandeling te komen, hierbij telt jouw mening heel zwaar
mee. Als je ouder bent dan 18 jaar mag je geheel zelfstandig beslissen of je aan dit
onderzoek mee wilt doen.
Zoals als eerder gezegd, als jij en je ouders/verzorgers besluiten om geen toestemming te
geven voor deelname aan dit onderzoek dan heeft dit geen invloed op de normale
dagelijkse zorg en aandacht die je krijgt. Tijdens het onderzoek kan je je altijd bedenken en
besluiten om zonder opgave van redenen niet meer aan het onderzoek mee te doen. De
behandelend arts zal altijd op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen.
VERZEKERING
Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een
verzekering afgesloten. Je ouders weten precies hoe de verzekering van dit ziekenhuis
geregeld is.

Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar
Ik,..............................................(volledige naam in blokletters), verklaar dat het doel en de

uitvoering van het onderzoek volgens het SNWLK ALCL99 HRG protocol mij zijn uitgelegd
Ik geef hierbij toestemming aan de arts dat ik...............................……..
(volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee doe aan deze studie,
onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd.
Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik op me op elk moment zonder
invloed hebben op de voor mij gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend
kinderarts.
Ik geef toestemming dat de resultaten van het onderzoek voor wetenschappelijke

doeleinden worden gebruikt mits de anonimiteit gewaarborgd wordt.
Datum: Plaats: SKZ Rotterdam
-------------------------------- --------------------------------
handtekening patiënt handtekening ouder/voogd
Ik, ...................................... (volledige naam behandelend arts in blokletters) verklaar dat ik

het doel en de procedure van de SNWLK ALCL99 HRG studie zo volledig mogelijk heb
uitgelegd aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd.
------------------------------------

PROTOCOL, STANDAARD RISICO GROEP.
Patiënteninformatie voor kinderen vanaf 12 jaar
INLEIDING
Kort geleden heeft de dokter je verteld dat je een Grootcellig Anaplastisch non-Hodgkin
Lymfoom hebt, volgens de Engelse afkorting heet dat een ALCL. Dit is een zeldzame vorm
van lymfklierkanker, een lymfoom. Deze ziekte komt meestal bij volwassenen voor, maar
helaas soms ook bij kinderen. Er zijn verschillende plaatsen in je lichaam waar de ziekte kan
voorkomen. Bijvoorbeeld in de huid, lever, milt, longen of borstkas, hersenvocht of
ruggenmerg. Kinderen waarbij de ziekte op één plaats voorkomt horen tot de zogeheten
Standaard Risico Groep (SRG). Deze brief gaat over de behandeling van kinderen met een
lymfoom in de standaard risiko groep in dit ziekenhuis.
DIAGNOSE
Er wordt zeer uitgebreid onderzoek ingezet om vast te stellen waar het lymfoom zit: op één
of op meerdere plaatsen. Nadat jij in slaap bent gebracht (onder narcose) wordt door middel
van een kleine operatie een stukje van het gezwel weggenomen om precies vast te stellen
met wat voor soort gezwel we te maken hebben: de diagnose wordt gesteld. Verder wordt
tijdens diezelfde narcose bloed, beenmerg en hersenvocht afgenomen. Er zullen ook altijd
foto’s gemaakt worden, waarvan die foto`s gemaakt worden hangt af van waar het gezwel
zit. Als de diagnose eenmaal gesteld is, wordt zo snel mogelijk met de behandeling
begonnen.
BEHANDELING VOLGENS HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL

In dit ziekenhuis hebben de artsen afgesproken om kinderen met een lymfoom te
behandelen volgens vaste afspraken. Dokters in Nederland die kinderen zoals jij behandelen
werken samen in de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK).
Samen met dokters uit andere Europese kinderziekenhuizen zijn de afspraken voor de
behandeling van kinderen met lymfomen vastgelegd in protocollen, dit zijn boeken waarin
de hele behandeling beschreven staat. Het protocol dat voor jou nodig is heet SNWLK
ALCL99 SRG protocol.
Bij de behandeling volgens het SNWLK ALCL99 protocol krijg je speciale medicijnen. Dat zijn
kuren met chemotherapie (cytostatica). Het is belangrijk met deze kuren de tumor goed te
behandelen, maar daarbij de kans op bijwerkingen zo klein mogelijk te houden, hierover later
meer.
Methotrexaat. Door kleine veranderingen in het behandelprotocol proberen we om de ziekte
beter te behandelen en om minder bijwerkingen te krijgen van de medicijnen. MTX
bijvoorbeeld is vooral belangrijk om te voorkomen dat de ziekte zich ooit naar de hersenen zal
uitbreiden. We weten al dat we de dosering van MTX kunnen verlagen wanneer we daarnaast
wel MTX direkt in de hersenvloeistof toedienen. Om te onderzoeken of een lage dosis MTX
mét een ruggeprik met MTX net zo goed werkt als een hogere dosis MTX zónder MTX via een
ruggeprik, wordt in dit protocol onderzoek gedaan naar deze verschillende toedieningsvormen
van één medicijn.
Alle kinderen krijgen na het stellen van de diagnose een kuur van 5 dagen met een combinatie
van Dexamethason en Cyclofosfamide. Dit heet de voorfase van de behandeling: P in het
schema. Daarna kom je voor `randomisatie` in aanmerking. Dat is een soort loting tussen de

twee mogelijke behandelingen die we net hebben beschreven: A en B kuren (lagere dosis
MTX met ruggeprik) of AM en BM kuren (hogere dosis MTX zonder ruggeprik).
De éne groep (arm 1) krijgt A kuren:bestaande uit Dexamethason, Cytarabine, Ifosfamide,
Methotrexaat. Deze A en B kuren worden om en om gegeven, van elk drie. De MTX dosering
2
is 1gram per m (dit is het lichaamsoppervlak). Er wordt tijdens iedere kuur één keer MTX via
een ruggeprik gegeven.
De behandeling in de andere groep (arm 3!) bestaat uit 3 AM kuren met Dexamethason,
Cytarabine, Ifosfamide, Etoposide en Methotrexaat en 3 BM kuren met Dexamethason,
Cyclofosfamide, Doxorubicine en Methotrexaat. De MTX dosering is hierbij vastgesteld op 3
gram per m2. Het verschil in de twee groepen zit hem dus in de hoeveelheid MTX ( 1 of 3 gram
2
per m ) en in de toedieningsvorm van de MTX (wel of geen ruggeprik)
Het is niet bekend welke van deze mogelijkheden (arm 1 of arm 3) uiteindelijk de beste is. Het
studiecentrum van de SNWLK deelt je in één van deze twee behandelingen in. De resultaten
van deze verschillende mogelijkheden zullen later wetenschappelijk met elkaar vergeleken
worden.
De behandelend arts zal met jou en je ouders deze ingewikkelde behandeling en randomisatie
bespreken aan de hand van een schema. Uiteraard kun je de dokter dan alle vragen stellen
die je hebt.
Wanneer jij en je ouders besluiten dat je niet met de randomisatie meedoet dan krijg je de
standaardbehandeling, die hetzelfde is als arm 1 van de randomisatie.
Je krijgt voldoende tijd om samen met je ouders over de randomisatie na te denken, er worden
immers pas na de eerste kuur keuzes gemaakt. Je kunt altijd om extra uitleg vragen of op
eenmaal genomen beslissingen terugkomen, zonder hiervoor een reden op te geven.
BIJWERKINGEN
zal jou en je ouders daar in een gesprek alles over vertellen. Meer over bijwerkingen van de
chemotherapie kan je lezen in de dagboekagenda die je voor de start van de behandeling
krijgt. Er wordt tijdens de behandeling en erna goed opgelet of er bijwerkingen ontstaan, als
het nodig is wordt de behandeling aangepast.
DEELNAME AAN HET SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL

We weten al heel lang dat wij door alle kinderen met dezelfde ziekte met hetzelfde protocol
te behandelen de kansen op genezing steeds groter worden. We leren van de resultaten van
deze zogenaamde protocollaire behandelingen. Daarom is het ook belangrijk om alle
gegevens van het verloop van de behandeling goed te verzamelen en te bewaren. Bloed,
beenmerg en hersenvocht worden om deze reden voor wetenschappelijk onderzoek op het
gebied van lymfomen bij de SNWLK bewaard, indien jij en je ouders hievoor toestemming
geven. Wij hopen met deze informatie de behandeling van lymfomen bij kinderen in de
Deelname aan het onderzoek horend bij het SNWLK ALCL99 protocol is vrijwillig. Een
protocol is een overeenkomst over een behandeling, maar de behandelend arts stelt
uiteindelijk de definitieve behandeling vast. Voor het onderzoek verzamelen we algemene
gegevens van jou (bijv. bloeduitslagen, röntgenonderzoek). Er worden geen extra
onderzoeken verricht voor deze studie. De algemene gegevens zullen vertrouwelijk verwerkt
worden. De vertrouwelijkheid van deze informatie blijft gewaarborgd. Onderzoeksgegevens
van jou kunnen alleen door ziekenhuismedewerkers die daar toestemming voor hebben,
worden ingezien. Onderzoeksgegevens zullen worden gehanteerd volgens een wet die de
wet bescherming persoonsgegevens heet. Alle medische gegevens die tijdens deze studie
worden verzameld zullen van een codenummer worden voorzien. Jouw persoonlijke gegevens

zullen niet gebruikt worden op studiedocumentatie, in rapporten of publicaties over dit
onderzoek. De uiteindelijke resultaten van het onderzoek worden gerapporteerd in medisch-
wetenschappelijke literatuur en/of op medische congressen.
Als je ouder bent dan 12 jaar moeten jij en je ouders/verzorgers samen beslissen of je aan dit
onderzoek mee wilt doen. Zowel jij als je ouders/verzorgers moeten een handtekening zetten
onder het toestemmingsformulier. Wanneer je niet dezelfde mening hebt als je
ouders/verzorgers kun je dit bespreken met je behandelend arts. Het is belangrijk om samen
tot een goede afspraak over jouw behandeling te komen, hierbij telt jouw mening heel zwaar
mee. Als je ouder bent dan 18 jaar dan mag je geheel zelfstandig beslissen of je aan dit
onderzoek mee wilt doen.
Zoals al eerder gezegd, als jij en je ouders/verzorgers besluiten om geen toestemming te

geven voor deelname aan dit onderzoek dan heeft dit geen invloed op de normale dagelijkse
zorg en aandacht die je krijgt. Tijdens het onderzoek kan je je altijd bedenken en besluiten om
zonder opgave van redenen niet meer aan het onderzoek mee te doen. De behandelend arts
zal altijd op verantwoorde wijze medische zorg blijven verlenen.
VERZEKERING
Voor de uitvoering van medisch wetenschappelijk onderzoek heeft het ziekenhuis een
verzekering afgesloten. Je ouders weten precies hoe de verzekering van dit ziekenhuis
geregeld is.

Toestemmingsformulier voor kinderen vanaf 12 jaar
Ik,..............................................(volledige naam in blokletters), verklaar dat het doel en de

uitvoering van het onderzoek volgens het SNWLK ALCL99 SRG protocol mij zijn uitgelegd en
door mij zijn begrepen.
Ik geef hierbij toestemming aan de arts dat ik...............................……..
(volledige naam in blokletters), geboorte datum: . . . - . . . - . . . mee doe aan deze studie,
onder de omstandigheden zoals die mij zijn uitgelegd.
Ik begrijp dat deelname aan een studie vrijwillig is en dat ik op me op elk moment zonder
invloed hebben op de voor mij gebruikelijke behandeling en op de zorg van de behandelend
kinderarts.
-------------------------------- --------------------------------
handtekening patiënt handtekening ouder/voogd
doel en de procedure van de SNWLK ALCL99 SRG studie zo volledig mogelijk heb uitgelegd
aan bovenstaande patiënt en zijn/haar ouders/voogd.
------------------------------------

10 APPENDIX 10
Bibliography
1. KADIN ME: Primary Ki-1 positive anaplastic large cell lymphoma: a distinct
clinicopathologic entity. Ann Oncol 5: S25-S30, 1994 (suppl 1).
2. HARRIS NL, JAFFE SE, STEIN H, et al: A revised European-American classification of
lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood
84: 1361-1362, 1994.
3. REITER A, SCHRAPPE M, TIEMANN M, et al: Successful treatment strategy for
Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: A prospective analysis of 62 patients
enrolled in three consecutive BFM group studies. J Clin Oncol 12: 899-908, 1994.
4. DELSOL G, AL SAATI T, GATTER C et al: Coexpression of epithelial membrane
antigen (EMA), Ki-1 and Interleukine-2 receptor by anaplastic large cell lymphomas:
diagnostic value in so-called malignant histiocytosis. Am J Pathol, 130: 59-70, 1988
5. RIMOKH R, MAGAUD JP, BERGER F, et al: A translocation involving a specific
breakpoint (q35) on chromosome 5 is characteristic of anaplastic large cell lymphoma
(Ki-1 lymphoma). Br J Haematol 71: 31-36, 1989.
6. LAMANT L, MEGETTO F, AL SAATI T et al: High incidence of the t(2;5) (p23; q35)
translocation in anaplastic large cell lymphoma and its lack of detection in Hodgkin's
disease. Comparison of cytogenetic analysis, reverse transcriptase-polymerase chain
reaction and P-80 immunostaining. Blood 87: 284-291, 1996
7. BENNARROCH D, MEGUERIAN-BEDOYAN Z, LAMANT L et al. Alk-positive
lymphoma: a single disease with a broad spectrum of morphology. Blood 91: 2076-84,
1998
8. REITER A, TIEMANN M, SCHRAPPE M et al. A short pulse chemotherapy is an
efficient treatment for anaplastic large cell lymphoma of childhood: report of the
german-austrian-swiss trial NHL-BFM 90. Med Ped Oncol, 1997, 29, 357 (abstract)
9. BRUGIERES L, LE DELEY MC, PACQUEMENT H et al: CD3O positive anaplastic
large cell lymphoma in children ; analysis of 82 patients enrolled in two consecutive
studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood, 1998, 92, 3591
10. WILLIAMS D, GERRARD M, CARTER R et al. Large cell anaplastic lymphoma (ALCL)
– the UK experience. Med Ped Oncol, 1997, 29, 435 (abstract).
11. ROSOLEN A, PILLON M, PUTTI MC. Interim results of the first Italian protocol for the
treatment of pediatric non-hodgkin lymphomas. Med ped oncol, 1997, 29, 431
(abstract).
12. ROSOLEN A. Personnal communication

13. LE DELEY MC, REITER A, WILLIAMS D et al. Prognostic factors in childhood
anaplastic large cell lymphoma: results of the European Intergroup Study. (abstract
Lugano 1999)
14. BRUGIERES L, QUARTIER P, LE DELEY MC et al. Relapses of childhood anaplastic

large cell lymphoma: treatment results in a series of 41 children - a report from the
French Society of Pediatric Oncology. Submitted
15. KAPLAN EL AND MEIER P. Non parametric estimation from incomplete observations.
J Am Stat Assoc. 53:457-481, 1958
16. MACHIN D, CAMPBELL M, FAYERS P, PINOL A. Sample size tables for clinical
studies. Oxford, Blackwell Science, 1997
17. COX DR: Regression Models and Lifetables. J Roy Stat Soc , Series B. 34:187-
220,1972
18. O'BRIEN PC, FLEMING TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics.
35:549-556, 1979
19. LAN KG AND DEMETS DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials.
Biometrika. 70:659-663, 1983
20. WALD. A sequential analysis. Wiley, New York, 1947

11 APPENDIX 11
Organisational aspects
The conduct of this international Study will be according to the following agreed procedures:
11.1 Status of Study

This is a collaborative study between several equal participating national groups.
The core group includes AIEOP, German BFM group, Austrian BFM group, Swiss BFM
group, SFOP, UKCCSG, Poland, Spain, DCLSG, Belgium, NOPHO-NHL.
Other national groups may join the study after discussion with the study committee.
11.2 Steering committee

One or two paediatric oncologists of each national group and at least two statistician will
participate in the steering committee of the study.
The Steering Committee shall meet as appropriate to consider patient treatment, eligibility
and outcome to ensure the smooth running of the study.
The information given twice yearly to the steering committee is:
• Accrual rate, description of causes of ineligibility,
• Group allocation
• Toxicity data,
• Description of the events,
• Survival curves (overall and event-free survivals) of the whole population.
Blinded interim analyses will be given to the Steering Committee (curves without the
identification of the groups and with tests).
All scientific decision concerning stopping, continuation or any amendment of the study will
be made by the Steering Committee, after discussion with the D.M.C.
11.3 Data Monitoring Committee (DMC)

An independent Data Monitoring Committee composed of 4 international experts will monitor
the progress of the study on ethical and scientific grounds.
The role of the DMC will be:
a) To review accrual rate
b) To examine interim analysis
Three sequential analyses are planned. O’Brien-Fleming boundaries require very convincing
evidence that a treatment effect is real before early termination of the study.
These interim analyses will remain confidential.
On the basis of these analyses, the DMC may recommend whether the study should
continue or whether it should be changed or terminated prematurely.
c) To monitor toxicity
Every 6 months the statistician for the trial will circulate a report to the members of the DMC
about toxicity. The DMC will review these interim toxicity data although this is primarily the
responsibility of the study committee.
This biannual procedure prevents against problems of major toxicity.
d) To examine other trials
The DMC will review reports of related studies performed by other groups or organisations to
determine whether such information materially affects the aims or preliminary findings of the
trial.

e) Other
The DMC will be asked to review any major modification to the study proposed by the study
committee prior to its implementation.
11.4 The Protocol
a) One common protocol will be used for the international study by all national groups. The
finalised master protocol in the English language will be held at the British Data Centre
(UKCCSG). A literal translation of the English master protocol will be prepared, if
necessary, by each national group.
b) Each national group Data Centre will be responsible for distribution of protocols to centres
within that national group.
c) Addenda may be added independently by any of the national groups to address local
needs, provided they have no bearing on the essential aims of the international protocol.
d) Subsequent to finalisation, any amendments to the protocol must be agreed by all the
national groups. The Central Data Centre, as the co-ordinators of the protocol, will issue a
revised version of the protocol, as required.
11.5 Study Forms and data collection
a) Data may be collected on one common set of forms and forwarded to the central data
centre or data may be collected in each national data centre and sent electronically using
a common coding system, format and identical cross-checks.
b) Each national group Data Centre will be responsible for distribution of forms to centres
within that national group.
c) Additional forms may be produced independently by any national group for the collection
of data additional to that required for the international study.
d) Subsequent to finalisation, amendments to the forms must be agreed by all national
groups. The central Data Centre will be responsible for the issue of amended forms.
e) Each national group shall collect forms for its own patients, and shall be responsible for
data quality according to local practice. The data will be send at least 6-monthly.
f) Each national group will decide whether the registration and two randomisations will be
carried out in their own Data Centre or send by fax to the Central Data Centre.
g) The master database for the entire study will be held at the SFOP Data Centre.
h) Address of the SFOP Data Centre is :
Département de Biostatistique et d’Epidémiologie
Institut Gustave Roussy
39, rue Camille Desmoulins
(F) 94 805 VILLEJUIF Cedex
11.6 Confidentiality of patient data
a) The use of names as patient identifiers on paper forms and on national databases will be
according to national practice.
b) An abbreviated patient identifier may be used for data transfer and for the master
database.

11.7 Data Quality Control
a) On receipt of forms at the national data centre, common range and logical checks will be
carried out on data prior to transfer to the master database. Any amendment to the
checking programs shall require mutual agreement of all national groups.
b) Data verification shall be carried out according to current national practice. Cross checks
of data entry will be carried out occasionally, between national centres, on a sample of
forms.
c) Errors noted on the master database, after receipt of the group data, shall be reported
back to the national centre.
11.8 Data analysis and monitoring
a) Results of the interim analysis of outcome and toxicity shall be reported to an independent
international data monitoring committee (DMC) as scheduled by protocol. The DMC may
recommend early stopping, continuation or extension of the study to the international
study committee.
b) Reports prepared from the national databases on overall outcome may be circulated
locally subject to approval for release by the DMC. No other publication will be allowed.
11.9 Adverse Events
a) Any adverse event (death, relapse or Grade 4 non-haematological life threatening toxicity)
shall be reported immediately by the treating institution to the national centre and relayed
to the other national centres, for further reporting according to local practice.
b) The toxicity criteria will be the same for all participating groups and appear in Appendix 4.
11.10 Pathology Review
a) For all cases, diagnosis is based on local pathologist observation but slides must be
reviewed by one of the pathology panel.
b) Cases not fulfilling the classical criteria for diagnosis (typical histopathology,
immunochemistry: CD30+, EMA+, NPM-ALK+ (if available), null or T-immunophenotype)
have to be reviewed by the national pathologist before the second randomisation.
c) Special cases, including those with atypical immuno-phenotype, will be reviewed by the
whole pathology board.
d) National group pathology data shall be discussed at the meeting of the international study
committee. This pathology committee will meet as appropriate.
11.11 Institutional/Local ethical approval and patient consent
a) Institutional/local ethical approval shall follow accepted national practice.

b) Accepted national procedures for patient consent as documented shall be used.

11.12 Contacts and core committee members
Members of the core committee for each country are listed below:
• BFM. Germany (Berlin-Frankfurt-Münster group)

Paediatric oncologist Data-management Pathologist Statistician
Name Alfred Reiter Markus Tiemann Martin Zimmermann
Pr Parwaaresch
Address Medizinische Hochschule NHL-BFM Study center Institut für Medizinische Hochschule
Hannover Medizinische Hochschule Hämatopathologie der Hannover
Kinderheilkunde IV Hannover Christian - Albrechts- Kinderheilkunde IV
Carl-Neuberg-str.1 Kinderheilkunde IV Universitata zu Kiel Carl-Neuberg-str.1
D-30625 Hannover Carl-Neuberg-str.1 Niemannsweg 11 D-30625 Hannover
D-30625 Hannover 24105 Kiel
Tel 00 49 511 5326123 00 49 511 532 91 23 00 49 431 597 34 25 00 49 511 532 3764
Fax 00 49 511 5326120 00 49 511 532 90 29 00 49 431 597 34 26 00 49 511 532 9029
Email reiter.alfred@mh- Zimmermann.martin@mh-
hannover.de hannover.de
• BFM. Austria
Name Helmut Gadner Jeanine Regelsberger Ingrid Simonitsch Ulrike Potschger
(Georg Mann ?)
Address St Anna Kinderspital St Anna Kinderspital Klinisches Instit. F. St Anna Kinderspital
Kinderspitalg.6 Dokumentation Klinische Pathologie Dokumentation
A-1090 WIEN Kinderspitalg.6 Währinger Gürtel 18-20, Kinderspitalg.6
A-1090 WIEN A-1090 WIEN A-1090 WIEN
Tel 00 43 1 401 70 250 00 43 1 401 70 478 00 43 1 400 36 50 00 43 1 401 70 477
Fax 00 43 1 401 70 70 00 43 1 401 70 430 00 43 1 405 34 02 00 43 1 401 70 430
Email gadner@ccri.univie.ac.at regelberger@ccri.univie.ac.a poetschger@ccri.univie.ac.a
mann@ccri.univie.ac.at t t
• BFM. Switzerland
Paediatric oncologist Data-management Pathologist
Name
Address
Tel
Fax
Email
• SFOP (Société Française d’Oncologie Pédiatrique)

Name Laurence Brugières Georges Delsol Marie-Cécile Le Deley
Address Dépt de Pédiatrie Dépt de Biostatistiques Lab. d’anatomo-pathologie Dépt de Biostatistiques
Institut Gustave Roussy Institut Gustave Roussy Hôpital Purpan Institut Gustave Roussy
39 rue C. Desmoulins 39 rue C. Desmoulins Place du Dr Baylac 39 rue C. Desmoulins
94 805 Villejuif Cedex 94 805 Villejuif Cedex 31059 Toulouse 94 805 Villejuif Cedex
tel 00 33 1 42 11 41 89 00 33 1 42 11 ? ? 00 33 5 61 77 21 01 00 33 1 42 11 54 44
fax 00 33 1 42 11 52 75 00 33 1 42 11 ? ? 00 33 5 61 77 76 03 00 33 1 42 11 52 07
e.mail brugiere@igr.fr le_deley@igr.fr

• Poland
Name Janina Boguslawska-Jaworska M. Rzeszutka
Address Dept. Of Children’s Oncology & Dept. Pathology
Haematology University of Medicine,
ul. Bujwida 44 ul. Marcinkoskiego 1,
50 345 Wroclaw Wroclaw
Tel 00 48 71 328 20 40 00 48 71 221029
Fax 00 48 71 328 20 40
e.mail jbj@pedhemat.am.wroc.pl
• UKCCSG (United Kingdom Children’s Cancer Study Group)

Name Denise Williams Rachel Hobson Keith Mc Carthy Tracy Mapp
Address Addenbrooke’s NHS Trust United Kingdom Children's Dept. of Histopathology United Kingdom Children's
Children’s Service Cancer Study Group Gloucestershire Royal Cancer Study Group
Box n°181 22-28 Princes Road West Hospital 22-28 Princes Road West
Hills Road Leicester LE1 6TP Great Western Road Leicester LE1 6TP
Cambridge CB2 2 QQ Gloucester
Tel 00 44 1 223 216878 00 44 1 162 525413 00 44 1 452 395262 00 44 1 162 525410
Fax 00 44 1 223 216966 00 44 1 162 523281 00 44 1 452 395285 00 44 1 162 523281
e.mail d.m.williams@medschl.ca rg16@le.ac.uk tjm8@le.ac.uk
m.ac.uk
• AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica)

Paediatric oncologist Paediatric oncologist Data-management Pathologist
Name Angelo Rosolen Maura Massimino Marta Pillon Emanuele d’Amore
Address Clinica di Oncoematologia Oncologie Pediatrica Clinica di Oncoematologia Istituto di Anatomia
Pediatrica Istituto Nazionale Tumori Pediatrica Patologica
Università di Padova Università di Padova Università di Padova
Via Venezian 1 Via Gabelli 61
Via Giustiniani 3 Via Giustiniani 3
35128 - Padova Milano- Italy 35128 - Padova 35121 Padova
Tel 00 39 49 821 3579 0039 223 90 588 00 39 49 821 3579 00 39 049 827 2253
Fax 00 39 49 821 3510 00 39 226 65 642 00 39 49 821 3510 0039 49 827 2263
e.mail Rosolen@child.pedi.unipd.it massimino@istitutotumori.mi.i pillon@child.pedi.unipd.it eda@ux1.unipd.it
t
• NOPHO-NHL for the Scandinavian group

Paediatric oncologist Pediatric oncologist Data-management
Name Olle Bjork Ildiko Marky Dr Goran Gustavsson
Address Pediatric Cancer Unit Dept. of Oncology & Haematology Pediatric Cancer Research Unit
Astrid Lindgrens Childrens Hosp. Inst Paediatrics Astrid Lindgrens Childrens Hosp.
Karolinska Hosp. Göteborg University Karolinska Hosp.
17 176 Stockholm Sweden Smorslotts g. 17 176 Stockholm Sweden
141685 Göteborg Sweden
Tel 00 46 8 51774717 or 2870 00 46 31 3434663 00 46 8 51772870
Fax 00 46 8 51773283 00 46 31 843010 00 46 8 51 773184
e.mail ildiko.marky@pediat.gu.se

• Spain
Name Rafaël Delgado Maximo Fraga
Address Dept. De Pediatria
Hospital Clinic Universitaire
Blasco Ibanez 17
46010 Valencia
Tel 00 34 6 3862624
Fax 00 34 6 3864815
e.mail Rafael.Fdez-delgado@uv.es
• Belgium
Name Anne Uyttebroeck
Address Department of Paediatrics
O. Z. Gasthuisberg
Herestraast 49
3000 Leuven
tel 00 32 16 34 38 41
fax 00 32 16 34 38 42
e.mail Uyttebroeck@uz.kuleuven.ac.be
• DCLSG (Dutch Childhood Leukemia Study Group)

Name Inge Appel - Anna van der Does-van den Berg Prof. dr. Ph. M. Kluin
- Sita Sewmar
Address Dutch Childhood Leukemia Study Dutch Childhood Leukemia Study Leiden University Medical Center
Group (DCLSG) Group (DCLSG) Department of Pathology
Leyweg 299 Leyweg 299
P.O. Box 43515 Albinusdreef 2
P.O. Box 43515 2333 ZA Leiden
2504 AM DEN HAAG
2504 AM DEN HAAG
tel 00 31 70 3674545 00 31 70 3674545 00 31 71 5266592
Fax 00 31 70 3670868 00 31 70 3670868 00 31 71 5248158
e.mail snwlk@wxs.nl snwlk@wxs.nl pkluin@pat.azl.nl
appel@alkg.azr.nl

12 APPENDIX 12
BEREKENING LICHAAMSOPPERVLAK

13 APPENDIX 13
POSITIEF OORDEEL MEDISCH ETHISCHE
TOETSINGSCOMMISSIE

14 APPENDIX 14
SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL (SCHEMA)

15 APPENDIX 15
SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL (SCHEMA)

Alcl 99

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

You might also like

Alcl 99

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Alcl 99

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

STICHTING NEDERLANSE WERKGROEP

LEUKEMIE BIJ KINDEREN

BESTUUR Prof. Dr. W.A. Kamps, voorzitter

CENTRAAL BUREAU Dr. A. van der Does-van den Berg, directeur

LABORATORIUM Dr. E.R. van Wering, hoofd laboratorium

SECRETARIAAT J.M.F. Bouwman

REGISTRATIE L.P.J.M. Kaanders-van de Ven

AUTOMATISERING Drs. J.F. van Weerden

PATHOLOGEN-PANEL Prof. Dr. Ph.M. Kluin, coördinator/secretaris

ALCL - International protocol - 31-7-00

Drs. I.M. Appel, voorzitter

ALCL - International protocol - 31-7-00

International protocol for the treatment

ALCL - International protocol - 31-7-00

3 TYPE OF STUDY ....................................................................................................................................15

ALCL - International protocol - 31-7-00

ALCL - International protocol - 31-7-00

4 APPENDIX 4 METHOD OF ADMINISTRATION OF HIGH DOSE METHOTREXATE...........................59

ALCL - International protocol - 31-7-00

9 APPENDIX 9 INFORMATIE- EN INSTEMMINGSFORMULIEREN VOOR KINDEREN ........................82

10 APPENDIX 10 BIBLIOGRAPHY .............................................................................................................90

11 APPENDIX 11 ORGANISATIONAL ASPECTS ......................................................................................92

13 APPENDIX 13 POSITIEF OORDEEL MEDISCH ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE......................99

14 APPENDIX 14 SNWLK ALCL99 SRG PROTOCOL (SCHEMA)..........................................................101

15 APPENDIX 15 SNWLK ALCL99 HRG PROTOCOL (SCHEMA) .........................................................102

ALCL - International protocol - 31-7-00

1.1. Results of the different European national protocols

1.1.1. BFM studies

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 9

1.1.2. SFOP studies

1.1.4. Italian study

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 10

1.2. European intergroup study: comparison of the different results

B.F.M. S.F.O.P. U.K.C.C.S.G. p

3-year EFS 79% [70-86%] 67% [56-77%] 55% [42-68%] 0.005

3-year OS 90% [82-95%] 83% [73-91%] 64% [51-76%] < 10-5

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 11

Based on the results of this Cox model, it is possible to define:

From these data, we can conclude that:

1.3. Experience of Vinblastine

Furthermore, a treatment of weekly Vinblastine alone for 6 months to 2 years (median 1

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 12

1.4. Prophylaxis of CNS relapse - Comparison of different schedules

1.5. Treatment for patients with CNS involvement

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 13

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 14

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 15

These groups form the core collaborative group.

Participating groups are expected:

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 16

5.1 Eligibility for the study

5.2 Eligibility for randomisation

5.2.1 First randomisation

• Eligibility for the study (see above paragraph)

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 17

• Eligibility for the study (see above paragraph)

5.2.3 Parental (or patient) refusal of randomisation

ALCL - International protocol - 31-7-00 – page 18