(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 109400537 A
(43)申请公布日 2019.03.01
(21)申请号 201910004052 .9

(22)申请日 2019 .01 .03

(71)申请人 山东国邦药业股份有限公司
地址 261108 山东省潍坊市滨海经济开发
区先进制造产业园香江西一街02131
号
申请人 国邦医药化工集团有限公司

(72)发明人 王友杰　刘聪　乔建超　

(74)专利代理机构 潍坊正信致远知识产权代理
有限公司 37255
代理人 刘德林

(51)Int .Cl .
C07D 235/32(2006 .01)

权利要求书1页 说明书5页

(54)发明名称
一种阿苯达唑的合成方法
(57)摘要
本发明公开了一种阿苯达唑的合成方法， 包
括先将硫氰酸铵和氯气在低级醇溶剂中反应制
得氯代硫氰， 然后将邻硝基苯胺与氯代硫氰在低
级醇溶剂中反应制得4-硫氰基-2-硝基苯胺， 再
与氢氧化钠溶液反应制得4-巯酸钠-2-硝基苯
胺， 再通过盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺，
再
与丙烯进行马氏加成反应制得4-丙硫基-2-硝基
苯胺， 最后将4-丙硫基邻苯二胺与氰胺基甲酸甲
酯反应制得阿苯达唑。 本发明采用全新的合成路
线制备阿苯达唑， 解决了目前在生产过程中杂质
较多收率较低的缺陷， 先制备氯代硫氰作为中间
体， 再与邻硝基苯胺反应， 可以有效的避免杂质
的产生，引入丙烯进行加成反应， 原料洁净无污
CN 109400537 A

染， 避免引入剧毒物氰化钠， 总收率高，
具有很好
的工业化前景。
CN 109400537 A 权　利　要　求　书 1/1 页

1 .一种阿苯达唑的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤：

a .先将硫氰酸铵和氯气在低级醇溶剂中反应制得氯代硫氰， 然后将邻硝基苯胺与氯代
硫氰在低级醇溶剂中反应制得4-硫氰基-2-硝基苯胺；
b .将4-硫氰基-2-硝基苯胺与氢氧化钠溶液反应制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺；
c .将4-巯酸钠-2-硝基苯胺通过盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺；
d .将4-巯基-2-硝基苯胺与丙烯进行反应制得4-丙硫基-2-硝基苯胺；
e .将4-丙硫基-2-硝基苯胺与硫氢化钠进行反应制得4-丙硫基邻苯二胺；
f .将4-丙硫基邻苯二胺与氰胺基甲酸甲酯反应制得阿苯达唑。
2 .如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法， 其特征在于： 所述步骤a中合成氯代硫氰
的反应温度为-15～0℃， 氯气与硫氰酸铵的摩尔比为1 .0～1 .3； 反应过程中缓慢通入氯气，
氯气通入完毕后保温反应20～40分钟。
3 .如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法， 其特征在于： 所述步骤a中氯代硫氰与邻
硝基苯胺的摩尔比为1 .3～1 .7， 反应温度为-5～0℃， 保温反应1 .5～3 .0小时。
4 .如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法， 其特征在于： 所述步骤a中的低级醇为甲
醇。
5 .如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法， 其特征在于： 所述步骤b和步骤c中反应条
件是在常温常压下进行， 所述步骤b中氢氧化钠溶液浓度为30％， 加入量为1 .0～1 .1摩尔
比， 反应时间为1 .0～2 .0小时； 所述步骤c中盐酸的浓度为30％， 加入量为1 .00～1 .10摩尔
比， 盐酸酸化至pH值为3 .0时停止反应。
6 .如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法， 其特征在于： 所述步骤d中的反应在溶剂
中进行 ，所 用溶剂为正丙醇 ；反应通入的 丙烯为1 .3～1 .8摩尔比 ，反应压力为1 .00～
1 .50MPA，反应温度为95～105℃， 反应时间为5 .0～7 .0小时。
7 .如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法， 其特征在于： 所述步骤e中的反应溶剂为
水， 加入硫氢化钠的摩尔比为1 .2～1 .7， 反应温度为58～62℃， 400～600rpm搅拌，反应时间
为4 .0～6 .0小时。
8 .如权利要求1所述的阿苯达唑的合成方法， 其特征在于： 所述步骤f中的反应溶剂为
甲醇， 加入摩尔比为1 .0～1 .5的氰胺基甲酸甲酯， 反应温度为60～65℃， 反应时间为1 .5～
2 .5小时。

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一种阿苯达唑的合成方法

技术领域
[0001] 本发明属于有机化工生产技术领域，
特别是涉及一种兽药和医药原料药阿苯达唑
的合成方法。

背景技术
[0002] 阿苯达唑别名阿苯唑、 丙硫苯咪唑、丙硫咪唑、丙硫多菌灵、抗蠕敏、肠虫清等， 化
学名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯， 分子式C12H15N3O 2S，
相对分子量265 .33，
CAS号
54965-21-8。
白色至淡黄色结晶性粉末， 无臭，熔点208～210℃， 不溶于水，
微溶于热稀盐
酸、 丙酮或氯仿， 可溶于甲醇、
乙醇或者乙酸。其结构式为：

[0003]

[0004] 阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发， 是一种广谱噻苯达唑

类驱肠虫药， 人用和兽用均可， 能抑制虫体的生长和繁殖， 通过抑制虫体肠道或吸收细胞中
的蛋白质， 从而导致虫体无法摄取赖以生存的糖份， 使虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索
酸还原酶系统， 阻止三磷酸腺苷的产生， 致使虫体无法生存和繁殖， 最终虫体因能源耗竭而
逐渐死亡。阿苯达唑具有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵及部分杀死蛔虫卵的作用 ,也可杀死驱
除寄生于动物体内的各种线虫外， 对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用。适用于治
疗包虫(包虫病)和因猪肉中的绦虫引起的神经系统感染(囊虫病) ， 亦用于治疗钩虫、蛔虫、
蛲虫、 旋毛线虫、
绦虫、 鞭虫和粪类圆线虫病。
[0005] 目前，国内外主要采用的阿苯达唑的制备路线是美国专利US4152522报道的工艺
路线， 其具体制备工艺如下：
[0006] 用邻硝基苯胺为起始原料， 与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成4-硫氰基-2-
硝基苯胺， 然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中， 以甲基三丁基氯化铵为相
转移催化剂， 生成4-丙硫基-2-硝基苯胺，再用硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺， 最后用
氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。
[0007] 以上方法的不足之处： 一是在2-硝基-4-硫氰基苯胺合成过程中产生杂质较多，收
率相对较低； 二是步骤二引入了氰化钠作为反应原料， 氰化钠是剧毒品；三是丙基化反应过
程中原料为溴代正丙烷， 价格昂贵， 成本较高。

发明内容
[0008] 本发明所要解决的技术问题是： 提供一种阿苯达唑的合成方法。该方法解决了目
前生产工艺中杂质较多收率较低的缺陷， 引入丙烯进行加成反应， 原料洁净无污染， 避免引
入剧毒物氰化钠， 总收率高，
具有很好的工业化前景。
[0009] 本发明的工艺流程为：由中间体4-硫氰基-2-硝基苯胺和4-丙硫基-2-硝基苯胺合
成阿苯达唑， 首先制备中间体氯代硫氰(SCNCl) ，
中间体氯代硫氰(SCNCl)再与邻硝基苯胺

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反应合成4-硫氰基-2-硝基苯胺；
4-硫氰基-2-硝基苯胺再与氢氧化钠溶液成盐制得4-巯酸
钠-2-硝基苯胺，
然后经盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺， 再在催化剂作用下与丙烯进行
加成制得4-丙硫基-2-硝基苯胺，
再与氰胺基甲酸甲酯环合制得阿苯达唑。其工艺合成路线
如下：
[0010]

[0011] 为解决上述技术问题， 本发明的技术方案是：

[0012] 一种阿苯达唑的合成方法， 包括以下步骤：
[0013] a .先将硫氰酸铵和氯气在低级醇溶剂中反应制得氯代硫氰(SCNCl) ， 然后将邻硝
基苯胺与氯代硫氰(SCNCl)在低级醇溶剂中反应制得4-硫氰基-2-硝基苯胺；
[0014] b .将4-硫氰基-2-硝基苯胺与氢氧化钠溶液反应制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺；
[0015] c .将4-巯酸钠-2-硝基苯胺通过盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺；
[0016] d .将4-巯基-2-硝基苯胺与丙烯进行马氏加成反应制得4-丙硫基-2-硝基苯胺；
[0017] e .将4-丙硫基-2-硝基苯胺与硫氢化钠进行还原反应制得4-丙硫基邻苯二胺；
[0018] f .将4-丙硫基邻苯二胺与氰胺基甲酸甲酯反应制得阿苯达唑。
[0019] 优选的， 所述的步骤a中的氯气与硫氰酸铵的摩尔比为1 .0～1 .3， 较优的为1 .1～
1 .2。
[0020] 优选的， 所述的步骤a中合成氯代硫氰(SCNCl)的反应温度为-15～0℃， 较优的为-
10℃； 反应过程中缓慢通入氯气， 氯气通入完毕后保温反应20～40分钟。通入氯气的过程中
为增加反应效果， 可采用搅拌， 搅拌速度控制在500～1000rmp； 优选为控制在700rmp。
[0021] 优选的， 所述的步骤a中氯代硫氰(SCNCl)与邻硝基苯胺的摩尔比为1 .3～1 .7， 反
应温度为-5～0℃， 保温反应1 .5～3 .0小时，同时为增加反应效果可加入搅拌， 搅拌速度控
制在500～1000rmp； 优选为控制在700rmp； 较优的摩尔比为1 .5， 反应温度为0℃， 反应时间
为2 .0小时。
[0022] 优选的， 所述的步骤a中的低级醇为甲醇。
[0023] 优选的， 所述的步骤b和步骤c中反应条件是在常温常压下进行， 步骤b中氢氧化钠
溶液浓度为30％， 加入量为1 .0～1 .1摩尔比 ，反应时间为1 .0～2 .0小时；
步骤c中盐酸的浓
度为30％， 加入量为1 .00～1 .10摩尔比， 盐酸酸化至pH值为3 .0时停止反应。
[0024] 进一步的， 所述的步骤b和步骤c中反应条件是在常温常压下进行， 步骤b中氢氧化
钠溶液浓度为30％， 加入量为1 .1摩尔比 ， 反应时间为1 .5小时； 步骤c中盐酸的浓度为30％，
加入量为1 .05摩尔比， 盐酸酸化至pH值为3 .0时停止反应。
[0025] 优选的， 所述的步骤d中的反应在溶剂中进行， 所用溶剂为正丙醇。
[0026] 优选的， 所述的步骤d中的通入丙烯的摩尔比为1 .3～1 .8摩尔比 ， 反应压力为1 .00
～1 .50MPA， 反应温度为95～105℃， 反应时间为5 .0～7 .0小时。

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[0027] 进一步的， 所述的步骤d中的通入丙烯的摩尔比为1 .5摩尔比 ， 反应压力为1 .2MPA，

反应温度为100℃， 反应时间为6 .0小时。
[0028] 优选的， 所述的步骤e中的反应溶剂为水， 加入硫氢化钠的摩尔比为1 .2～1 .7， 反
应温度为58～62℃， 400～600rpm搅拌，
反应时间为4 .0～6 .0小时。
[0029] 进一步的， 所述的步骤e中的反应溶剂为水， 加入硫氢化钠的摩尔比为1 .5摩尔比 ，
反应温度为60℃， 500rpm搅拌， 反应时间为5 .0小时。
[0030] 优选的， 所述的步骤f中的反应溶剂为甲醇， 加入1 .0～1 .5摩尔比的氰胺基甲酸甲
酯， 反应温度为60～65℃， 反应时间为1 .5～2 .5小时。
[0031] 进一步的， 所述的步骤f中的反应溶剂为甲醇， 通过搅拌溶解， 然后加入摩尔比为
1 .2摩尔比的氰胺基甲酸甲酯， 反应温度为60℃， 反应时间为2 .0小时。
[0032] 由于采用了上述技术方案， 本发明的有益效果是：
[0033] 1 .本发明生产方法中制备4-硫氰基-2-硝基苯胺过程中， 制备出中间体氯代硫氰
(SCNCl) ，
中间体再与邻硝基苯胺反应合成4-硫氰基-2-硝基苯胺， 将4-硫氰基-2-硝基苯胺
合成由一步反应分为两步进行， 可以有效的避免杂质的产生；
[0034] 2 .本发明在制备4-丙硫基-2-硝基苯胺过程中使用洁净无污染的丙烯代替原工艺
中剧毒品氰化钠， 寻找到了一种简单高效无污染的工艺。
[0035] 总之， 本发明采用全新的合成路线制备阿苯达唑， 解决了目前在生产过程中杂质
较多收率较低的缺陷， 先制备氯代硫氰(SCNCl)作为中间体， 再与邻硝基苯胺反应， 可以有
效的避免杂质的产生， 引入丙烯进行加成反应， 原料洁净无污染， 避免引入剧毒物氰化钠，
总收率高， 具有很好的工业化前景。

具体实施方式
[0036] 下面结合实施例， 进一步阐述本发明。
[0037] 实施例一：
氯代硫氰(SCNCl)的制备之一
[0038] 取硫氰酸铵7 .60克(0 .10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入76 .00ml甲醇，
冷却控制温度-10℃， 搅拌下缓慢通入氯气7 .10克(0 .10mol) ，
通入完毕继续保温反应30分
钟， 然后过滤掉析出氯化铵， 滤液备用， 其中滤液中含有氯代硫氰(SCNCl)为8 .92克，
收率
95 .37％。
[0039] 实施例二：
氯代硫氰(SCNCl)的制备之二
[0040] 取硫氰酸铵7 .60克(0 .10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入76 .00ml甲醇，
冷却控制温度-10℃， 搅拌下缓慢通入氯气7 .81克(0 .11mol) ，
通入完毕继续保温反应30分
钟， 然后过滤掉析出氯化铵， 滤液备用， 其中滤液中含有氯代硫氰(SCNCl)为9 .26克，
收率
99 .02％。
[0041] 实施例三：
氯代硫氰(SCNCl)的制备之三
[0042] 取硫氰酸铵7 .60克(0 .10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入76 .00ml甲醇，
冷却控制温度-10℃， 搅拌下缓慢通入氯气9 .23克(0 .13mol) ，
通入完毕继续保温反应30分
钟， 然后过滤掉析出氯化铵， 滤液备用， 其中滤液中含有氯代硫氰(SCNCl)为9 .24克，
收率
98 .78％。
[0043] 实施例四：
氯代硫氰(SCNCl)的制备之四

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[0044] 取硫氰酸铵7 .60克(0 .10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入76 .00ml甲醇，

冷却控制温度-15℃， 搅拌下缓慢通入氯气7 .81克(0 .11mol) ， 通入完毕继续保温反应30分
钟， 然后过滤掉析出氯化铵， 滤液备用， 其中滤液中含有氯代硫氰(SCNCl)为9 .08克， 收率
97 .06％。
[0045] 实施例五： 氯代硫氰(SCNCl)的制备之五
[0046] 取硫氰酸铵7 .60克(0 .10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入76 .00ml甲醇，
冷却控制温度0℃， 搅拌下缓慢通入氯气7 .81克(0 .11mol)， 通入完毕继续保温反应30分钟，
然后过滤掉析出氯化铵 ，滤液备 用，其中滤液中含有氯代硫氰 (SCNCl) 为9 .22克 ， 收率
98 .66％。
[0047] 实施例六： 4-硫氰基-2-硝基苯胺的制备之一
[0048] 取邻硝基苯胺13 .80克(0 .10mol) ，加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入含有氯代
硫氰(SCNCl)9 .23克(0 .13mol)的甲醇溶液， 降温至-5℃， 搅拌保温反应2 .0h， 减压浓缩， 降
温结晶， 得到4-硫氰基-2-硝基苯胺18 .20克， 收率93 .53％， 含量99 .79％。
[0049] 实施例七： 4-硫氰基-2-硝基苯胺的制备之二
[0050] 取邻硝基苯胺13 .80克(0 .10mol) ，加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入含有氯代
硫氰(SCNCl)10 .65克(0 .15mol)的甲醇溶液， 降温至-5℃， 搅拌保温反应2 .0h， 减压浓缩， 降
温结晶， 得到4-硫氰基-2-硝基苯胺18 .61克， 收率95 .32％， 含量99 .81％。
[0051] 实施例八： 4-硫氰基-2-硝基苯胺的制备之三
[0052] 取邻硝基苯胺13 .80克(0 .10mol) ，加入至带机械搅拌的四口瓶中， 加入含有氯代
硫氰(SCNCl)10 .65克(0 .17mol)的甲醇溶液， 降温至-5℃， 搅拌保温反应2 .0h， 减压浓缩， 降
温结晶， 得到4-硫氰基-2-硝基苯胺18 .58克， 收率95 .17％， 含量99 .77％。
[0053] 实施例九： 4-巯酸钠-2-硝基苯胺的制备
[0054] 将4-硫氰基-2-硝基苯胺19 .52克(0 .10mol)在容器内与浓度为30％的氢氧化钠溶
液4 .40克反应1 .5h小时， 然后浓缩得到结晶， 制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺19 .08克。收率为
99 .28％， 含量为99 .86％。
[0055] 实施例十： 4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之一
[0056] 取4-巯基-2硝基苯胺17 .00克 (0 .10mol) 加入至高压反应釜内 ， 加入正丙醇
34 .00ml，用盐酸酸化至PH＝3 .0， 通入丙烯1 .00MPA ,然后升温至100℃进行反应， 待反应压
力不变， 减压蒸干， 得4-丙硫基-2-硝基苯胺19 .96克， 收率94 .15％。
[0057] 实施例十一： 4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之二
[0058] 取4-巯基-2硝基苯胺17 .00克 (0 .10mol) 加入至高压反应釜内 ， 加入正丙醇
34 .00ml，用盐酸酸化至PH＝3 .0， 通入丙烯1 .20MPA ,然后升温至100℃进行反应， 待反应压
力不变， 减压蒸干， 得4-丙硫基-2-硝基苯胺20 .64克， 收率97 .35％。
[0059] 实施例十二： 4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之三
[0060] 取4-巯基-2硝基苯胺17 .00克 (0 .10mol) 加入至高压反应釜内 ， 加入正丙醇
34 .00ml，用盐酸酸化至PH＝3 .0， 通入丙烯1 .50MPA ,然后升温至100℃进行反应， 待反应压
力不变， 减压蒸干， 得4-丙硫基-2-硝基苯胺20 .57克， 收率97 .02％。
[0061] 实施例十三： 4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之四
[0062] 取4-巯基-2硝基苯胺17 .00克 (0 .10mol) 加入至高压反应釜内 ， 加入正丙醇

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34 .00ml，用盐酸酸化至PH＝3 .0，通入丙烯1 .20MPA ,然后升温至95℃进行反应， 待反应压力

不变， 减压蒸干， 得4-丙硫基-2-硝基苯胺20 .49克， 收率96 .67％。
[0063] 实施例十四： 4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之五
[0064] 取4-巯基-2硝基苯胺17 .00克 (0 .10mol) 加入至高压反应釜内 ， 加入正丙醇
34 .00ml，用盐酸酸化至PH＝3 .0，通入丙烯1 .20MPA ,然后升温至105℃进行反应， 待反应压
力不变， 减压蒸干， 得4-丙硫基-2-硝基苯胺20 .54克， 收率96 .88％。
[0065] 实施例十五： 4-丙硫基邻苯二胺的制备
[0066] 将4-丙硫基-2-硝基苯胺21 .23克在250ml四口瓶内 ， 加入42 .46克纯化水，搅拌
500rpm， 在30℃以下滴加25％的硫氢化钠水溶液33 .60克(内含8 .40克硫氢化钠)， 加完后升
温到60℃保温5 .0h， 制得4-丙硫基邻苯二胺17 .97克， 收率为98 .60％；
[0067] 实施例十六： 阿苯达唑的制备
[0068] 将4-丙硫基邻苯二胺18 .32克加入至250ml四口瓶内， 加入70ml甲醇搅拌溶解后，
水浴升温到65℃， 然后将12 .00克氰胺基甲酸甲酯分批加入至反应体系中， 加入时间控制在
60min， 加完保温反应2 .0h，保温结束降温至0℃保温结晶3 .0h， 制得阿苯达唑25 .94克，收率
为98 .32％含量为99 .57％。
[0069] 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，
在阅读了本发明讲授的内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些
等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。