綜 說 惡性中大腦動脈腦梗塞的過去、現在及未來

惡性中大腦動脈腦梗塞的過去、現在及未來

李剛伯 1, 2、宋碧姍 1, 3、張育銘 1, 3、陳志弘 1, 3

1
成功大學醫學院附設醫院 神經部
2
義大醫院 神經科
3
成功大學醫學院附設醫院 中風中心

惡性中大腦動脈嚴重腦梗塞(Malignant 最終細胞凋亡。接著少量但持續性的側枝灌流
MCA infarction)，定義為電腦斷層(CT)成像中 則造成整體腦組織的含水量增加、腦體積上
風範圍大於50% 中大腦動脈灌流區域、電腦 升。而在缺血4-6小時後，腦組織開始壞死、血
斷層血液灌流影像檢查(CT perfusion)範圍大於 腦屏障破壞，則導致大量的血液以及血漿中的
66%、磁振照影(MRI)中風範圍六小時內大於82 蛋白質進入腦部；而進入腦部的血液及其蛋白
1-3
mL以及14小時內大於145 mL 。此類病患常因 質，又會刺激更嚴重的發炎反應、血管新生反
美國國家衛生院腦中風評估表(National Institute 應等導致情況更加惡化，最終使得腦組織水分
of Health Stroke Scale〔NIHSS〕)分數過高而排 增加達100%以上。而在腦容量固定下，腦組織
除於靜脈血栓溶解劑(rt-PA)治療外，在急性期 體積增加壓迫了腦正常組織、正常血管以及腦
亦常有因腦水腫導致神經學症狀二度惡化、腦 室，最終引發腦壓上升、腦疝 5, 6。因此早期診
疝而有需要外科介入減壓手術的可能性，更有 斷就顯得極為重要，表一整理早期診斷的影像
甚者，穩定之後此類病患的預後不佳機率也偏 以及臨床上的客觀指標。
4
高，據統計死亡率高達80% 。但對於其至今的
治療進展卻仍屬有限，因此，此文以過去研究
Malignant MCA infarction的
證據、目前發表的試驗結果和未來展望進行回
治療
顧和分析。

手術治療
惡性中大腦動脈梗塞之病理
機轉 減壓手術治療(Decompression
在中大腦動脈阻塞後，腦部灌流不足，
Craniectomy)
在嚴重不足少於20%處稱為梗塞核心(ischemic 　　2007年的DECIMAL 1、DESTINY 2及
core)，20-30%處則稱為中風半影(penumbra)。 2009年的HAMLET3研究表明在小於60歲的病
在梗塞核心處因能量衰竭會導致細胞膜的離子 人於急性期(<48小時)接受外科減壓手術治療
通道異常、鈉離子及鈣離子大量進入細胞，並 者，與藥物保守治療相比死亡率可從74%降低
且引起細胞內的胞毒性水腫、細胞膜破裂以及 至25% (p < 0.0001)、53% 降低至12% (p = 0.02)

通訊作者：宋碧姍醫師　成功大學醫學院附設醫院 神經部
E-mail: pishansung@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202106_3(2).0003

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表一　惡性中大腦動脈梗塞之早期客觀影像指標

檢查項目 指標 SENSITIVITY SPECIFICITY

ASPECT (ALBERTA
STROKE PROGRAM EARLY
無顯影劑腦部電腦斷層 50% 86%
COMPUTED TOMOGRAPHY
SCORE)評分 < 7

電腦斷層灌流影像 > 2/3中大腦動脈流域 92% 94%

DWI > 145 mL 100% 94%

磁振照影
6小時內ADC > 82 mL 98% 52%

以及從59%降至22% (p = 0.02)，並且在統合研 表二　Münster Stroke Score

究中，減壓手術治療病人也有較少的不良預後
項目 分數
(modified Rankin Scales〔mRS〕> 4在手術治療
年紀(歲)
及藥物治療之比例為32.7%比74.5%，absolute
≤ 45 2
risk reduction〔ARR〕 = 41.9%) 7。2014年的
46-60 1
DESTINY II則顯示在大於60歲的病人接受手
> 60 0
術，雖無法提高較好預後之比例，但可明顯
中風範圍血管分布
降低死亡率(33%比70%) 8。但值得注意的是，
中大腦動脈 0
2015年的HeMMI研究指出，在大於18歲的病
中大腦動脈以及 (前大腦動脈
人減壓手術治療並沒有辦法帶來較低的死亡率 1
或後大腦動脈)
或較好的功能性回復，因此需要更審慎評估是
中大腦動脈、前大腦動脈及
否接受手術 9 。不論如何，2020年一篇統合性 2
後大腦動脈
研究顯示，無論病患年齡，於48小時內接受外 入院時NIHSS分數
科減壓手術治療，與藥物保守治療相比能有效
≥ 20 2
降低死亡率(RR = 1.96，95%CI = 1.61-2.38，p <
15-19 1
0.00001)，並提升較好的功能(RR = 1.62，95%
≤ 15 0
CI = 1.11-2.37，p = 0.01)10。

中風切除術(Strokectomy) 規模觀察性研究並指出若分數大於等於3分者，
中風切除術定義為在保有完整頭骨下， 在接受過減壓手術治療後，進一步接受中風切
部分切除中風區塊之額葉或顳葉。中風切除術 除術有較好的功能回復(mRS ≤ 3)比例較高(42%
可單獨實施或合併減壓手術治療。比如在經歷 比11%, p = 0.011)、而中風切除術的死亡率也
減壓手術治療後，有些病患依然會因為惡性腦 較低，但礙於只有12個病人接受中風切除術，
水腫而有腦壓過高、腦疝甚至是死亡發生，這 基數小而未達統計意義(8%比17%, p = 0.695)，
時進行更進一步的中風切除術，或許是可考慮 但中風切除術可能因重複緊急手術而帶來較高
的。2019年發表在Journal of Neurosurgery的研 的中樞神經感染機率(42%比5%，p < 0.001)11。
究提出了Münster Stroke Score (表二)，此分數 2020年一篇針對惡性中大腦動脈嚴重腦梗塞病
量表包含年紀、血管區域、入院NIHSS，此小 患單獨實施減壓手術(N = 71)或中風切除術(N =

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 惡性中大腦動脈腦梗塞的過去、現在及未來

41)之統合分析發現，在惡性中大腦動脈嚴重腦 用性及後續有效性之評估19。
梗塞若直接施行中風切除術，病患在術後12個
月的良好功能性預後(mRS ≤ 3)並不劣於減壓手 經顱雷射治療(Transcranial laser
術(OR = 2.2，95%CI = 0.99-4.7，p = 0.051)12，未
therapy〔TLT〕)
來若有進一步的隨機分派試驗或可進一步確認 經顱雷射治療是個非侵入性的治療，可幫
中風切除術在此類患者之實施時機及有效性。 助腦細胞產生能量、神經保護、神經再生以及
神經可塑性20, 21，並在動物的中風實驗中，證實
保守治療 可有效幫助功能性回復22, 23。在第一期臨床試驗
若病患未能接受手術，內科治療多半包括 (NEST-1)收錄120名40-85歲、NIHSS介於7至22
osmotic therapy如glycerol、mannitol、hypertonic 分病人的試驗，若在24小時內接受808 nm雷射
saline輸液等各種方法來降低腦壓，但小規模 治療可顯著降低病人的90天NIHSS (p = 0.035)以
研究指出mannitol並無法有效降低腦疝、腦中 及較好的功能性回復(mRS 0-2)(p = 0.034)24。但
線偏移(p = 0.99) 13 ；glycerol在2002年的系統 在NEST-2僅在最初NIHSS < 16分的患者在較好
性回顧指出無法降低死亡率(OR = 0.78，95% 的功能性回復(mRS 0-2)上有達到統計上的意義
CI = 0.58-1.06)，且可能帶來溶血的風險 14 ； (p = 0.044)；NEST-3則排除了惡性中大腦動脈梗
hypertonic saline則僅有短暫降腦壓效果，小於 塞的病患25, 26。後續研究則以非急性期的中風病
60分鐘 15，並且目前沒有關於預後的相關研究 患為主。
5
。
蝶腭神經節刺激術(Sphenopalatine
ganglion Stimulation)
惡性中大腦動脈嚴重腦梗塞
蝶腭神經節位於上頷竇背側，是前循環腦
的發展中治療
區中副交感神經之中樞，動物研究顯示蝶腭神
經節刺激術可促進前循環血管舒張、增強腦血
低溫療法 流、穩定血腦屏障而減低腦水腫，甚至可以藉
低溫療法包括在3小時內快速降溫至中樞 由刺激膽鹼系統降低中樞神經系統發炎反應及
溫體溫34oC，維持24小時溫度在32-34oC後開始 細胞凋亡最終增進神經保護及神經再生 27。蝶
回溫，回溫速度建議每小時0.2-0.5oC緩慢回溫 腭神經節刺激術針對非間隙型急性前循環中風
16
。 的研究發現，在無法接受溶栓或取栓之患者，
有韓國研究指出，減壓手術搭配低溫療 若接受此治療可增進8%較好的功能回復(須注
法，可有效降低死亡率(OR = 6.21，95%CI = 意此結果並未達到統計意義)，而在次族群分
1.04-37.05，p = 0.045)17，但是亦有位於德國的 析中，87名有合併腦皮質區的缺血性病患，
其他研究持有相反意見 18。而歐洲的一個涵蓋 ASPECT分數介於3分至6分間，符合惡性中大
36個中心的研究則指出多數惡性腦梗塞之病人 腦動脈梗塞之定義者，接受蝶腭神經節刺激
並無法接受低溫療法，該研究雖有36個研究中 術與安慰治療組別相比則有較好的功能性回復
心且研究時間長達6年，但由於要將相對清醒之 (OR = 1.48，95% CI = 1.05-2.10，p = 0.026)28, 29，
中風患者在尚未有症狀惡化前進行低溫療法， 且在中風第五天接受腦部影像追蹤檢查發現有
包含病患收錄、評估、進行有經驗的低溫過 較低的中風範圍擴張(0 vs 1, p = 0.02)。未來仍須
程，皆造成了病患收案之困難性(該多中心研究 其他相關之研究結果以確認蝶腭神經節刺激術
最終僅收錄98位患者)，因此限制了此療法的實 在類似病患之治療效果。

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 惡性中大腦動脈腦梗塞的過去、現在及未來

滲透壓治療(Osmotic therapy) 在死亡率也偏向治療組較佳，但在中風後90天

的功能性回復則沒有統計上的差別(p = 0.06)36。
如前述，mannitol、glycerol及hypertonic 目前的第三期臨床試驗CHARM study則收錄了
saline在惡性中大腦動脈嚴重腦梗塞並無法 發作時間小於10小時之急性嚴重中風(NIHSS
達到良好的腦壓控制之效果，但這並不影響 ≥ 10或灌流影像中風範圍80-300立方公分或
科學家進一步的研究與嘗試。如正在進行中 ASPECTS 1-5分)患者，接受優降糖0.13 mg單
的CHARM study (Randomized, Double-Blind, 次大量輸注後以0.16 mg/hr持續輸注6小時，再
Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter, 以0.11 mg/hr輸注後持續66小時，總給予劑量為
Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and 8.46 mg。此實驗希望能證實在與安慰劑相比，
Safety of Intravenous BIIB093 (Glibenclamide) 優降糖可在急性惡性中大腦動脈嚴重腦梗塞病
for Severe Cerebral Edema following Large 患達到降低死亡率、增進預後、減低惡性腦腫
Hemispheric Infarction)。 等效果。研究預計收錄680名患者，國內則有臺
Glibenclamide (優降糖)，是種磺基尿素類 大醫院、林口長庚醫院、高雄長庚醫院及成大
降血糖藥劑，研究顯示急性中風後因為ATP缺 醫院四家醫學中心參與此案，預計收錄13名患
乏的關係，腦神經會促進sulfonylurea receptor 者，有望在2022年2月收錄完成，屆時將帶給我
1 (SUR1)的產生而導致細胞毒性水腫，而優 們最新的研究成果。
降糖可阻止上述反應產生而降低腦部水腫 30。
在過去的觀察性研究發現，患有糖尿病的中 其他治療
風病人，若有服用Glibenclamide藥物，在出 除了Glibenclamide瞄準SUR1之外，目前還
院時有著較好的功能性回復(mRS ≤ 2之比例在 有瞄準PSD-95及GluN2B的NA-1抑制劑的研究
服用glibenclamide與未服用藥物族群為81.8% 正在開展 37，目前有FRONTIER針對到院前給
vs. 57.1%, p = 0.035)31。在大鼠實驗中進一步發 藥、ESCAPE-NA1以及ESCAPE-NEXT收錄影
現，優降糖降低腦水腫的效果是優於減壓手術 像證實中大腦動脈阻塞已接受動脈取栓的病人
32
，且若在施打血栓溶解劑時合併使用，可減 的多個研究正在進行，預計於2021以及2022年
低出血性變化風險及達成更好的功能性回復 有進一步結果。
33
。Glibenclamide在正常人的第一期臨床試驗
(RP-1127; NCT01132703)，則分為每日劑量 3 結　　論
mg、6 mg、10 mg並持續輸注72小時。在每日
劑量3mg輸注族群，血糖雖低於安慰劑組別， 急性中風的治療日新月異，在靜脈溶栓及
但不會有嚴重低血糖(< 70 mg/dl)的發生，而更 動脈內血栓移除術的發展下，相關治療已有劃
34
高劑量則會有嚴重低血糖之風險 ；在phase IIa 時代的進展，然而對於不符合治療時間窗或者
的多中心前瞻性非雙盲研究中，使用每日劑量 過於嚴重之惡性中大腦動脈嚴重腦梗塞而無法
3 mg治療的10名腦中風病人(平均年紀50.5歲； 接受上述治療之病患，其治療卻進步有限，依
平均在DWI所量測的中風體積為102 ml)，無人 然局限於外科減壓甚至是更破壞性的中風切除
有低血糖的產生，進一步確立其安全性，且在 術。不過，在我們越發了解到中風後的變化，
二次分析中發現治療組的腦水腫嚴重程度比起 包括細胞上的通道蛋白等蛋白質的變化後，進
35
歷史族群較低 ；而在phase IIb多中心前瞻性雙 一步的治療方向可能可瞄準此類標的蛋白，降
盲安慰劑對照實驗中(N = 86)，除了再度驗證了 低腦內發炎、腦水腫的反應。在此原則之下，
此藥在惡性中大腦動脈嚴重腦梗塞的安全性， 雖然目前治療方式有限，但在未來而言優降糖

93
 惡性中大腦動脈腦梗塞的過去、現在及未來
以及NA-1，或可帶給病患更好的治療，減低
其死亡率以及重殘率；而其他低溫療法、經顱
雷射治療、蝶腭神經節刺激術則在藥物治療以
外，另外開啟了一扇治療之窗。
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From Malignant MCA Infarct to CHARM Trial

Kang-Po Lee1, 2, Pi-Shan Sung1, 3, Yu-Ming Chang1, 3, Chih-Hung Chen1, 3
1
Department of Neurology, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng
Kung University, Tainan, Taiwan.
2
Department of Neurology, E-Da Hospital, Kaohsiung, Taiwan.
3
Stroke Center, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng Kung
University, Tainan, Taiwan.

ABSTRACT
Through the past decades, the development of rt-PA and endovascular thrombectomy provides patients
a better chance having a better outcome. However, in malignant middle cerebral artery (MCA) infarction,
the mortality and morbidity rate remain still high due to massive brain tissue injury leading to subsequent
brain swelling and potential herniation. Conservative treatment shows no obvious efficacy. Currently,
the established treatment is still mainly surgical intervention, including decompressive craniectomy and
strokectomy. Nevertheless, there are many ongoing studies aiming to reverse the outcome. Glibenclamide
inhibiting the SUR1 to prevent brain oedema showed a better outcome in comparison to decompressive
craniectomy in animal model. Its safety was established in phase 1 and phase 2 trials. A phase 3 trial is
currently ongoing (CHARM trial). The trial focusing on those patients with large territory infarction (80-
300ml) within 10 hours of onset. These data may further provide us a new treatment selection for those
patients with malignant MCA infarctions.

Keywords: infarct, middle cerebral artery, trial

Corresponding author: Dr. Pi-Shan Sung, Department of Neurology, National Cheng Kung University Hospital, Tainan 704,
Taiwan.
E-mail: pishansung@gmail.com

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