BÀI 2

ĐƯỜNG ĐI ĐẾN HỆ TUẦN HOÀN

CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ - SỰ HẤP THU THUỐC

Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể:

1. Phân tích được những đặc điểm cấu tạo của màng tế bào liên quan đến quá
trình vận chuyển thuốc trong cơ thể.

2. Giải thích được các cách thuốc vượt qua màng tế bào.

3. Trình bày được những đường cho thuốc vào cơ thể thường dùng.

Tùy theo mục đích điều trị, thuốc được đưa vào cơ thể theo các đường cho thuốc
khác nhau. Nhưng dù bất cứ sử dụng đường nào thì thuốc cũng sẽ được hấp thu vào
máu ở những mức độ khác nhau, sau đó sẽ xảy ra đồng thời hoặc tuần tự các quá
trình phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Số phận của thuốc trong cơ thể được
tính từ khi thuốc thâm nhập vào cơ thể bắt đầu từ vị trí cho thuốc, từ đó vượt qua
các hàng rào sinh học để vào được vòng tuần hoàn chung, rồi di chuyển trong máu.
Từ máu, thuốc đến các tổ chức và cơ quan khác nhau của cơ thể là nơi tác dụng hay
dự trữ, rồi được đào thải ra ngoài. Tình trạng của thuốc trong cơ thể là một thuật
ngữ rộng, bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ - thường
được viết tắt là ADME (Absorption – Distribution – Metabolism – Excretion).

1. Cấu trúc màng tế bào

Thuốc muốn di chuyển từ vị trí đưa thuốc vào máu hoặc từ máu vào tổ chức, rồi
từ tổ chức đào thải ra ngoài, đều phải vượt qua hàng rào sinh học, đó là màng tế
bào. Màng tế bào được cấu tạo chủ yếu bởi lipid và protein, nên được xem như hàng
rào lipid, trên đó có những lỗ nhỏ (hay kênh, mao mạch với đường kính d # 4 A o,
các nơi khác d # 40 Ao) có cấu trúc là các phân tử protein, tạo nên các kênh chứa
đầy nước xuyên qua màng.

17
 Do cấu trúc cơ bản của màng tế bào là lớp lipid kép bao quanh tế bào nên các
chất tan trong lipid thì dễ dàng di chuyển qua màng. Vì vậy, yếu tố quyết định khả
năng đi qua màng của phân tử thuốc chính là khả năng hòa tan trong lipid của nó.
Hệ số lipid/nước của thuốc càng lớn thì khả năng khuếch tán qua màng càng thuận
lợi. Thuốc qua màng theo cách này được gọi là khuếch tán thụ động.

Hình 2.1. Số phận của thuốc trong cơ thể

Chính bản chất lipid của màng đã cản trở sự khuếch tán qua màng của chất tan
trong nước như glucose, các ion… Tuy nhiên, xen kẽ trong lớp lipid là các phân tử
protein xuyên qua tạo thành các kênh, cho phép các chất tan trong nước có phân tử
nhỏ hơn đường kính của phân tử protein xuyên màng khuếch tán được qua màng.
Thuốc qua màng theo cách này được gọi là lọc. Do các phân tử protein xuyên màng
nhô ra 2 bên bề mặt của màng, nên đã giải thích cho việc các phân tử thuốc nếu tan
hoàn toàn trong lipid thì lại không vượt qua màng được, do không thể tiếp cận được
bề mặt màng tế bào. Một số phân tử protein đóng vai trò là chất mang (carrier) nhờ
vào khả năng biến dạng, nên có thể gắn đặc hiệu với một số chất, đưa các phân tử
này đi qua bên trong phân tử protein qua màng. Quá trình này được gọi là vận
chuyển tích cực.

2. Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng tế bào

2.1. Sự khuếch tán thụ động

Còn gọi là khuếch tán đơn thuần hay sự thấm: thuốc sẽ khuếch tán từ nơi có
nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp. Đặc điểm:

- Tùy thuộc tính chất của màng tế bào và của phân tử thuốc.

18
 - Di chuyển theo gradien nồng độ.

- Không tốn năng lượng.

Đặc trưng của kiểu khuếch tán này là mức độ và tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận
với sự chênh lệch nồng độ thuốc giữa hai bên màng, diện tích bề mặt của màng, hệ
số khuếch tán của thuốc và tỷ lệ nghịch với bề dày của màng. Sự khuếch tán này
tuân theo định luật Fick:
dQ K .D
 .S .(C1  C2 )
dt e
Trong đó:

dQ: biến thiên về lượng thuốc

dt: biến thiên về thời gian

K: hệ số phân bố lipid/ nước của chất khuếch tán

D: hệ số khuếch tán của chất khuếch tán

S: diện tích bề mặt của màng

e: độ dày của màng

(C1 – C2): chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng

Sự khuếch tán này bao gồm các cách thức:

2.1.1. Khuếch tán qua lớp lipid

Tốc độ khuếch tán = Hằng số thấm × Bề mặt hấp thu × Sự chênh lệch nồng độ.

Muốn khuếch tán qua lớp lipid đòi hỏi thuốc tan trong lipid hoặc ở dạng không
ion hóa. Ngoài ra, còn phụ thuộc vào hệ số phân chia dầu trong nước (D/N). Hệ số
càng cao thì thuốc càng khuếch tán nhanh trong lipid. Tuy nhiên cần có sự cân bằng
giữa tính tan trong lipid và tan trong nước.

Với các chất có bản chất là acid yếu hoặc base yếu, khả năng khuếch tán phụ
thuộc hằng số phân ly (pKa).

Hầu hết dược phẩm vượt qua màng bằng cách khuếch tán này.

19
2.1.2. Qua màng tế bào bằng các khe giữa các tế bào

Thay đổi theo cơ cấu của mô liên kết. Ví dụ, do cơ cấu nội mô của mô liên kết
dưới da lỏng lẻo hơn niêm mạc ruột nên khi tiêm dưới da (SC) hoặc tiêm bắp (IM),
các chất có PM = 5.000 đã có thể đi qua mạch máu, trong khi dùng bằng đường uống
chỉ cho các chất có PM = 100-350 đi qua niêm mạc ruột. Thuốc cũng khó thấm qua
hàng rào máu-não do sự liên kết chặt chẽ của các tế bào thần kinh.

2.2. Lọc (Khuếch tán qua lỗ)

Là quá trình di chuyển theo chiều gradien nồng độ qua các kênh protein. Quá
trình khuếch tán này được thực hiện bởi các kênh protein mang hai đặc tính: cho
thấm qua một cách có chọn lọc một số chất, nhiều kênh có thể mở ra hoặc đóng lại
bằng các cổng. Không đòi hỏi năng lượng, nhưng tùy thuộc vào tính chất lý hóa của
màng tế bào và thuốc. Khả năng qua màng của một chất phụ thuộc vào các yếu tố
như: kích thước phân tử thuốc, áp lực thủy tĩnh 2 bên màng và kích thước lỗ màng.

Đặc điểm:

- Nhờ sự chênh lệch thủy tĩnh tạo dòng nước đi qua lỗ kéo theo những phân
tử có kích thước nhỏ hơn lỗ.

- Ở mao mạch: lỗ trên màng có d = 40 Ao nên albumin có PM = 67.000 có

thể qua màng với tốc độ giới hạn.

- Ở tế bào khác, d của lỗ khoảng 4 Ao nên cho các phân tử có PM = 100-200

đi qua như urê, manitol.

- Hầu hết dược phẩm có kích thước lớn nên khó vượt qua lỗ.

Ngày nay, lọc không được coi là khuếch tán vì khả năng thấm ở đây có tính
chọn lọc cao do tính đa dạng về đường kính của kênh, về hình dáng và điện tích ở
mặt trong kênh.

2.3. Sự vận chuyển thuận lợi (khuếch tán thuận lợi)

Là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay chất mang.
Động lực của sự khuếch tán vẫn là sự chênh lệch về nồng độ thuốc giữa 2 bên
màng, nhưng thuốc sẽ được gắn vào một protein đặc hiệu hay chất mang và chuyển
từ nơi có nồng độ cao tới nơi có nồng độ thấp. Sự khuếch tán này mang tính đặc

20
hiệu nên chất mang chỉ gắn với một số thuốc nhất định và sẽ đạt trạng thái bão hòa
khi chất mang không còn các vị trí liên kết tự do.

Đặc điểm:

- Di chuyển theo chiều gradien nồng độ.

- Nhờ chất vận chuyển nằm trên màng.

- Không cần năng lượng.

- Có sự bão hòa và cạnh tranh.

Ví dụ: vận chuyển glucose vào tế bào, vận chuyển vitamin B12 qua màng ruột.

2.4. Sự vận chuyển chủ động hay vận chuyển tích cực

Là loại vận chuyển đặc biệt, thuốc được chuyển qua màng nhờ chất mang nên có
thể không tuân theo định luật Fick và đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp. Thuốc
có thể được vận chuyển ngược chiều với bậc thang nồng độ. Đây là sự vận chuyển
mang tính chọn lọc nên sẽ có sự cạnh tranh giữa các chất tương tự về cấu trúc hóa
học, và có thể bị ức chế không cạnh tranh bởi các chất độc chuyển hóa do làm hao
kiệt năng lượng.

Đặc điểm:

- Có tính đặc hiệu: chất mang chỉ gắn với một số thuốc nhất định, dẫn đến
tình trạng các thuốc chỉ được hấp thu tại một số vị trí nhất định.

- Có tính bão hòa: sự vận chuyển này sẽ đạt trạng thái bão hòa khi chất mang
không còn các vị trí liên kết tự do, nghĩa là lượng phân tử thuốc cần vận chuyển
vượt quá lượng chất mang có ở màng tế bào.

- Có tính cạnh tranh: những chất có cấu trúc hóa học tương tự nhau có thể
gắn được cùng một loại chất mang, khi đó sẽ xảy ra tình trạng tranh chấp chất mang
nếu các chất này đồng thời có mặt tại màng tế bào.

Để qua màng theo cơ chế này cần năng lượng. Căn cứ vào nguồn gốc năng
lượng được sử dụng trong quá trình vận chuyển, vận chuyển tích cực được chia làm
2 kiểu vận chuyển:

21
2.4.1. Sự vận chuyển tích cực nguyên phát

Khi năng lượng cần cho quá trình vận chuyển được giải phóng trực tiếp từ sự
phân giải ATP hoặc chất phosphat giàu năng lượng. Trường hợp này chất vận
chuyển có thể được vận chuyển ngược chiều với bậc thang nồng độ. Cơ chế vận
chuyển tích cực này được nghiên cứu đầy đủ nhất là bơm K+Na+. Hầu hết các chất
dinh dưỡng như acid amin, các nguyên tố vi lượng và đa lượng như chất khoáng
được hấp thu theo cơ chế này.

2.4.2. Sự vận chuyển tích cực thứ phát

Khi năng lượng lấy từ bậc thang nồng độ ion (thế năng) sinh ra do vận chuyển
tích cực nguyên phát. Quá trình này có thể vận chuyển thuốc từ nơi có nồng độ cao
sang nơi có nồng độ thấp. Bao gồm 2 quá trình:

- Đồng vận chuyển: ví dụ sự đồng vận chuyển với Na+ của glucose và acid
amin xảy ra ở các tế bào biểu mô của ống tiêu hóa và ống thận để hấp thu các chất
này vào máu.

- Vận chuyển ngược chiều: ví dụ sự vận chuyển ngược chiều giữa Na+ và
Ca2+ xảy ra ở hầu hết các màng tế bào, trong đó ion Na+ được chuyển vào trong và
ion Ca2+ được chuyển ra ngoài tế bào.

2.5. Các cách vận chuyển khác

Ngoài ra còn có các cách vận chuyển vật chất khác qua màng tế bào:

Vận chuyển cặp ion: trong trường hợp hấp thu các hợp chất ion hóa mạnh. Đặc
điểm là một anion hữu cơ gắn với cation hữu cơ để tạo phức hợp trung tính, sau đó
qua màng bằng sự khuếch tán thụ động. Ví dụ: sự hấp thu của acid sulfonic, hợp
chất amonium bậc 4.

Sự nhập bào: đặc điểm là tế bào bắt giữ chất ngoại sinh bằng cách bao lấy chúng
thành bọc rồi đưa vào bên trong tế bào.

- Nếu chất ngoại sinh ở pha lỏng, gọi là sự ẩm bào (Pinocytosis). Ví dụ: sự
vận chuyển các chất không tan trong nước như vitamin A, D, E, K.

- Nếu chất ngoại sinh ở pha đặc, gọi là sự thực bào (Phagocytosis).

22
 - Hiện là cơ chế vận chuyển thuốc và enzym vào một loại tế bào chuyên biệt.
Ví dụ một vài thuốc kháng khối u được tạo phức hợp thuốc-chất mang, nhờ đó
thuốc được đưa chọn lọc vào tế bào ung thư thay vì tế bào lành.
Màng
Cách vận chuyển Phân tử được hấp thu

Khuếch tán
Lọc

Nhập bào Bọc

Cặp ion

Vận chuyển thuận lợi Chất

Thuốc mang

Phức hợp
Thuốc- chất mang

Hình 2.2. Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng tế bào

3. Các đường hấp thu thuốc

Việc chọn đường cho thuốc vào cơ thể phải thích hợp với hai điều kiện:

- Nhu cầu và tình trạng của người bệnh.

- Đặc điểm của dạng bào chế.

Các con đường đưa thuốc chính vào cơ thể:

- Đường tiêu hóa.

- Đường tiêm chích.

- Đường cho thuốc tại chỗ.

- Đường hô hấp.

- Các đường cho thuốc khác.

23
3.1. Đường tiêu hóa

Ưu điểm: là cách đưa thuốc vào cơ thể giản tiện nhất, tương đối an toàn và ít tốn
kém.

Nhược điểm:

- Người bệnh phải có ý thức hợp tác với thầy thuốc.

- Thuốc bị các dịch tiêu hóa, men ở ống tiêu hóa và gan phá hủy.

- Một số chế phẩm có thể gây kích ứng đường tiêu hóa.

- Không thích hợp cho thuốc có mùi vị khó chịu, bệnh nhân hôn mê, hoặc
trong trường hợp khẩn cấp.

- Không thể tiên đoán chính xác sự hấp thu của thuốc.

3.1.1. Hấp thu qua niêm mạc lưỡi (ngậm dưới lưỡi)

Gồm có niêm mạc lưỡi, niêm mạc sàn miệng và niêm mạc mặt trong hai má. Từ
đó, thuốc đổ vào tĩnh mạch cổ phía trong rồi đổ vào hệ tuần hoàn mà không bị gan
biến đổi.

Cơ chế hấp thu chủ yếu là khuếch tán thụ động qua lớp lipid màng.

Ưu điểm:

- Sử dụng được cho thuốc dễ bị gan biến đổi (trinitrin, isoprenalin,...).

- Niêm mạc miệng mỏng, hệ thống mao mạch dồi dào.

- Tránh được tác động của môi trường với pH thay đổi của dịch vị.

- Tránh được tác động của men đường tiêu hóa.

- Ít bị ảnh hưởng của thức ăn.

- Dược chất được hấp thu nhanh, tỉ lệ khá cao và đều đặn.

Nhược điểm:

- Diện tích hấp thu nhỏ, khó giữ thuốc lâu trong miệng.

24
 - Không thể ngậm quá nhiều và quá lâu.

- Chỉ dùng những chất không có mùi vị khó chịu, không gây kích ứng, liều
thấp.

3.1.2. Hấp thu qua đường uống

Thuốc được hấp thu qua niêm mạc dạ dày và niêm mạc ruột non, nên cơ chế hấp
thu vẫn chủ yếu là sự khuếch tán qua lớp lipid màng; vì vậy thuốc cần tan trong
lipid và ít ion hóa để được hấp thu. Bên cạnh đó, có một sự thay đổi khá lớn về pH
của ống tiêu hóa (1-8), nên theo phương trình Henderson-Hasselbalch, các thuốc là
acid yếu sẽ hấp thu giảm dần khi càng đi sâu xuống ruột; trong khi đó các thuốc là
base yếu thì sẽ tăng dần sự hấp thu.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu: thức ăn, pH của dịch vị, sự tăng hay giảm
nhu động ruột, tốc độ làm rỗng dạ dày, tính chất lý hóa của thuốc, công thức thành
phần của chế phẩm.

Sự hấp thu qua niêm mạc dạ dày:

pH dạ dày thấp (1-3) nên hấp thu dễ các thuốc có tính acid yếu như salicylat,
barbiturat, acetaminophen; ngược lại các base yếu dễ phân ly nên khó hấp thu như
pyramidon, quinin, ephedrin, diazepam.

Nhược điểm:

- Hấp thu hạn chế, tốc độ hấp thu chậm, không dùng trường hợp khẩn cấp do
cơ cấu tổ chức học, diện tích hấp thu nhỏ, hệ thống mao mạch kém phát triển.

- Môi trường acid, sự hiện diện của men tiêu hóa làm nhiều dược chất bị
phân hủy trong dạ dày.

- Dược chất hấp thu bị chuyển hóa lần đầu qua gan.

Một số thuốc bị mất tác dụng ở dạ dày (benzyl penicillin, insulin,...), bị phân
hủy ở gan (trinitrat, propanolol,...).

Sự hấp thu qua niêm mạc ruột non:

Thuốc hấp thu từ ruột non đi qua tĩnh mạch cửa vào gan, là nơi hấp thu chủ yếu
và dễ dàng nhất so với các phần khác của hệ tiêu hóa vì:

25
 - Hệ thống mao mạch rất phát triển.

- Diện tích hấp thu rộng lớn.

- Thời gian thuốc lưu ở ruột non lâu.

- Nhu động ruột giúp thuốc phân tán tốt.

Các base yếu dễ hấp thu hơn vì phần lớn ở dạng không ion hóa, trong khi các
chất ion hóa mạnh như amonium bậc 4 (ví dụ: neostigmin) thì khó hấp thu. Dược
chất hấp thu vẫn bị chuyển hóa lần đầu qua gan.

3.1.3. Hấp thu qua niêm mạc ruột già (đường trực tràng)

Thuốc được hấp thu qua tĩnh mạch trực tràng trên, giữa và tĩnh mạch trực tràng
dưới, dùng cho các dạng thuốc rửa, thuốc thụt, thuốc đạn. Hấp thu các chất tan
trong lipid và ít ion hóa, nhưng năng lực hấp thu vẫn kém hơn sự hấp thu ở ruột non
rất nhiều.

Ưu điểm (so với đường uống):

- Tránh được sự phân hủy thuốc do môi trường, pH và men ở dạ dày, ruột
non.

- Ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

- Tránh được một phần tác động của gan (phần thuốc được hấp thu theo
đường tĩnh mạch trĩ giữa và dưới không qua gan).

- Tiện lợi đối với thuốc có mùi vị khó chịu (creosol, gaiacol,…) và đối với
bệnh nhân dễ bị nôn mửa hoặc bị hôn mê.

- Cho tác dụng tại chỗ như điều trị trĩ, viêm trực tràng, nhưng cũng có tác
dụng toàn thân như thuốc ngủ, thuốc hạ sốt.

Nhược điểm: hấp thu kém hơn ở ruột non, hấp thu không hoàn toàn và có thể
gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

26
3.2. Đường tiêm chích

Là đường đưa thuốc vào cơ thể bằng một phương tiện cơ học như mũi kim tiêm.
Đặc điểm là hấp thu bằng sự khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ và các lỗ
mao mạch tương đối lớn nên nhiều phân tử lớn có thể đi qua.

Ưu điểm:

- Hấp thu trực tiếp, tác dụng nhanh, dùng trong trường hợp khẩn cấp.

- Khống chế được liều thuốc cho vào cơ thể.

- Tránh được sự phá hủy của gan và dịch tiêu hóa (các hiệu ứng vượt qua lần
đầu) nên liều dùng nhỏ hơn liều dùng đường uống.

- Thích hợp cho thuốc có mùi vị khó chịu, không tan trong lipid, hủy ở dạ
dày, bệnh nhân dễ bị nôn mửa hoặc hôn mê.

Nhược điểm:

- Kém an toàn, đắt tiền, gây đau.

- Đòi hỏi điều kiện vô trùng cao, kỹ thuật pha chế, người có chuyên môn
thực hiện.

- Có thể gây tổn thương mô thần kinh.

3.2.1. Đường tiêm dưới da (SC, subcutaneous injection)

Dưới da có mô liên kết lỏng lẻo trong đó có gian bào chất. Thuốc phải khuếch
tán trong gian bào chất thì mới được hấp thu qua mô dưới da, sau đó thấm qua nội
mô mao mạch. Do đó, sự hấp thu thuốc tùy thuộc độ nhớt của gian bào chất (acid
hyaluronic là thành phần quan trọng tạo độ nhớt và bị phân hủy bởi men
hyaluronidase) và tính thấm của mao mạch.

Có thể thay đổi tốc độ hấp thu thuốc qua mô dưới da bằng cách thay đổi độ nhớt
gian bào chất hay thay đổi tính thấm của mao mạch. Muốn giảm tốc độ hấp thu để
kéo dài thời gian tác dụng đối với các thuốc có thời gian tác dụng ngắn (như:
penicillin, heparin, insulin) hay giảm độc tính (như procain), có thể:

- Dùng chất gây co mạch: epinephrin.

27
 - Dùng tá dược dạng keo ít khuếch tán để tăng độ nhớt như: pectin, gelatin,
carboxy-metyl cellulose Na, polyvidon.

- Tạo phức hợp ít tan trong nước: Insulin-protamin.

Để tăng tốc độ hấp thu khi tiêm dung dịch đẳng trương cho trẻ sơ sinh hoặc tiêm
tiêm tĩnh mạch các thuốc dễ gây nghẽn mạch:

- Dùng men hyaluronidase để giảm độ nhớt.

- Dùng chất giãn mạch.

Không tiêm dưới da các thuốc gây kích ứng mô, gây đau, hoại tử như: CaCl 2,
ouabain.

3.2.2. Đường tiêm bắp (IM, intramuscular injection)

Tương tự đường tiêm dưới da nhưng:

- Thuốc được hấp thu nhanh hơn do xuống sâu hơn nên hệ thống mao mạch
phát triển, các mao mạch rất sít nhau và tăng mạnh đường kính khi cơ hoạt động, cơ
vân được tưới máu mạnh.

- Ít đau hơn vì ít dây thần kinh cảm giác.

- Tốc độ hấp thu thuốc phụ thuộc vị trí tiêm, độ hòa tan của thuốc, lượng
dịch ngoại bào và lưu lượng máu tại chỗ tiêm.

Được dùng rất phổ biến, quá trình hấp thu thuốc từ chỗ tiêm vào mạch máu đi
theo con đường phân tán vào dịch kẽ và xuyên qua thành mạch máu.

Thường tiêm bắp dung dịch nước, dung dịch dầu, nhũ dịch dầu. Không tiêm các
thuốc gây kích ứng mô, gây đau, hoại tử mô. Đây là đường cho thuốc tối ưu với
những thuốc không hấp thu khi uống (aminosid, heparin), bị phân hủy bởi men tiêu
hóa (insulin), hoặc bị phá hủy gần 100% bởi vòng tuần hoàn đầu (estrogen).

3.2.3. Đường tiêm tĩnh mạch (IV, intravenous injection)

Trong các đường tiêm, đường IV không có quá trình hấp thu vì thuốc được đưa
thẳng vào vòng tuần hoàn.

28
 Ưu điểm:

- Không qua giai đoạn hấp thu nên thuốc xâm nhập nhanh chóng và toàn vẹn,
vì vậy cho tác dụng nhanh, dùng được trong khẩn cấp.

- Liều chính xác và kiểm soát được.

- Khi không thể dùng các đường tiêm chích khác như: dược phẩm gây đau,
hoại tử, chất không sử dùng các đường khác được.

Nhược điểm:

- Khó khắc phục hậu quả khi quá liều.

- Gây huyết khối, nhiễm trùng.

Lưu ý khi sử dụng tiêm truyền:

- Cần lưu ý sự đẳng trương với huyết tương khi tiêm truyền một lượng lớn
(250-1000 mL).

- Tiêm chậm để tránh thay đổi cân bằng các chất keo trong huyết tương.

- Dung môi thường dùng là nước.

- Tránh dùng các chất gây kích ứng, tiêu huyết, nghẽn mạch, viêm nội mô
mao mạch, độc với cơ tim.

- Không dùng các chất dầu hoặc các hỗn dịch dù ở dạng hạt nhỏ hơn hồng
cầu.

3.2.4. Đường tiêm động mạch (IA, intra-arterial injection)

Sau khi tiêm, thuốc vào ngay hệ tuần hoàn chung, đến các điểm tác dụng mà
không bị thất thoát. Dùng cho những thuốc chuyển hóa nhanh, thuốc có độc tính
tổng quát, và cần đạt nồng độ cao tại một nơi đã định. Có thể gây tắc nghẽn động
mạch do máu đông cục sau khi tiêm. Chỉ dùng để tiêm truyền những thuốc gây độc
tế bào (trường hợp tế bào phát triển ác tính).

29
3.2.5. Đường qua các màng tương dịch hay thanh mạc (serona)

Các thanh mạc (serosa) được cấu tạo bởi bì mô lát rất mỏng nên dễ hấp thu
thuốc. Gồm có:

- Trong màng bụng hay phúc mô (IP).

- Qua màng phổi.

- Qua màng khớp hay bao hoạt dịch.

Có thể dùng cho kháng sinh, corticosteroid khi viêm, nhiễm trùng tại chỗ.
Đường IP có tác dụng nhanh chóng gần bằng IV, nhưng hiện ít dùng do có nguy cơ
gây viêm màng bụng, dính ruột.

3.2.6. Đường tiêm tủy sống

Do có hàng rào máu-não nên thuốc vào hệ TKTW sẽ rất lâu hoặc không đến
được mô thần kinh nếu dùng đường IV. Để đưa thuốc vào tới mô thần kinh, phải
tiêm vào tủy sống qua:

- Dưới màng nhện (intrathecal injection).

- Ngoài màng cứng.

Ví dụ: tiêm metrothexat, thuốc tê bupivacain, thuốc giảm đau opiat, hoặc kháng
sinh như PNC, streptomycin trong viêm màng não do nhiễm trùng.

3.3. Đường cho thuốc tại chỗ

Khả năng hấp thu của da nguyên vẹn kém hơn nhiều so với niêm mạc.

Cấu tạo da từ ngoài vào trong có 3 lớp chính:

- Biểu bì: có lớp keratin ở ngoài cùng.

- Bì: là mô liên kết gồm các sợi collagen, mạch máu, dây thần kinh và tuyến
mồ hôi, tuyến bã nang lông.

- Hạ bì: mô mỡ.

Thuốc muốn được hấp thu qua da để vào mô liên kết cần vượt qua lớp biểu bì.
Biểu bì là một mô bì lát, không có hệ thống mao mạch và chứa một lượng nước rất

30
thấp, được phủ ở mặt ngoài là keratin khó bị thủy giải bởi acid, base loãng hay
enzym, là hàng rào cản trở làm chậm sự hấp thu thuốc.

Thuốc chỉ có thể qua da vào mô liên kết ở bao lông và tuyến mồ hôi, là nơi biểu
bì lõm sâu xuống mô liên kết, không còn chứa keratin và chỉ cách bên ngoài bởi
chất mỡ được tuyến mỡ da bài tiết. Vì vậy, điều kiện tiên quyết để thuốc hấp thu
qua da là phải tan trong lipid.

Sự hấp thu thuốc qua da liên quan đến các quá trình:

- Sự hòa tan của thuốc trong chất dẫn của nó.

- Sự khuếch tán của thuốc hòa tan từ chất dẫn đến bề mặt của da.

- Sự thấm của thuốc qua những lớp da (chủ yếu là lớp sừng) để sau đó thuốc
đi vào mao mạch đến tuần hoàn chung.

Nguyên tắc vận chuyển thuốc qua da:

- Lớp sừng là hàng rào cản trở các thuốc thấm qua da.

- Hấp thu thuốc qua da phụ thuộc hệ số phân chia D/N của thuốc.

- Đường thấm qua da có thể có tác dụng từ nông đến sâu và có tác dụng toàn
thân, cụ thể:

+ Tác dụng ngoài da: thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp.

+ Tác dụng nông tại chỗ: thuốc sát khuẩn, chống nấm.

+ Tác dụng tới lớp bì: salicylat, hormon.

+ Tác dụng toàn thân: nitroglycerin, scopolamin, estraderm.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da:

- Để thuốc hấp thu nhanh: chà xát, xoa bóp mặt da để ống tuyến mồ hôi, lỗ
chân lông mở rộng, mao mạch trương nở; hoặc trộn thêm chất gây giãn mạch như
nicotinamid.

- Hydrat hóa lớp sừng.

31
 - Loại tá dược: da khô, sưng viêm nên dùng tá dược tan trong lipid. Vết
thương sưng viêm, chảy mủ nên dùng tá dược dạng nước.

- Vùng da hay độ dày của lớp sừng.

- Tuổi tác: trẻ em có diện tích da/thể trọng cao hơn người lớn và lớp sừng
còn mỏng nên thuốc thấm qua da dễ hơn, nên dễ bị ngộ độc thuốc dùng tại chỗ.

Hiện nay, dạng bào chế hệ thống trị liệu hấp thu qua da (TTS, Transdermal
therapeutic systems) được thiết kế để trị liệu toàn thân với tác động kéo dài nhằm có
được sự tiện lợi và hữu hiệu hơn so với đường uống hoặc tiêm chích. Ví dụ:
Transderm-Nitro (nitroglycerin), Transderm-Scop (scopolamin), Catapress-TTS
(clonidin).

3.4. Đường hô hấp

3.4.1. Đường mũi họng

Có tác dụng tại chỗ và tác dụng tổng quát đối với thuốc bị phân hủy hoặc hấp
thu kém bằng đường uống. Thuốc có thể đưa qua niêm mạc mũi hoặc qua đường
phun vào họng.

Khi xịt thuốc qua họng, thuốc vào vòng tuần hoàn theo hệ mạch phổi. Một phần
nhỏ thuốc có thể lọt vào ống tiêu hóa và sẽ được hấp thu như dùng bằng đường
uống.

Khi xịt thuốc qua niêm mạc mũi, thuốc hấp thu từ hệ mạch ở niêm mạc mũi rồi
vào thẳng tuần hoàn chung, mà không qua gan. Đây cũng là đường đưa thuốc cho
một số chất bị phá hủy bởi enzym hệ tiêu hóa.

3.4.2. Hấp thu qua niêm mạc khí quản, cuống phổi, bì mô phế nang

Rất thuận tiện cho sự hấp thu do bề mặt hấp thu lớn (80-100 m2/người lớn), hệ
thống huyết mạch phát triển, tính thấm cao. Sau khi tiếp xúc với niêm mạc đường
hô hấp, thuốc đi vào hệ tiểu tuần hoàn mà không bị gan phân hủy.

Thuốc cần ở dạng hơi hay dễ bay hơi (thuốc mê bay hơi, tinh dầu) hay chất lỏng
(dạng khí dung của thuốc trị suyễn, kháng sinh). Liều dùng thông thường vào
khoảng liều SC.

32
 Các dạng thuốc hít có ưu điểm:

- Thuốc tập trung vào phổi nhiều hơn nên liều dùng nhỏ, khởi đầu tác dụng
nhanh và ít tác dụng phụ.

- Thường dùng cho các thuốc có tác dụng lần đầu cao như β-blocker
(propranolol), steroid (progesteron, estradiol), protein (insulin, interferon,…).

- Hay dùng cho những thuốc hấp thu kém để giảm tác dụng toàn thân như
ipratropium (là amoni bậc 4 dẫn xuất của atropin).

3.5. Các đường cho thuốc khác

Qua niêm mạc kết mô

Niêm mạc tiết niệu và sinh dục

Đường thấm qua nhau thai

Là đường hấp thu cần chú ý khi sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai do một số
thuốc có thể vượt qua nhau thai gây độc cho bào thai nếu thuốc có tác động mạnh
hay dùng ở liều lớn.

Sự hấp thu ở đây bao gồm sự khuếch tán thụ động và vận chuyển chủ động có
tính chọn lọc.

Các chất có thể vượt qua nhau thai như:

- Các chất hơi hay dễ bay hơi: cloroform, ether,…

- Các thuốc tan trong nước: phenothiazin, quinin, các vitamin (B12, C), các
thuốc tê, thuốc giảm đau loại morphin, kháng sinh,…

- Các thuốc không tan trong nước: thuốc ngủ loại barbiturat, các hormon sinh
dục, các corticosteroid,…

Mỗi đường hấp thu có ưu và nhược điểm riêng, cần phải biết các ưu, nhược
điểm này để chọn đường cho thuốc thích hợp với mục đích điều trị và tính chất của
dược chất, của dạng thuốc hay chế phẩm.

33
4. Sự hấp thu thuốc

Sự hấp thu dược phẩm là quá trình thuốc thâm nhập vào môi trường cơ thể, đến
nơi tác động. Đây là quá trình vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm,..)
vào máu rồi đi khắp cơ thể, đến nơi tác động. Để vào được hệ tuần hoàn chung của
cơ thể, thuốc phải trải qua 3 giai đoạn hấp thu như sau:

- Sự hấp thu ngang qua màng tế bào.

- Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-Pass effect).

- Trong hệ tuần hoàn chung.

4.1. Sự hấp thu dược phẩm qua màng tế bào

Dù dùng bất cứ đường cho thuốc nào, để đến được các receptor phát sinh hoạt
tính sinh học, thuốc phải vượt qua hàng rào các màng tế bào. Như vậy, sự hấp thu
thuốc phụ thuộc rất nhiều vào cấu tạo của màng tế bào. Các chất tan trong lipid thì
dễ dàng di chuyển qua màng. Chính bản chất lipid của màng đã cản trở sự khuếch
tán qua màng của chất tan trong nước, chỉ các chất tan trong nước có phân tử nhỏ
mới khuếch tán được qua màng qua hệ thống các kênh.

4.1.1. Các cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc

- Sự vận chuyển thụ động hay khuếch tán thụ động, còn gọi là khuếch tán
đơn thuần hay sự thấm. Thuốc sẽ khuếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng
độ thấp và phụ thuộc vào hệ số phân chia dầu trong nước (D/N). Hệ số càng cao thì
thuốc càng khuếch tán nhanh qua màng.

- Lọc hay khuếch tán qua lỗ, di chuyển theo chiều gradien nồng độ. Quá trình
khuếch tán này được thực hiện bởi các kênh protein cho thấm qua một cách có chọn
lọc một số chất, nhiều kênh có thể mở ra hoặc đóng lại bằng các cổng.

- Sự vận chuyển thuận lợi, là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất
vận chuyển hay chất mang. Sự khuếch tán này di chuyển theo chiều gradien nồng
độ, mang tính đặc hiệu và sẽ đạt trạng thái bão hòa khi chất mang không còn các vị
trí liên kết tự do.

- Sự vận chuyển tích cực hay vận chuyển chủ động, là loại vận chuyển đặc
biệt, thuốc được chuyển qua màng nhờ chất mang nên có thể không tuân theo định
luật Fick và đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp. Căn cứ vào nguồn gốc năng

34
lượng được sử dụng, vận chuyển tích cực được chia thành vận chuyển tích cực
nguyên phát và vận chuyển tích cực thứ phát.

4.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm qua màng tế bào

- Tính chất của dược phẩm:

+ Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử thuốc: những thuốc ở dạng phân cực
thường khó qua màng, ví dụ các kháng sinh nhóm aminosid. Nhưng các phân tử
thuốc chỉ tan trong lipid lại không qua màng được do không thể tiếp cận được màng
tế bào.

+ Tính hòa tan của dược phẩm: thuốc ở dạng dung dịch nước dễ hấp thu
hơn dung dịch dầu, dịch treo hay dạng rắn do hòa tan nhanh chóng vào pha nước
nơi hấp thu.

+ Điều kiện giúp cho sự hòa tan thuốc dẫn đến hấp thu dễ dàng: dạng
dung dịch, dạng muối Na+, K+, kích thước phân tử nhỏ.

+ Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu: nồng độ càng lớn thì sự hấp thu
càng nhanh đối với các thuốc qua màng bằng khuếch tán qua lớp lipid.

- Đặc điểm nơi hấp thu dược phẩm:

+ Tuần hoàn nơi hấp thu: hệ thống mao mạch nơi hấp thu càng phát triển
thì sự hấp thu thuốc càng dễ dàng.

+ Bề mặt nơi hấp thu: bề mặt nơi hấp thu càng lớn thì sự hấp thu càng
nhanh như biểu mô phổi, phế nang. Ruột non hấp thu nhanh hơn dạ dày do có bề
mặt hấp thu rộng hơn và lưu lượng máu cao hơn.

Dạ dày Ruột non

Bề mặt hấp thu: 1 m2 200 m2

Lưu lượng máu: 150 mL/phút 1000 mL/phút

+ Tình trạng nơi hấp thu: sự hiện diện của thức ăn, tình trạng bệnh lý
đường tiêu hóa.

+ Cơ chế làm trống dạ dày: tốc độ làm rỗng dạ dày chỉ làm thay đổi tốc
độ hấp thu thuốc, chứ không làm thay đổi mức độ hấp thu thuốc. Điều này quan

35
trọng cho những thuốc cần khởi phát tác dụng sớm như thuốc ngủ, thuốc giảm đau.
Các yếu tố làm tăng co bóp dạ dày có thể làm giảm hấp thu các thuốc cần môi
trường acid dịch vị để hòa tan như tetracyclin, propoxyphen. Ngược lại, thuốc bị
mất hoạt tính ở dạ dày như PNC, L-DOPA thì kéo dài thời gian làm rỗng dạ dày sẽ
làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Để rút ngắn thời gian làm trống dạ dày ta có thể:
uống thuốc lúc bụng đói với nhiều nước, giữ bệnh nhân ở vị trí thẳng đứng, dùng
thuốc tăng co bóp dạ dày như metoclopramid, domperidon. Để kéo dài thời gian
làm trống dạ dày ta có thể: uống thuốc lúc bụng no, tập thể dục nặng, giữ bệnh nhân
ở vị trí nằm, dùng chung với các thuốc giảm co bóp dạ dày như kháng muscarin,
antacid, narcotic.

+ pH nơi hấp thu: đa số các thuốc là acid yếu hoặc base yếu, chúng phân
ly theo phương trình sau:

Acid: HA H + + A-

C8H7O2COOH H+ + C8H7O2COO-

Aspirin proton Aspirin anion

Base: B + H2 O BH+ + OH-

C12H11ClN3NH2 + H2O C12H11ClN3NH3+ + OH-

Pyrimethamin Pyrimethamin cation

Chỉ có các dạng không ion hóa (HA hoặc B) thì mới dễ dàng khuếch tán ngang
qua màng tế bào (do tính thân trong lipid). Tỷ lệ không ion hóa/ion hóa của thuốc
thì phụ thuộc vào hằng số phân ly của thuốc pKa và pH của môi trường, thể hiện
bằng phương trình Henderson-Hasselbalch.

Theo phương trình Henderson-Hasselbalch, ta có:

- Với thuốc là acid yếu:

pH = pKa + log
A  , suy ra: Ka = H A 
  

HA HA

36
 - Với thuốc là base yếu:

B  BH OH 
 _
pH = pKb + log
BH 

, suy ra: Kb =
B 
K là hằng số phân ly, pKa = ‒logKa. Ka càng lớn thì pKa càng nhỏ.

- Một acid hữu cơ có pKa thấp là một acid hữu cơ mạnh và ngược lại.

- Một base có pKa thấp là một base yếu và ngược lại.

Hay nói cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH môi trường thì
50% thuốc có ở dạng ion hóa và 50% thuốc ở dạng không ion hóa, lúc đó:
Nồng độ phân tử
= 1 và log1 = 0
Nồng độ ion

Bảng 2.1. Trị số pKa và pKb của một số thuốc là acid yếu và base yếu (ở 25oC)

Acid yếu pKa Base yếu pKb

Acid salicylic 3,00 Reserpin 6,6
Acid acetylsalicylic 3,49 Codein 7,9
Sulfadiazin 6,48 Quinin 8,4
Barbital 7,91 Procain 8,8
Acid boric 9,24 Atropin 9,65

Từ phương trình trên, nếu biết pH nơi hấp thu và pKa của thuốc, có thể tính
được tỷ lệ nồng độ:
Nồng độ ion hóa
Nồng độ không ion hóa

Vì chỉ có dạng không ion hóa mới hấp thu được qua màng nên có thể biết chất
đó dễ hay khó hấp thu và hấp thu theo chiều nào.

Ví dụ về ảnh hưởng của pH trên sự hấp thu thuốc:

Khi uống một thuốc là acid yếu có pKa = 4,4; môi trường dạ dày pH = 1,4; môi
trường huyết tương pH = 7,4.

37
 Áp dụng phương trình Henderson-Hasselbalch ta có:

- Ở ngăn dạ dày: log

A 
_
= pH - pKa
HA

log
RCOO  _
= 1,4 - 4,4 = ‒3
RCOOH 

RCOO  = _
1
RCOOH  1000

- Ở ngăn huyết tương: log

A 
_
= pH - pKa
HA

log
RCOO  _
= 7,4 - 4,4 = 3
RCOOH 

RCOO  = 1000 _

RCOOH  1

Vì chỉ phần không ion hóa [RCOOH] và có nồng độ cao mới khuếch tán qua
màng cho nên acid này sẽ chuyển từ ngăn dạ dày sang ngăn huyết tương và được
hấp thu.

Hàng rào lipid ở ruột

Môi trường huyết tương Môi trường dạ dày

pH = 7,4 pH = 1,4 pKa = 4,4

1000 RCOO- + H+ RCOO- + H+ 1

1 RCOOH RCOOH 1000

38
 Sự ion hóa của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường:

Bảng 2.2. Ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của acid salicylic có pKa = 3

pH Phần trăm (%) không ion hóa

1 99,0
2 90,9
3 50,0
4 9,09
5 0,99
6 0,10

Như vậy, acid salicylic được hấp thu nhiều ở dạ dày. Qua bảng trên cho thấy,
khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn sự hấp thu thuốc hay tăng sự đào thải thuốc đã hấp
thu ra ngoài cơ thể, ta thay đổi pH của môi trường.

Ảnh hưởng của pH dịch vị:

- Tại dạ dày, pH acid là điều kiện cần thiết để một số thuốc có thể hấp thu
được khi xuống ruột. Vì vậy, việc sử dụng đồng thời các chất giảm tiết HCl dịch vị
có thể làm giảm hấp thu các thuốc dùng chung. Mặt khác, pH acid dạ dày cũng làm
tăng khả năng hòa tan một số thuốc có bản chất kiềm, nhờ đó tạo thuận lợi hơn cho
khả năng thuốc hấp thu tại ruột.

- Tuy nhiên, độ acid cao ở dạ dày cũng phá hủy đi một số thuốc kém bền
trong môi trường acid (như ampicillin, erythromycin,…); một số thuốc sẽ chuyển
sang dạng ion hóa nên gây bất lợi cho hấp thu, ví dụ như các chất ức chế bơm
proton (omeprazol, pantoprazol) do rã trong dạ dày nên nhận thêm 1 proton H+ trở
nên mang điện tích, không thể hấp thu qua được niêm mạc ruột.

Bảng 2.3. Một số kháng sinh hấp thu rất kém khi đưa qua đường uống

Tên nhóm thuốc Kháng sinh

Kháng sinh nhóm aminosid Amikacin, gentamicin, neomycin, streptomycin
Kháng sinh nhóm beta-lactam Carbenicillin, cefazolin, cefotaxim, ceftazidim
Kháng sinh khác Vancomycin, Teicoplanin

Cần lưu ý một số thuốc thực chất có hấp thu tại dạ dày, nhưng do thuốc chỉ lưu
lại ở dạ dày một thời gian ngắn và bề mặt dạ dày thì không thuận lợi cho sự hấp thu
bằng bề mặt niêm mạc ruột non, nên tỷ lệ hấp thu thì không đáng kể khi so với tại

39
ruột non. Ví dụ, theo lý thuyết về ảnh hưởng của pH đến tỷ lệ ion hóa của thuốc thì
lẽ ra dạ dày (pH = 3) sẽ là nơi hấp thu thuận lợi cho acid salicylic (là sản phẩm
chuyển hóa của aspirin, có pKa = 3) khi sử dụng đường uống. Nhưng thực tế, ruột
non lại là vị trí hấp thu thuận lợi hơn do có độ tưới máu nhiều, bề mặt niêm mạc
rộng nên không hạn chế lượng thuốc được hấp thu, làm cho khả năng hấp thu thuốc
tại ruột non nhanh hơn dạ dày nhiều. Do đó, việc kiểm soát tốc độ làm rỗng dạ dày
cũng là một khâu quan trọng trong sử dụng thuốc theo đường uống.

Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi tác, bệnh lý, tương tác thuốc, dạng thuốc, thành
phần, công thức của chế phẩm.

4.2. Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-pass effect)

Hiệu ứng vượt qua lần đầu là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một
cơ quan chuyển hóa thuốc ngay lần đầu tiên khi thuốc tiếp xúc với cơ quan này.
Thành phần thuốc bị biến đổi gọi là chất chuyển hóa.

Để đánh giá hiệu ứng vượt qua lần đầu, người ta sử dụng hệ số ly trích (ER:
extraction ratio). ER được định nghĩa là tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích (nghĩa
là bị bắt giữ lại ở cơ quan hoặc bị mất đi) ở cơ quan chuyển hóa do hiệu ứng vượt
qua lần đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn. Hệ số ER thay đổi từ 0 (không bị
ly trích) đến 1 (có sự ly trích hoàn toàn) tùy theo loại thuốc sử dụng.

4.2.1. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột

Thuốc  màng nhầy ruột  Tĩnh mạch cửa  gan.

Enzym ở màng nhầy ruột thực hiện các phản ứng chuyển hóa thuốc làm mất đi
một lượng thuốc trước khi thuốc vào hệ tuần hoàn chung.

Chức năng và hậu quả:

- Tạo chất dễ tan trong nước và dễ đào thải qua nước tiểu.

- Mất đi một phần thuốc sử dụng làm giảm hoạt tính trị liệu của thuốc.

Hệ số ly trích ở ruột (ERI): là tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích ở ruột do

hiệu ứng vượt qua lần đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn.

40
 Một số thuốc chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột: alpha-methyl dopa,
dexamethason, flurazepam, isoprenalin, pethidin, propoxyphen, pentazocin,
sulfamid, metoclopramid, chlopromazin.

4.2.2. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan

Thuốc  gan  tĩnh mạch trên gan  tim, phổi.

Gan chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc với số lượng và hoạt
tính cao, do đó sự thất thoát thuốc do chuyển hóa thường xảy ra chủ yếu ở gan.

Chức năng và hậu quả:

- Chức năng: tạo chất dễ tan trong nước và dễ đào thải qua nước tiểu.

- Hậu quả: mất đi một lượng thuốc trước khi vào hệ tuần hoàn chung, làm
giảm hoạt tính trị liệu của thuốc.

Hệ số ly trích ở gan (ERH): là tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bị ly trích ở gan do

hiệu ứng vượt qua lần đầu của phần thuốc được hấp thu và vượt qua màng nhầy ruột
trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn.

Một số thuốc chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan: aspirin, lidocain,
pentazocin, morphin, hexobarbital, isoprenalin, propoxyphen, propranolol, cortison,
metoprolol.

4.2.3. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi

Thuốc  phổi  hệ tuần hoàn chung.

Phản ứng enzym phổi: oxydase.

Chức năng và hậu quả: phổi là nơi cuối cùng mà một thuốc có thể bị thất thoát
trước khi vào hệ tuần hoàn chung.

Hệ số ly trích ở phổi (ERP): là tỷ lệ bị ly trích ở phổi do hiệu ứng vượt qua lần
đầu của phần thuốc đã được hấp thu và vượt qua sự chuyển hóa ở ruột và gan.

Một số thuốc chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi, sau khi được IV:
chlorpromazin, imipramin, methadon, isoprenalin, nortriptylin.

41
 4.3. Một số thông số dược động học liên quan đến quá trình hấp thu

4.3.1. Diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ – thời gian

Được gọi là diện tích dưới đường cong (AUC: Area Under the Curve).

Sau khi đưa thuốc vào cơ thể (tiêm, uống), máu được lấy ở các thời điểm khác
nhau để xác định nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp), ta có được diện tích dưới
đường cong AUC (đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo
thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng
còn hoạt tính sau những khoảng thời gian t nhất định.

Cmax: nồng độ thuốc tối đa đạt được trong huyết tương (đánh giá cường độ tác
động).

Tmax: thời điểm thuốc đạt được nồng độ tối đa (đánh giá tốc độ hấp thu).

Đơn vị tính AUC là mg.h.L-1 hoặc g.h.mL-1.

Để tính AUC, người ta có thể sử dụng nguyên tắc hình thang, hoặc phương pháp
tích phân. Từ giá trị của AUC nồng độ-thời gian, có thể tính được trị số sinh khả
dụng của thuốc, AUC phản ánh mức độ hấp thu dược chất.
C (g/L)
Nồng độ tối thiểu gây độc (MTC)

Cmax

AUC của thuốc đưa theo đường uống

Nồng độ tối thiểu có hiệu lực (MEC)

AUC của thuốc đưa theo đường IV

Tmax t (h)

Hình 2.3. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian
sau khi dùng một liều duy nhất

42
4.3.2. Sinh khả dụng (SKD; Bioavailability, F%)

Thực tế khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân, không phải tất cả lượng thuốc được
dùng đều phát huy tác dụng, mà chỉ một phần nào đó có tác dụng, vào được vòng
tuần hoàn ở dạng nguyên vẹn, chưa bị chuyển hóa. Phần thuốc này được gọi là sinh
khả dụng của thuốc, ký hiệu là F (Fraction of dose), đơn vị tính là %.

Định nghĩa sinh khả dụng: sinh khả dụng của thuốc là thông số biểu thị tỷ lệ (%)
lượng dược chất vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (chưa bị chuyển
hóa) so với liều đã dùng (D0), tốc độ (Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập
được vào vòng tuần hoàn chung. Đây là một trong số các thông số chính của dược
động học và đặc trưng cho pha hấp thu của thuốc. Sinh khả dụng được đặc trưng bởi
phần khả dụng F (mức độ khả dụng) và vận tốc hấp thu (tốc độ khả dụng).

Trị số F dùng để ước tính số lượng thuốc có trong cơ thể. Nếu thuốc được đưa
vào cơ thể bằng đường tĩnh mạch thì F = 1. Các thuốc được đưa vào bằng đường
ngoài tĩnh mạch luôn có F < 1 vì:

- Thuốc được hấp thu không hoàn toàn.

- Bị chuyển hóa ở đường tiêu hóa, máu, gan.

- Tái hấp thu không hoàn toàn qua chu trình gan-ruột.

- Biến đổi sinh học ở gan.

Trị số F chỉ được đánh giá trong mối tương quan với một dạng bào chế quy
chiếu. Có thể so sánh SKD tương đối của hai chế phẩm cùng loại hoạt chất, cùng
hoặc khác hãng bào chế cho trên cùng một nhóm bệnh nhân.

Tốc độ khả dụng được đánh giá bởi 3 yếu tố:

- Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax).

- Thời gian để đạt được nồng độ tối đa (Tmax).

- Hằng số của vận tốc hấp thu (ka).

43
C (µg/L)

MTC
Thuốc A Khoảng điều trị

Thuốc B
MEC

Thuốc C
t(h)

Hình 2.4. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian lấy mẫu máu
của 3 dạng bào chế A, B và C của cùng một hoạt chất

Theo đồ thị biểu diễn trên, AUCthuốc A = AUCthuốc B = AUCthuốc C, cho thấy lượng
thuốc vào máu là như nhau. Tuy nhiên, do tốc độ hấp thu hoạt chất khác nhau nên
hiệu quả điều trị sẽ khác nhau.

Sự khác biệt về tốc độ khả dụng sẽ quan trọng đối với thuốc dùng một lần (như
thuốc gây mê).

C (µg/L)

Thuốc A

(MEC)

Thuốc B
Thuốc C

t (h)

Hình 2.5. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian để so sánh SKD
của 3 chế phẩm A, B và C

44
 Theo đồ thị biểu diễn trên:

- Có sự khác biệt về hiệu lực lâm sàng với 3 chế phẩm A, B và C: A và C

được hấp thu vào máu với tốc độ bằng nhau (cùng Tmax), trong khi đó AUC của A
và B thì tương đương nhau và lớn hơn AUC của C.

- Liều A đạt nồng độ hiệu lực tối thiểu sớm hơn liều C và duy trì với thời
gian dài hơn (nên quan trọng đối với thuốc chỉ dùng một lần).

- Tuy vậy, khi dùng chế độ nhiều liều, cả A và C sẽ phát sinh cùng một nồng
độ trung bình trong máu.

Tương đương sinh học và sinh khả dụng:

Theo định nghĩa, để biết được SKD thì phải tính được lượng thuốc vào được
vòng tuần hoàn. Tuy nhiên, không thể thực hiện được, do các quá trình dược động
của thuốc xảy ra cùng một lúc, nghĩa là lượng thuốc vào vòng tuần hoàn sẽ biến
động liên tục theo thời gian. Vì vậy, cần phải sử dụng thông số AUC để hỗ trợ tính
toán.

Có 2 loại sinh khả dụng:

- Sinh khả dụng tuyệt đối (F% tuyệt đối, F1): là tỷ lệ giữa trị số AUC thu
được khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (thông thường là đường uống) so với trị
số AUC đưa qua đường tĩnh mạch của cùng một dược chất. Ý nghĩa: dùng để đánh
giá ảnh hưởng của đường sử dụng trên hiệu quả sinh học của dược chất.

+ Nếu so sánh giữa 2 liều bằng nhau:

( AUCt ) PO
F% tuyệt đối =  100 %
( AUCt ) IV

+ Nếu dùng khác liều, công thức điều chỉnh sẽ là:

( AUCt ) PO  DIV
F=  100%
( AUCt ) IV  DPO

Giá trị SKD cho sẵn hoặc trong tính toán thường là giá trị của SKD tuyệt đối.

- Sinh khả dụng tương đối (F’ hay F2): là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị SKD của
cùng một hoạt chất, cùng một đường đưa thuốc, cùng một mức liều nhưng của hai

45
hãng sản xuất thuốc khác nhau hoặc của hai dạng bào chế khác nhau. Thông
thường, SKD tương đối là tỷ lệ giữa hai giá trị SKD của hai dạng bào chế khác nhau
của cùng một thuốc dùng qua đường uống.

( AUCt )TEST (hãngA)

F’ =  100%
( AUCt ) STANDARD (hãngB)
(AUCt ) TEST
Hay: F’ = × 100%
(AUCt ) STANDARD
Nếu dùng khác liều, ta có công thức điều chỉnh

( AUCt )test  Ds tan dard

F’ =  100 %
( AUCt ) s tan dard  Dtest

Nếu chế phẩm thử có SKD = 80-125% so với chế phẩm đối chiếu thì được coi là
tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu.

Tương đương sinh học (TĐSH, Bioequivalence, BE):

TĐSH là khi không có sự khác nhau có ý nghĩa về tốc độ và mức độ sẵn có tại
nơi tác dụng của cùng một dược chất hoặc chất có tác dụng từ hai thuốc sau khi
được dùng cùng một mức liều ở cùng một điều kiện thử nghiệm trong một nghiên
cứu được thiết kế phù hợp. Khi sự khác nhau về tốc độ sẵn có của dược chất hoặc
chất có tác dụng tại nơi tác dụng là có chủ đích, TĐSH có thể đạt được khi không
có sự khác nhau có ý nghĩa về mức độ sẵn có tại nơi tác dụng của cùng một dược
chất hoặc chất có tác dụng từ hai thuốc (Dự thảo sửa đổi Luật Dược 2005).
Nồng độ Nồng độ

IV
Cmax
Cmax
PO
PO

Thời gian Tmax Tmax Thời gian

Sinh khả dụng tuyệt đối Sinh khả dụng tương đối
Hình 2.6. Sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả dụng tương đối

46
 Đánh giá SKD tương đối thực chất là xác định tương đương sinh học (TĐSH).
Tiêu chí đánh giá TĐSH là những thông số cơ bản của dược động học thể hiện mức
độ và tốc độ hấp thu của thuốc: F%, Tmax và Cmax. Thông thường, tỷ lệ cho phép dao
động trong khoảng 20%. Với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, TĐSH chỉ đạt
được nếu cả 3 thông số: AUC, Cmax và Tmax bằng nhau (sai khác nhau trong phạm vi
cho phép).

Vì vậy, thực hiện TĐSH là nhằm so sánh thuốc generic với thuốc của hãng phát
minh hoặc thuốc có uy tín trên thị trường, nhằm giúp người làm công tác điều trị lựa
chọn được đúng chế phẩm thay thế. Nếu hai chế phẩm tương đương bào chế thì
chưa đủ thay thế trong trị liệu; chỉ có những chế phẩm TĐSH với nhau mới được
dùng thay thế cho nhau trong điều trị.

Hai chế phẩm là TĐSH khi:

- Là hai chế phẩm tương đương bào chế hay thay thế dược học có SKD
không khác nhau có ý nghĩa thống kê, hay nói cách khác là hai chế phẩm có AUC,
Cmax và Tmax không khác nhau.

- Mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau, sự khác nhau về tốc độ hấp
thu (Tmax) do cố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị
liệu trong trường hợp điều trị bệnh mạn tính và được xem không có ý nghĩa lâm
sàng.

- Mức độ khác biệt được chấp nhận là không quá 20%, hoặc có thể thay đổi
tùy phương pháp đánh giá hay xử lý thống kê.

Ý nghĩa của SKD và TĐSH:

- Là cơ sở để lựa chọn chế phẩm: SKD tuyệt đối của thuốc uống đạt > 50%
là có thể chấp nhận được, nếu > 80% thì coi như sự hấp thu thuốc vào máu qua
đường uống xấp xỉ đường IV; nếu < 50% thì dạng uống khó đạt yêu cầu trị liệu
trong bệnh nặng. Ví dụ: ampicillin và amoxicillin đều có cùng phổ tác dụng, nhưng
SKD của ampicillin chỉ có 30-50% trong khi amoxicillin là 60-90% nên được ưu
tiên lựa chọn cho đường uống.

- Là cơ sở để lựa chọn đường cho thuốc: với thuốc có SKD qua đường uống
trên 80% thì coi như hấp thu tương tự đường IV, nên chỉ tiêm tĩnh mạch khi không
uống được. Ví dụ: các kháng sinh nhóm quinolon có SKD > 80% nên đường uống
là chọn lựa ưu tiên.

47
 - Giá trị SKD tương đối cho biết khả năng thay thế trong điều trị: khi các
thông số đặc trưng là AUC, Cmax và Tmax của thuốc thử và thuốc đối chứng khác
nhau nằm trong phạm vi cho phép (thường từ 80-125% tính theo giá trị log) thì coi
như thuốc thử tương đương với thuốc đối chứng và có thể thay thế nhau trong điều
trị. Khi đăng ký thuốc generic để xin cấp phép lưu hành, TĐSH là việc đánh giá bắt
buộc.

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ

Câu 1. Các chất vận chuyển qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động cần:

a. Hệ số lipid/nước cao c. Chỉ tan trong lipid

b. Hệ số lipid/nước thấp d. Chỉ tan trong nước

Câu 2. Đặc điểm của vận chuyển tích cực qua màng là:

a. Có tính đặc hiệu c. Có tính cạnh tranh

b. Có tính bão hòa d. Tất cả các câu đều đúng

Câu 3. Khác biệt giữa sự khuếch tán thuận lợi đối với sự hấp thu chủ động một
chất là:

a. Không mang tính cạnh tranh giữa những chất cùng được hấp thu

b. Ngừng vận chuyển khi nồng độ hấp thu đã bão hòa

c. Theo chiều gradien nồng độ của một chất

d. Phải có một chất mang nằm trên màng tế bào

Câu 4. Ưu điểm của đưa thuốc qua đường tiêm:

a. Tránh được sự hao hụt khi vận chuyển trong ống tiêu hóa

b. Hạn chế được tác động của vòng tuần hoàn đầu qua gan

c. Xuất hiện tác dụng nhanh hơn đường uống

d. Tất cả các câu đều đúng

48
Câu 5. Sinh khả dụng (SKD) là khái niệm dùng để chỉ phần thuốc được đưa
đến và hiện diện trong:

a. Ruột non c. Gan

b. Thận d. Hệ tuần hoàn chung

Câu 6. Tìm câu SAI:

a. Sinh khả dụng đường uống kém hơn sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch

b. Đường trực tràng chỉ có thể sử dụng để cho tác động tại chỗ

c. Hấp thu qua da ít chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu hơn đường uống

d. Các thuốc dạng khí dung có thể hạn chế bớt tác dụng phụ hơn đường uống

Câu 7. Đa số các thuốc sử dụng qua đường uống:

a. Sinh khả dụng phải lớn hơn 0,8

b. Có thể được tái hấp thu thụ động bởi tế bào ống thận

c. Là những protein tan trong lipid cao

d. Là phân tử ion hóa có trọng lượng phân tử từ 100-1000

Câu 8. Đường cho thuốc nào dưới đây sẽ làm biến đổi SKD một thuốc nhiều
nhất:

a. Tiêm bắp c. Tiêm tĩnh mạch

b. Tiêm dưới da d. Đường uống

Câu 9. Trường hợp nào dưới đây thuốc sẽ được hấp thu nhiều nhất ở ruột non
(pH=8):

a. Một base có pKa = 11 c. Một acid có pKa = 5

b. Một base có pKa = 7 d. Một acid có pKa = 3

49
Câu 10. Một bệnh nhân bị ngộ độc do quá liều quinin, là một base yếu có pKa
= 8,4. Chọn câu ĐÚNG:

a. Quinin được ion hóa ở pH máu nhiều hơn ở pH dạ dày

b. Quinin sẽ được hấp thu ở dạ dày nhiều hơn ở ruột non

c. Quinin sẽ tăng đào thải qua nước tiểu khi dùng NH4Cl

d. Quinin sẽ tăng đào thải qua nước tiểu khi dùng NaHCO3

Câu 11. Một thuốc có hệ số ly trích tại gan lớn hơn 0,7 có nghĩa là:

a. Thuốc bị chuyển hóa lần đầu tại gan cao

b. Thuốc hiện diện ở dạng ion hóa với tỷ lệ cao trong gan

c. Thuốc bị mất tác dụng ngay lần đầu tại gan > 70% liều dùng

d. Thuốc có chu kỳ gan ruột

Câu 12. Tác dụng vượt qua lần đầu là:

a. Tiến trình tạo phức hợp thuốc-protein huyết tương không có tác dụng dược
lực

b. Tiến trình làm giảm lượng thuốc sau khi cho vào cơ thể nhưng trước khi đi
vào tuần hoàn chung

c. Tiến trình làm lượng thuốc có hoạt tính trong cơ thể giảm sau khi hấp thu vào
tuần hoàn

d. Tiến trình hình thành tỷ lệ thân dầu/ thân nước của hoạt chất

Câu 13. Tìm câu SAI về diện tích dưới đường cong (AUC) của một thuốc:

a. Còn được gọi là sinh khả dụng của một thuốc

b. Biểu thị cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính

c. Có thể được tính theo quy tắc hình thang

d. Là trị số cơ bản để tính sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả dụng tương đối

50
Câu 14. Hai dược phẩm chứa cùng loại hoạt chất có AUC bằng nhau:

a. Cung cấp lượng hoạt chất như nhau nhưng không nhất thiết là tương đương
sinh học

b. Là tương đương sinh học theo định nghĩa

c. Là tương đương sinh học khi đáp ứng theo tiêu chuẩn của Dược điển

d. Là tương đương sinh học khi cả hai đáp ứng tiêu chuẩn độ hòa tan

Câu 15. Xác định trị số SKD tuyệt đối (F%) của thuốc dạng viên thử nghiệm
dựa vào các số liệu sau đây:

Dạng bào chế Liều dùng AUC (µg/h/mL)

Viên nén 100mg, uống 20

Dung dịch uống 100mg, uống 30

Dung dịch tiêm 50mg, tiêm tĩnh mạch 40

a. 0,25 b. 0,38 c. 0,50 d. 0,66

51