Họ và tên sinh viên: VÕ THỊ MY YẾN

MSSV: 511206622
Lớp D20D
BÀI TIỂU LUẬN MÔN HÓA LÝ
TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU VỀ HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC LIPOSOME
VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH

A. TỔNG QUÁT:
1. Giới thiệu về liposome:
Liposome là hệ phân phối thuốc dưới dạng tiểu bào (vesicular). Thành phần
chính của liposome là phospholipid có nguồn gốc tự nhiên (đậu nành, hạt
hướng dương, lòng đỏ trứng,...) và cholesterol.
Về mặt cấu trúc, liposome có dạng hình cầu gồm một nhân nước ở giữa
được bao bọc bởi vỏ phospholipid kép (thường có thành phần là phospholipid
và cholesterol), có kích thước từ hàng chục đến hàng ngàn nanomet. Tùy thuộc
vào đặc tính ưa dầu hay nước, dược chất có thể ở trong khoang nước, nằm giữa
lớp phospholipid kép hoặc hấp phụ trên bề mặt của lớp phospholipid kép. Hơn
nữa, nhờ vào thể tích lõi nước bên trong lớn và khả năng tương thích sinh học
của vỏ lipid bên ngoài, liposome còn có thể phân phối số lượng lớn các đại
phân tử như DNA, protein,…

Hình 1. A. Cấu tạo B. Nguyên lý mang thuốc của liposome

2. Ưu điểm và nhược điểm
* Ưu điểm:
- Liposome có thể nang hóa được các dược chất ưa nước (nằm ở khoang
nước bên trong) và các dược chất ưa dầu (nằm giữa lớp phospholipid
kép). Liposome đồng thời còn có tác dụng bảo vệ và phóng thích dược
chất một cách có kiểm soát.
- Lớp màng phospholipid kép của liposome có cấu trúc tương tự lớp
màng sinh học của tế bào sống do đó liposome có độ an toàn cao đối
với cơ thể.
- Liposome có thể được thiết kế để tăng nồng độ dược chất ở những mô
đặc biệt, hoặc tạo ra những hệ liposome nhạy với nhiệt độ, pH.
* Nhược điểm
- Độ ổn định thấp: liposome kém ổn định cả về mặt hóa học, vật lý và
sinh học. Do là hệ không đồng pha, các tiểu phân trong hệ luôn có khả
năng kết tụ dẫn đến sự không ổn định của liposome. Mặt khác, lớp vỏ
của liposome là các lipid rất dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như nhiệt
độ, pH và vi sinh.
- Nguyên liệu của liposome đòi hỏi phải có độ tinh khiết cao, đắt tiền
nên giá thành sản phẩm cao.
- Các phương pháp chế tạo liposome đều sự dụng dung môi hữu cơ để
hòa tan lipid nên ảnh hưởng bất lợi đến môi trường, và có thể gây hại
cho sức khỏe người sử dụng nếu không được loại bỏ hoàn toàn.
- Đa số các phương pháp chế tạo liposome đều chỉ thích hợp ở quy mô
phòng thí nghiệm, rất khó để sản xuất ở quy mô công nghiệp.
- Tỉ lệ nang hóa dược chất của liposome chưa cao, khó mang được các
dược chất có khối lượng phân tử lớn
3. Phân loại
3.1. Phân loại theo cấu trúc:
Dạng liposome Viết tắt Kích thước Số màng lipid kép

Đơn lớp loại nhỏ SUV 20-100 nm 1

Đơn lớp loại lớn LUV 100-1000 nm 1

Đơn lớp khổng lồ GUV 1-200 μm 1

Đa lớp OLV 0.1-1 μm 2-5

Đa lớp MLV > 0,5 µm 5-25

Liposome chứa liposome MVV > 1 µm Cấu trúc đa năng

Bảng 1. Phân loại liposome theo kích thước và số lớp màng phospholipid kép

Hình 2. Phân loại liposome theo cấu trúc màng lipid kép
3.2. Phân loại theo phương pháp điều chế:
- REV (Reverse – phase evaporation vesicles): liposome được điều chế
bằng phương pháp bốc hơi pha đảo.
- VET (Vesicles by extrusion techniques): liposome được điều chế bằng
kỹ thuật ép đùn.
- DRV (Dehydration – Rehydration vesicles): liposome được điều chế
bằng phương pháp dehydrate hóa – hydrate hóa trở lại.
- FTV (Freeze – thaw vesicles): liposome được điều chế bằng phương
pháp đông lạnh-xả đông
3.3.Phân loại theo thế hệ
a) Conventional liposome:
Thế hệ liposome đầu tiên là Conventional Liposome (C Liposome). Thành
phần chỉ gồm phospholipid và (hoặc) cholesterol, thích hợp để mang các dạng
thuốc tác dụng trên hệ thống đại thực bào như các thuốc kháng vi sinh vật,
thuốc điều hòa miễn dịch dùng trong điều trị ung thư và ngăn chặn khối u phát
triển. C Liposome được xem là các hạt “ngoại lai” và bị bắt giữ bởi hệ thống
thực bào đơn nhân (Mononuclear Phagocytic System, MPS). Phần lớn MPS là
các tế bào Kuffer ở gan và đại thực bào của lá lách. Do không bền vững trong
dịch sinh học nên C Liposome phóng thích nhanh các phân tử đã được kết nang
ở bên trong nhờ sự tương tác qua lại với hai nhóm protein plasma là HDL và
opsonin đã hấp thụ lên bề mặt liposome. HDL và opsonin đóng vai trò là các
chất trung gian cho sự nhập bào của liposome bởi MPS. Vì vậy tốc độ thanh
thải của liposome từ sự tuần hoàn máu phụ thuộc vào khả năng bám vào bề mặt
liposome của opsonin. Mặt khác sự thanh thải của liposome từ dòng máu phụ
thuộc vào các đặc tính của liposome như trạng thái lỏng của lớp màng kép, bề
mặt và kích thước của túi. Khuynh hướng rõ rệt của C Liposome là bị bắt giữ
bởi các tế bào đích của MPS.
=> Ðiều này là rất thuận lợi cho việc phân phối thuốc đến các đại thực bào
nhưng lại cản trở sự sử dụng liposome trong cơ thể để dẫn thuốc một cách chọn
lọc đến các vị trí khác. C Liposome bị bắt giữ bởi các tếbào MPS đã hạn chế sự
phát triển của liposome trong việc làm phương tiện dẫn thuốc trong nhiều năm
qua.
Sau nhiều công trình nghiên cứu khác nhau, các liposome với độ bền cao
đã được tạo ra. Liposome cấu tạo từ lipid kết hợp với polyethylene glycol
(PEG)
với các đặc tính tránh được sự hấp thụ của MPS và tăng thời gian lưu thông
trong tuần hoàn máu, liposome có thể chịu được các sửa đổi một cách đặc biệt
của màng kép hoặc có thể được bao phủ với các phân tử khác nhau. Các loại
liposome này bao gồm proteo liposome, mang protein kích thích dung hợp;
liposome nhạy với pH, có khả năng tránh được sự phân hủy của lysosome;
liposome cation tạo ra các phức hợp với DNA; liposome nhạy cảm với tế bào
đích, không hợp nhất sau khi bám vào tế bào đích và giải phóng vật chất chứa
bên trong vào vùng lân cận tế bào này; liposome miễn dịch điều khiển các vị
trí đặc hiệu bởi các kháng thể ghép đôi tới các bề mặt của chúng.

b) Long-circualating liposome:
C Liposome bị bắt giữ nhanh chóng bởi MPS đã hạn chế khả năng sử dụng đối
với các loại tế bào khác. Các liposome nhỏ, cứng, giàu cholesterol làm tăng
tính bền vững trong plasma, tránh được sự hấp thụ của MPS. Các phương pháp
khác nhằm làm tăng thời gian lưu thông của liposome trong máu là kết hợp vào
liposome các polyvinyl pyrolidone polyacrylamide lipid, glucoronic acid lipid
hoặc phospholipid distearoyl phosphatidylcholine. Bao bọc liposome với
protein, polysaccharide và glycolipid của hồng cầu cũng làm tăng thời gian lưu
thông trong máu của chúng. Ví dụ liposome mang phospholipid kết hợp với
một polymer ưa nước tổng hợp (PEG). Các liposome này có cấu trúc không
gian bền vững và có khả năng giảm thiểu sự hấp thụ của MPS tốt nhất. Polymer
PEG cản trở sự tương tác qua lại của protein huyết thanh với bề mặt của
liposome do tác dụng kỵ nước và tính linh động của chúng và kết quả là làm
giảm sự hấp thụ liposome của các tế bào MPS
c) Targeted liposome:
Phương pháp có nhiều triển vọng nhất đối với sự chọn lọc tế bào đích của
liposome với các vị trí đặc hiệu là gắn vào bề mặt của liposome các phối tử (ví
dụ như các kháng thể, đường dư lượng, protein hoặc hormone) có thể nhận ra
các phân tử đặc hiệu. Các kháng thể hoặc các phối tử khác nhau như folate,
transferrin, anionized albumin, dextran bám vào các thụ quan làm tăng khả
năng điều hòa trên bề mặt của tế bào đích. Chúng có thể được gắn lên bề mặt
của liposome bằng cách sử dụng các gai dạng neo hoặc đầu mút PEG, xen vào
lớp màng kép của liposome nhờ một chất dẫn xuất của phospholipid.
Liposome miễn dịch mang trên bề mặt các kháng thể cặp đôi đồng hóa trị,
đảm bảo sự phân phối thuốc đến các kháng nguyên bề mặt đặc hiệu.
=> Nhiều phân tử đã được phát hiện trên bề mặt tế bào trong các điều kiện
bệnh lý, vì vậy liposome miễn dịch được xem là một công cụ chẩn đoán và
chữa bệnh đầy hứa hẹn trong tương lai. Tuy nhiên tính bám đặc hiệu của
liposome với tế bào đích không phải lúc nào cũng dẫn đến sự phân phối thuốc
có hiệu quả. Các kháng nguyên đích mà tế bào tiếp thu có thể làm trung gian
phân phối thuốc nội bào hiệu quả.
d) Sensitive liposome:
- Liposome nhạy nhiệt: liposome nhạy với nhiệt đã được tổng hợp từ
phospholipid với nhiệt độ chuyển pha khoảng 40ºC. Liposomechưa được đưa
vào lâm sàng mặc dù sự tăng nhiệt cục bộ đã được sử dụng để điều trị kháng
ung thư
- Liposome nhạy với pH: hỗn hợp phosphatidyl ethanolamine (PE)
với acidic phospholipid. Ở pH 6,5; sau khi proton hóa lớp màng kép,
PE chuyển pha màng kép thành pha hexagon, không bền, trở nên kích
thích dung hợp và giải phóng các chất chứa trong liposome vào cytosol.
Liposome nhạy pH thuận lợi trong việc làm vector chuyển nucleic acid.
- Liposome nhạy với tế bào đích: PE trong lớp màng kép với các kháng thể có
nguồn gốc từ aicd béo (thường là palmitic acid) rất bền vững. Sau
khi bám vào bề mặt các tế bào đích, sự tập trung của các phân tử globulin miễn
dịch ở các điểm tiếp xúc làm cho lớp màng kép của liposome không ổn định.
Tại vị trí này, các chất chứa trong liposome được giải phóng vào các vùng lân
cận của tế bào đích. Kỹ thuật này đã được sử dụng để phân phối các tác nhân
kháng virus
4. Một số phương pháp tổng hợp Liposome
4.1. Phương pháp hydrate hóa màng mỏng lipid
- Lipid được hoà tan trong dung môi và tiến hành làm bay hơi dung môi, tăng
dần nồng độ lipid trong hệ. Các phân tử lipid theo cơ chế tự hợp tạo thành các
lớp màng lipid mỏng. Sau khi làm bay hơi hết, tiến hành hydrate hoá lớp màng
mỏng lipid này bằng dung dịch đệm hoặc dung dịch mang thuốc: khuấy trộn để
tạo được các liposome có kích thước lớn và các liposome đa lớp. Để làm nhỏ
các hạt này và tạo liposome đơn lớp ta dùng sóng siêu âm, qua màng đùn, đồng
hoá
- Tuỳ vào bản chất của thuốc mà thuốc được đưa vào liposome ở các giai
đoạn khác nhau. Thuốc thuộc hệ ưa dầu sẽ được phân tán cùng với lipid
trong dung môi ở giai đoạn đầu, hiệu suất mang thuốc khá cao và có
thể đạt gần 100%. Ngược lại, nếu thuộc hệ ưa nước, thuốc sẽ được hoà
tan với dung dịch đệm dùng để hydrat lớp màng lipid.

Hình 3. Sơ đồ phương pháp hydrate hóa màng mỏng lipid

4.2. Phương pháp tiêm ether
- Dung dịch lipid sẽ được hòa tan trong diethylether hoặc hỗn hợp
ether/methanol.
- Tiêm dung dịch trên vào pha nước chứa hoạt chất ở nhiệt độ 55 – 65oC
hoặc dưới áp suất giảm. Trong quá trình tiêm và phân tán vào trong
pha nước, ether sẽ bốc hơi và hình thành các liposome.
Nhược điểm của phương pháp là liposome thu được không đồng
nhất và một số thành phần của công thức có thể phân hủy dưới nhiệt độ cao
4.3. Phương pháp tiêm ethanol
- Lipid được hòa tan trong ethanol
- Tiêm nhanh dung dịch lipid vào một lượng lớn pha nước hoặc hệ đệm
ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ sôi của phospholipid. Nồng độ ethanol sau
khi tiêm trong dung dịch không vượt quá 7,5%. Kích thước của các tiểu phân
tạo thành phụ thuộc vào nồng độ lipid hòa tan trong ethanol
Ưu điểm là không sử dụng nhiệt độ nên các thành phần lipid ổn định, không bị
phân hủy. Tuy nhiên nhược điểm là dung dịch liposome thu được có nồng độ
thấp, khó khăn khi loại bỏ hoàn toàn ethanol và nhiều hợp chất sinh học bị bất
hoạt trong dung dịch có ethanol.
B. CÁC NGHIÊN CỨU CHUYÊN SÂU
Như vậy, liposome là một trong những hệ vận chuyển các hợp chất có hoạt
tính sinh học rất tiềm năng. Các hệ này có thể vận chuyển một lượng lớn các
hợp thuốc để sử dụng trong các mục đích điều trị khác nhau và cho phép giảm
thiểu độc tính, loại bỏ tối đa tác dụng phụ cũng như tăng tính ổn định và khả
năng hòa tan của thuốc, khắc phục được triệt để tính kém ổn khi lưu thông
trong máu. Mặt khác, đa phần các liposome hiện tại được nghiên cứu đều được
bào chế từ các phospholipid có nguồn gốc tự nhiên (chủ yếu trích xuất từ mô
động vật) do vậy khi bọc thuốc và di chuyển trong cơ thể sẽ có tính tương thích
sinh học rất cao và ít bị cơ thể đào thải hơn so với các cấu trúc nano khác.
Ngoài ra, việc đưa các chế phẩm thuốc vào liposome cũng gia tăng thời gian
tác dụng của thuốc và giảm hàm lượng thuốc cần thiết sử dụng trong quá trình
điều trị. Hiện nay, rất nhiều hợp chất thuốc đã được tải vào các cấu trúc
liposome dành cho các mục đích điều trị khác nhau đặc biệt là xem xét việc
nghiên cứu và sử dụng các hệ vận chuyển thuốc liposome cho một số hướng
điều trị y học phổ biến.

Hình 4. Các cấu trúc nano được sử dụng trong việc vận chuyển thuốc
1. Nghiên cứu và ứng dụng hệ vận chuyển liposome vào điều trị ung thư
Hầu hết các thuốc điều trị ung thư trên thị trường hiện nay đều có chung
nhược điểm là khi đưa vào cơ thể sẽ phân tán không chọn lọc. Hợp chất thuốc
ở dạng tự do có thể đi vào cơ thể và tiêu diệt tổ chức ung thư, nhưng cũng tấn
công cả tế bào, mô khỏe mạnh và gây ra những biểu hiện độc tính khác nhau
trên cơ thể.
Việc bọc các hợp chất thuốc vào liposome có thể làm gia tăng thời gian lưu
thông trong máu, bảo vệ cấu trúc thuốc khỏi sự phân hủy trao đổi chất, thay đổi
sự phân tán của thuốc tại các mô làm gia tăng khả năng hấp thụ trong các cơ
quan và các thực bào đơn nhân (gan, lá lách, tủy xương), đồng thời giảm hấp
thụ trong thận, cơ tim và vỏ não. Để có thể kết dính vào khối u, các liposome
cần phải ổn định trong máu và có tính tương thích với mục tiêu.
Liposome có thể tích tụ trong mô khối u với nồng độ cao hơn hẳn so với các
mô thường do:
+ Quá trình nhập bào xảy ra dễ dàng hơn đối với tế bào khối u, kết hợp được
với sự mở rộng khả năng thẩm thấu mao mạch tạo điều kiện cho các liposome
kích thước nhỏ dễ dàng đi qua.
+ Sự khuếch tán các hợp chất thuốc từ liposome hoặc sự tuần hoàn nhất thời
của thuốc sau khi tiếp cận với mô khối u và sự di chuyển tiếp theo bên trong
khối u hiệu quả hơn so với thuốc ở dạng tự do
+Các liposome sẽ chịu tác động của quá trình thực bào được gây ra bởi các
bạch cầu đơn nhân, nhờ đó có thể dịch chuyển đến các vị trí khối u
+Sự tác dụng kéo dài của các liposome sẽ gia tăng hiệu quả độc tính
lên tế bào ung thư của các chất thuốc.
Cơ chế hướng đích bị động cũng cho phép kéo dài sự tuần hoàn của
liposome trong mô khối u và sẽ mang lại những lợi ích trong việc vận chuyển
hướng đích các thành phần hóa trị liệu chống ung thư.
1.1 Hợp chất thuốc Paclitaxel
Paclitaxel là một trong những hợp chất thuốc chống ung thư quan trọng hiện
nay. Đây là một alkaloid có khả năng ổn định các vi ống và ức chế sự sinh sôi
của tế bào nội mô. Hợp chất thuốc kỵ nước rất mạnh, khó bào chế.
Nghiên cứu đã thiết kết một cấu trúc liposome từ các polymer 1,2-dioleoyl-
sn-glycero-3- phosphocholine/cholesteryl/cardiolipin để vận chuyển paclitaxel.
Các thử nghiệm sinh học của chế phẩm nano này được tiến hành trên chuột
mang khối u buồng trứng (OVCAR-3), u phổi (A-549), u vú (МХ-1) và u tuyến
tiền liệt (PC-3) của người. Kết quả cho thấy việc sử dụng paclitaxel ở dạng
liposome làm giảm kích thước và gia tăng sự biến mất của các khối u so với
việc sử dụng thuốc ở dạng tự do. Ngoài ra, các thử nghiệm độc học cũng khẳng
định chế phẩm liposome của paclitaxel có độc tính với cơ thể thấp hơn rất
nhiều lần so với paclitaxel ở dạng hợp chất tự do.
Nghiên cứu đã bào chế chế phẩm liposome gắn polyethylene glycol (PEG)
tải paclitaxel nhằm mục đích sử dụng trong điều trị các dòng tế bào ung thư vú
(MDA-MB-231 và SK-BR-3). Hiệu quả dược lý của chế phẩm nano này được
đánh giá, so sánh với chế phẩm đang được sử dụng trong điều trị ung thư vú
nổi tiếng trên thị trường là Taxol, chế phẩm liposome gắn thêm PEG làm tăng
chu kỳ bán rã của paclitaxel từ 50,5±1,52 đến 17,8±2,35 h ở chuột. Nghiên cứu
đã chứng minh sự tăng lên đáng kể hàm lượng paclitaxel ở dạng chế phẩm
liposome PEG sau tiêm khi so sánh với chế phẩm Taxol. Ngoài ra, liposome
PEG cũng tạo ra hiệu quả ức chế sự lớn lên của các khối u cao hơn hẳn trong
các thử nghiệm in vivo.
1.2. Tác nhân hóa trị Cisplatin (CDDP)
Cisplatin (CDDP) là một trong những tác nhân hóa trị hiệu quả hiện nay,
thường sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch để điều trị các loại ung thư vú, phổi,
não và các khối u ở cổ. Ngoài ra, CDDP cũng được sử dụng rộng rãi trong điều
trị ung thư di căn phúc mạc bằng tiêm truyền ổ bụng. CDDP mang đến hiệu
quả điều trị đáng kể ở các bệnh nhân sử dụng. Tuy nhiên, hợp chất này cũng kỵ
nước và giống như nhiều hợp chất thuốc kỵ nước khác gây khó hấp thu
Nghiên cứu đã bào chế dạng nano kết hợp với liposome. CDDP đã được bao
bọc trong các hạt liposome được cấu tạo từ tổ hợp 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-
3-phosphocholine (DPPC)/ cholesteryl/ganglioside/dicetyl phosphate/
dipalmitoyl-phosphatidylethanolamine (DPPE) với tỉ lệ mol 35:40:5:15:5
tạo ra chế phẩm nano CDDP-Lip. Dựa trên CDDP-Lip, tiếp tục đề xuất tải lên
bề mặt hạt nano các phân tử tetrasaccarit (các phân tử này được kẹp vào các O-
glycans trên bề mặt tế bào và đóng vai trò quan trọng trong quá trình nhận biết
tế bào (Sialyl LewisX). Từ đây, nhóm nghiên cứu đã tạo được chế phẩm tiếp
theo với tên gọi CDDP-SLX-Lip. Các thử nghiệm sinh học đã được tiến hành
trên chuột mang khối u A549. Kết quả cho thấy sau khi sử dụng CDDP-SLX-
Lip, tỷ lệ sống sót của chuột tăng đến 75% sau 14 ngày so với CDDP thông
thường. Khối lượng cơ thể chuột trong các thực nghiệm giảm không đáng kể,
không ghi nhận thấy sự biến đổi bất thường ở mô. Khi so sánh với chế phẩm
CDDPLip và CDDP dạng tự do, nhận thấy nồng độ tích tụ của CDDP-SLX-Lip
ở các khối u cao hơn 6 lần. Như vậy, chế phẩm CDDP-SLX-Lip có hoạt tính
chống ung thư tốt hơn so với CDDP-Lip và CDDP tự do.
2. Nghiên cứu và ứng dụng hệ vận chuyển liposome trong điều trị bệnh
nhiễm trùng
Điều trị các bệnh nhiễm trùng do truyền nhiễm được phân biệt với các bệnh
nhiễm khuẩn thông thường bởi đặc điểm của vi khuẩn gây nhiễm trùng. Một
trong số những đặc điểm đặc trưng của các vi khuẩn này là lớp vỏ tế bào của
chúng sở hữu hàm lượng lớn các hợp chất lipid có cấu trúc đặc biệt có thể bảo
vệ cho tế bào khỏi sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ cũng như các liệu
pháp chống nhiễm khuẩn. Ngoài ra, nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng cũng
là các cá thể sống ký sinh tế bào tùy ý, có thể gây ra các bệnh mãn tính. Để
điều trị dứt điểm các căn bệnh liên quan đến những vi khuẩn này, các chế phẩm
thuốc chống vi khuẩn bắt buộc phải chuyển vào được bên trong thực bào của tế
bào vật chủ, có độc tính thấp và hiệu quả điều trị cao kể cả sử dụng ở liều
lượng thấp.
Các thuốc kháng sinh hiện nay có thể gặp phải tính kháng đối với các dạng
nhiễm trùng bên trong tế bào khi di chuyển vào bên trong thực bào. Tuy nhiên,
một số kết quả khả thi khi sử dụng các hệ liposome để vận chuyển thuốc đến
gan, lá lách và các thành phần của hệ thống lưới nội mô, nơi tập trung rất nhiều
vi sinh vật gây bệnh. Do vậy về lý thuyết, liposome hoàn toàn có thể được sử
dụng cho việc vận chuyển thuốc kháng sinh đến các tế bào mục tiêu bị nhiễm
trùng để điều trị bệnh.
2.1 Thuốc Polymixin B
Polymixin B là thuốc ức chế hiệu quả nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng
khác nhau, bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa. Tuy nhiên tác dụng phụ và
độc tính của nó trong quá trình điều trị, bao gồm cả độc tính với dây thần kinh,
độc tính gan, độc tính khối thần kinh cơ luôn gây ra trở ngại lớn trong việc chỉ
định sử dụng thuốc.
Nghiên cứu Polymixin B khi sử dụng ở dạng liposome đã giảm thiểu tác
dụng phụ so với dạng tự do. Ngoài ra, kết quả các thử nghiệm in vitro trên vi
khuẩn Bordetella bronchiseptica và Acinetobacter baumannii cũng cho thấy
việc bọc Polymixin B trong các liposome đã cải thiện hoạt tính chống khuẩn và
làm giảm sự phát triển của các tổ chức vi khuẩn ký sinh.
Sự loại bỏ nhanh chóng các thuốc kháng sinh bởi hệ thống lưới nội mô của
các tế bào Kupffer trong gan, tủy xương và đại thực bào trong lá lách được giải
thích bởi tính kháng thuốc của các dạng nhiễm trùng viêm xương tủy do sự
nhiễm khuẩn của mô xương. Chế phẩm thuốc liposome có thể cải thiện được
hiệu quả kháng khuẩn trong việc điều trị nhiễm trùng ở các mô cứng. Việc
tiêm theo đường tĩnh mạch vào cơ thể các liposome cation có bọc vancomycin
hoặc ciprofloxacin làm giảm thiểu nhiễm trùng xương do các vi khuẩn
Staphylococcus aureus gây ra khi so với việc sử dụng thuốc dạng tự do. Sử
dụng liposome trong thời gian từ 7-14 ngày có thể giảm mức độ trầm trọng của
bệnh từ 1,5 đến 2 lần. Hiệu quả khi kết hợp giữa vancomycin và ciprofloxacin
ở dạng liposome do khả năng tuần hoàn lâu trong máu của thuốc khi ở dạng hạt
nano và thuốc bị hấp thụ rất ít bởi các đại thực bào.
2.2. Các aminoglycoside
Các aminoglycoside, trong đó có amikacin, netilmicin và tobramycin đã được
đưa vào các liposome cation tạo thành từ tổ hợp lecithin/ stearylamine/
cholesteryl và các liposome anion tạo thành từ lecithin/dicetyl phosphate/
cholesteryl. Kết quả cho thấy, liposome có thể giải phóng hợp chất thuốc một
một cách ổn định trong huyết thanh máu. Tuy nhiên, những khác biệt đáng kể
về hoạt tính kháng khuẩn giữa các chế phẩm thuốc dạng liposome và các chế
phẩm thuốc tự do không được ghi nhận. Hiệu quả kháng khuẩn của các
liposome bọc các aminoglycoside không tăng là do quá trình giải phóng rất
chậm của thuốc khỏi liposome dẫn đến giảm tác dụng ngăn chặn tức thời của
thuốc đối với các vi khuẩn.
Việc bọc các hợp chất amikacin, tobramycin và gentamicin vào các hạt
liposome được tạo thành từ hỗn hợp 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-
phosphocholine (DPPC)/cholesteryl với tỷ lệ mol 2:1 đã tạo ra hoạt tính chống
khuẩn Pseudomonas cao hơn rõ rệt so với dùng thuốc ở dạng tự do cũng như
kéo dài thời gian tác dụng của thuốc trong cơ thể.
2.3. CpG
CpG oligodeoxynucleotides (CpG - ODN) là một module miễn dịch tổng hợp
có thể sử dụng để gia tăng khả năng sản xuất oxit nitơ của các đại thực bào.
CpG đã được bọc vào các liposome cation tổng hợp từ 1,2-dioleoyl-3-
trimethylammonium-propane và mang đến hiệu quả ức chế nhiễm trùng
Burkholderia pseudomallei ở chuột tốt hơn hẳn so với CpG dạng tự do. Số
lượng vi khuẩn quan sát thấy bên trong các tế bào và đại thực bào ở các
đối tượng thí nghiệm khi điều trị với liposome giảm đến 92%. Sự giảm số
lượng vi khuẩn là kết quả của việc gia tăng khả năng tổng hợp oxit nito của các
đại thực bào. Ngoài ra, các liposome cũng tích tụ nhiều trong gan và lá lách
(nơi có mật độ cao các vi sinh vật gây nhiễm trùng).
2.4 Chế phẩm liposome có bọc hợp chất thuốc AmB
Sự nhiễm khuẩn ở đại thực bào có thể được phát hiện thông qua cảm thụ
mannose. Cảm thụ này sẽ định hướng một cách hiệu quả đến các đại thực bào
bị nhiễm khuẩn nếu như có các hệ vận chuyển phù hợp. Dựa trên cơ chế này,
các liposome gắn kết mannose bọc hợp chất amphotericin B (AmB) đã được
bào chế và trở thành một chế phẩm nano nhiều tiềm năng để điều trị dạng
nhiễm trùng Leishmania donovani, mang đến những hiệu quả rõ rệt hơn nhiều
lần so với việc sử dụng AmB ở dạng tự do hoặc thậm chí cả với những chế
phẩm liposome không được gắn kết cảm thụ mannose. Các cảm thụ mannose-
fucose có mặt trên bề mặt của các đại thực bào cũng góp phần gia tăng khả
năng hấp thụ mannose trong thành phần các liposome và cải thiện tác dụng
phục hồi.
SARS là một trong số những căn bệnh nguy hiểm được gây ra bởi vi khuẩn
ký sinh Trypanosoma сruzi. Căn bệnh này có thể dẫn đến khả năng suy tim ở
các bệnh nhân và trong một số trường hợp có thể dẫn đến tử vong. Chế phẩm
liposome có bọc hợp chất thuốc AmB cho thấy việc sử dụng dạng liposome của
AmB có thể giảm thiểu sự nhiễm trùng trong tim, gan, lá lách, cơ xương và các
mô mỡ. Việc đưa chế phẩm liposome bọc AmB vào cơ thể ở giai đoạn đầu của
quá trình nhiễm trùng cũng giảm thiểu mức độ ký sinh trong lá lách, gan.
3.Nghiên cứu và ứng dụng liposome trong vận chuyện gen
Hiện nay, rất nhiều căn bệnh di truyền được hình thành từ việc khuyết thiếu
các protein do sự hỏng hóc hoặc thiếu vắng một số gen. Sử dụng các liposome
có khả năng bọc các cấu trúc gen có thể mang đến những hiệu quả trong việc
điều trị các bệnh di truyền có liên quan đến hư hỏng cấu trúc gen, mã hóa các
protein sống quan trọng.
Để đảm bảo thành công khi sử dụng liệu pháp gen, các cấu trúc gen cần phải
có các điều kiện:
+ Bảo toàn được plasmid ở trạng thái ngưng kết và không bị thoái hóa bởi
nuclease
+Có thể tương tác với lớp màng tế bào và tiếp hợp được các plasmid ngưng tụ
+Giải phóng được plasmid thông qua quá trình nội bào
+ Đảm bảo các plasmid phải đi vào được trong nhân tế bào
Một vài năm trở lại đây, nhiều sự quan tâm đặc biệt đã được tập trung cho
các cấu trúc liposome vận chuyển ARN giao thoa (interference ARN - ARNi).
Các cấu trúc liposome dựa trên nền tảng cation lipid như 1,2-dioleoyl-3-
trimethylammonium-propane (DOTAP) hoặc DOTMA đã được sử dụng thành
công trong việc vận chuyển ARNi. Tổ hợp cation lipid và ARNi được thu nhận
thường có tên gọi lipoplexes. Các lipoplexes sẽ di chuyển vào bên trong tế bào
thông qua quá trình nội bào hoặc qua con đường kết dính với màng tế bào và
giải phóng ARNi vào dịch tế bào. Liposome cation được tạo thành từ
cholesteryl oxy-propan-1-amin (COPA) đã được sử dụng thành công trong việc
vận chuyển ARNi với hiệu quả vận chuyển được cải thiện đáng kể khi so sánh
với các liposome cholesteryl thông thường.
Liposome dựa trên việc trộn các tỷ lệ mol khác nhau của hỗn hợp N1-
cholesterol-oxycacbonyl- 3,7-diazanononan-1,9-diamine (CDAN) và lipid bổ
trợ DOPE để đánh giá khả năng vận chuyển nội tế bào của ARNi khi điều trị sự
sụt giảm điều hòa gen mã hóa β-galactosidase. Các hệ liposome CDAN/DOPE/
ARNi không biểu hiện độc tính đối với các tế bào của động vật có vú. Sự hấp
thụ nội bào của các cấu trúc này được khởi đầu rất chậm, sau đó sẽ tăng lên
đáng kể.
Nhưng trong nhiều trường hợp sự tương tác tĩnh điện quá mức cho phép giữa
các ARNi và các liposome cation có thể dẫn đến sự mất ổn định của hệ và gây
ra thoái hóa enzim hoặc thoái hóa vật lý. Ngoài ra, các liposome cation có thể
tương tác với protein của huyết tương trong máu, các lipoprotein và các thể nền
ngoại bào. Các liposome cation cũng có thể kích hoạt hệ bổ sung và bị đào thải
nhanh chóng bởi hệ thực bào đơn nhân. Sự hình thành các dạng oxy hoạt tính
trung gian trong quá trình sử dụng liposome cation có thể là nguyên nhân gây
độc tính cho tế bào.
Để khắc phục các nhược điểm trên, một số các nghiên cứu hiện nay đã đề
xuất sử dụng liposome trung tính. Liposome trung tính có thể giảm thiểu độc
tính, gia tăng thời gian tuần hoàn trong máu và giảm thiểu tương tác với các
protein.
C. KẾT LUẬN
Nhờ cấu trúc hai đầu ( một đầu ưa nước, một đầu kỵ nước), Liposome được
chọn làm hệ vận chuyển của một số thuốc trong điều trị bệnh hiện nay. Nhiều
nghiên cứu tập trung vào việc ứng dụng tối đa cấu trúc này để bào chế các loại
thuốc không thể tác dụng chính xác vào tế bào đích, tăng hiệu quả dùng thuốc.
Nguồn tham khảo:
https://vi.wikipedia.org/wiki/Liposomehttps://huepharm-
uni.edu.vn/index.php/vi/tin-tuc/thong-tin-y-duoc/378-cong-nghe-liposome-va-
ung-dung-trong-nganh-duochttps://bvcmay.thuathienhue.gov.vn/thong-tin-y-
hoc/dieu-che-thanh-cong-thuoc-chua-ung-thu-made-in-viet-nam.html
https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-
pharmaceutical-science/liposome