8/6/2020

ĐẠI CƯƠNG

1 2

1 2

ĐỊNH NGHĨA
• Trước đây
– Hy Lạp: “Harman” có nghĩa là kích thích
– “Những chất hóa học được tiết ra từ tuyến nội tiết, đổ thẳng
vào hệ bạch huyết, có tác dụng kích thích và điều hòa hoạt
động của cơ thể”
– Hormon là những chất do cơ thể tạo ra có tác dụng xúc tác
hay điều hòa những quá trình sinh lý của cơ thể, ở nồng độ
rất thấp nhưng các hormon tác dụng và hủy nhanh chóng.

• Hiện nay
– “ Hormon là những chất được tiết ra từ những tế bào đặc hiệu
và tác dụng lên receptor đặc hiệu”
3 4

3 4

1
 8/6/2020

HORMON TUYẾN YÊN

• Tuyến sản xuất ra các hormon chi phối hoạt động của
các tuyến nội tiết khác
• Hoạt động chịu sự kiểm soát của vùng dưới đồi
• Vùng dưới đồi là trung tâm điều hòa của hệ thống nội
tiết, nhận thông tin từ hệ TKTW và tiết hormon điều
hòa hoạt động tuyến yên
• Có 2 loại hormon
– Yếu tố giải phóng (RF) kích thích tuyến yên giải phóng các
hormon
– Yếu tố ức chế (IF) ức chế tuyến yên giải phóng các hormon
5 6

5 6

OXYTOCIN OXYTOCIN
S S • Tác dụng
– Hormon tiết ra từ vùng dưới đồi và dự trữ ở hậu yên
(NH2)Cys-Tyr-Se-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Leu-Gly(NH2)
– Kích thích co thắt tử cung khi bắt đầu sinh
• Kiểm nghiệm – Kích thích co thắt tuyến vú

• Thử tinh khiết – Estrogen đóng vai trò trong đáp ứng oxytocin
– Peptid: HPLC – Progesteron lại đối kháng tác dụng co tử cung
– Độc tố vi khuẩn • Chỉ định
– Độ vô trùng – Tăng co thắt tử cung, thúc sinh
• Định lượng – Điều trị xuất huyết khi mổ tử cung
– Phương pháp sinh học – Kích thích tiết sữa
7 8

7 8

2
 8/6/2020

OXYTOCIN
• Tác dụng phụ
– Nôn, buồn nôn, kháng lợi tiểu
– Kích ứng mũi, xuất huyết võng mạc
– Tăng bilirubin huyết
– Giảm fibrinogen huyết
• Chống chỉ định
– Thai bất thường
– Dạng dùng qua đường mũi chỉ dùng trong tuần đầu sau
sinh
– Không dùng cho bệnh nhân co giật
– Chỉ dùng khi có chỉ định rõ ràng 9 10

9 10

Tuyến giáp CÁC HORMON TUYẾN GIÁP

• Thyroxin (T4) và triiodothyronin (T3)
– Những hợp chất chứa iod
– Chức năng: phát triển cơ thể (đặc biệt trên hệ cơ xương và hệ
TKTW)
– Trên người trưởng thành: duy trì chuyển hóa cơ bản và có ảnh
hưởng hầu hết tất cả chức năng các cơ quan trong cơ thể
– Chuyển hóa: gan
– Điều hòa bởi hormon tuyến yên (TSH), vùng dưới đồi (TRH)
• Calcitonin
– Hormon có bản chất là peptid
– Điều hòa chuyển hóa calci và phospho
11 12

11 12

3
 8/6/2020

CÁC HORMON TUYẾN GIÁP Liên quan cấu trúc – tác dụng

Tyrosin Thyronin

• Hợp chất thế mono ở vị trí 3’ mạnh hơn thế 2 lần ở 3’ và

T4
5’. Vì thế T3 mạnh hơn T4 5 lần, 3’-isopropyl-3,5-

T4: Thyroxine
diiodothyronin mạnh hơn 7 lần

T3

T3: Triiodothyronine
13 14

13 14

Liên quan cấu trúc – tác dụng Liên quan cấu trúc – tác dụng
A A

D
D B

B
C
C Thyronin Thyroxin
• Bản chất không gian của hormon giáp đóng vai
• Thyronin: 2 vòng tạo với nhau 1 góc 120o ở cầu ether oxygen
trò quan trọng trong hoạt tính hormon. và quay tự do quanh trục. Khi iod ở 3,5 nằm cùng 1 mặt
– Thyroxin tự nhiên dạng tả truyền L(-) phẳng, sự quay của 2 vòng hạn chế và chúng có khuynh
– Dạng hữu truyền D(+) kém tác dụng 3 lần. hướng vuông góc với các phần khác. Chính cấu trúc như vậy
– Thyroxin tổng hợp dạng racemic cho tác dụng tốt do phù hợp với receptor
15 16

15 16

4
 8/6/2020

Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp
• Hấp thu iodid ion (I-) bởi tuyến giáp
• Oxy hóa iodid
– Tác nhân oxy hóa là H2O2
– Xúc tác: enzym thyroid peroxydase
2 I-
• Iodo hóa tyrosin
½ I2
Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp
• Ghép đôi tạo thyroxin và các hormon khác
– Quá trình này bao gồm quá trình oxy hóa (xúc tác vẫn là
thyroid peroxydase) và ghép đôi nhờ 1 enzym cắt mạch
và sau đó ghép đôi có lẽ theo cơ chế gốc tự do
I2
2

I2
• Được dự trữ ở nang giáp dưới dạng thyroglobulin
17 18

17 18

Cơ chế điều hòa Cơ chế điều hòa

(-)
TRH (+)
Feedback âm T4

(-)
(+) Thùy trước
T3
T4
TRH: thyrotropin-releasing
TSH
hormon
T3
TSH: thyroid stimulating
hormon (thyrotropin)

19 20

19 20

5
 8/6/2020

Vai trò của iod THYROXIN

• Iod được đưa vào cơ thể qua thức ăn và nước uống
• Iod hấp thu qua ruột dưới dạng I-, tuyến giáp giữ 1/3 lượng
*
iod của cơ thể và khoảng 100 μg/ngày
• Quá trình tập trung iod được kích thích bởi TSH và thioure • C15H11I4NO4.xH2O PTL: 776,93
• Chức năng giáp bình thường đòi hỏi đầy đủ lượng iod • C15H10I4NaNO4.xH2O PTL: 798,85
• TSH giải phóng ra quá mức bình thường và thyroid trở nên • Tên khoa học: O-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3,5-diiodo-L-tyrosin.
tăng trưởng và phì đại gây bướu cổ
• Phân biệt 3 dạng đồng phân
• Nhu cầu iod hàng ngày 1-2 μ g/kg
– D-thyroxin (Dextrothyroxin): thuốc uống tiêu lipid, tuy nhiên
• Ở Mỹ: TE 40-120 μ g, NL 150 μ g, PNCT-CCB: + 25-50 μ g
hiệu quả hormon giáp yếu
2 I2 I-
– L-thyroxin (Levothyroxin): có hiệu quả hormon giáp
T4 T3
21 – Dạng racemic: có cả 2 tác dụng trên nhưng yếu hơn 22

21 22

THYROXIN THYROXIN
• TÍNH CHẤT • KIỂM NGHIỆM
– Định tính
*
– Bột kết tinh trắng, không tan trong nước và hầu hết các
dung môi hữu cơ, tan trong kiềm. Chảy ở 234oC kèm theo • Các phản ứng hóa học

phân hủy • Phổ UV cho cực đại ở 325 nm

– Dạng muối Na màu trắng đến vàng nâu hay hơi có màu – Thử tinh khiết
hồng khi ở ngoài không khí. Tan trong nước: alcol (7:3). • Màu sắc dung dịch
Thực tế không tan trong ether, chloroform • Góc quay cực
– Đun nóng với H2SO4 loãng cho hơi iod màu tím bốc lên • Giảm khối lượng do sấy khô
– Vô cơ hóa bằng Na2CO3 giải phóng I-. Định tính I- bằng dd – Định lượng
AgNO3 hay p/ứng với nước clor hay nước javen giải phóng • Định lượng phần iod kết hợp
I2 cho màu nâu tím. 23 • Định lượng phần Na (dạng muối natri) 24

23 24

6
 8/6/2020

Tác dụng dược lý Tác dụng dược lý

• Đồng phân D-thyroxin • Đồng phân L-thyroxin
– Là thuốc uống tiêu lipid – Thể hiện tất cả tác dụng của thyroid hormon
– ↓ LDL, hiệu quả trên TG và VLDL không rõ ràng – Kích thích sự phát triển của xương, răng
– Cơ chế chính xác chưa rõ nhưng người ta thấy có sự – Tăng sự chuyển hóa các chất
tăng lên của quá trình dị hóa và sự thải trừ – Phát triển hệ TKTW ở trẻ sơ sinh
cholesterol qua mật – Điều khiển sự biệt hóa và phát triển tế bào
– FDA approved năm 1967 – Cũng làm giảm nồng độ cholesterol ở gan và máu
– Tim: làm tăng hoạt động tim

25 26

25 26

Chỉ định Liều dùng

• LEVOTHYROXIN
• Levothyroxin • Tùy từng cá nhân
– Điều trị thiểu năng tuyến giáp do bất kỳ nguyên nhân • Thiểu năng tuyến giáp:
nào – Dùng bắt đầu với liều thấp → tăng dần tùy theo tình
– Phối hợp với thuốc kháng giáp trong điều trị Basedow trạng tim mạch của bệnh nhân
– Ban đầu: 50 μg/ngày. Tăng lên 25 μg/ngày sau 2-3 tuần

Chú ý: chống chỉ định với bệnh nhân suy thận, bệnh tim – Tối đa ≤ 200 μg/ngày

mạch • Khi sử dụng cần theo dõi trọng lượng cơ thể, tình
trạng tim mạch và chuyển hóa cơ bản
27 28

27 28

7
 8/6/2020

Liều dùng
• DEXTROTHYROXIN
– Điều trị bệnh béo phì: giảm lipid huyết, cholesterol
huyết / bệnh nhân có nguy cơ đột quị tim mạch
– Thận trọng:
• Bệnh tim, gan, thận và ĐTĐ
• Dị ứng với dexthyroxin, PNCT
• Giảm ngưỡng glucose → tăng liều thuốc trị ĐTĐ
• Tăng tác dụng glycosid tim

29 30

29 30

Tuyến tụy HORMON TUYẾN TỤY

31 32

31 32

8
 8/6/2020

Đại cương Tuyến tụy

• 1869 Paul Langerhans phát hiện ra tuyến tụy chứa 2 ➢ Tế bào β
chiếm 60-80%
nhóm tế bào khác nhau: tế bào nang tiết ra các
tế bào đảo
enzym tiêu hóa và nhóm tế bào thứ 2 nằm ở đảo Langerhans

Langerhans có chức năng khác

• Sau này, người ta đã xác định được đảo Langerhans

có chứa 4 nhóm tế bào khác nhau, mỗi trong số  Insulin: ở tế bào β (B)
 Glucagon: ở tế bào α (A)
chúng lại tiết ra 1 hormon polypeptid
 Somatostatin: ở tế bào δ (D)
33 34
 Pancreatic polypeptid: ở tế bào P hay F

33 34

Lịch sử tìm ra Insulin

• 1869 Paul Langerhans tìm ra đảo Langerhans trên tuyến tụy
• 1889 Osskar Minkowski và Joseph Von Merting thấy dịch chiết từ
tụy chó ức chế triệu chứng tương tự ĐTĐ
• 1900 Gurg Ludwig Zuetzer sử dụng dịch chiết tụy điều trị cho bệnh
nhân ĐTĐ nặng
• Tương tự, 1911 L. Scott dùng dịch chiết cồn tụy điều trị ĐTĐ trên
chó cho kết quả đáng khích lệ
• 1916-1920 Nicolas Paulesco khi tiêm dịch chiết tụy thì lượng đường
và ceton trong nước tiểu giảm
• 1921 Frederick G.Banting thấy rằng tế bào đảo tiết ra insulin, nhưng
hormon này bị phân hủy trong quá trình chiết
• Chaeles H Best đã giải quyết thành công bằng cách thắt tuyến tụy
ngỗng
• Người đầu tiên được điều trị bằng dịch chiết của Banting là Leonard
Thomsin 14 tuổi với lượng đường trong máu là 500 mg/l
35
• 1955 xác định được cấu trúc của insulin 36

35 36

9
 8/6/2020

Cấu trúc insulin Sinh tổng hợp insulin

Arg-Lys
65-64

Proisulin: chuỗi A (21 a.a), chuỗi B (30 a.a), chuỗi C (35 a.a)
Insulin: chuỗi A (21 a.a), chuỗi B (30 a.a) Arg-Arg
31-32

37 38

37 38

Liên quan cấu trúc – tác dụng Insulin ở một số động vật
LOÀI Chuỗi A Chuỗi B

1 8 9 10 1 29 30

Người Gly Thr Ser Ile Phe Lys Thr

Lợn Gly Thr Ser Ile Phe Lys Ala

Bò Gly Ala Ser Val Phe Lys Ala

• Hoạt tính sinh học của insulin phụ thuộc vào cấu trúc
Cừu Gly Ala Gly Val Phe Lys Ala
không gian + cấu trúc các chuỗi đơn
→ liên quan đến vị trí gắn kết với receptor. Một số vị trí Insulin lợn chỉ khác insulin người ở acid amin cuối chuỗi
đã được xác định là alanin thay vì threonin. Do đó insulin lợn là nguyên liệu
– Chuỗi A: 1-Gly, 4-Glu, 5-Gln, 19-Tyr, 21-Asn
tốt nhất để tổng hợp insulin người
– Chuỗi B: 12-Val, 16-tyr, 24-Phe, 26-Tyr 39 40

39 40

10
 8/6/2020

Điều chế insulin Tính chất

• Trước đây
– Chiết từ tụy gia súc bằng alcol/ mt acid – Bột trắng hay gần như trắng. Thực tế không
– Loại tạp chất, cô đặc dịch chiết
tan trong nước, cloroform, ether, tan trong
– Kết tủa insulin bằng NaCl ở pH acid
– Tinh chế nhiều lần acid vô cơ và trong kiềm bị phân hủy
– Từ 300 kg tụy có thể thu 8-9g insulin tinh khiết – Insulin thường được tính bằng đơn vị quốc tế
• Hiện nay
– Có thể tổng hợp toàn phần → giá thành rất cao
(UI): lượng insulin cần thiết làm hạ đường
– Kĩ thuật cấy gen: có 2 phương pháp sử dụng huyết của một con thỏ nặng 2 kg lúc đói
• Đưa gen sinh chuỗi A và B vào E.Coli, sau đó gắn hai
0.045%
chuỗi lại với nhau
• Đưa gen sinh proinsulin vào E.Coli sau đó tách chuỗi C – 1mg insulin bằng 22 UI
bằng enzym 41 42

41 42

Kiểm nghiệm Tác dụng dược lý insulin

• Định tính • Chuyển hóa glucid
– CƠ
• UV, HPLC
• Tăng vận chuyển glucose vào trong TB cơ để sinh năng
• Thử tinh khiết
lượng
• Kẽm toàn phần: ≤ 0.5 % • Glucose thừa được dự trữ thành glycogen cơ
• Tro sulfat, giảm khối lượng do sấy khô, chí – GAN

nhiệt tố • Tăng thu nhận glucose vào gan → glycogen gan

• Khi glucose vào gan quá nhiều: glucose thừa → acid béo
• Định lượng
→ triglycerid → VLDL → máu → dự trữ ở mô mỡ
• HPLC
• Giảm huy động acid amin & các enzym để tân tạo glucose
43 44

43 44

11
 8/6/2020

Tác dụng dược lý insulin Tác dụng dược lý insulin

• Chuyển hóa protein
– Insulin & GH:  vận chuyển acid amin vào TB →
  cơ thể
– Tăng sao mã DNA, dịch mã của mRNA
– Ức chế sự thoái biến protein nên giảm acid amin
huyết
– Ở gan, giảm tân tạo đường mới từ acid amin
• Chuyển hóa lipid
– Tăng vận chuyển glucose vào tb mô mỡ nhờ chất vận
chuyển GLUT → tạo α-glycerophosphat → triglycerid →
dự trữ
– Tạo acid béo ở gan khi thừa glucose → triglycerid →
VLDL → máu → tb mô mỡ: tái sinh triglyceride để dự
trữ

– Insulin ức chế lipase thủy phân triglycerid trong TB mỡ

45 46

45 46

Bệnh Đái Tháo Đường

• Là hội chứng rối loạn chuyển hóa glucid, protid,
lipid
• Đường huyết tăng cao
• Thường xảy ra do thiếu insulin hoặc sự hiện diện
của các tác nhân đối kháng tác dụng của insulin
→Gia tăng nồng độ của glucose trong máu
→Nhiều bất thường trong chuyển hóa
→Gia tăng nguy cơ biến chứng trên tim mạch & thần kinh
47 48

47 48

12
 8/6/2020

TRIỆU CHỨNG NGUYÊN NHÂN

• Ăn nhiều • Hiện nay chưa nghiên cứu đầy đủ.
• Uống nhiều
• Một trong số những nguyên nhân chính là:
• Tiểu nhiều
– Sự thiếu hụt insulin tiết ra từ tế bào β của đảo
• Gầy nhiều Langerhans của tuyến tụy.
• Nặng có thể xuất hiện hội – Sự mất nhạy cảm của các receptor của insulin
chứng toan máu: kém ăn,
• Yếu tố thuận lợi gây bệnh: yếu tố gia đình, cơ địa
đau bụng, ỉa lỏng, nhức đầu,
chóng mặt, rối loạn nhịp thở,
người bệnh, tổn thương, viêm tụy, sỏi tụy, u tụy,
hôn mê… xơ gan, chấn thương tinh thần…

49 50

49 50

Tiêu chí chẩn đoán ĐTĐ type II

51 52

51 52

13
 8/6/2020

Phân loại ĐTĐ Type 1 Type 2

• Do quá trình tự miễn phá

Bệnh sinh • Do đề kháng Insulin
Có 2 type chính hủy tế bào 

• Đái tháo đường type 1: Tuổi

• Nhỏ đến tuổi dậy thì • > 35 tuổi
khởi bệnh
Phụ thuộc Insulin
Tiền sử
– ~ 10% dân số • Ít liên quan • Liên quan rõ rệt
gia đình
– Do hủy hoại tb  tụy Kháng thể
• Có • Không có
– Tuyệt đối không có insulin kháng tiểu đảo

• Đái tháo đường type 2: Không phụ thuộc Insulin Liên quan
• Có liên quan • Không liên quan
đến HLA
– ~ 90% dân số
• Tiến triển tương đối
– Do hỏng dần sự tiết insulin & đề kháng insulin
nhanh: ăn nhiều, tiểu • Tiến triển chậm: tăng nhẹ
Biểu hiện
– Tương đối thiếu insulin nhiều, khát nhiều, mệt tiểu tiện, mệt mỏi, không
lâm sàng
mỏi, giảm cân, nhiễm acid nhiễm acid ceton
• Ngoài ra còn có ĐTĐ thai kỳ 53
ceton 54

53 54

Type 1 Type 2
CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ
Béo mập • Ít gặp • Thường gặp ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Chức năng • Bị phá hủy không còn khả • Insulin huyết thấp, bình
tế bào  năng tiết insulin thường hay cao • HORMON TUYẾN TỤY: INSULIN

• Bắt buộc
• SULFAMID HẠ ĐƯỜNG HUYẾT
• Bắt buộc
• Tính thời gian sao cho
Chế độ ăn
phù hợp với đỉnh insulin
• Nếu tuân thủ tốt không • CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO
cần dùng thuốc
tiêm vào
ĐƯỜNG KHÁC
Luyện tập • Rất cần • Rất cần

Insulin • Cần cho tất cả BN • Cần cho 20-30% BN

Thuốc hạ đường
• Không hiệu quả • Hiệu quả
huyết PO 55 56

55 56

14
 8/6/2020

Chỉ định insulin Tác dụng phụ insulin

• Hạ đường huyết quá mức
• Dị ứng với insulin (Phù Quincke và mẩn đỏ)
• Kháng insulin (do miễn dịch)
• Tăng cân
• Teo hoặc phì đại mô mỡ chỗ tiêm
• ĐTĐ Type 1

• ĐTĐ Type 2 không còn đáp ứng với thuốc PO

• ĐTĐ ở PN có thai, trẻ em và phẫu thuật

57 58

57 58

Các dạng dùng của insulin Thuốc hạ đường huyết khác

Loại insulin Thời gian khởi Thời gian đạt Thời gian tác • Sulfonylure • Ức chế α-glucosidase
đầu tác dụng nồng độ đỉnh dụng
(giờ) (giờ) (giờ)
– Thế hệ 1: Tolbutamid, – Acarbose, miglitol
tolazamid, acetohexamid, • Các thuốc hạ đường
Tác dụng nhanh chlorpropamid
Aspart 0.25 – 0.5 1–2 3–5 huyết mới
Lispro 0.25 – 0.5 1–2 3–4 – Thế hệ 2: Glyburid,
glipizid, gliclazid, – Ức chế dipeptidyl
Glulisin 0.25 – 0.5 1–2 3–4
glimepirid peptidase-IV (DPP-IV):
Human insulin hít 0.25 – 0.5 1–2 6
Tác dụng ngắn
sitagliptin, vildagliptin,
• Meglitinid saxagliptin, linagliptin
Regular 0.5 – 1 2–3 3–6
Tác dụng trung bình – Repaglinid, nateglinid… – Chất giống incretin:
NPH 2–4 4–6 8 – 12 • Biguanid Exenatid..
Tác dụng dài – Dẫn xuất amylin:
Detemir 2 6–9 14 – 24 – Metformin
Pramlintid…
Glargin 4–5 -- 22 – 24 • Thiazolidinedion (TZD)
– Rosiglitazon, pioglitazon
59 60

59 60

15
 8/6/2020

Đại cương
• Insulin là thuốc điều trị ĐTĐ được lựa chọn để bảo vệ
tế bào β tụy cho bệnh nhân

SULFAMID HẠ ĐƯỜNG • Tuy nhiên việc sử dụng insulin có thể gặp nhiều khó
khăn
HUYẾT • Hiện nay đã tìm ra các thuốc có tác dụng tương tự
insulin trong đó có sulfonylure
• Tuy nhiên các chất tìm ra không thể thay thế hoàn toàn
insulin và chỉ dùng khi tế bào β tụy còn khả năng tiết
insulin
61 62

61 62

Điều chế Liên quan cấu trúc tác động

• Năm 1942 Janbon (Pháp) khi nghiên cứu của 2-
sulfanilamido-5-isopropyl-1,3,4 thiodiazol thì
R’
thấy chất này làm hạ đường huyết

• R’ có tính thân dầu và có tác dụng tối đa khi mạch

có từ 3 đến 6 C
• Nếu thay thế R’ bằng nhân thơm thì tăng độc tính
• R đóng vai trò trong việc quyết định thời gian tác
dụng của thuốc
63 64

63 64

16
 8/6/2020

Phân loại sulfonylure Tác dụng dược lý - chỉ định

• SU thế hệ 1 • Cơ chế
– Tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid
– Kích thích tuyến tụy tăng tiết insulin
– Tăng tính nhạy cảm của mô ngoại biên với insulin
• SU thế hệ 2 – Ức chế nhẹ sự bài tiết glucagon
– Glyburid, glipizid, gliclazid, glimepirid
– Tất cả các sulffonylure có tác dụng tương tự nhau chỉ khác
nhau về tốc độ hấp thu

• Chỉ định
– Bệnh nhân ĐTĐ type 2 (dùng < 40 UI insulin/ngày) đáp ứng
tốt với sulfonylure, thường là những người trên 40 tuổi

65 66

65 66

Tác dụng phụ - chống chỉ định GLIPIZID

• TDP
• Cấu trúc
– TDP ít xảy ra: 4% BN dùng SU thế hệ 1, ít hơn ở thế hệ 2
– Hạ đường huyết quá mức
– Tăng cân
Tên khác:Glibenese, Glucotrol, Minidiab, Ozidia
– Ngứa, buồn nôn, thiếu máu tán huyết và bất sản
– Chlorpropamid: gây vàng da tắc mật, giữ nước, giảm Natri máu
• Tính chất
– Hội chứng antabuse: tolbutamid/chlorpropamid + Alcol
– Bột kết tinh trắng ít tan trong aceton, không tan trong
• Chống chỉ định
ethanol phân hủy bởi dung dịch KOH loãng
– ĐTĐ type 1
– PNCT
– Bệnh gan thận 67 68

67 68

17
 8/6/2020

GLIPIZID GLIPIZID
• Kiểm nghiệm
– Định tính
• Tác dụng phụ
– RLTH: buồn nôn, ói mửa
• SKLM, UV, IR
– Dị ứng: nổi mẩn đỏ, mày
• Hòa tan 50 mg chế phẩm và 5 ml dioxan thêm 1 ml dung dịch 5 g/l
đay
fluorodinitrobenzen đun sôi trong 2-3 phút màu vàng xuất hiện
– Vàng da
– Thử tinh khiết • Tác dụng dược lý – Thiếu máu tán huyết,
• Tạp chất hữu cơ, kim loại nặng – Tác dụng mạnh hơn ↓ bạch cầu
• Giảm khối lượng do sấy khô, Tro sulfat tolbutamid 100 lần – Hạ đường huyết quá mức
– Định lượng – Được phép sử dụng năm • Liều dùng
• Hòa tan 0.4g chế phẩm trong 50 ml dimethylformamid thêm 0.2 ml
1984
– Khởi đầu 2,5 mg uống
dd quinaldin đỏ. Chuẩn độ bằng dd lithium methoxid đến khi • Chỉ định trước mỗi bữa ăn chính
chuyển đỏ sang không màu – ĐTĐ type II – Tăng dần tới ≤ 20 mg/ngày
69 70

69 70

BIGUANID BIGUANID
• Cấu trúc
Guanin

71 72

71 72

18
 8/6/2020

BIGUANID THIAZOLIDINDION (TZD)

Ciglitazon Pioglitazon

• Tác dụng phụ • Chống chỉ định

– Nôn, buồn nôn, tiêu
chảy, vị kim loại
– Hạ đường huyết
– Chán ăn, giảm cân
– Thiếu vitamin B12
– Suy gan, thận
– Tiền sử nhiễm acid
lactic
– Bệnh tim, phổi, thiếu
oxy phổi mãn tính
73
Rosiglitazon
• Là những dẫn chất thiazolidinedion. Có tác dụng chống tăng
đường huyết do cải thiện sự đề kháng insulin. Giống
biguanid, ít gây hạ đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ
74

73 74

THUỐC ỨC CHẾ α-GLUCOSIDASE ACARBOSE

Các đường phức tạp
Maltose, Saccharose ….

- α-glucosidase
• Acarbose ức chế các α-glucosidase ở ruột non. Mạnh nhất
Sucrase, Maltase
Isomaltase, Glucoamylase…
trên glucoamylase, tiếp theo tới sucrase, maltase và
Acarbose isomaltase.
-
• Cũng có tác dụng trên α-amylase ở tụy
Các đường đơn
Glucose, fructose …. • Do các α-glucosidase chịu trách nhiệm phá vỡ các phân tử
hydratcarbon , nên bị ức chế sẽ làm chậm sự hấp thu
Miglitol
Tăng đường huyết
hydratcarbon 76

75 76

19
 8/6/2020

Cơ chế bệnh sinh phức tạp của

ACARBOSE
ĐTĐ type II

Chỉ định
• ĐTĐ có đường huyết sau ăn tăng cao
• Thuốc chỉ có tác dụng với bữa ăn có carbohydrat phức tạp
và nhiều chất xơ, ít glucose, sucrose
• Ít khi đơn trị liệu vì hiệu lực thấp
Tác dụng phụ
• Kém hấp thu
• Chướng bụng, đầy hơi, trung tiện 77 78

77 78

Lựa chọn phối hợp thuốc

79 80

79 80

20
 8/6/2020

Tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận • Tủy : tiết adrenalin

Lớp cầu • Vỏ : tiết hormon steroid

– Vỏ ngoài (lớp cầu) : 15%
• Tiết mineralocorticoid (aldosteron)
Lớp bó
• Vai trò: chuyển hóa nước và điện giải
– Vỏ giữa (lớp bó) : 60%
Lớp lưới
• Tiết glucocorticoid
Tủy TT • Vai trò: chuyển hóa glucid, protid, lipid
– Vỏ trong (lớp lưới) : 25%
• Tiết androgen, một ít estron và progesteron
• Vai trò: hệ sinh sản, đặc điểm giới tính
CORTICOSTEROID = MINERALOCORTICOID + GLUCOCORTICOID
81 (CORTICOID) 82

81 82

Liên quan cấu trúc - tác dụng

HOH2C
O

O
desoxycorticosteron

MINERALOCORTICOID HO
CHO CO
CH 2 OH

O
OH
CH
CH 2 OH
CO

O O

Aldosteron
Tác động mineralocorticoid 25 lần mạnh hơn desoxycorticosteron acetat
IM, IV dạng natri succinat
83 84

83 84

21
 8/6/2020

Cơ chế điều hòa Tác dụng

CH2OH
CH2OH
CO
Angiotensinogen OHC CO
HO HO
TOÅ
TỔ CHÖÙ
CHỨCC CAÄ
CẬNN _ Taêng aùp suaát
Renin
CAÀ U THAÄN [O]
CẦU THẬN ñoäng maïch thaän
Angiotensin I O O

Taêng theå tích corticosteron aldosteron

men chuyeån
dòch ngoaïi baøo

Angiotensin II
Tác dụng của các mineralocorticoid
Aldosteron (giöõ muoái vaø nöôùc) Sự chuyển hóa các chất điện giải: giữ Na+, bài tiết K+
VOÕ THÖÔÏNG THAÄN
VỎ THƯỢNG THẬN Sự chuyển hóa nước: giữ nước

Các mineralocorticoid được sử dụng chủ yếu trong trường hợp

85 suy thượng thận (bệnh Addition) nguyên phát hoặc thứ phát. 86

85 86

Cấu trúc CH3

CH2

C D

A B

perhydro cyclopentan phenantren

= steran = gonan pregnan

GLUCOCORTICOID CH3 H

C
CH3

D
R
21 CH
2OH
20

A B 18 C O
HO
19 12 17
11 13 16
A/B: trans hoặc cis 15

2 1 10
9
8
14
B/C: trans Cần cho hoạt tính
3 7
4 6
C/D: thường là trans 5
O

87 corticoid

87 88

22
 8/6/2020

Phân loại Điều chế

• Theo chức năng
– Mineralocorticoid: desoxycorticosteron
– Glucocorticoid: cortison, hydrocortison Nguồn tự nhiên
• Theo cấu trúc hóa học • Từ 500 kg tuyến thượng thận bò cô lập được
– Desoxy-11 steroid: desoxycorticosteron
– 400 mg corticosteron
– Oxy-11 steroid: corticosteron
– Dioxy-11,17 steroid: cortisol – 400 mg dehydro-corticosteron
CH2OH CH2OH CH2OH – 100 mg cortisol
C O C O C O – 100 mg cortison
HO HO
17 17
OH – 15 mg desoxy-11-corticosteron
17 11
11 11

– 30 mg aldosteron
O
O corticosteron O cortisol = 89 90
desoxycorticosteron hydrocortison

89 90

Điều chế Điều chế

• Bán tổng hợp • Bán tổng hợp
• Giữ vai trò quan trọng hàng đầu vì có thể sử dụng các • Töø 1000kg men bia coù theå thu ñöôïc 3-4kg ergosterol
hợp chất tự nhiên dễ kiếm, có sẵn vòng steroid làm
O CH2OH
nguyên liệu O
OH

17 GÑ
• Nguyên liệu sử dụng
HO
– Acid mật: acid desoxycholic, acid cholic, acid ergosterol
O
cortison
hydrodesoxycholic
– Các dẫn chất sterol: ergosterol, stigmasterol, cholesterol, GIAI ĐOẠN
sitosterol ➢ Đưa một nguyên tử oxy vào C11

– Sapogenin: diosgenin, hecogenin ➢ Cắt mạch ngang ở C17 và tạo nhóm cetol đặc hiệu

– Alkaloid steroid: tomatidin, solasodin 91 ➢ Đưa vào nối đôi C4-C5 liên hợp với 3-C=O 92

91 92

23
 8/6/2020

Điều chế Tính chất 21 CH

2OH
20
• Vòng A: 18 C O
• Bán tổng hợp prednisolon HO
• Nhóm enon, dienon: phổ UV 19 12 17
• Từ vi sinh vật 11 13 16
15
• Nhóm C=O (VT 3): phản ứng 2 1 10
9
8
14
O
O
CH2OH CH2OH với hydrazid cho hydrazon có 3
4 6
7
5
HO HO màu O
OH OH
H H
Corynebacterium simplex
H H H H
O O
hydrocortison prednisolon

93

93 94

Tính chất Tính chất 21 CH

2OH

• Vòng D 18
20
C O

21 CH
2OH • Phản ứng do nhóm alcol HO
• Vòng B: 20 bậc nhất ở C21 (ester hóa)
19 11
12
13
17
16
15
18 C O 2 1 9 14
• Thường đưa halogen vào (VT • Phản ứng Porter-Silber:
10 8
7
HO 3
4 6

6, 9) 19 11
12
13
17
16 cho màu vàng đậm O
5
15

2 1 10
9
8
14
• Nhóm OH-17α
• Vòng C: 3
4 6
7
5
O • Dây β-cetol ở C17 cho tính khử mạnh
• Phản ứng với acid sulfuric
• Với AgNO3/NH3 cho tủa xám Ag
đậm đặc (halochrom hoặc
• Dd Fehling đun nóng cho tủa Cu2O đỏ gạch
haloflour)
• Với muối tetrazolium trong môi trường kiềm cho
màu đỏ

95 96

24
 8/6/2020

Tính chất • Định tính

Kiểm nghiệm
Phản ứng Porter-Silber • Phổ IR, UV
• Phản ứng với H2SO4 đậm đặc 21 CH
2OH

• Phản ứng màu khác 20

18 C O
• Sắc kí lớp mỏng HO
19 12 17
11 13 16

• Kiểm tinh khiết 15

2 1 10
9
8
14

• Năng suất quay cực 3 7

4 6
5
O
• Tạp liên quan
• Định lượng
• Quang phổ UV

97 98

Liên quan cấu trúc - tác dụng Liên quan cấu trúc - tác dụng
HOH2C O
HO OH
H
21
O Thay OH baèng 9
Noái ñoâi CH2OH F H
SH hoaëc Cl, ester O
HO OH HOH2C
9 - fluoro hydrocortison
1 16 Hydroxyl 16α O 21 O
CH2OH HO OH
2 9 Methyl 16α hoaëc 16β HO OH
1 16
1
O 6
2 9 2 H H
Fluoro 9α O
O 6 prednisolon
cortisol = hydrocortison cortisol = hydrocortison HOH2C
Methyl 6α O
O OH
Fluoro 6α
1
2 H H
O
100
prednison

99 100

25
 8/6/2020

Liên quan cấu trúc - tác dụng Liên quan cấu trúc-tác dụng
HOH2C HOH2C HOH2C
O O O
HO OH HO OH HO OH
OH CH3
1 1 1
2 H 2 F H 2 F H
HOH2C
O O O HOH2C O
CH3
O
HO OH triamcinolon betamethason HO O
HO OH
methyl prednisolon HO OH
1 CH3
2 H H 1
2 H H Cl
O
O O
prednisolon HOH2C
HOH2C O prednisolon beclomethason
O C2H5OCOH2C
HO O
HO OH O
O HO OCOC2H5
CH3 1 CH3
1
2 F H
2 F H O Cl
O O
triamcinolon acetonid
101 102
dexamethason beclomethason dipropionat

101 102

So sánh các glucocorticoid Cơ chế điều hòa

Hiệu lực Liều Liều
T1/2 Thời gian Hiệu lực
GC (h) tác động
kháng
MC
sinh lý kháng
viêm Liều IV viêm

Cortisol 1.5 1 1 20 80
8-12h
Ngắn (-)
Cortisone 0.5 0.8 0.8 25 100 (+)

Prednisone 1 4 0.8 5 20

Prednisolone 2.5 4 0.8 5 20

18-38h (-)
Tbình (+)
Methylprednisolone 2.5 5 0.5 4 15

Triamcinolone 3.5 5 0 4 15

Dexamethasone 3.5 25 0 0.75 3

36-72h
Dài
Betamethasone 5 25 0 0.75 103
3 104

103 104

26
 8/6/2020

Cơ chế tác động Cơ chế tác động

Receptor
RECEPTOR NỘInoä
i baøo_ glucocorticoid
BÀO-GLUCOCORTICOID

Thaønh laä
THÀNH p caù
LẬP c enzym
CÁC ENZYM

Thay ĐỔI
THAY ñoåi hoaï
t ñoäĐỘNG
HOẠT ng teá baø
o BÀO
TẾ

105 106

105 106

Tác dụng sinh lý Chỉ định

• Điều hòa chuyển hóa carbohydrat
• Trên chuyển hóa protein: tăng dị hóa protein
• Trên chuyển hóa chất béo: phân bố lại mỡ trong cơ thể
• Trên chuyển hóa nước và chất điện giải: tăng giữ nước và
Na+; tăng thải trừ Ca++
• Trên thần kinh: gây kích thích, sợ sệt, mất tập trung
• Trên máu và hệ lympho: tăng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
• Ức chế sự tạo nguyên bào sợi và thành collagen ở vết thương
• Giảm tác động của stress
• Trên hệ tiêu hóa: làm tăng tiết dịch vị và pepsin
• Ức chế tổng hợp prostaglandin: tác động kháng viêm.
• Kháng dị ứng, ức chế miễn dịch 107
• Thiểu năng thượng thận tiên phát hay thứ phát (bệnh
Addision)
• Bệnh về khớp: viêm khớp gout cấp, viêm khớp do thấp
khớp, viêm xương khớp
• Bệnh thận: viêm cầu thận, hội chứng thận nhiễm mỡ
• Rối loạn collagen: viêm da, động mạch kết hòn
• Bệnh dị ứng: mày đay, viêm mũi dị ứng, các dạng ban
da…
• Bệnh về hô hấp: hen phế quản, viêm phổi do hút nước
hoặc dị vật, triệu chứng ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh108

107 108

27
 8/6/2020

Chỉ định Tác dụng phụ

• Xốp xương
• Bệnh về da: chàm, vảy nến… • Nhiễm khuẩn

• Bệnh đường tiêu hóa: viêm loét ruột kết, viêm
hồi tràng…
• Bệnh ung thư: u lympho bào, bệnh bạch cầu…
• Bệnh gan: viêm gan mãn tiến triển, viêm gan do
rượu
• Loét dạ dày
• Hiện tượng ức chế trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận
• Sự thừa corticoid và bệnh Cushing
• Các tai biến thường gặp khi sử dụng corticoid tại chỗ thời gian dài
– Teo, xơ cứng bì
– Da sần sùi như vảy cá, biến đổi màu da

• Các bệnh khác: sốc do nhiễm khuẩn, tăng calci – Bội nhiễm nấm, vi khuẩn
– Chậm liền sẹo
huyết, ghép cơ quan…
– Glaucom, đục thủy tinh thể
109 110

109 110

• Hội chứng cushing Hiện tượng ức chế trục dưới đồi-

– Thay đổi tính tình tuyến yên- thượng thận
– Mở rộng hố yên
– Mặt tròn (moon face)
– Xốp xương
– Phì đại tim
– Gù trâu
– Béo phì
– u/tăng sản thượng thận
– Da mỏng, nhăn
– Rạn da bụng
– Vô kinh
– Yếu cơ
– Vết thâm da
– Loét da (chậm lành vết
111 112
thương)

111 112

28
 8/6/2020

113

113

29