Colombia Médica

ISSN: 0120-8322
colombiamedica@correounivalle.edu.co
Universidad del Valle
Colombia

Vélez-Marín, Miryam; Hurtado Salazar, Alejandro; Uribe-Velásquez, Luis F.

Actividad del cortisol plasmático en ratas en condiciones de estrés crónico suplementadas con
resveratrol
Colombia Médica, vol. 43, núm. 3, julio-septiembre, 2012, pp. 221-225
Universidad del Valle
Cali, Colombia

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Colombia Médica
colombiamedica.univalle.edu.co
Colombia Mé-
Facultad de Salud
Universidad del Valle

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univalle.edu.co

Original Article
Plasma cortisol activity in rats under conditions of chronic stress
supplemented with resveratrol
Vélez-Marín, Miryama; Hurtado Salazar, Alejandrob; Uribe-Velásquez, Luis Fc
a
Departamento de Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Caldas, Manizales.
b
Departamento de Sistemas de Producción, Facultad de Ciencias Agropecuarias, Universidad de Caldas, Manizales.
c
Departamento de Salud Animal, Facultad de Ciencias Agropecuarias, Universidad de Caldas, Manizales.

ABSTRACT
Article info Objective: Determine the activity of cortisol in rats treated with exogenous adrenocorticotropic hormone (ACTH) and a
resveratrol supplement.
Article history: Methodology: Forty-eight adult male rats and 16 adult female rats (Rattus norvegicus) three months old with a body weight
Received : 8 August 2011 of 200 to 250g and 300 to 350g for both male and female were used and kept in controlled environmental conditions, tem-
Received in revised form 29 september 2011 perature of 20±2°C and light-dark cycles of 14 and 10 hours. They were fed with balanced food and had free access to water.
Accepted : 17 August 2012 The rats were randomly divided into four groups: group 1, was treated with 5 µg/kg of ACTH i.p. every twelve hours; group
Available online 30 september 2012 2, received the same treatment with ACTH plus a grape extract supplementation of 40 mg/kg; group 3, only received grape
extract and group 4,served as control and only received saline solution (0.9%) i.p. The experimental was designed as a 2×2
factorial with two ACTH levels and two extract grape levels.
Keywords: Adrenocorticotropic Hormo- Results: Significant differences were not found in cortisol concentrations for day, gender or treatment effects (0.75ug/dL ±
ne, Antioxidants, Phenolic Compounds. 0.11; p<0.001).
Conclusion: Results suggest that chronic stress andconsume of resveratrol did not produce any effect in the activity of plas-
matic cortisol, in stressed and unstressed rats stressed. In the same way, possibly, dose of ACTH did not produce stimulation
of the suprarenal gland for these animals.

INTRODUCCIÓN El cortisol es un corticosteroide producido por la corteza supra-

El término “estrés” fue acuñado por Hans Selye, quien descubrió
los estímulos que podían provocar esta condición. Este autor defi-
nió el estrés como “la acción de estímulos nerviosos y emocionales
provocados por el ambiente sobre los sistemas nervioso, endocri-
no, circulatorio y digestivo de un animal, produciendo cambios
medibles en los niveles funcionales de estos sistemas”1. Además,
señaló que el estrés presenta una relación positiva entre la agre-
sividad del medio externo y la magnitud de la respuesta orgánica
del individuo, es decir una reacción de defensa ante los agentes
inductores de estrés, que desencadenan respuestas orgánicas ca-
paces de alterar los mecanismos reguladores de la homeostasis.
Está bien establecido que las consecuencias fisiológicas y patoló-
gicas de la exposición al estrés dependen de las características de
la situación estresante, así como de las diferencias individuales2.El
estrés desencadena alteraciones agudas y crónicas en las concen-
traciones plasmáticas de cortisol y hormonas tiroideas; además,
puede acarrear alteraciones en las reacciones fisiológicas y en el
comportamiento de los animales3.
*Corresponding Author:
E-mail Address : miryam.velez@ucaldas.edu.co (Vélez-Marin M), lfuribe@ucaldas.
edu.co (Uribe-Velasquez LF), alejandro.salazar@ucaldas.edu.co (Hurtado A)
rrenal, se sintetiza a partir del colesterol y su secreción es regulada
por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) producida en la
hipófisis4. La medición de los niveles de cortisol en sangre antes
y después de la exposición al factor estresante, indica la respuesta
individual al estrés biológico5. En condiciones de estrés metabó-
lico asociado con factores ambientales y de comportamiento, el
eje Hipotálamo Hipófisis Adrenal (HPA) estimula la hipófisis para
segregar más ACTH, en comparación con las condiciones norma-
les6.
Los polifenoles (PFs) son un grupo heterogéneo de sustancias quí-
micas encontradas en plantas), que se caracterizan por la presen-
cia de un anillo aromático con grupos hidroxilos, incluido esteres
y glucósidos7. Los PFs son clasificados de acuerdo con el núme-
ro de carbonos y anillos fenólicos; además del tipo y número de
elementos estructurales unidos a la molécula(Ver Tabla 1)8. Anti-
guamente, algunos se consideraban antinutrientes porque tenían
la peculiaridad de precipitar macromoléculas como proteínas,
carbohidratos y enzimas digestivas, y reducen la digestibilidad de
algunos alimentos. Sin embargo, en la década de los noventas au-
mentó el interés por los PFs por sus posibles efectos beneficiosos
sobre la salud. Se propusieron efectos favorables en enfermedades
cardiovasculares9 o neurodegenerativas10, en la prevención y tra-

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Átomos de Carbono Esqueleto Tipo

de 12 hembras y cuatro machos cada uno, que fueron ubicados
6 C6 Fenoles Simples
en cuatro jaulas compuestas cada una por tres hembras y un ma-
Benzoquinonas cho. Cada jaula se tomó como una unidad experimental. Todos
7 C6 - C1 Ácidos Fenólicos los procedimientos de la fase experimental, se llevaron a cabo en
8 C6 - C2 Derivados de Tirosina relación con la Legislación Colombiana sobre el Cuidado de los
Ácidos Fenilacéticos Animales (Resolución 8030 de 1993) y aprobado por el Comité de
9 C6 - C3 Ácidos cinámicos
Ética de la Universidad de Caldas, Manizales, Colombia.
Fenilpropenos
Cumarinas
10 C6-C4 Naftoquinones Periodo de adaptación :Los biomodelos fueron procedentes del
13 C6 -C1-C6 Xantonas Bioterio de la Universidad del Valle, Cali, Colombia. Los anima-
14 C6- C2-C6 Estilbenos les fueron transportados durante cuatro horas en cajas plásticas
Antraquinones de 40 litros (57 cm largo x 37 cm de ancho x 37 cm de altura) a
15 C6-C3-C6 Flavonoides razón de cuatro. Los animales tuvieron un periodo de adaptación
Isoflavonoides
18 (C6-C3)2 Lignanos de diez días, momento en el cual se conformaron cuatro grupos
Neolignanos al azar de 16 ratas (12 hembras y cuatro machos) por tratamiento,
30 (C6-C3-C6) 2 Bioflavonoides distribuidos en cuatro jaulas (tres hembras y un macho, cada una)
n9 (C6-C3)n Ligninas y se les proporcionó alimento comercial (Rodentina, Agrinal Co-
n6 (C6)n Melaninas Catecólicas lombia S.A.) balanceado para ratas (proteína mínima 23,5%; grasa
n15 (C6-C3-C6)n Taninos Condensados mínima 6,5%; fibra máxima 5% y cenizas máxima 8%), con libre
tabla 1. clasificación de los principales polifenoles de acuerdo acceso al agua.
con el número de átomos de carbono del esqueleto base.
Tratamientos : Grupo 1, fue tratado con 5 µg/kg de ACTH in-
tamiento del cáncer11 y, en general, en aquellas enfermedades en traperitoneal (i.p.) (Tetracosactrin acetato; Synacthen, Novartis®,
las que el estrés oxidativo tuviera un papel relevante. Estos efectos Barcelona, España) cada 12 horas (7:00 a.m. y 7:00 p.m.)duran-
beneficos se explicaban fundamentalmente por las propiedades te 30-33 días; grupo 2, recibió el mismo tratamiento con ACTH
antioxidantes, antiinflamatorias12 y anticancerígenas13 de los PFs. además de una suplementación oral por gavage de 40 mg/kg de
extracto de uva (Resverasor®, Soria Natural S.A. Garray Soria, Es-
Los compuestos polifenólicos de la uva(Vitis vinífera) se encuen- paña); grupo 3, solo recibió extracto de uva 40 mg/kg y grupo 4,
tran en la piel, especialmente en las células epidérmicas y en las se- sirvió como control y recibieron solución salina (0,9%) i.p. y oral.
millas, su concentración es baja en la pulpa. La cantidad y calidad Las hembras estuvieron separadas del macho por un vidrio, que
de polifenoles en la uva depende de la variedad de la vid, del clima, se retiró 10 días post adaptación, y desde este momento, cada 12
del terreno y de las prácticas de cultivo14. De los componentes pre- horas, se evaluó visualmente la presencia o ausencia de tapón va-
sentes en Vitis vinifera, los compuestos fenólicos, especialmente ginal cada para determinar la cópula, que fue tomado como día 0
las proantocianidinas han atraído intereses de las farmacéuticas. de gestación.
Estos antioxidantes naturales tienen acciones como secuestrado-
res de radicales libres, mejora la vasodilatación y posee propie- Toma de muestras y análisis del cortisol: Para la medición del cor-
dades anticancerígenas, antialérgicas, antiinflamatorias, estimu- tisol plasmático, se tomaron 2 muestras de sangre en horas de la
lación inmune. Por último, la actividad estrogénica promueve la mañana (7:00 a.m.) antes del tratamiento (día 0) y después del tra-
inhibición de las enzimas fosfolipasa A2, ciclooxigenasa y lipooxi- tamiento (día 30-33 y 23), momento en que los animales fueron
genasa, y estimula otras como la superóxido dismutasa15. sacrificados, para hembras y machos respectivamente. Las mues-
tras sanguíneas fueron tomadas por ruptura del plexo venoso de
El objetivo del presente trabajo fue determinar la actividad de cor- la órbita ocular (1 mL) con un capilar heparinizado, con el animal
tisol en ratas sometidas a estrés crónico suplementadas con res- anestesiado por poco tiempo con éter dietílico. Al final del perio-
veratrol. do experimental, la muestra de sangre fue obtenida por punción
  cardiaca, inmediatamente después del sacrificio. Posteriormente,
MATERIALES Y MÉTODOS la sangre fue puesta en tubos vacutainer, centrifugada a 1300 ×
Localización: El trabajo experimental se realizó en el Laboratorio g durante 5 minutos y el plasma obtenido (0,2 mL) se guardó en
de Nutrición y Salud Avícola de la Universidad Caldas, Sede Ma- alícuotas en condiciones de congelación a -20 ºC, hasta su pro-
nizales (Caldas, Colombia).Dicho laboratorio cuenta con jaulas cesamiento. La concentración sanguínea de cortisol (ug/dL) se
adaptadas para la especie investigada, así mismo los comederos determinó con la técnica de electroquimio luminiscencia (Advia
y bebederos. Además, el laboratorio posee ambiente controlado. Centauro de Siemens), que consiste en reacciones químicas en las
que un precursor quimioluminiscente es tratado con sustancias
Animales: Se utilizaron 48 ratas hembras adultas y 16machos de oxidantes y catalizadores para producir un producto intermedio
la cepa wistar (Rattus norvegicus) de tres meses de edad y con un que, excitado electrónicamente produce radiaciones electromag-
peso corporal de 200-250g y 300-350 g, para hembras y machos, néticas en un espectro de fotones, visible. La sensibilidad analíti-
respectivamente, que permanecieron en condiciones ambientales ca fue de 0,018 μg/dl y una sensibilidad funcional de 0,07 μg/dl.
controladas, temperatura 20±2°C de ciclos de luz-oscuridadde 14 La medición se realizó en el Laboratorio clínico, Comfamiliares,
y 10 horas respectivamente. La salud de los animales fue evaluada Manizales, Caldas.Las muestras fueron tomadas a una hembra y
por examen clínico antes del período experimental. Los anima- a un macho por jaula (unidad experimental), de cada uno de los
les fueron distribuidos en cuatro grupos experimentales al azar tratamientos. La medición se realizó en el Laboratorio Clínico,

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En hamsters, lesiones del núcleo supraquismático suprimen el rit-
mo circadiano de cortisol y corticosterona (ambos esteroides son
Cortisol (µg/dl) * G1 G2 G3 G4 sintetizados por la corteza adrenal en esta especie), lo que genera
Día -11 0,43±0,22 0,43±0,41 0,48±0,22 0,57±0,22 una alta dispersión de los valores plasmáticos de estas hormonas20.
Día 11 0,72±0,21 1,06±0,20 0,89±0,22 0,22±0,25 Este conjunto de resultados sugiere que, el ritmo circadiano de
tabla 2. concentraciones plasmáticas de cortisol en los diferentes secreción de glucocorticoides por la corteza adrenal, está regulado
tratamientos en ratas sometidas a estrés crónico.G1: ACTH,G2:
ACTH+resveratrol, G3: resveratrol G4: control*No hubo diferencias
no sólo por el control del núcleo supraquismático sobre los niveles
significativas entre tratamientos o días. plasmáticos de ACTH, sino también por una vía de inervación di-
recta demostrada por Buijs y cols.20 Sin embargo, estos resultados
no excluyen una capacidad intrínseca de la corteza adrenal para
Comfamiliares, Manizales, Caldas.
producir funciones rítmicas.
Diseño experimental y análisis estadístico: El diseño fue comple-
Tanto el ritmo circadiano de glucocorticoides como la sensibilidad
tamente experimental, al azar balanceado y completo, con una
de la respuesta de la corteza adrenal a ACTH dependen del núcleo
asignación de los tratamientos en un arreglo factorial 2×2, con dos
supraquismático. En ratas tratadas con dexametasona, previamen-
niveles de ACTH (ausencia y presencia) y dos niveles de polifenol
te lesionadas el sistema nervioso central por electrocoagulación,
(ausencia y presencia); con cuatro réplicas. La unidad experimen-
tratamiento que inhibe la ACTH endógena, indicó cambios en la
tal estaba conformada por una jaula con tres hembras y un macho.
sensibilidad de la glándula adrenal. Sin embargo, en las ratas trata-
Mediante análisis de varianza se evaluó el efecto del ACTH y po-
das con dexametasona, se observaron diferencias en la magnitud
lifenol y su interacción lineal sobre cortisol. También se evaluó el
de la respuesta a ACTH cuando los animales se agruparon según
efecto día sobre la concentración de cortisol.
la concentración basal de corticosterona (38 a 373 ng/ml), lo que
podría implicar que, la glándula adrenal mantiene su capacidad
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
intrínseca de responder diferencialmente a ACTH21. Según algu-
A partir de los resultados obtenidos, no se encontraron diferencias
nos autores22, contrario a lo reportado por Ulrich-Lai y cols.16, en
significativas en las concentraciones del cortisol, con respecto al
ratas con el núcleo supraquismático intacto, la diferencia mañana/
día y tratamiento (p>0,05) (Cuadro 1).
tarde de sensibilidad a ACTH desaparece cuando se denerva la
glándula adrenal.
Ulrich-Lai y colaboradores, han descrito la regulación positiva de
ACTH sobre la producción de glucorticoides por la adrenal en ra-
Al tener en cuenta lo anterior, la hora del día en la que se toman
tas16. La ACTH estimula la secreción de glucocorticoides y eleva
las muestras de sangre para la medición del cortisol, puede ser
los niveles intracelulares de AMPc, lo que induce rápidamente un
un factor fundamental, debido al ritmo circadiano que presenta
aumento en la actividad de la enzima Steroidogenic Acute Regula-
la hormona. A diferencia de lo encontrado en otras investigacio-
tory (StAR), incrementa la entrada de colesterol a la mitocondria.
nes realizadas, en las que no se especifican el momento en el que
Por otro lado, la ACTH aumenta la actividad de otras enzimas
se tomó la muestra, en el presente estudio esto no fue un factor
como las citocromo P450, involucradas en la síntesis de glucocor-
de variación de los resultados obtenidos por Radahmadi y cols. 23
ticoides y contribuye a un aumento neto de su producción. Los
reportaron que, los niveles de cortisol determinados 14 días des-
niveles plasmáticos de glucocorticoides actúan directamente sobre
pués de generado el estrés en ratas (diabéticas con y sin estrés y no
la hipófisis o sobre neuronas del hipotálamo y ejercen una retroa-
diabéticas con y sin estrés), no presentan alteraciones, puesto que
limentación negativa sobre su secreción, protege al organismo de
la adrenal puede adaptarse al estimulo que produce el estrés. Así
los efectos del hipercortisolismo17.
que, cuando existe un agente estresor repetido, la glándula supra-
rrenal no puede responder debido posiblemente a la adaptación
Los glucocorticoides circulantes, presentan ritmos circadianos que
al estrés físico.
se caracterizan por una máxima actividad en las primeras horas
del día para los animales diurnos, incluido el hombre y al anoche-
Se cree que los glucocorticoides son cruciales para respuestas, al
cer en animales nocturnos18. El ritmo puede ser endógeno o exó-
inicio y al final del estrés. Parece ser que el papel de los recep-
geno, según sea o no generado por el propio organismo, aunque se
tores de los glucocorticoides se ejerce en la última fase de res-
ha reportado que sólo se consideran ritmo cuando es endógeno 19.
puesta, y da como resultado la recuperación desde la situación de
Los ritmos endógenos son producidos por un reloj biológico, que
estrés inicial a un estado normal del organismo. En esta última
en los mamíferos se encuentra situado en el núcleo supraquiasmá-
fase, se produce almacenamiento en la memoria de lo sucedido,
tico del hipotálamo. Debido a su origen endógeno, estos ritmos
lo que permite preparar el organismo a nuevas situaciones simi-
se expresan aun ante la ausencia de ciclos externos ambientales.
lares de emergencia. Además, se movilizan recursos energéticos,
De acuerdo con su frecuencia, se clasifican como ritmos circadia-
se prepara para futuros acontecimientos, restituyen, además, la
nos aquellos que tienen una frecuencia próxima a un día, es decir
homeostasis alterada previamente en la fase inicial por la salida
entre 22 y 28 horas. Sin embargo, es preciso mencionar que su-
de glucocorticoides24. Por lo tanto, el estrés crónico puede causar
perpuestos a los ritmos circadianos, se encuentran los ritmos de
un incremento en la secreción de ACTH que se compensa por la
mayor frecuencia, denominados ultradianos, que corresponden a
retroalimentación cortical negativay la memoria almacenadaposi-
la secreción pulsátil de algunas hormonas (cada 2 horas), como se
blemente generada por las experiencias previas.
observa con el cortisol, que además del ritmo ultradiano, sigue un
ritmo circadiano de 24 horas aproximadamente19.
El estrés crónico aumenta el estrés oxidativo a través del aumento
de la producción de especies reactivas de oxígeno25. En animales
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sometidos a condiciones de estrés oxidativo, los diferentes sistemas
biológicos atacados emiten a través de los nervios simpáticos una
señal de alerta que se transforma por medio de una serie de etapas
metabólicas y endocrinas en glucocorticoides26.Los antioxidantes
tienen como fin disminuir el efecto tóxico y controlar el origen
de las patologías causadas por el estrés oxidativo. Por lo tanto, al
enfrentar el estrés oxidativo con un producto antioxidante como
el resveratrol, los niveles de glucocorticoides posiblemente deben
disminuir. Debido a que las ratas llegaron a la etapa de resistencia
al estrés, es decir, que los animales afrontaron la presencia del fac-
tor amenazante, con ACTH, posiblemente a la acción del antioxi-
dante y es en esta etapa donde participa el eje hipotálamo-hipófisis
y la corteza adrenal, ocurriendo una normalización de los niveles
de glucocorticoides.
La aplicación de ACTH cada 12 horas no produjo cambios en las
concentraciones plasmáticas de cortisol entre los cuatro grupos
tratados; sin embargo la manipulación de los animales puedo crear
una adaptación suprarrenal, razón por la cual probablemente no
se observaron cambios en la concentración de cortisol plasmático.
CONCLUSIÓN
Los resultados sugieren que el estrés crónico inducido por ACTH
y el consumo de resveratrol no alteran directamente los niveles
plasmáticos de cortisol en ratas tratadas y no tratadas. De la mis-
ma manera, la dosis utilizada de ACTH no produjo estimulación
de la glándula adrenal en las ratas.
AGRADECIMIENTOS
A la Vicerrectoria de Investigaciones y Posgrados (VIP) de la Uni-
versidad de Caldas, Manizales Colombia; por la financiación para
la ejecusión de la presente investigación.
conflicto de intereses
Declaramos no tener conflicto de intereses con la Universidad de
Caldas quien patrocinó la investigación.
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Actividad del cortisol plasmático en ratas en condiciones de estrés crónico suplementadas con
resveratrol
RESUMEN

Objetivo: Determinar la actividad de cortisol en ratas tratadas con hormona adrecorticotropa (ACTH) exógena y un suplemento de resveratrol.
Metodología:Se utilizaron 48 ratas hembras adultas y 16machos de la cepa wistar (Rattus norvegicus) de tres meses de edad y con un peso corporal de 200-250g y 300-350
g, para hembras y machos, respectivamente, que permanecieron en condiciones ambientales controladas, temperatura 20±2°C de ciclos de luz-oscuridad de 14 y 10 horas,
respectivamente.Se les proporcionó alimento balanceado con libre acceso a agua. Las ratas fueron divididas en cuatro grupos al azarasí: grupo 1, fue tratado con 5 µg/kg
de ACTH i.p. cada 12 horas; grupo 2, recibió el mismo tratamiento con ACTH además de una suplementación oral de 40 mg/kg de extracto deshidratado de uva (resve-
ratrol); grupo 3, solo recibió extracto de uva y el grupo 4,recibió solución salina y sirvió como control y (0,9%) i.p. y oral. El diseño experimental fue en factorial 2×2, con
dos niveles de ACTH y dos niveles de polifenol.
Resultados: No se encontraron diferencias significativas del cortisol sanguíneo, con respecto al día y sexo, entre los tratamientos (0,75ug/dL ± 0,11; p<0,001).
Conclusión: Los resultados sugieren que el estrés crónico y el consumo de resveratrol no alteran directamente los niveles plasmáticos de cortisol, en ratas estresadas y no
estresadas. De la misma manera que, posiblemente la dosis utilizada de ACTH no produjo estimulación de la glándula suprarrenal en las ratas.

Palabras clave: Antioxidantes, Compuestos Fenólicos, Hormona Adrenocorticotrópica.

Vélez-Marín M, Hurtado A, Uribe-Velásquez Lf. Actividad del cortisol plasmático en ratas en condiciones de estrés crónico suplementadas con resveratrol. Colomb. Med. 2012;
43(3) 221- 225

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