BÀI 5

ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC TÌNH TRẠNG BỆNH LÝ

TRÊN DƯỢC ĐỘNG HỌC

Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể:

1. Phân tích được sự biến đổi của các thông số dược động học cơ bản ở bệnh
nhân suy gan.

2. Phân tích được sự biến đổi của các thông số dược động học cơ bản ở bệnh
nhân suy thận.

3. Trình bày được các quan điểm về kê đơn và các bước cần làm khi hiệu chỉnh
liều trên bệnh nhân suy gan hay suy thận.

Việc chỉ định một thuốc là nhằm mục đích điều trị một tình trạng bệnh lý sẵn có.
Tuy nhiên, tình trạng bệnh lý này có thể là nguồn gốc của các biến đổi sinh lý quan
trọng gây ảnh hưởng đến dược động học của các thuốc sử dụng trong điều trị. Một
số bệnh lý có thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc ví dụ như bệnh lý tim
mạch ảnh hưởng trên những thuốc mà dược động chủ yếu phụ thuộc vào lưu lượng
máu hay bệnh đau nửa đầu ảnh hưởng đến sự hấp thu các thuốc giảm đau như
aspirin, paracetamol do làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày. Bệnh cường giáp làm
tăng và nhược giáp làm giảm sự chuyển hóa thuốc, ảnh hưởng đến sự thải trừ thuốc.
Các bệnh ung thư, cường giáp, các chứng sưng viêm có thể gây giảm lượng albumin
máu, làm gia tăng thể tích phân bố và tốc độ thải trừ thuốc.

Khi vào cơ thể, số phận của một chất dùng làm thuốc thường được định đoạt bởi
2 cơ quan chính yếu là gan và thận. Tổn thương chức năng của gan và thận đều có
thể dẫn đến các thay đổi trong quá trình biến đổi sinh học hay bài tiết của thuốc. Do
đó, thiểu năng thận hay gan được xem là hai tình trạng bệnh lý chính có khả năng
ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Trong khuôn khổ bài học này, chúng tôi

112
chỉ xin đề cập đến những thay đổi dược động học trên những bệnh nhân có suy
giảm chức năng gan và thận.

1. Dược động học và thiểu năng gan

Thiểu năng gan có thể bắt nguồn từ các bệnh lý khác nhau như xơ gan, viêm gan
siêu vi và viêm gan do rượu.

1.1. Các biến đổi về sinh lý và dược động học

Những biến đổi sinh lý ở bệnh nhân suy gan:

- Giảm tổng hợp protein trong đó có protein huyết tương như albumin và
globulin.

- Giảm tổng hợp enzym chuyển hóa thuốc.

- Tăng áp lực tĩnh mạch cửa làm giảm lượng máu qua gan.

Suy giảm chức năng gan ảnh hưởng đến độ thanh lọc thuốc qua gan nhưng sự
ảnh hưởng này còn tùy thuộc vào hệ số ly trích của thuốc (ER). Hệ số ly trích là tỷ
lệ giữa lượng thuốc bị chuyển hóa ở gan so với lượng thuốc đi vào gan. Dựa vào hệ
số ly trích qua gan, người ta phân loại thuốc thành 3 nhóm:

- Các thuốc có ER gan cao (≥ 0,7): độ thanh lọc gan chỉ tùy thuộc vào lưu
lượng máu đến gan.

- Các thuốc có ER gan thấp (≤ 0,3) nhưng có tỷ lệ gắn kết với protein huyết
tương cao (> 75%): độ thanh lọc gan chủ yếu tùy thuộc vào thành phần thuốc tự do
lưu thông trong máu. Chỉ cần một sự thay đổi nhỏ trong liên kết với protein có thể
dẫn đến tăng mạnh nồng độ thuốc tự do và tăng khả năng loại trừ thuốc qua gan.

- Các thuốc có ER gan thấp (≤ 0,3) và tỷ lệ gắn kết với protein thấp: độ thanh
lọc gan tùy thuộc chủ yếu vào hoạt tính enzym gan. Hoạt tính enzym gan là khả
năng vốn có của gan chuyển hóa dạng thuốc tự do khi không có giới hạn về dòng
máu đến gan và khả năng gắn kết với protein của thuốc. Hoạt tính enzym gan được
biểu thị thông qua độ thanh lọc nội tại CLi (intrinsic clearance).

Điều này cho thấy có 3 yếu tố có thể gây biến đổi dược động học của thuốc
trong chứng thiểu năng gan:

113
1.1.1. Ảnh hưởng của lưu lượng máu đến gan

Nhiều biến đổi quan trọng sẽ xảy ra trong bệnh lý xơ gan và đặc biệt khi thuốc
có hệ số ly trích ở gan cao. Ví dụ: propranolol (có ER = 0,6-0,8) sẽ có độ thanh thải
qua gan bị suy giảm. Hiện tượng này cũng được ghi nhận với pentazocin, pethidin,
propoxyphen.

1.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ thuốc gắn kết với protein huyết tương

Thiểu năng gan thường đi kèm với sự giảm nồng độ albumin huyết tương và
giảm số điểm gắn kết với protein, đây là do có sự suy giảm trong tổng hợp protein ở
gan. Ngoài ra, do có sự thay đổi cấu trúc của albumin hay sự xuất hiện một số chất
nội sinh nên gây cản trở sự gắn kết với thuốc.

1.1.3. Ảnh hưởng của hoạt tính enzym gan

Các phản ứng enzym gan sẽ bị thay đổi trong tình trạng thiểu năng gan và dẫn
đến sự giảm biến đổi sinh học của thuốc. Ngoài ra, tình trạng xơ gan cũng làm giảm
sự tưới máu đến gan và giảm chuyển hóa lần đầu của thuốc.

1.2. Sự biến đổi các thông số dược động học

1.2.1. Sinh khả dụng

Sinh khả dụng có thể tăng cao do có sự giảm khả năng bắt giữ và chuyển hóa
thuốc ở gan, đặc biệt là đối với những thuốc có hệ số ly trích gan từ trung bình đến
cao. Khi đó, thuốc vào hệ tuần hoàn nhanh hơn và thời gian đạt Cmax trong máu
(Tmax) sẽ rút ngắn. Ví dụ: verapamil sẽ tăng từ 20% lên 50-60%, và Tmax từ 2 giờ
giảm còn 30 phút trên người suy gan. Đối với thuốc có hệ số ly trích gan thấp, bình
thường đã có sinh khả dụng cao, thì sự thay đổi độ thanh lọc nội tại hoặc dòng máu
đến gan do suy gan không làm thay đổi đáng kể sinh khả dụng.

1.2.2. Thể tích phân bố

Sự gắn kết với protein huyết tương của thuốc thường giảm trong chứng thiểu
năng gan do sự giảm nồng độ của albumin hay tăng lượng bilirubin trong máu.
Ngoài ra, chất lượng protein tổng hợp từ tế bào gan cũng thay đổi nên số điểm gắn
kết, ái lực của protein với thuốc cũng giảm. Thể tích dịch ngoại bào tăng do ứ trệ
tuần hoàn ở tĩnh mạch cửa. Tất cả những thay đổi này dẫn đến sự gia tăng thể tích
phân bố.

114
1.2.3. Thời gian bán thải

Đối với đa số các thuốc trên bệnh nhân suy gan, thể tích phân bố tăng và độ
thanh lọc qua gan thường giảm nên thời gian bán thải thường tăng.

1.3. Hiệu chỉnh liều ở người thiểu năng gan

Đối với người suy giảm chức năng gan, sự hiệu chỉnh liều khá phức tạp có thể
do tình trạng bệnh lý hoặc do thuốc. Chứng thiểu năng gan bao gồm nhiều bệnh lý
khác nhau như xơ gan, viêm gan siêu vi,….với các biểu hiện lâm sàng và sinh học
biến đổi cho nên khó có thể xác định mức độ bệnh bằng các các thông số sinh học
đơn giản. Hơn nữa, không có một thông số nào có thể đánh giá chính xác mức độ
tổn thương chức năng gan như thông số độ thanh thải creatinin đối với thận.

Các yếu tố gây biến thiên về dược động học trên người thiểu năng gan rất khác
nhau, tùy thuộc vào:

- Sự thanh lọc thuốc ở gan, thông số này lại tùy thuộc vào 3 yếu tố:

+ Lưu lượng máu qua gan (QH).

+ Thành phần thuốc ở dạng tự do (fu).

+ Độ thanh lọc nội tại hay hoạt tính các enzym gan (CLi).

- Các đường chuyển hóa thuốc. Ví dụ: các enzym glucorotransferase ít bị

biến đổi hơn so với các mono-oxidase.

Như vậy, vấn đề quan trọng là chúng ta phải nghiên cứu dược động học của các
thuốc trong các trạng thái bệnh lý khác nhau của gan để có thể hiệu chỉnh liều lượng
thuốc tốt hơn.

Cách hiệu chỉnh liều ở người suy gan gồm:

- Lựa chọn phân tử thuốc phù hợp cho bệnh nhân.

- Nghiên cứu dược động học của thuốc tùy theo bệnh lý ở gan.

- Hiệu chỉnh liều lượng.

- Theo dõi thay đổi về hiệu quả lâm sàng.

115
 Có 3 nguyên tắc cơ bản khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy gan:

- Nên chọn những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận hoặc những thuốc bài
xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic.

- Tránh kê đơn những thuốc có tỷ lệ liên kết với protein cao hoặc bị khử hoạt
mạnh ở vòng tuần hoàn đầu.

- Hiệu chỉnh liều những thuốc bị chuyển hóa mạnh ở gan qua CYP-450.

2. Dược động học và thiểu năng thận

Suy giảm chức năng thận là hậu quả của nhiều bệnh lý khác nhau như tiểu
đường, cao huyết áp, nhiễm độc thận…Trong đó, tiểu đường là nguyên nhân hàng
đầu gây suy thận.

2.1. Các biến đổi về sinh lý và dược động học

Bệnh thiểu năng thận chủ yếu làm thay đổi sức lọc của quản cầu thận. Do đó,
hiệu quả của chức năng thận bị suy giảm. Độ thanh lọc của creatinin trong các
trường hợp nghiêm trọng giảm từ trị số sinh lý 120 mL/phút xuống chỉ còn khoảng
10 mL/phút. Sự bài tiết ở tiểu quản thận cũng bị thay đổi.

Với các thuốc đào thải chủ yếu qua đường tiểu, thiểu năng thận sẽ ảnh hưởng
đáng kể đến sự thanh lọc các thuốc này. Có một sự tương quan nghịch giữa thời
gian bán thải của thuốc và độ thanh lọc của creatinin. Độ thanh lọc creatinin càng
giảm thì thời gian bán thải của thuốc càng tăng do sức lọc của thận bị suy giảm. Sự
biến thiên này trở nên quan trọng khi độ thanh lọc creatinin giảm đến 50 mL/phút.

Các biến đổi về sức lọc của quản cầu thận sẽ không ảnh hưởng trên sự thải trừ
các thuốc được thanh lọc chủ yếu ở gan (ví dụ: rifampicin, doxycyclin). Tuy vậy,
vấn đề chính là dạng thuốc được thải trừ qua đường tiểu: nếu dạng này ở thể nguyên
trạng ban đầu hay là chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc độc tính thì sự tích tụ thuốc
ở cơ thể do bệnh thiểu năng thận có thể dẫn đến những hậu quả tai hại.

2.2. Sự biến đổi các thông số dược động học

2.2.1. Sinh khả dụng

Tăng sinh khả dụng của những thuốc có hệ số ly trích ở gan cao hay chịu sự khử
hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu, nguyên nhân là do suy thận ảnh hưởng đến hoạt

116
tính của nhiều enzyme chuyển hóa thuốc. Thận cũng có nhiều enzyme chuyển hóa
thuốc nhưng do khối lượng thận thấp hơn so với khối lượng gan nên sự chuyển hóa
qua thận chiếm tỉ lệ tương đối thấp so với tổng chuyển hóa thuốc. Từ lâu nhiều
nghiên cứu đã chứng minh được suy thận có thể ảnh hưởng đến hoạt tính của nhiều
enzyme chuyển hóa không chỉ ở riêng thận mà còn ở những cơ quan khác như gan.
Nhiều nghiên cứu cho thấy độ thanh thải ngoài thận của nhiều thuốc bị giảm ở bệnh
nhân suy thận. Cho nên kể cả những thuốc thải trừ hoàn toàn bởi cơ chế ngoài thận
cũng có thể bị tích lũy ở bệnh nhân suy thận nếu liều của nó không được hiệu chỉnh.

2.2.2. Thể tích phân bố

Ở bệnh nhân suy thận, thể tích phân bố của thuốc có thể bị ảnh hưởng do có sự
biến đổi tỷ lệ gắn kết của thuốc với protein huyết tương.

- Tỷ lệ gắn protein huyết tương của các thuốc là acid yếu (phenytoin,
phenobarbital, salicylat, sulfonamid,…) thường bị suy giảm ở người suy thận, do
các chất này gắn chủ yếu vào albumin huyết tương tại một số ít điểm gắn nhưng với
ái lực cao. Việc giảm tỷ lệ thuốc gắn kết dẫn đến gia tăng thành phần thuốc tự do và
tăng thể tích phân bố biểu kiến của thuốc.

- Với các thuốc có bản chất là base yếu (morphin, diazepam, propranolol,
quinidin,..), do các chất này còn gắn với các protein huyết tương khác (globulin, α1-
glycoprotein acid,…), nên rất khó dự đoán các thay đổi về gắn kết, và được giải
thích do biến thiên cá thể về nồng độ của các loại protein huyết tương.

2.2.2. Thời gian bán thải

Thiểu năng thận có thể làm thay đổi phản ứng biến đổi sinh học của một số
thuốc. Những thuốc bài xuất nhiều qua thận (> 50%) ở dạng còn hoạt tính có t 1/2
tăng rõ rệt khi sức lọc cầu thận giảm. Những thuốc bị chuyển hóa gần như 100%
qua gan lại có t1/2 không đổi trong suy thận. Ngay cả đối với thuốc chuyển hóa phần
lớn qua gan, sự tích lũy các chất chuyển hóa trong suy thận có thể dẫn đến quá tải
trong chuyển hóa ở gan.

2.3. Hiệu chỉnh liều ở người thiểu năng thận

Ở người thiểu năng thận, cần phải hiệu chỉnh liều khi sử dụng các thuốc được
thải trừ chủ yếu qua thận. Với liều điều trị, nồng độ của thuốc trong huyết tương sẽ
luôn cao ở người suy thận khi so với người bình thường.

117
 Nguyên tắc của sự hiệu chỉnh liều ở người suy thận là nhằm duy trì nồng độ
trung bình của thuốc ở trạng thái hằng định giống như người bình thường.

Nguyên tắc chung là căn cứ vào:

- Tỷ lệ thuốc còn hoạt tính thải trừ qua thận.

- Mức độ độc của thuốc, nghĩa là mối tương quan giữa hiệu quả và độc tính
với nồng độ thuốc trong máu (khoảng trị liệu rộng hay hẹp).

Do ở người suy thận, độ thanh lọc toàn phần CLT giảm làm cho nồng độ trung
bình của thuốc tăng cao. Tỷ lệ CLTIR/CLT (CLTIR: độ thanh lọc của thuốc ở người
suy thận) được gọi là hệ số hiệu chỉnh liều cho người suy thận (Q IR). Để tính QIR có
thể sử dụng:

- Sử dụng biểu đồ toán học Bjorsson.

- Theo công thức: QIR = 1 – fe.(1 – Rf)

Với: Rf là hệ số liên quan giữa độ thanh lọc creatinin của người suy thận và
người bình thường, biểu thị cho mức độ suy thận.

fe là tỷ lệ phần thuốc được thải trừ ở dạng không biến đổi vào nước tiểu ở
người có chức năng thận bình thường.

- Hiệu chỉnh liều dựa vào độ thanh lọc creatinin và bảng phân liều cho người
suy thận. Trong thực tế, mức liều cho bệnh nhân suy thận thường đã được nhà sản
xuất tính sẵn và ghi rõ trong phần hướng dẫn sử dụng thuốc. Dựa vào độ thanh lọc
creatinin của người suy thận có thể suy ra liều thuốc hay khoảng cách đưa thuốc
phù hợp cho bệnh nhân.

Có 3 cách để thực hiện hiệu chỉnh liều lượng thuốc ở người suy thận:

- Giảm liều sử dụng mà không thay đổi số lần dùng thuốc.

- Giảm số lần dùng thuốc mà không thay đổi liều dùng.

- Giảm số lần dùng thuốc đồng thời giảm liều dùng.

Giảm liều cho phép nồng độ thuốc trong máu không tăng nhiều, tránh được nguy
cơ độc tính nhưng có nguy cơ không đạt liều điều trị mong muốn. Với một số loại
thuốc, trước khi giảm liều, nếu xét cần thiết có hiệu quả ngay thì phải dùng liều tải

118
(loading dose). Liều tải thường bằng liều thường dùng cho bệnh nhân không suy
thận. Kéo dài khoảng cách đưa thuốc giúp giữ được nồng độ điều trị nhưng lại có
nguy cơ kéo dài khoảng thời gian nồng độ thuốc dưới mức điều trị làm tăng khả
năng kháng thuốc hoặc bùng phát cơn bệnh.

Trong nhiều trường hợp, nếu dùng hệ số QIR để giảm liều thì liều mới không bao
giờ đáp ứng được nồng độ thuốc trong huyết tương ở mức điều trị. Nếu giữ nguyên
liều thì tại thời điểm ngay sau khi đưa thuốc, nồng độ quá cao nhưng sau đó do
khoảng cách dùng thuốc quá dài nên giai đoạn thuốc có nồng độ ở dưới mức điều trị
cũng kéo dài, do đó hiệu quả điều trị thấp. Khi đó ta có thể chọn một hệ số hiệu
chỉnh khác trung gian và kết hợp cả 2 cách vừa giảm liều vừa nới rộng khoảng cách.

Cần lưu ý:

- Trong thực tế, mức liều cho bệnh nhân suy thận thường được nhà sản xuất
tính sẵn và ghi rõ trong phần hướng dẫn sử dụng thuốc. Dựa vào độ thanh lọc
creatinin của người suy thận có thể suy ra liều thuốc hay khoảng cách đưa thuốc
thích hợp.

- Nếu bệnh nhân bị suy thận quá nặng, cần phải thẩm phân máu hoặc thẩm
phân phúc mạc thì quá trình hiệu chỉnh liều còn phụ thuộc vào khả năng thuốc có
thể bị loại bỏ qua đường thẩm phân. Thông thường, nhà sản xuất có hướng dẫn về
cách cho liều lượng trong các trường hợp này.

- Các bảng hướng dẫn cho sẵn cũng chỉ là gợi ý ban đầu, người làm công tác
điều trị còn phải theo dõi diễn biến của bệnh, phản ứng của bệnh nhân đối với
thuốc, nồng độ thuốc hiệu quả trong máu và kinh nghiệm điều trị để có quyết định
đúng đắn liều dùng cho mỗi cá thể bệnh nhân ở từng thời điểm.

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ

Câu 1. Chọn phát biểu ĐÚNG về những biến đổi sinh lý ở bệnh nhân suy gan:

a. Giảm tổng hợp protein

b. Giảm tổng hợp enzyme chuyển hóa thuốc

c. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa làm giảm lượng máu qua gan

119
 d. Tất cả các câu đều đúng

Câu 2. Chọn phát biểu KHÔNG ĐÚNG về những biến đổi dược động học ở
bệnh nhân suy gan:

a. Sinh khả dụng của những thuốc có hệ số ly trích gan thấp tăng rõ dẫn đến
nguy cơ quá liều

b. Protein huyết tương giảm làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do

c. Thể tích dịch ngoại bào tăng do ứ trệ tuần hoàn ở tĩnh mạch cửa

d. Hệ số ly trích qua gan quyết định mức độ ảnh hưởng đến độ thanh lọc qua
gan của thuốc

Câu 3. Chọn phát biểu ĐÚNG về những biến đổi dược động học ở bệnh nhân
suy gan:

a. Sinh khả dụng của những thuốc bị chuyển hóa mạnh qua gan lần đầu tăng

b. Ái lực gắn kết của thuốc với protein huyết tương giảm

c. Độ thanh lọc qua gan giảm, thời gian bán thải thường tăng

d. Tất cả các câu đều đúng

Câu 4. Nhóm thuốc nào có độ thanh lọc gan phụ thuộc chủ yếu vào lưu lượng
máu qua gan:

a. Thuốc có hệ số ly trích gan thấp và tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương cao

b. Thuốc có hệ số ly trích gan thấp và tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương thấp

c. Thuốc có hệ số ly trích gan trung bình

d. Thuốc có hệ số ly trích gan cao

Câu 5. Chọn phát biểu KHÔNG ĐÚNG về những thay đổi dược động học ở
bệnh nhân suy gan:

a. Sinh khả dụng của những thuốc bị chuyển hóa mạnh qua gan lần đầu giảm

b. Ái lực gắn kết của thuốc với protein huyết tương giảm

120
 c. Độ thanh lọc qua gan giảm

d. Thời gian bán thải có thể tăng hoặc giảm

Câu 6. Ưu điểm của creatinin dùng để đánh giá chức năng thận, NGOẠI TRỪ:

a. Chỉ được lọc tại cầu thận, rất ít được bài tiết và tái hấp thu ở ống thận

b. Không chuyển hóa, không gây độc cho thận

c. Nồng độ trong máu luôn luôn ổn định

d. Đo được dễ dàng trong máu và nước tiểu

Câu 7. Giá trị độ thanh lọc creatinin ở người bình thường là:

a. < 30 ml/phút c. 70 - 80 ml/phút

b. 40 - 60 ml/phút d. 80 - 120 ml/phút

Câu 8. Các cách hiệu chỉnh liều ở người suy thận:

a. Giảm liều sử dụng mà không thay đổi số lần dùng thuốc

b. Giảm số lần dùng thuốc mà không thay đổi liều dùng

c. Giảm số lần dùng thuốc đồng thời giảm liều dùng

d. Tất cả các câu đều đúng

121