Fájdalom

Dr. Iványi Zsolt PhD DEAA MBA

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika

2019 január
 PAIN…

Ógörög poinḗ (ποινή) “büntetés”

Latin Poena az isteni büntetés istennője

 Definíció
FÁJDALOM:
„Kellemetlen tapasztalat mely elsődlegesen szöveti
károsodáshoz társul vagy annak következményeként írható
le"
Merskey, H. An Investigation of Pain in Psychological Illness, DM Thesis, Oxford. (1964)

Kellemetlen szenzoros vagy emocionális tapasztalat, mely valós

vagy potenciális szövetkárosodáshoz társul, vagy annak
következményeként írható le. Pain 1979;6:249–52
1986; 1994; 2011
http://www.iasp-pain.org/Taxonomy#Pain accessed 2017.03.18. 17:24
A fájdalom vázlatos élettana

A szomatikus és viscerális szövetekben lévő nociceptív

receptorok által közvetített és vékony idegrostokon ( A
delta és C ) terjedő nyomási, hő, kémiai behatás által
kiváltott ingerület, mely a gerincvelőt elérve szegmentális
szinten rövid elágazásokat képezve ( I,II,V laminákban )
majd kereszteződve az

anterolaterális paleospinothalamicus felszálló pályát

keresztezés nélkül pedig az

anterior neospinothalamicus pályát képezik.

 Szomatoszenzoros kortex
S1 fájdalom helye
S2 Fájdalom jellege / minősége
Ant. Cinguláris kortex
Emocionális komponens
Kooping
Thalamus
Szomatoszenzoros /emocionális
ingerek átkapcsolása

Hippocampus
Averzió /fájdalommemória
Insuláris kortex
Túlélési reflex
Amigdala
Kognitív reakciók
Prefrontális kortex
Fájdalom kognitív aspektusa
A Fájdalom Fiziológiája
Több dimenziós, tanulható érzett:

affektív
motivációs

Fájdalom
kognitív szenzoros
értékelő diszkrimi-
natív
A fájdalom kiváltotta élettani változások
(vérnyomás, hormonális változások, bőr
galvanometriás válasz, etc.) kapcsolatban
vannak, de nem függenek direkt módon a
fájdalom szomatoszenzoros aspektusától.
Boggio et al., 2008 in Basic Clin.Neurosci. 2010: (1) 4; 61-6
H YVivian et al Anesthesiology 2009
 A fájdalom vázlatos élettana
Nociceptív kaszkád

Connail Anest Analg

2002;95:169–76

Rivat C et al. Anesthesiology 2002; 96:381-91

 Ennek megfelelően változó elméletek
GAIN-KONTROL
THALAMUS/KORTEX
Dedikált Érzékelés,
fájdalompercepció KAPU-KONTROL válaszprogram
AGYTÖRZS
Gain komtrol
centrum
HÁTSÓSZARV
Gate kontrol

René Descartes, L'Homme, Paris, 1664 p. 27

PERIFÉRIÁS RECEPTOR
R.Melzack PD Wall (TRPV)
Science, New Series 1965; 150, (3699):
971—979.
Gate kontrol
Rolf-Detlef Treede
PAIN 2016:157: 1199–1204
 És ha nem lenne elég bonyolult…
Neuroplaszticitás Nemi különbség Immunstátusz

L. Casey et al Proc. Natl. Acad.

Sci. USA 1999 (96) pp. 7668-74,

Wolf CJ Pain. 1991 Mar;44(3):293-9.

Wolf CJ Anesthesiology 2007; 106:864 –7

Anesthesiology. 2015; 123(6): 1241–

Josiane C.S. et al PAIN 2016; 157 S2–S6 55.
doi:10.1097/ALN.0000000000000887
És még…

Adapted fromPain Ther (2013) 2:75–86

Akut fájdalom okozta hyperalgézia:

A perifériás receptorok szenzitizációja

jellemzően csak a primér károsodás idejéig
marad fenn

A centrális szenzitizáció ezzel szemben

órákkal-hetekkel is meghaladhata az
elsődleges károsodás időtartamát
 A fájdalom osztályzása

• Fennállási idő
• Társuló szociális / kognitív hatások
• Etiológia
 A fájdalom időtartama
Baer szerint a fájdalom az időtartam alapján lehet:

• Akut (néhány nap – 1 hét)

• Elhúzódó (1-4 hét)
• Krónikussá váló (6 hónap-1 év)
• Krónikus, krónikus recidiváló (1 éven túl)
 Akut Fájdalom

Akut kiváltó oka van

- Trauma / operáció
- Gyulladás
- Idegkárosodás
- Migrén

• Három hónapnál nem áll fenn régebben??

• Nem tumoros eredetű
• Nincs kognitív-emocionális, szocializációs hatása
 Akut és krónikus fájdalom
Akut
Szervi betegség védekező
mechanizmusát jelzi
Ok nyilvánvaló
Oki terápia szünteti
Opioidok effektívek, indokoltak
Általában nincs szekunder hatása
Krónikus
Nincs hasznos funkciója
Ok általában nehezen tisztázható
Gyakran terápiarezisztens
Opioidok ritkán indokoltak, ritkán
effektívek
Általában van szekunder hatása
Tumoros fájdalom klasszifikációja
Akut+Krónikus

Akut komponens
• Szomatikus fájdalom
• Viscerális fájdalom
• Neuropathiás fájdalom
• Centrális fájdalom
• Sympathicus fájdalom
+
• Emocionális, kognitív stressz
 Fájdalom kialakulásának
mechanizmusa:
Nociceptív fájdalom: a fájdalomérző receptorokat a felszabaduló
mediátorok aktiválják
> somaticus fájdalom
> visceralis fájdalom
Neuralgia: a fájdalomérző idegek direkt mechanikus hatás vagy
anyagcserezavar miatt kialakuló ingerülete
Deafferentációs fájdalom: a gerincvelői idegsejtek túllzott
ingerületi állapota, sensoros afferentációjuk megszűnését követően
A szimpatikus aktivitás zavarai miatt kialakult fájdalom
Speciális fájdalomszindrómák:
Migraines fájdalom: Neurogén diszfunkció?
Psychosomaticus fájdalom: lelki megterhelések somaticus
kisugárzása
 A posztoperatív fájdalom
Műtétet követően, fellépő fájdalom mely a
sebgyógyulással párhuzamosan 6-7 nap alatt
lényegesen csökken
=
Akut fájdalom
 MIÉRT
csillapítunk fájdalmat?

Kórházi medicinában Palliatív medicinában

gyógyítás életminőség

mellékhatások kellemetlen
kerülése mellékhatások kerülése
 A fájdalom direkt élettani
hatásai

Mobilizáció Légzés

A fájdalom
hatásai per se

Psychés hatás
A fájdalom szekunder élettani hatásai

Immunválasz Légzés

Hemostatus
Szimpatikus tónus
fokozódás

Gasztrointesztinális Keringés
rendszer
 És az evidenciák?

• Miként változtatja meg a „fájdalom team”, a rendszeres fájdalom mérés az

alkalmazott kezelést, a kimenetelt és a betegbiztonságot
• Betegek preoperatív oktatása, nonfarmakológiai módszerek klinikai értéke
• A fájdalomcsillapító terápia időzítése, alkalmazási módja miként
befolyásolja a terápia effektivitását, biztonságosságát mellékhatásait
• A kommunikációra képtelen betegek fájdalmának különböző módjai
miként befolyásolják a kimenetelt, és betegbiztonságot
• A szenvedélybetegek (alkohol, nikotin, MO) rutin fájdalommérése miként
befolyásolja a kimenetelt, betegbiztonságot
 Validált fájdalom mérési lehetőségek

Vizuális Analóg Skála (VAS)

nincs fájdalom elviselhetetlen fájdalom

10 cm

Navigator
Verbális skála Applications Suite
• Nincs 1 Face Pain Score
• Nagyon enyhe 2
• Enyhe 3
• Közepes 4
• Erős 5
• Nagyon erős 6

Numerikus skála
nincs fájdalom 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 elviselhetetlen fájdalom

Ripamonti C I et al. Ann Oncol 2011;22:vi69-vi77

© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for
Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email:
journals.permissions@oup.com
 Látszólag egyszerű mérni

Nyugalomban Forgatás során Arckifejezés:

1 Relaxált
Pontos pontos Pontos 1 Ráncol, szemöldök összehúz
egyezé egyezé egyezé pontos Szemhély becsukás
s s s egyezés Grimaszolás
Behavioral Pain Scale (BPS) Végtagok
Arckifejezés 100% 100% 77% 100% Mozdulatlan
Felsővégtag mozgása 100% 100% 93% 100% Részben behajlít
Lélegeztetés tolerálása 100% 100% 93% 100% Teljesen behajlított +ujjak
Összesen 100% 100% 63% 100% Folyamatosan behúzva
Lélegeztetőgéppel compliance
Behavioral Pain Scale Nem intubált Tolerál
(BPS-NI) Köhög de általában tolerál
Arckifejezés 80% 100% 70% 97% „Küzd a géppel”
Felsővégtag mozgása 93% 100% 76% 100% Teljes disszinkronitás
Beszéd 83% 100% 80% 90%
Összesen 70% 97% 50% 83%

Heart & Lung 44 (2015) 521e527

http://dx.doi.org/10.1016/j.hrtlng.2015.09.001
Multidimenzionális skálák
Kognitív
• Initial Pain Assessment Tool (IPAT):
– a fájdalom jellemzői Etiológia
– ahogy a beteg a fájdalmat előadja Típus
– a fájdalom hatása a beteg életére
(alvás, napi aktivitás,
étvágy, kapcsolatok, emóciók)
Szenzoros Affektív
– Diagramm: a fájdalom helye, a beteg
értékelése a fájdalomról, és kiegészítő megjegyzések
•Brief Pain Inventory (BPI): a fájdalmat éskorlátozottság
– Kérdések az elmúlt 24 h-ban tapasztalt fájdalomról
(helye, intenzitása, az életminőségre kifejtett hatás)
és az alkalmazott kezelés sikerességéről
•McGill kérdő ív: (MPQ):
– 3 dimenzionális: (szenzoros, affektív és értékelő)
– más módszerekkel kombinálva a szenzitivitása fokozható
KRÓNIKUS FÁJDALOM

MÉRÉSE ?
 A kórházban ápolt betegek 25-30%-a él át
elviselhetetlen fájdalmat kórházi ápolása során
Maier C, Nestler N, Richter H, et al. The quality of pain management in German hospitals. Dtsch Arztebl Int.
2010;107(36):607–614.
Melotti RM, Samolsky-Dekel BG et al. Pain prevalence and predictors among inpatients in a major Italian
teaching hospital. A baseline survey towards a pain free hospital. Eur J Pain. 2005;9(5):485–495.
Andersen LO, Gaarn-Larsen L, Kristensen BB, Husted H, Otte KS, Kehlet H. Subacute pain and function
after fast-track hip and knee arthroplasty. Anaesthesia. 2009;64(5):508–513.

Ha valamit csak részben tudunk

objektivizálni, megítéléséhez
nem tudunk mást csak a
szubjektumot is bevonni

Fájdalomteam vizit!!!
Anwar-ul-Huda, Hamid M, Baqir M, Almas A, Ahmed S.
Pain assessment and management in different wards of
a tertiary care hospital. J Pak Med Assoc. 2012
Oct;62(10):1065-9.
 1997. évi CLIV. Törvény az egészségügyről

• 3. szakasz 3. § e) pont:
egészségügyi szolgáltatás: az egészségügyi államigazgatási szerv által
kiadott működési engedély birtokában vagy - törvényben meghatározott
esetben - az egészségügyi államigazgatási szerv által történő
nyilvántartásba vétel alapján végezhető egészségügyi tevékenységek
összessége, amely az egyén egészségének megőrzése, továbbá …a
fájdalom és a szenvedés csökkentésére, … irányul
 Hogyan
csillapítunk fájdalmat?
Farmakológia Intervenció

Motoros cortex
stimuláció

Deep-brain
stimuláció

J Clin Neurosci. 2005 Jun;12(5):515-9.

Neurolízis
És az evidenciák?
 Bizonyíték hiánya ≠ a hiány bizonyítása

• Tartós (6 hó) rehabilitációs nehézség (n=411)

Morrison RS, et al Pain 2003;103(3):303–11.

• Readmisszió (n=20 817)

Coley KC et alJ Clin Anesth 2002;14(5):349–53

• Immunszuppresszió / Metasztázis képzés kerülése

Biki B, et al Anesthesiology. 2008;109:180–187.
Day A, et Br J Anaesth. 2012;109: 185–190.

• Csökkent életminőség 14 . napon(n=37)

Wu CL et al Anesth Analg 2003;97(4):1078–85.

• Alvászavar (1-3 posztoperatív napon) (n=175+77)

Dihle A et al Clin J Pain 2006;22(7):617–24.

Pavlin DJ et al J Clin Anesth 2004;16(3):200–6.

Pain Medicine 2010; 11: 1859–1871
 Ajánlás 6
…multimodális analgézia, több analgetikum
/ nonfarmakológiai módszer javallata a
posztoperatív
Ajánlás 15 fájdalomkezelésben…
…acetaminophen és/vagy NSAID
integrálása a posztoperatív multimodális
analgéziába
Ajánlás 23 (gyerekek és felnőttek
…helyspecifikus perifériás-regionális
32 ajánlás közül anesztézia technikák alkalmazása
4 alapul magas kvalitású (gyerekek
Ajánlás 26/ felnőttek) …
evidencián … neuraxiális analgézia a major mellkasi és
Debra B et al. The Journal of Pain, hasi beavatkozásokhoz főleg kardiális /
2016: 17 (2): 158-66 pulmonális rizikóbetegek, vagy elhúzódó
ileus esetén…
A fájdalomcsillapítás módjai

Általános szempontok
 WHO ajánlás a TUMOROS
fájdalom kezelésére

Nagy potenciálú
opioid
Kis potenciálú
opioid
NOA

enyhe fájdalom közepes fájdalom erős fájdalom

WHO: cancer pain relief. Geneva: WHO Office of Publication, 1986

WHO: cancer pain relief. 2nd ed. Geneva:WHO Office of Publication, 1996
A neuropátiás fájdalom kezelése

A. Holdcroft BMJ 2003;326:635–9

NOA a postoperatív fájdalomcsillapításban III

Hatékonyságuk ≈ opiátok
Rainer TH et al. BMJ 2000; 321:1247-1251.
 WHO ajánlás a tumoros
fájdalom kezelésére

Nagy potenciálú
opioid
Kis potenciálú
opioid
NOA

enyhe fájdalom közepes fájdalom erős fájdalom

WHO: cancer pain relief. Geneva: WHO Office of Publication, 1986

WHO: cancer pain relief. 2nd ed. Geneva:WHO Office of Publication, 1996
Azért lassan a tudományos eredmények is beérnek…

Vargas-Schaffer G. Is the WHO analgesic ladder still valid? Twenty-four years of experience.
Can Fam Physician. 201055:514-517
Adapted from Bethann M. Et al Optimal Pain Management for Patients With Cancer in the
Modern Era CA CANCER J CLIN 2018;00:00–00
 Téveszmék és marketing… Elektroterápia
„új terápiák”
OPIÁTOK Scribonius Largus
NSAID 100 AD
Lokálanesztetikum NewYork Times 2016 Nov 7.

Nonfarmakológiai
eljárások
SUMER CUNEIFORM KŐ
II Sargon Assyr temploma
2100 BC
721-705 BC
DB Jack The Lancet
MJ Brownstein
1997: 350 (9075); pp437–439 INKA TREPANÁLÓ
Proc.Natl.Acad.Sci.
ESZKÖZÖK 1000 AD Captivity of Hans Stade, Hakluyt Society
1993:(90): 5391-5393
GR Gay Clin Tox. 1707 Series 1, vol. 51, p. 136-137
1975 8(2), pp. 149-178
 FÁJDALOMCSILLAPÍTÁS

„A sok jóból jó sokat...”

Menyhárt Jenő Európa kiadó 1989 Küldj egy jelet fentről…
 RM Califf NEJM 2016:374; (Apr);15, 1480-85

Comprehensive Addiction and Recovery Act

https://www.hhs.gov/opioids/about-the-epidemic/
accessed 2018.03.29
 11% 10%

adapted from https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-

analysis-shows-americans-are-pain accessed 2018.04.02.
Akkor hogyan ???
Fájdalomcsillapítás gyógyszeres lehetőségei
Terminológia
analgeticum: minden olyan vegyület, amely szelektív
módon csökkenti a fájdalomérzést, emeli a
fájdalomküszöböt
opiát: ópium-származék
opioid: ópium-szerű (természetes és szintetikus)
vegyület
narcoticum: morphinszerű agonista hatással
rendelkező vegyület
NSAID: Nem szteroid gyulladásgátlók
NOA: NSAID + Paracetamol
 A fájdalomcsillapítás módjai

• Adequat felvilágosítás
• (Preemptív analgézia)
• Konvencionális fájdalomcsillapító technikák
• Szisztémás analgézia perifériás analgetikumokkal
• Opiát terápia
• Regionális technikák
• Perifériás idegblokádok
• Neuroaxiális blokk
• Pszichológiai eljárások
(PCA?, TENS?, Akupunktúra?)
• Sebészeti technikák
Adequat felvilágosítás
 Adequat felvilágosítás
A kezelés elutasítása
Az elutasítás
=
a megfogalmazott végcéllal való
elégedetlenség (beteg / család)!

FONTOS:

A cél tisztázása
A megfelelő eszköz kiválasztása
A paciens kooperációjának megnyerése
Gyakorlati megvalósítás
 Adequat felvilágosítás
Preemptív analgézia
Konvencionális szisztémás fájdalomcsillapítás
perifériás analgetikumokkal

Preemtív analgézia
Opiát terápia
Regionális technikák
Pszichológiai eljárások

Kontrollált körülmények között a posztoperatív

hyperalgézia biztonsággal blokkolható NMDA
antagonistákkal illetve megfelelő analgetikum
dózis alkalmazásával

Sandkühler J et al Progress in Brain Research 2000; 129: 81-100

Analgetikumok felosztása

Egyéb
Phencyclidin
Catapressan
Epinephrin
Etc.

NOA
(NSAID+ Acetaminophen)

opioidok
 NOA a fájdalomcsillapításban

Nemzetközi viszonylatban ritkán, (Magyarországon

gyakrabban) alkalmazott szerek
A kiváló effektivitásúak a posztoperatív fájdalom
csökkentése során (akut szövetkárosodás, gyulladás)
standard diclofenac dózis = 10 mg IM morphinnal.??

McQuay HJ, Moore RA. systematic review. Health Technol Assess 1998;2:1–236.
NOA a postoperatív fájdalomcsillapításban

Hatékonyságuk ≈ opiátok ?
Rainer TH et al. BMJ 2000; 321:1247-1251.

NOA szerek hatásai

COX-1 vesefunkció, gyomor nyh.
ASA, Indometacin, Piroxicam
COX-2 gyulladás augmentáció, láz
Szelektív COX-2 inhibitorok: CAVE thrombosis (NEJM 351;26 december 23, 2004)
rofecoxib (Viox), parecoxib, celecoxib (Celebrex), valdecoxib
NOA szerek analgetikus potenciálja

P.O. ≈ i.v
Rektális igen gyenge!!
Lokálisan (intraperitoneális, artikuláris, etc.)???
Girish P. Anaesthesiol 2001;14:417-421

Parenterális készítmények:
- (metamizol) Algopyrin
- Voltaren, Neodolpase, Diclofenac Al (i.m.)
- (tenoxicam) Tilcotil
- (ketoprofen) Profenid
- (piroxicam) Hotemin (i.m.), Pirorheum (i.m.)
COX1 / COX2 szelektivitás
200

180

160
Piroxicam
140
Aspirin
120 Indomethacin
Ketorolac
100 Diclofenac
80 Meloxicam
Nimesulide
60 Celecoxib
40 Rofecoxib

20

0
COX-1/COX-2 IC50
 COX1/COX2
NSAID Infarktus rizikó Stroke rizikó Kardiovaszkuláris
halálozás
Naproxen 0.82 (0.37-1.67) 1.76 (0.91- 3.33) 0.98 (0.41-2.37)
Ibuprofen 1.61 (0.50-5.77) 3.36 (1.00-11.60) 2.39 (0.69-8.64)
Diclofenac 0.82 (0.29-2.20) 2.86 (1.09-8.36) 3.98 (1.48-12.70)
Celecoxib 1.35 (0.71-2.72) 1.12 (0.60-2.06) 2.07 (0.98-4.55)
Etoricoxib 0.75 (0.23-2.39) 2.67 (0.82-8.72) 4.07 (1.23-15.70)
Rofecoxib 2.12 (1.26-3.56) 1.07 (0.60-1.82) 1.58 (0.88-2.84)
Lumiracoxib 2.00 (0.71-6.21) 2.81 (1.05-7.48) 1.89 (0.64-7.09)

Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-

inflammatory drugs: Network meta-analysis. BMJ 2011; DOI:10.1136/bmj.c7086

24,081 kardiovaszkuláris rizikóbeteg mortalitás

20,3+34,1 hó 1.7% - 1,9% - 1,8%
celecoxib ibuprophen naproxen
Acetaminophen helye a fájdalomcsillapításan
?
When considering the trade off between the benefits and harms of NSAID-s
and paracetamol/acetaminophen, it is not known whether one is better
than the other for rheumatoid arthritis. But people with rheumatoid arthritis
and the researchers in the study did prefer NSAID-s more than
acetaminophen/paracetamol

Wienecke, T; Gotzsche, PC
Paracetamol versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis.
Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2007.
 A paracetamol (acetaminophen)
hatásmechanizmusa
• Indirekt COX gátlás (Boutaud et al. (2002))?
melyet a peroxidok gátolnak ezért az acetaminophen hatáshelye
- a központi idegrendszer Ouellet et al. Arch Biochem Biophys 2001;387:273-80.
- és az endothel sejtek
- a magas peroxid tartalmú thrombocytákon és
immunsejteken nem hat!!!
• A COX-1-től és COX-2-től különböző COX-3-on hat ? (Swierkosz et al.
(2002))
• 5-HT receptoron keresztül hat (spinális/supraspinalis) ?
 Jelenleg elsővonalban
javasolt szerek

• Ibuprophen, Naproxen?
• Acetaminofen (paracetamol)
• Irodalmak és saját tapasztalat:
diclophenac (MOA)
MOA: Novel Mechanism of Action
NOA szerek analgetikus potenciálja

A NOA szerek analgetikus potenciálja

1. ASA, oxicam, ecetsavszármazék,
2. ibuprophen, naproxen, pirazolon, amidazofen
3. Paracetamol (acetaminofen)

Felezési idő: tenoxicam piroxicam naproxen többi

60-75 h 50 h 13 h 4-6 h
 Hul gil

Chouvy PA. Le pavot à opium et l’homme Origines

géographiques et premières diffusions de cultivar. Annales
de géographie - 2001 ; 618 : 182-94.
 Opiátok hatásának helye
• Supraspinalis hatás
• A sérült szövet C rostjain (gyulladásgátló) Machelska et al
Anesth Analg 2002;95:1002–8
• Gerincvelői hátsó szarv

Receptorok:
m1: supraspinalis analg., euphoria, dependencia
m2: spinalis analg., resp. depressio, obstipatio, dependencia
m3: vazodilatáció?
k: spinalis analgesia, sedatio, myosis
d: regulátoros analgézia, viselkedés, endokrin hatások
ORL1: anxietás, depresszió, étvágytalanság, tolerancia
s: dysphoria, psychosis, keringés-légzés stimuláció???
 Receptor Agonisták Antagonistsák
Analgézia
Supraspinális μ, δ, κ Analgézia Hatástalan
Spinális μ, δ, κ Analgézia Hatástalan
Légzésfunkció μ Csökkent Hatástalan
Gasztrointesztinális μ, κ Obstipáció Hatástalan
Psychotomimetikus κ Fokoz Hatástalan
Szedáció μ, κ Fokoz Hatástalan
Diurézis κ Fokoz
Hormonszekréció
Prolactin μ Fokozott felszabadulás Csökkent felszabadulás
Growth hormon μ/δ Fokozott felszabadulás Csökkent felszabadulás
Transzmitter release
Acetylcholin μ Gátol
Dopamin δ Gátol
 Szelektív opioidok
Ha az olyan egyszerű volna….
 ORL1,
OPRL1, KOR-3, NOCIR, OOR,, NOP, NOPr,
opioid related nociceptin receptor 1

• Sokáig „Orphan” receptor volt

• Szokványos opioid ligandok nem stimulálják
• Szerepe:
– Hiper (szupraspinális) /analgézia (spinális) Endogén ligand: nociceptin

– Morphin tolerancia
– Addikció
– Étkezés
– Stressz okozta anxietás /depresszió
ORL1 és Addikció
Azért önmagában nem elég!!!

The Biology of Nociceptin/Orphanin FQ (N/OFQ) Related to Obesity,

Stress, Anxiety, Mood, and Drug Dependence Jeffrey M. Witkin et al
Pharmacol Ther. 2014 Mar; 141(3): 283–299.
 AT-121
(kombinált µ és ORL1 receptor agonista)

Ding et al., Sci. Transl. Med. 10, eaar3483 (2018) 29 August 2018
 Analgetikus hatás beállása

Relatív Hatásfellépés Maximális

Opioid Analgetikus (min) Analgetikus
Potenciál hatás (min)
Morphin 1 3-7 8-25
Alfentanil 25 0,75 1-2
Fentanyl 100 1-2 3-5
Remifentanil 100 0,5 1-2
Sufentanil 1000 1 2-3
Opioid farmakokinetika
 Opioid farmakokinetika
Főbb farmakokinetikai jellemzők

Adapted form TK Agasti Textbook of Anesthesia forpostgraduates

JP Medical Ltd, 2010 380. old.
Adapted form Richard Beers and Enrico Camporesi
CNS Drugs 18(15):1085-104 · February 2004
Kontextszenzitív féléletidő
 Analgetikus hatáserősség??
CAVE Opioid Hatáserősség
CEILING EFFECT Sufentanil 1000
Fentanyl 100-300
Remifentanil 200
Nagyon erős
Alfentanil 40-50
Buprenorphin 10-40
Oxymorphon 12-15
Butorphanol 8-11
Hydromorphon 7-10
Diamorphin 1-5
Dextromoramid 2-4
Racemorphan 2,5
Erős
Levomethadon 2
Methadon 1,5
Properidin 1
Morphin 1
Piritramid 0,7
Nalbuphin 0,5-0,8
Hydrocodon 0,35
Gyenge Pentazocin 0,3
Codein 0,2
Pethidin 0,1
Levallorphan 0,07-0,1
Nagyon gyenge Tilidin 0,07
Tramadol 0,05-0,09
Opiátok légzésdepresszív
hatása
Klinikai hatékonyság:

Légzésdepresszió LD50
Fájdalomcsillapító ED50
 Opiátok mellékhatásai

Bevezető szak Fenntartás

• Nausea Székrekedés
• Hányinger/hányás Szedáció
• Szedáció Xerostomia
• Mioklónus / GM Pruritus
• Légzésdepresszió Halucinációk
• Mély szedáció (coma) Hyperalgesia
allodynia
Kognitív zavarok
Morphin

μ-agonista, fenantrén (L-enantiomer az aktív)

adagolás: iv., im., sc., po., epidur., intrathec.
Hatásbeállás lassú sc., im. MaxPlc: 20 min, po: 30 perc
Hatástartam: 2-4 óra
Analgetikus dózis: iv. 0,03-0,15 mg/ttkg / im. 0,05-0,2 mg/ttkg
Hatások: μ-receptor agonista hatások
Nagy tolerancia: halálos adag: 250mg-?? ok: légzési elégtelenség
Antidótum: 0.4-0.8 mg Naloxon iv (2-3 percenként a hatásig)
 Fentanyl (100*Mo)
μ-agonista, fenilpiperidin
dózis: iv. 1–5μg/kg (max: 50μg/kg?); epidural: 50–100μg,
transdermalis tapasz (12 óra után 72h-ig???)
PK: jó zsíroldékonyság, 75% tüdő felvételi first-passon megy át
Max Plcc: iv. 5 min, hatástartama 30-45 min T½ 3 óra
metabolizáció: májban, főként inaktív metabolitok
Spec hatásai: hisztaminfelszabadulást nem okoz
izomrigiditás (mellkasmerevség)
epiduralisan pruritus
Sufentanil (500-1000*Mo)
„Szelektív” μ1-agonista fenilpiperidin
dózis: iv. 0.2–0.6μg/kg önálló narkotikum: ≥ 8 µg/kg
PK: Plcc. 3-5 min, időtartama 40-50 min, T½ 160 min
PD: kevésbé légzésdepresszív mint a fentanyl
Elimináció (lásd fentanyl)
Alfentanil (10-25* Mo)
μ-agonista fenilpiperidin
dózis: 250–750μg (5–10μg/kg), intubációhoz: 10–20μg/kg
PK: MaxPlcc 1,5-2 min, időtartama 12-18 perc iv. 0,75 mg bólus
rossz lipidoldékonysága: T½ : 90–111 min
Elimináció (lásd fentanyl)

indikáció: rövid fájdalmas beavatkozások (pl. endoszkópiák)

CAVE: posztop hyperalgézia
Remifentanil (100*Mo)
μ-agonista
Dőzis: 0.1–1 μg/kg/min
PK: Max Plcc 1,5-2 perc, tartam 6-12 perc 100μg iv bólus
Elimináció: szöveti észterázok T½ : 1-20 min
PCA : 25–75μg bólusok 3 percenként (0.5–1.5ml 50μg/ml).
MH: hipotenzió, bradycardia, légzésdepresszió
 Meperidin (Pethidin) (0.1 *Mo)
μ-agonista (+κ?)
dózis: im./sc.: 25–100mg/3h; iv.: 25–50mg; (max napi 600 mg)
Max Plcc. 3-6 min
Metabolizmus: májban (norpethidine) T½ : 2.5-4 h (8-12 h)
MH: atropin-szerű hatások, légzésdepresszió, dysphoria,
myoclonus, görcs, gyors i.v. adásakor bronchospasmus, csuklás,
CAVE: MAO-gátlók
Tramadol
Gyenge μ-agonista (atípusos ópiát),
naloxon csak 30%-ban antagonizál
dózis: po./iv./im.: 50–100mg 4 óránként ( napi 400mg)
MH: hányinger, zavartság, szájszárazság
CAVE: MAO inhibitorokkal

Buprenorphin
Nalbuphin
X. Naloxon
μ- inverz agonista
dózis: iv./im. 0.2-0.4mg, célszerű indikáció
hatásbeállás: 1-2 percen belül légzésdepresszió megszűnik
hatástartam: 30-45 perc
„Mellkéhatás”: CO: 44%-kal, a HR 38%-kal, a MAP 34%-kal
Légzésszám 2-2,5-szeresre emelkedik

XI. Naltrexon
μ-, δ-, és κ-receptorokon is antagonistaként hat
dózis: po./im.: 100 mg
indikáció: morphinisták leszoktatása
hatás kezdete: 30 perc, max hatás: 12 óra, hatástartam 24-72 óra
 Magyarországon törzskönyvezett
enterális/dermális opiát készítmények
Codeinek????
MST Continus (10; 20; 30; 60;100)
JURNISTA retard (8; 16; 32; 64)
Sevredol (10; 20)???
M-Eslon (30; 60;100; 200)???

Fentany tapasz ((12*); 25; 50; 75;100)

Opiátok (természetes alkaloidok)
Morphine
Codeine
Papaverine
Thebaine

Szemiszintetikus analógok
Heroin
Dihydromorphone/morphinone
Thebaine derivatives (e.g., etorphine, buprenorphine)

Szintetikus analógok
Morphinanok (levorphanol, butorphanol)
Diphenylpropylaminok (methadone)
Benzomorphanok (pentazocine)
Phenylpiperidinek (eg meperidine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil)

From Bailey PL, Egan TD, Stanley TH: Intravenous opioid anesthetics. In Miller RD (ed): Anesthesia, 5th
ed. New York, Churchill Livingstone, 2000, p 276.
 α2-agonisták

• Szelektív α2- agonisták:

– Clonidine α2/α1 220/1
– dexmedetomidine( ilyen indikációban nem) α2/α1 220/1
–
• Hatásmechanizmus
– Vazokonstrikció
– C-rostok blokkjának fokozása
– Direkt gerincvelői hatás

Clonidine Dózis:
Epidurális adagolás 1μg/ttkg -150 μg
Szülészeti EDC: 30 μg ill. 7.5-8.3 μg/ml 0.5% bupivacain
IVRA 1μg/ttkg -150 μg + 40 ml 0,5% Lidocain
Intrartikuláris: 150 μg + 1 mg MO
 Kannabinoidok
HATÁS:
• Hányáscsillapító (2*2,5 mg)
• Fájdalomcsillapító
• Étvágyjavító Marinol (dronabinol),
• Antitumorgenetikus Cesamet (nabilone)
Cancer Management and Research 2013:5 301–313

INDIKÁCIÓ:
• Tumor
• AIDS
• Szklerózis Multiplex
Sativex
USA, CDN, MEX, NL, D, UK
 SEBVONAL
lokálanesztetikummal való infiltrációja

?
 Perifériás idegblokádok

•Plexus block
•Femoralis block

Előny Hátrány
Kiváló analgézia punkció rizikó
Jobb vérátáramlás rossz katéter pozició
Kardiovaszkuláris teher¯ Gondos postop. Kezelés
jó bélmotilitás Aneszt. felügyelet kell
0 szedáció Technikailag igényes
 Egyéb regionális technikák
Transversus abdominis plane block

Støving K, Rothe C, et al Cutaneous sensory block area, muscle-relaxing effect, and block
duration of the transversus abdominis plane block: a randomized, blinded, and placebo-
controlled study in healthy volunteers. Reg Anesth Pain Med. 2015;40(4):355–362.

Modified PECS block

IJA 2016 (60) 10: 703-711

 „Új” regionális technikák
24%
18%
Ultrahang vezérelt „rétegblokkok”
58%

Ultrahang nélkül „Kivitelezhetetlen”: Korrekt réteg I.M. / S.c.

Bilaterális TAP utólagos UH ellenőrzésHasüreg
Adapted from McDermott G et al Should we stop doing blind transversus abdominis plane blocks? Br J Anaesth 2012;108:499–502

Uh nélkül: máj, vékony / vastagbélpunkció, etc.

Reviewed in Baeriswyl M The Analgesic Efficacy of Ultrasound-Guided Transversus Abdominis Plane Block
in Adult Patients: A Meta-Analysis Anesth Analg 2015;121:1640–54
 TAP alkalmazása

Jellemzők TAP block + TAP block - Összes beteg P

Életkor 69 (±68-83) 69 (±65-86) 69 (±65-86) 0.410

Nem (%) Ffi 17 (11.6) 20 (13.6) 37 (25.2) 0.704
Nő 56 (38.1) 54 (36.7) 110 (74.8)
Komorbiditás (%)
van 64 (43.5) 64 (43.5) 128 (87) 0.999
nincs 9 (6.2) 10 (6.8) 19 (13)
ASA 2 (±1-33) 2 (±1-3) 2 (±1-3) 0.865
VAS 2 (±1-3) 3 (±2-5) 3 (±1-5) 0.001
LOS (napok) 2 (±1-6) 2 (±1-6) 2 (±1-6) 0.718

Bosn J Basic Med Sci. 2016 Jan 14. doi: 10.17305/bjbms.2016.841

Mit várhatunk a rétegblokkoktól…
 Gerincközeli érzéstelenítés
(lokálanesztetikum):
In patients undergoing intra-abdominal surgery, CEA is superior to opioid PCA in
relieving postoperative pain for up to 72 hours but it is associated with a higher
incidence of pruritus. There is insufficient evidence of any other advantage of CEA
over PCA Cohrane Database 2005
Előnye: a fájdalom stimulus nem kerül be a
központi idegrendszerbe nincs
szimpatikotónus !!!
Hátránya: Paraszimpatikus rendszer túlsúlya
Keringési hatások
Légzési hatások
Mobilizáció
 Epiduralis opiát terápia
Opiát Adag (mg/70kg) hatástartam (h)
Morphin* 1-6 6-24
Meperidin * 20-150 4-8
Methadon 1-10 6-10
Fentanyl * 0,05-0,1 1-3
* intrathekalisan is adagolható 0.1 dózisban

késői légzésdepresszió 0,4% EDC 7% IT

főleg vízoldékonyak esetében (6-8 h)

(hyperbarikusak fej emelés megelőz) Fokozott viszketés és vizeletretenció

Immunmoduláció
Speciális idegsebészeti eljárások
• Perifériás neurolízis • Pontin Traktotómia
• Mezencephalikus traktotómia
• Thalamotómia
• Kommisszurotómia • Hipofízektómia
• Trigeminus Traktotómia • Mélyagyi stimuláció
• Hátsószarv belépőzóna lézió • Mototoros Kortikális
• Perkután Cordotómia Stimuláció
 Célzott gerincvelő stimuláció
(Targeted spinal cord stimulation)
Cervico-medulláris junkció (SCS-CMJ)
• Kezelhetetlen fej és arcfájdalom (glosszofaringeális
fájdalom)
Tomycz ND et al Cervicomedullary junction spinal cord stimulation for head and facial pain. Headache 2011;51:418–425.
Chivukula Set al. Cervical and cervicomedullaryspinal cord stimulation for chronic pain… Clin Neurol Neurosurg 2014;27: 33–41.

• Krónikus migrain
De Agostino R et al High-cervical spinal cord stimulation for medically intractable chronic migraine. Neuromodulation 2015;18:289–296.
Arcioni R et al. Cervical 10 kHz spinal cord stimulation in the management of chronic, medically refractory migraine…Eur J Pain 2015.

• Kluszter fejfájás
Wolter T et al High cervical spinal cord stimulation for chronic cluster headache. Cephalalgia 2011;31:1170–1180.

Dorsális Ganglion stimuláció

ACCURATE vizsgálat (152 beteg)
https://www.google.hu/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0ahUKEwjJ-
cjDpaTaAhXHBywKHUv5BHkQFggnMAA&url=https%3A%2F%2Fwww.sjm.com%2F~%2Fmedia%2Fgalaxy
%2Fhcp%2Fmedia-files%2Faccurate_clinical_highlights_us.pdf&usg=AOvVaw3jqUaCicfQRplzi4jb_-st

CONUS MEDULLÁRIS STIMULÁCIÓ

Labat JJ, et al Diagnostic criteria for pudendal neuralgia by pudendal nerve entrapment… Neurourol Urodyn 2008;27:306–
310.
 Célzott gerincvelő stimuláció
(Targeted spinal cord stimulation)

Klasszikusan a hátsó traktus érzésteleníté

Shealy CN, et al Anesth Analg. 1967 Jul-Aug;46(4):489-91. Electrical
inhibition of pain by stimulation of the dorsal columns: preliminary clinical
report.

https://www.lamisinstitute.com/procedures/minimally-
invasive-surgery/spinal-cord-stimulator-los-angeles

BMC Surg. 2018 Mar 27;18(1):18. doi: 10.1186/s12893-018-0349-8.

Comparing the efficacy of targeted spinal cord stimulation (SCS) of the dorsal root ganglion with
conventional medical management (CMM) in patients with chronic post-surgical inguinal pain: the
SMASHING trial.
Mol FMU1, Roumen RM2, Scheltinga MR2.
 Problémák:
• Megoldás:
• Nehezen kezelhető régiók: ØDRG stimuláció
Ø kismedence
Ø Ingvinális régió,
Ø Farpofa
Ø Has
Ø lábak
• Nagyfrekvenciás
• Paresztézia (< 300 Hz) (>10.000 Hz)
George C. et al Neuromodulation 2017; 20: 629– stimuláció
641
• Drága:
20-50.000$ = 6-15 000
000 Ft •?
 Új lehetőségek

•NO szintézis gátlók

•Adrenerg agonisták intrathekalisan:
Clonidin, Tonogén (100 éve ismert)
•Cholinerg vegyületek: (physostigmin)
•Kevert opiát NMDA agonisták/antagonisták
(Methadon)
•Capsaicin
 Az új trendek
A multimodalitás kihasználása:
• Placebo terápia (krónikus terápia)
• NSAID / locoregionális fájdalomcsillapítás
• Non-farmakológiai fájdalomcsillapító módszerek (pszichológia/fizioterápia)
• Non Invasive Brain Stimulation (NIBS)
– transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)
– repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)
Rewieved in Eur J Pain 2012 (16) 974–982

Speciális farmakológiai megfontolások

• „Szelektív” opioidok
• GABA-erg sejttraszplant (neurop) Pain. 157 Suppl 1:S42-7, 2016 Feb
• Nikotin applikáció Posztop fájd - Cochrane Database of Systematic Reviews. (1)CD009634, 2016 Jan 12.
• Immunmoduláció Anesthesiology. 2015 December ; 123(6): 1241–1255. doi:10.1097/ALN.0000000000000887
Autoimmunity Reviews 15 (2016) 552–557
• Iv. Lidocain

EGYEBEK…
Placebo

http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000566
Adapted from L. Colloca et al. PAIN 2016:·157;
1590–1598
 Placebo
229 Vizsgálat

X Chen et al The placebo effect and its determinants in

fibromyalgia: meta-analysis of randomised controlled trials
Clin Rheumatol. 2017; 36(7): 1623–1630.
. doi: 10.1007/s10067-017-3595-8
Non Invasive Brain Stimulation (NIBS)
transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)
repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)
 Psychológiai eljárások I.

Preemptív cognitív, viselkedés terápia csökkenti a

postoperatív fájdalomcsillapító igényt, a fájdalmat,
javította a felépülést
(200 külön irodalomban igazolt tény!!)

Megfelelő psychés előkészítést követően a postoperatív

fájdalomcsillapító igény 1/2!!!
Egbert et al N Engl J Med. 1964 270:825-7

Ablakos szobában gyorsabb recovery

Science. 1984 Apr 27;224(4647):420-1
 Psychológiai eljárások II.

PCA
Alkalmazható gyógyszerek: gyorsan ható szerek
I.v. adagolásra!
EDC adagolás is kivitelezhető (PCEA) ha a beteg
complience nagy (késleltetett gyógyszer hatás!)
 Psychológiai eljárások III? *
TENS
Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS)
Legelterjetteb formája az elektroanalgéziának:
Potenciális indikációs kör:
Nnoaham KE, Kumbang J. Cochrane Database
• Viscerális fájdalom Syst Rev. Jul 16 2008;CD003222. [Medline].

• Neurogén fájdalom Fernandez-Del-Olmo M, et al. Clin Neurophysiol.

• Szimpatikus fájdalom
• Miofaszciális fájdalom
• Artropátiás fájdalom
• Low back pain (LBP)
• Inkontinencia,
Aug 2008;119(8):1834-9. [Medline].
Peters K, et al Neurourol Urodyn. Jul 31
2008;[Medline].
Robb KA, et al. Cochrane Database Syst Rev.
Jul 16 2008;CD006276. [Medline].
 Psychológiai eljárások III?
TENS (alkalmazás)
• Bifázisos hullám az elektrolitikus és
iontoforetikus hatások kivédésére.

• Amplitúdó – kellemes, az érzékelési küszöböt éppen

meghaladó
• Pulzus szélesség: (hossz) - 10-1000 μsec
• Pulzus frekvencia: 80-100 Hz
(0.5-10 Hz nagy amplitúdó)
 És ami a legfontosabb:
„A nem farmakológiai módszerek”
NO PAIN
IS A GAIN
http://evasys.sote.hu/evasys/online.p
hp

FNLVJ