B-Cell-Spanish HASTA 310

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
Linfomas de linfocitos B
Versión 4.2020 — 13 de agosto de 2020
NCCN.org
Continuar
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados.
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
Printed by LiZ Calloapaza on 5/29/2021 6:27:38 PM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2021 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Índice
Linfomas de linfocitos B Discusión
Andrew D. Zelenetz, MD, PhD/Presidente † Þ Sven De Vos, MD, PhD ‡ Þ Ann S. LaCasce, MD †
Memorial Sloan Kettering Cancer Center UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center Dana-Farber/Brigham and Women’s
Cancer Center
Leo I. Gordon, MD/Co-Vicepresidente ‡ ξ Bita Fakhri, MD †
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer UCSF Helen Diller Family Amitkumar Mehta MD † ‡ Þ
Center of Northwestern University Comprehensive Cancer Center O'Neal Comprehensive Cancer Center at UAB
Jeremy S. Abramson, MD † ‡ Luis E. Fayad, MD ‡ Þ † Auayporn Nademanee, MD † ‡ ξ
Massachusetts General Hospital The University of Texas City of Hope National Medical Center
Cancer Center MD Anderson Cancer Center
Mayur Narkhede, MD † ‡
Ranjana H. Advani, MD † Martha J. Glenn, MD † ‡ Þ ξ O'Neal Comprehensive Cancer Center at UAB
Stanford Cancer Institute Huntsman Cancer Institute
Rachel Rabinovitch, MD §
at the University of Utah
Nancy L. Bartlett, MD † University of Colorado Cancer Center
Siteman Cancer Center at Barnes- Thomas M. Habermann, MD ‡ ξ
Nishitha Reddy, MD ‡ ξ
Jewish Hospital and Washington Mayo Clinic Cancer Center
Vanderbilt-Ingram Cancer Center
University School of Medicine
Francisco Hernandez-Ilizaliturri, MD †
Erin Reid, MD ‡
L. Elizabeth Budde, MD, PhD † ξ Roswell Park Cancer Institute
UC San Diego Moores Cancer Center
City of Hope National Medical Center
Eric Hsi, MD ≠
Kenneth B. Roberts, MD §
Paolo F. Caimi, MD ‡ † Case Comprehensive Cancer Center/University
Yale Cancer Center/Smilow Cancer Hospital
Case Comprehensive Cancer Center/ Hospitals Seidman Cancer Center and Cleveland
University Hospitals Seidman Cancer Center Clinic Taussig Cancer Institute Stephen D. Smith, MD ‡
and Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute Fred Hutchinson Cancer Research Center/
Mark S. Kaminski, MD †
Seattle Cancer Care Alliance
Julie E. Chang, MD ‡ University of Michigan
University of Wisconsin Rogel Cancer Center Jakub Svoboda, MD ‡
Carbone Cancer Center Abramson Cancer Center
Christopher R. Kelsey, MD §
at the University of Pennsylvania
Julio C. Chavez, MD † Duke Cancer Institute
Moffitt Cancer Center Lode J. Swinnen, MB, ChB † ‡ ξ
Nadia Khan, MD †
The Sidney Kimmel Comprehensive
Beth Christian, MD † Fox Chase Cancer Center
Cancer Center at Johns Hopkins
The Ohio State University Comprehensive
Susan Krivacic, MPAff ¥
Cancer Center - James Cancer Hospital Julie M. Vose, MD, MBA ‡ ξ
Consultant
and Solove Research Institute Fred & Pamela Buffett Cancer Center
NCCN
ξ Trasplante de médula ósea ¥ Defensa del paciente
Mary Dwyer, MS
‡ Hematología/oncohematología § Radioterapia/Radiooncología
Hema Sundar, PhD
Continuar Þ Medicina interna
† Oncología médica
* Miembro del comité de redacción
de la discusión
Presentación del panel de las NCCN Guidelines ≠ Patología

Índice
Miembros del panel de Linfomas de linfocitos B de la NCCN

Resumen de las actualizaciones de las Guidelines Ensayos clínicos: la NCCN considera
que la mejor atención que puede recibir
• Diagnóstico (DIAG-1) cualquier paciente con cáncer tiene
• Linfoma folicular (FOLL-1) lugar en el marco de un ensayo clínico.
• Linfomas de la zona marginal (MZL-1) Se recomienda especialmente la
Linfoma MALT gástrico (MALT-1) participación en ensayos clínicos.
Linfoma MALT no gástrico (no cutáneo) (NGMLT-1)
Para buscar ensayos clínicos en línea en
Linfoma de la zona marginal ganglionar (NODE-1)
Linfoma de la zona marginal esplénico (SPLN-1)
las instituciones miembro de la NCCN,
• Linfoma de células del manto (MANT-1) pulse aquí: nccn.org/clinical_trials/
• Linfoma difuso de linfocitos B grandes (BCEL-1) member_insitutions.aspx.
• Linfomas de linfocitos B de alto grado Categorías de prueba y consenso de
Linfomas de linfocitos B de alto grado con traslocaciones de MYC y BCL2 la NCCN: Todas las recomendaciones
y/o BCL6 (Linfoma de doble/triple hit) (HGBL-1) son de categoría 2A, a menos que se
Linfomas de linfocitos B de alto grado, SE (HGBLNOS-1) indique lo contrario.
• Linfoma de Burkitt (BURK-1)
• Linfomas de linfocitos B relacionados con el sida (SIDA-1) Consultar las Categorías de evidencia y
• Linfoma linfoblástico (BLAST-1) consenso de la NCCN.
• Trastornos linfoproliferativos posteriores a un trasplante (PTLD-1)
Categorías de preferencia de la NCCN:
• La enfermedad de Castleman (CD-1)
Todas las recomendaciones se
• Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial de consideran adecuadas.
los linfocitos B maduras y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A) Consultar las Categorías de preferencia
• Tratamiento de soporte para linfomas de linfocitos B (NHODG-B) de la NCCN.
• Criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C)
• Principios de la radioterapia (NHODG-D)
• Aspectos especiales a tener en cuenta para el uso de inhibidores de Clasificación y estadificación ST-1)
moléculas pequeñas
(NHODG-E) Linfoma primario del SNC (consultar las NCCN Guidelines para el SNC)
Macroglobulinemia de Waldenström/Linfoma linfoplasmacítico (consultar

las NCCN Guidelines para WM/LPL)
Las NCCN Guidelines® son una declaración de evidencia y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento aceptados en
la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte las NCCN Guidelines utilice su juicio médico independiente en el contexto de las circunstancias
clínicas individuales para determinar la atención o el tratamiento de un paciente. La National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no hace declaraciones ni da
garantías de ninguna clase acerca de su contenido, uso o aplicación, y de ninguna manera se hace responsable de su aplicación o uso. Las NCCN Guidelines con
Copyright de la National Comprehensive Cancer Network® están protegidas por las leyes de propiedad intelectual. Todos los derechos reservados. Queda prohibida
toda reproducción de estas NCCN Guidelines y las ilustraciones que contiene sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN. ©2020.

Índice
Las actualizaciones de la versión 4.2020 de las NCCN Guidelines para los linfomas de linfocitos B de la versión 3.2020 incluyen:
Linfoma folicular y linfomas de la zona marginal ganglionar
FOLL-7, FOLL-8, NODE-5, NODE-6
• Transformación histológica al LDLBG
Si no hubo enfermedad progresiva ni respuesta a la quimioinmunoterapia después de quimioterapia mínima o sin quimioterapia, se añadió "tafasitamab + lenalidomida
(no candidatos al trasplante)" como una recomendación de categoría 2A.
Tras varias líneas de terapias previas, se añadió "tafasitamab + lenalidomida (no candidatos al trasplante)" como una recomendación de categoría 2A.
Se ha añadido la nota al pie: "No se ha determinado si el tafasitamab tendrá un efecto negativo en la eficacia de la terapia posterior de linfocitos T con RAQ anti CD19".
Linfoma difuso de linfocitos B grandes

BCEL-C 2 de 4
• Terapia de segunda línea y posterior (no candidatos al trasplante)
Se ha añadido otra pauta terapéutica recomendada: "tafasitamab + lenalidomida", como una recomendación de categoría 2A. Se ha añadido la nota al pie: "No se ha
determinado si el tafasitamab tendrá un efecto negativo en la eficacia de la terapia posterior de linfocitos T con RAQ anti CD19".
Linfoma de células del manto
MANT-A 2 de 4
• Terapia de segunda línea
Se ha añadido: "Brexucabtagene autoleucel (solo se administra tras la quimioinmunoterapia y el inhibidor de BTK)" como una recomendación de categoría 2A en Útil
en determinadas circunstancias tanto para una duración corta de la respuesta a la quimioinmunoterapia previa (inferior a la mediana esperada de SSP) como para una
duración prolongada de la respuesta a la quimioinmunoterapia previa (superior a la mediana esperada de SSP).
Linfoma folicular
FOLL-8
• Transformación histológica de LF al LDLBG después de varias líneas de terapias anteriores,
Se ha añadido selinexor (únicamente después de al menos dos líneas de terapia) como una recomendación de categoría 2A.
FOLL-B 2 de 4
• Terapia de segunda línea y posterior
Se han añadido otras pautas terapéuticas recomendadas: tazemetostat, como una recomendación de categoría 2A para las siguientes indicaciones
◊ Enfermedad recidivante o refractaria positiva con mutación de EZH2 después de 2 terapias previas
◊ Enfermedad recidivante o refractaria con EZH2 de tipo natural en pacientes que no cuentan con opciones de tratamiento alternativas satisfactorias
Linfoma difuso de linfocitos B grandes

BCEL-C 2 de 4
• Se ha añadido un nuevo encabezado: "Terapia de tercera línea y posterior (incluidos pacientes con progresión de la enfermedad después del trasplante o la terapia de
linfocitos T con RAQ)".
Se ha añadido: "selinexor (únicamente después de al menos dos líneas de terapia sistémica)", como una recomendación de categoría 2A con la nota al pie p
correspondiente: "El selinexor está aprobado por la FDA únicamente para LDLBG y LDLBG transformado a partir de LF".
Continuación
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. ACTUALIZACIONES

Índice
Cambios globales FOLL-3
• Se actualizó la pauta terapéutica sugerida y otras referencias en todas las pautas. • Se eliminaron los calificadores de tamaño del estadio I y del estadio II adyacente,
"<7 cm" y "≥7 cm".
Linfoma folicular • Estadio I o estadio II adyacente, terapia inicial,
FOLL-1 "RTUA" se definió como "preferidos".
• Pruebas de diagnóstico adicionales Se añadió: "Anticuerpos monoclonales anti-CD20 ± quimioterapia (Consultar
Esencial, se revisó el segundo subapartado, "Análisis de marcadores de FOLL-B) + RTUA (categoría 2B)".
superficie celular por citometría de flujo con sangre periférica y/o muestra de • Estadio II no adyacente, terapia inicial,
biopsia: ..." (También en todo el algoritmo cuando corresponda). "± RTUA para la paliación local" se añadió a "Anticuerpos monoclonales anti-
Útil, se añadió un cuarto apartado, "El perfil de NGS incluye mutaciones de CD20 ± quimioterapia (consultar FOLL-B) + RTUA".
TNFRSF14 y STAT6". Se eliminó "Anticuerpos monoclonales anti-CD20 ± quimioterapia (Consultar
Se revisó la nota al pie a, "Linfoma folicular (LF), grado 1-2. El LF de grado FOLL-B) + RTUA (categoría 2B)".
3b suele tratarse como linfoma difuso de linfocitos B grandes (BCEL-1). El Respuesta a la terapia
tratamiento del LF de grado 3a es controvertido objeto de controversia y el ◊ Se revisó RP o NR, "Considerar la RTUA sin administración previa"
tratamiento debe ser individualizado. Hasta la fecha no se ha demostrado que • Notas al pie
la distinción entre los grados foliculares 3a y 3b tenga importancia clínica. Sin Se revisó la nota k: "La observación puede ser apropiada en circunstancias en las que
embargo, existe una controversia en cuanto a la gestión de los LF de grado 3. la posible toxicidad de la RT de la ubicación afectada (RTUA) o tratamiento sistémico
Algunos pueden tratar el LF de grado 3a como LF, mientras que otros pueden sobrepasa los posibles beneficios clínicos en consulta con un radiooncólogo".
tratarlo como un linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG). Cualquier área Se revisó la nota al pie o y se añadió "El seguimiento incluye pruebas de
de LDLBG en un LF de cualquier grado debe ser diagnosticada y tratada como un diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se realizan
LDLBG". durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente". (También en
FOLL-2 FOLL-4 y FOLL-5)
• Pruebas complementarias, esencial, FOLL-4
◊ Se revisó el octavo punto, "Se recomienda una TC de tórax, abdomen y pelvis • Se revisó el encabezado "Gestión inicial y seguimiento" (también en NODE-3)
con contraste de calidad diagnóstica y/o" y se movió "Una TEP/CT de cuerpo FOLL-6
entero..." a su propio punto. • Se revisó la nota al pie t y se añadió "Realice FISH para BCL2..."
◊ Se revisó el noveno punto: "La TEP/CT es esencial si se planea RT para la • Se añadió la nota v, "NGS puede ser útil para la selección de un tratamiento".
enfermedad en estadio I, II o tratamiento sistémico". FOLL-7
Notas al pie • Transformación histológica al LDLBG, respuesta a la terapia,
◊ Se revisó la nota al pie h, "... Para los pacientes con factores de riesgo o Para RP, NR o enfermedad progresiva, se revisó la opción: "Axicabtagén ciloleucel
antecedentes de hepatitis B, agregar el antígeno e (consultar NHODG-B). o tisagenlecleucel Terapia de linfocitos T con RAQ anti-CD19 (solo después de
Si es positivo, compruebe la concentración vírica y plantéese consultar ≥2 pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia previas)" y se añadió como una
a un gastroenterólogo". Se revisó la nota al pie g y se añadió "Consultar opción preferida. Se añadieron el axicabtagén ciloleucel y el tisagenlecleucel a
NHODG-B". También se revisó en la misma nota al pie en todas las pautas. FOLL-B (también en FOLL-8)
◊ Se revisó la nota al pie i y se añadió: "La selección de pacientes requiere una Para NR o enfermedad progresiva se añadió, "Polatuzumab vedotin ±
celularidad de la médula adecuada >15 % y una implicación <25 % de linfoma bendamustina ± rituximab". (También para FOLL-8)
en la médula ósea, y plaquetas >100 000. En pacientes con rescate previo con • Notas al pie
células madre autógenas, se recomienda encarecidamente la remisión a un Se añadió la nota al pie o, "Las pruebas de imagen deben realizarse siempre que
centro de atención terciaria para el ibritumomab tiuxetan". haya indicaciones clínicas. Para las pruebas de imagen de vigilancia, consultar
Discusión para ver las recomendaciones de pruebas de imagen consensuadas.
El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas
modalidades que se realizan durante las pruebas complementarias, como se
indica clínicamente". (También en FOLL-8 y FOLL-9)
Continuación

Índice
FOLL-8 Linfoma MALT gástrico

• Transformación histológica al LDLBG después de varias líneas de terapia MALT-1
anteriores, Pruebas complementarias, esencial
Par RP, se añadió "Observación". ◊ Se revisó el primer punto, "Exploración física con atención a las ubicaciones
FOLL-B 1 de 4 no gástricas (ojos, piel)"
• Terapia de primera línea ◊ Se revisó el noveno punto, "TC de T/A/P con contraste de calidad diagnóstica y/o
Lenalidomida + obinutuzumab se añadió como categoría 2B, Otra opción TEP/TC de cuerpo entero (especialmente si se anticipa el RTUA)" y se añadió
recomendada. "TEP/TC (especialmente si se anticipa la RTUA)" a "Útil en casos concretos".
• Terapia de primera línea para ancianos o enfermos MALT-2
Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones. • Estadio I1 o I2 o estadio II1, positivo en H. pylori, enfermedad positiva en t(11;18)
• Consolidación de primera línea o administración prolongada (opcional) Terapia inicial
Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones. ◊ Se revisó la recomendación "Terapia con antibióticos actualmente aceptada
La administración de mantenimiento de Rituximab se cambió de "una dosis cada para H. pylori" y se añadió "+ RTUA".
8 semanas" a "una dosis cada 8-12 semanas". ◊ Se añadió "Rituximab (si la RTUA está contraindicada)".
• En la nota al pie g, se revisó la segunda frase de "Cariotipo ± FISH para conocido" ◊ El algoritmo pasa a dirigirse a MALT-5.
a "Evaluación citogenética/FISH para marcadores MDS". (También en FOLL-B 2 MALT-4
de 4) • Notas al pie
FOLL-B 2 de 4 Se revisó la nota al pie p y se añadió "Reevaluación para descartar el H. pylori
• Terapia de segunda línea y posterior según las normas institucionales". (También en MALT-5 y MALT-6)
Dentro de la estratificación de preferencia, ahora los regímenes se enumeran por Se eliminó la nota al pie: "Si el paciente tenía originalmente un estadio clínico I2 o
orden alfabético. IIE, se debe considerar una RT temprana si no hay respuesta a los antibióticos".
Preferido,
◊ Se movió "Rituximab" de las pautas terapéuticas de elección a Otras pautas Linfoma MALT no gástrico
terapéuticas recomendadas. • Se revisó el título, "Linfoma MALT no gástrico (no cutáneo)".
◊ "Lenalidomida ± rituximab" se cambió por "Lenalidomida + rituximab". NGMLT-1
En Otras pautas terapéuticas recomendadas, se añadieron las siguientes • Pruebas complementarias, esencial,
opciones como recomendaciones de categoría 2A Se revisó el primer punto, "Exploración física con atención a las ubicaciones no
◊ Lenalidomida (si no es un candidato para la terapia de anticuerpos gástricas"
monoclonales anti-CD20) Se revisó el octavo punto: "TC de T/A/C y otras ubicaciones sospechosas con
◊ Lenalidomida + obinutuzumab contraste de calidad diagnóstica y/o" y se movió "TEP/TC de cuerpo entero..." a
◊ Obinutuzumab su propio punto.
• Terapia de segunda línea y posterior para ancianos o enfermos Se revisó el noveno punto y se añadió: "La TEP/CT...es esencial si se planea RT
Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones. para la enfermedad en los estadios I o II, o tratamiento sistémico".
• Consolidación de segunda línea o administración prolongada (opcional) Útil en casos concretos
Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones. ◊ Se añadió el quinto punto, "RMN de cabeza y cuello, cráneo y anexos oculares".
◊ Se añadió el sexto punto, "Pruebas de enfermedades autoinmunitarias, en
particular la de Sjogren".
• Notas al pie
Se revisó la nota al pie a, "...cabeza y cuello, pulmón, dural, anexos oculares, ..."
y "...no es necesario realizar pruebas para detectar estos organismos
infecciosos para su tratamiento en los Estados Unidos".
Continuación

Índice
Linfoma de la zona marginal ganglionar Se añadió la nota al pie x, "Los pacientes deben haber recibido por lo menos una
NODE-1 pauta terapéutica basada en antraciclina o antracenediona, a menos que esté
• Estudio contraindicado".
Esencial
◊ Se revisó el séptimo punto, "Se recomienda una TC de tórax, abdomen y pelvis Linfoma de la zona marginal esplénico
con contraste de calidad diagnóstica y/o" y se movió "Una TEP/CT de cuerpo SPLN-1
entero" a su propio punto. • Estudio
◊ Se revisó el octavo punto: "La TEP/CT es esencial si se planea RT para la Se revisó el séptimo punto, "TAC de tórax/abdomen/pelvis (T/A/P) con contraste
enfermedad en estadio I, II o tratamiento sistémico" de calidad diagnóstica y/o" y "TEP/TC de cuerpo entero" y se añadió a "Útil en
NODE-2 casos concretos".
• Se eliminaron los calificadores de tamaño del estadio I y del estadio II adyacente: SPLN-2
"<7 cm" y "≥7 cm" • Esplenomegalia, negativo en hepatitis C, se revisó el tratamiento, "Esplenectomía
• Estadio I o estadio II adyacente, terapia inicial, (si no responde al rituximab) (categoría 2B)".
"RTUA" se definió como "preferidos".
Se añadió "Anticuerpos monoclonales anti-CD20 ± quimioterapia (consultar Linfomas de la zona marginal
LZM-A) + RTUA (categoría 2B)". MZL-A 1 de 3
• Estadio II no adyacente, terapia inicial, • Terapia de primera línea,
"± RTUA para la paliación local" se añadió a "Anticuerpos monoclonales anti- Opción preferida, se revisó el cuarto subpunto: "Rituximab (375 mg/m2
CD20 ± quimioterapia (consultar LZM-A) + RTUA" semanalmente para 4 dosis) (preferido para el LZME)".
Se eliminó "Anticuerpos monoclonales anti-CD20 ± quimioterapia (Consultar Otras pautas terapéuticas recomendadas, se añadió el tercer subpunto:
FOLL-B) + RTUA (categoría 2B)". "Rituximab (375 mg/m2 semanalmente para 4 dosis) para el LZM extraganglionar
Respuesta a la terapia (MALT) y ganglionar".
◊ Se revisó RP o NR, "Considerar la RTUA sin administración previa" • Terapia de primera línea para ancianos y enfermos
• Notas al pie Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones.
Se revisó la nota al pie g, "La observación puede ser apropiada en circunstancias • Terapia extendida de primera línea (opcional)
en las que la posible toxicidad la RTUA o tratamiento sistémico sobrepasa los Se revisó el punto de rituximab y se añadió "hasta 2 años y después".
posibles beneficios clínicos en consulta con un radiooncólogo". • En la nota al pie d, se revisó la frase: "Cariotipo ± FISH para conocido..." a
Se revisó la nota al pie k y se añadió "El seguimiento incluye pruebas de "Evaluación citogenética/FISH..." (También en MZL-A 2 de 3)
diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se realizan MZL-A 2 de 3
durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente". (También en • Terapia de segunda línea y posterior
NODE-3 y NODE-4) Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones.
NODE-5 Pautas terapéuticas de elección, se revisaron las siguientes pautas terapéuticas,
• Se añadió la nota al pie q, "NGS puede ser útil para la selección de un tratamiento". ◊ Bendamustina con rituximab (no se recomienda si anteriormente se ha tratado
NODE-6 con bendamustina; puede considerarse tanto para el linfoma LZM ganglionar
• Transformación histológica al LDLBG después de varias líneas de terapia anteriores como para el linfoma extraganglionar [MALT])
Se añadió "Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19 (solo después de ≥2 antes de las ◊ Bendamustina con obinutuzumab (no se recomienda si anteriormente se ha
pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia, sin administración previa)" como tratado con bendamustina)
una recomendación preferida de categoría 2A. ◊ Lenalidomida ± con rituximab (puede considerarse tanto para el linfoma LZM
"Polatuzumab vedotin ± bendamustina ± rituximab" se añadió como una ganglionar como para el linfoma extraganglionar [MALT])
recomendación de categoría 2A.
• Notas al pie
Se añadió la nota al pie w, "Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con
terapia de linfocitos T receptoras de antígenos quiméricos (RAQ) (BCEL-D)".
Continuación
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network (NCCN ). Todos los derechos reservados.
® ® ACTUALIZACIONES

Índice
Otras pautas terapéuticas recomendadas MANT-3

◊ Se revisó el tercer subapartado, "Rituximab (si la remisión es de mayor • Notas al pie
duración)". Se añadió la nota al pie n: "Los pacientes que casi han logrado la RC pueden
• Terapia de segunda línea y posterior para ancianos y enfermos proceder a TDA/RCMA. Los pacientes que han logrado un mínimo de RP con
Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones. una enfermedad sustancial deben ser tratados como si tuvieran una enfermedad
Terapias de elección, se añadieron las siguientes como recomendaciones de la estable y refractaria. Los pacientes que han logrado una RP muy buena pueden
categoría 2A ser tratados con una terapia adicional para lograr la RC con el objetivo de
◊ Ibrutinib proceder al TDA/RCMA".
◊ Lenalidomida + rituximab Se añadió la nota al pie o: "Los pacientes que han logrado una RP muy buena
• Consolidación de segunda línea o administración prolongada (opcional) o mejor pueden ser observados o podría considerarse el mantenimiento con
Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones. rituximab. Los pacientes que han logrado un mínimo de RP con una enfermedad
sustancial deben ser tratados como si tuvieran una enfermedad estable y
Linfoma de células del manto refractaria".
MANT-1 MANT-A 1 de 4
• Pruebas de diagnóstico adicionales • Terapia de inducción
Esencial, se movió el segundo punto de Útil bajo determinadas circunstancias, Una terapia menos agresiva
"Secuenciación de TP53 (pacientes con LCM característico con una evolución ◊ La opción pasó de elección a otras recomendadas: "Rituximab-HiperCVAD
clínica agresiva esperada o especialmente si se anticipa un trasplante inicial)". modificado en pacientes mayores de 65 años".
• Estudio ◊ Otra pauta terapéutica recomendada, se revisó la segunda opción, "RBAC500
"Biopsia de médula ósea ± aspirado" pasó de Esencial a Útil bajo determinadas (rituximab, bendamustina, citarabina)" y se cambió la categoría de una
circunstancias. recomendación de categoría 2B a una de categoría 2A".
Se revisó el séptimo punto, "Se recomienda una TC de tórax, abdomen y pelvis • Mantenimiento después de una terapia menos agresiva, se revisó el segundo
con contraste de calidad diagnóstica y/o" y se movió "Una TEP/CT de cuerpo subapartado, "No probado después de VR-CAP, RBAC500"
entero" a su propio punto. MANT-A 2 de 4
Se revisó el octavo punto: "La TEP/CT es esencial si se planea RT para la • Terapia de segunda línea
enfermedad en estadio I, II o tratamiento sistémico". Se añadieron opciones de "Respuesta parcial con intención de proceder al
MANT-2 trasplante" con "Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético)"; entre
• Estadio I, II, la frase "presentación localizada, extremadamente poco frecuente" se ellas, las siguientes:
ha movido a la nota al pie h. ◊ Bendamustina ± rituximab (sin administración previa)
• El estadio II se ha dividido en "adyacente" y "no adyacente" ◊ Bortezomib ± rituximab
• Se aclararon las opciones para el estadio I o el estadio II adyacente, sin gran masa ◊ Lenalidomida ± rituximab
tumoral y el estadio II no adyacente, sin gran masa tumoral. ◊ RCHOP o VRCAP (sin administración previa)
• La opción del estadio II no adyacente, "Observar en casos muy concretos" se ha Duración de la respuesta prolongada a la quimioterapia previa (superior a la
dirigido a "consultar MANT-4". mediana esperada de SSP),
• Seguimiento ◊ Pautas terapéuticas de elección,
Se ha revisado la recomendación clínica, "Seguimiento Anamnesis, exploración – Los inhibidores de BTK se movieron desde Otros recomendados,
física y análisis de laboratorio cada 3-6 meses durante 5 años y luego anualmente ▪ Acalabrutinib
o según se indique clínicamente". ▪ Ibrutinib ± rituximab
Se añadieron las recomendaciones de las pruebas de imagen de vigilancia, ▪ Zanubrutinib
◊ Hasta 2 años después de la finalización del tratamiento: TC de T/A/P con – Se añadió lenalidomida ± rituximab.
contraste cada 6 meses como máximo
◊ >2 a: Anualmente como máximo
Continuación

Índice
• Notas al pie • "RCHOP x 4 ciclos + rituximab x 2 ciclos" se añadió como una opción de terapia de
Se añadió la nota al pie e: "Los pacientes que casi han logrado la RC pueden primera línea para IPI=0.
proceder a TDA/RCMA. Los pacientes que han logrado un mínimo de RP con BCEL-4
una enfermedad sustancial deben ser tratados como si tuvieran una enfermedad • La evaluación previa a la RT, la categoría de respuesta parcial de los estadios I y II
estable y refractaria. Los pacientes que han logrado una RP muy buena pueden se separó en dos categorías y se aclararon las opciones,
ser tratados con una terapia adicional para lograr la RC con el objetivo de Respuesta parcial (TEP positiva [5-PS 4])
proceder al TDA/RCMA". Respuesta parcial (TEP positiva [5-PS 5])
Se añadió la nota al pie f: "En los pacientes que vayan a recibir TDA/RCMA, • Se añadió la nota al pie w, "Respuesta parcial quimiosensible"
la bendamustina debe utilizarse con precaución, ya que existen datos BCEL-6
contradictorios en cuanto a la capacidad de recolectar células progenitoras • Se añadió la nota al pie aa, "Una respuesta de 5-PS = 4 puede reflejar una
periféricas". inflamación posterior al tratamiento, así como una enfermedad activa. Si hay
incertidumbre en cuanto a la interpretación de la respuesta, considerar la
Linfoma difuso de linfocitos B grandes posibilidad de realizar una reestadificación de un breve intervalo para aclarar la
BCEL-1 respuesta de la inflamación después del tratamiento".
• Pruebas de diagnóstico adicionales BCEL-7
Esencial, se añadió el segundo punto, "Cariotipo o FISH para MYC". • Terapia de consolidación/adicional
Útil, se revisó el segundo punto, "Cariotipo o FISH para reordenamientos de Se revisó la opción de la respuesta parcial para los pacientes que se proponían
BCL2, BCL6 si es positivo en MYC". proceder a un trasplante: "Terapia de linfocitos T con RAQ anti-CD19 axicabtagén
• Notas al pie ciloleucel o tisagenlecleucel". Se añadieron el axicabtagén ciloleucel o el
Se eliminó la nota al pie "Los casos con doble expresión de MYC y BCL2 o BCL6 tisagenlecleucel a BCEL-B. También a BCEL-8.
por IHC que tengan un inmunofenotipo similar al BCG deben someterse a la BCEL-A 2 de 2
prueba FISH de reordenamiento de MYC, BCL2 y BCL6". • Se añadieron indicaciones adicionales para la profilaxis del SNC
Se revisó la nota al pie g: "Existen controversias en cuanto a la gestión de los independientemente de la puntuación de riesgo del SNC, de la siguiente forma:
LF de grado 3. Algunos pueden tratar el LF grado 3a como un linfoma folicular Linfoma del VIH
y otros pueden tratarlo como LDLBG. El LF de grado 3b suele tratarse como Linfoma testicular
linfoma difuso de linfocitos B grandes (BCEL-1). El tratamiento de los LF de grado Linfomas de linfocitos B de alto grado (LBGM) con traslocaciones de MYC y BCL2
3a es controvertido y el tratamiento debe ser individualizado". y/o BCL6 LBGM, SE
BCEL-2 LDLBG cutáneo primario, tipo pierna
• Pruebas complementarias, Estadio IE LDLBG de mama
Esencial, se revisó el noveno punto: "Biopsia de médula ósea adecuada (>1,6 cm) • Se añadieron terapias profilácticas sugerida para el SNC (se desconoce la gestión
± aspirado; la médula ósea puede no ser necesaria si la tomografía computarizada óptima) de la siguiente forma:
es negativa, a menos que el hallazgo de otro subtipo de linfoma sea importante Metotrexato y/o citarabina intratecal (4-8 dosis) durante el curso del tratamiento
para la decisión del tratamiento la biopsia de médula ósea no es necesaria si en la Metotrexato sistémico (3-3,5 g/m2 durante 2-4 ciclos) durante el curso del
TEP/TC no se muestra una enfermedad ósea. Una biopsia de médula ósea con un tratamiento
escáner TEP/TC negativo puede revelar un linfoma discordante" • Se eliminó la nota al pie: "Puede haber un mayor riesgo de eventos de SNC en
Útil en casos determinados, se revisó el sexto punto, "Punción lumbar para los pacientes seleccionados con 4-6 factores de riesgo de acuerdo con el modelo de
pacientes con riesgo de afectación del SNC, consultar BCEL-A 2 de 2 considerar pronóstico anterior, linfoma por VIH, linfoma testicular, linfomas de linfocitos B
para pacientes con 4-6 factores según el modelo de pronóstico el linfoma de alto grado (LBGM) con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6, LBGM, SE o
del VIH, linfoma testicular, linfomas de linfocitos B de alto grado (LBGM) con afectación renal o suprarrenal. La gestión óptima de los acontecimientos del SNC
traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6, o LBGM, SE" es incierta, pero la profilaxis del SNC puede ser considerada con 4-8 dosis de
BCEL-3 metotrexato intratecal y/o citarabina, o metotrexato sistémico (3-3,5 g/m2) durante el
• Estadio I y II, los tumores sin gran masa tumoral de <7,5 cm se separaron en "Todos curso del tratamiento. Datos recientes sugieren que el estadio IE LDLBG de mama
los demás" e "IPI=0" es un factor de riesgo potencial para la enfermedad del SNC".
Continuación

Índice
BCEL-B 1 de 3 • Notas al pie
• Linfoma de linfocitos B grandes mediastínico primario Se revisó la nota c y se eliminó "cariotipo simple con reordenamiento del MYC
Se eliminó el punto "El papel de la RT en la terapia de primera línea es como única anormalidad"
controvertido. Si la TEP/TC al final del tratamiento y la enfermedad inicial no Se revisó la nota al pie f y se añadió "El cariotipo más común es el
tiene gran masa tumoral, se puede considerar la observación" reordenamiento del MYC como única anormalidad".
Se añadió el sexto punto, tercer subapartado, "Nivolumab ± brentuximab vedotin" BURK-2
de categoría 2B con la correspondiente nota al pie f. • Se añadió la nota al pie m: "Si no hay ningún ensayo clínico disponible, algunas
BCEL-B 2 de 3 instituciones miembro de la NCCN utilizan pautas terapéuticas de segunda línea
• Linfoma de resultado incierto no cruzadamente resistentes que figuran en BURK-A en casos determinados".
Pronóstico y tratamiento, se revisó el quinto punto: "Si se trata de una (También para BURK-3)
enfermedad localizada, se prefiere la RT de consolidación". BURK-A 1 de 2
BCEL-B 3 de 3 • La terapia de inducción, la estratificación de preferencia se aplicó a las
• Se añadió la nota al pie j, "La selección de pacientes requiere una celularidad de recomendaciones.
la médula adecuada >15 % y una afectación <25 % de linfoma en la médula ósea, • Terapia de inducción <60 años
y plaquetas >100 000...Evaluación citogenética/FISH para marcadores de MDS. A Se revisó EPOCH de bajo riesgo y ajustado a la dosis: "... (Los datos son para
partir de 2010, las actualizaciones sugieren una tendencia hacia un mayor riesgo incluyen pacientes con enfermedad leptomeníngea del SNC; los pacientes con
de MDS con RIT". enfermedad parenquimatosa del SNC fueron excluidos en los ensayos clínicos
BCEL-C 1 de 4 de esta pauta terapéutica sin la enfermedad del SNC". También en alto riesgo
• Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones de <60 años y terapia de inducción ≥60 años.
Terapia de primera línea
Alto riesgo, se añadió el primer punto, "Los pacientes de alto riesgo que
Terapias de primera línea para pacientes con función deficiente del ventrículo
presentan una enfermedad sintomática del SNC deben comenzar con la porción
izquierdo
del tratamiento sistémico que contiene medicamentos penetrantes en el SNC".
Terapias de primera línea para pacientes muy delicados y pacientes mayores de
• Terapia de inducción ≥60 a,
80 años con enfermedades concomitantes
EPOCH ajustado a la dosis, se añadió el subapartado "En los pacientes de alto
BCEL-C 2 de 4
• Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones de riesgo que presentan una enfermedad sintomática del SNC, el tratamiento de la
Terapia de segunda línea y posterior (intención de proceder al trasplante) y (no enfermedad del SNC debe abordarse con la pauta terapéutica inicial".
candidatos al trasplante) • Se eliminó la nota al pie, "El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por
• Se cambió "Bendamustina, rituximab y polatuzumab vedotin-piiq" por "Polatuzumab vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes
vedotin ± bendamustina ± rituximab (después de ≥2 terapias previas)". hayan recibido la primera dosis completa de rituximab por perfusión intravenosa.
Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab utilizado en combinación con
Linfomas de linfocitos B de alto grado con traslocaciones de MYC ibritumomab tiuxetan". (También en BURK-A 2 de 2, AIDS-3, AIDS-4)
y BCL2 y/o BCL6 (linfoma de doble/triple hit) BURK-A 2 de 2
LBGM-1 • Terapia de segunda línea
• Tratamiento Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones.
Se revisó el quinto punto y se eliminó: "considerar la profilaxis del SNC de Se revisó el primer punto: "Los pacientes con recidiva de la enfermedad
acuerdo con las normas institucionales". (También en HGBLNOS-1) >6-18 meses después de una terapia de primera línea adecuada deben ser
Se añadió el sexto punto: "Si se trata de una enfermedad localizada, se prefiere tratados con pautas de tratamiento alternativas".
RT de consolidación". Otras pautas terapéuticas recomendadas, se revisó el primer subpunto: "... (Los
datos son para incluyen pacientes con enfermedad leptomeníngea del SNC; los
Linfoma de Burkitt pacientes con enfermedad parenquimatosa del SNC fueron excluidos en los
BURK-1 ensayos clínicos de esta pauta terapéutica sin la enfermedad del SNC)".
• Pruebas complementarias, Útil en casos concretos, 1er punto añadido, "Prueba de
hepatitis C"
Continuación

Índice
Linfomas de linfocitos B relacionados con el sida Se revisó la nota al pie l y se eliminó: "La profilaxis del SNC indicó el linfoma
AIDS-2 de doble hit o la afectación linfomatosa de la médula ósea, los testículos,
• Estudio los senos o las regiones epidurales. La pauta terapéutica específica queda a
Se movió el punto: "biopsia de médula ósea ± aspirado", de Esencial a Útil en discreción del oncólogo principal, pero debe incluir de 4 a 6 dosis de terapia
casos concretos y se revisó: "Biopsia de médula ósea adecuada (>1,6 cm) (citarabina IT o metotrexato IT). Si un paciente presenta LCR positivo o
± aspirado; la biopsia de médula ósea no es necesaria si en la TEP/TC no se compromiso leptomeníngeo, la terapia intratecal debe administrarse dos veces
muestra una enfermedad ósea. Una biopsia de médula ósea con una TEP/TC por semana hasta que el LCR sea negativo; después, semanalmente durante 1
negativa puede revelar un linfoma discordante". mes, y finalmente mensualmente durante 6 meses. Aunque la pauta terapéutica
AIDS-3 específica puede variar, una sugerencia sería: citarabina 50 mg + metotrexato
• Linfoma de Burkitt 12 mg + hidrocortisona 50 mg".
"CODOX-M/IVAC ± rituximab" pasó a "CODOX-M/IVAC + rituximab". AIDS-B
"EPOCH-R" se aclaró como ajustado a la dosis. • EPOCH ± recomendaciones de dosificación de rituximab para el ciclo 1
• Linfoma primario del SNC Se revisó el quinto punto, tercer apartado, y se eliminó: "Para el ciclo 1, considerar
Se revisó el cuarto punto, "Considerar la RT sola como gestión inicial para la una dosis inicial de 187,5 mg/m2 y considerar la terapia inicial con EPOCH solo
paliación de pacientes que no son candidatos para el tratamiento sistémico en la con la adición de rituximab en ciclos futuros si el EPOCH es tolerado y el recuento
presentación, y luego reevaluar la elegibilidad para el tratamiento sistémico". de CD4 ha mejorado con la terapia antirretroviral concomitante".
• Notas al pie
Se añadió la nota al pie h, "Los pacientes de alto riesgo que presentan una
enfermedad sintomática del SNC deben comenzar con la porción del tratamiento Continuación
sistémico que contiene medicamentos penetrantes en el SNC".
Se revisó la nota al pie i y se añadió "Roschewski M, Dunleavy K, Abramson JS,
et al. Risk-adapted therapy in adults with Burkitt lymphoma: Results of NCI 9177, a
multicenter prospective phase II study of DA-EPOCH-R [abstract]. Blood 2017;130
(Suppl 1):Abstract 188".
Se añadió la nota al pie j, "Gupta N, et al. Long-term survival in AIDS-related
primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol 2017;19:99-108".
AIDS-4
• LDLBG; LDLBG positivo en HHV8, SE; y LDP
Para la recaída, se añadió la opción de terapia "Bortezomib-ICE ± rituximab (para
LDLBG)" como recomendación de categoría 2B.
• Linfoma plasmablástico
Se añadió "Para lar recaídas, consultar la terapia de segunda línea en BCEL-C (sin
rituximab)".
• Notas al pie
Se eliminó la nota al pie, "El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por
vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes
hayan recibido la primera dosis completa de rituximab por perfusión intravenosa.
Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab utilizado en combinación con
ibritumomab tiuxetan".

Índice
Trastornos linfoproliferativos posteriores a un trasplante ◊ Se indicó "Siltuximab (para histología plasmocitaria/mixtura)" como opción
TLPT-1 preferida.
• Estudio ◊ Otra pauta terapéutica recomendada, se añadió "Talidomida, ciclofosfamida,
Esencial, se añadió el séptimo punto, "PCR del VEB para el marcador de ADN prednisona (para histología vascular hialina)" como categoría 2A de otra pauta
del VEB en plasma sin células". terapéutica recomendada.
Útil, se eliminó el punto "PCR del VEB para el marcador de ADN del VEB en • Notas al pie
plasma sin células" Se añadió la nota al pie n, "Consultar Criterios de diagnóstico para MCD idiopático
• Se revisó el subtipo de TLPT, "Lesiones iniciales no destructivas" (también (CD-B)".
en TLPT-2) Se añadió la nota al pie p, "Los pacientes con histología vascular hialina no se
• Notas al pie benefician del siltuximab".
Se eliminó la nota al pie: "La positividad del BCL6 se ha asociado con una CD-A
respuesta deficiente a la reducción de la terapia inmunosupresora" • Se añadió una nueva sección, "Subtipos de MCD idiopático".
Se añadió la nota al pie b: "Si es negativo al VEB, no debe utilizarse como CD-B
marcador de respuesta". • Se añadió la tabla "Criterios diagnósticos de consenso para MCD idiopático".
Se revisó la nota al pie d: "Lesiones iniciales no destructivas..." (También en
TLPT-2) Tratamiento de soporte para los linfomas de linfocitos B
TLPT-A NHODG-B 3 de 4
• TLPT monomorfo (tipo de linfocitos T), se añadió el primer punto: "Brentuximab • Se añadió un punto a la sección "Profilaxis para PJP y VVZ": "consultar las NCCN
vedotin + CHP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona) para casos de Guidelines para la prevención y el tratamiento de infecciones relacionadas con el
CD30+" como una recomendación de categoría 2A. cáncer"
• TLPT del SNC primario (tipo de linfocitos B), se añadió: "Dosis alta de • Se añadió un punto a la sección "Hipogammaglobulinemia": "Los pacientes
metotrexato + rituximab", como una recomendación de categoría 2A. que reciben terapia de linfocitos T RAQ dirigida anti-CD20 y anti-CD19 pueden
• Se añadió la nota al pie e: "Los pacientes con TLPT a menudo padecen experimentar hipogammaglobulinemia. Los pacientes con infecciones recidivantes
insuficiencia renal. Las dosis elevadas de metotrexato deben utilizarse con pueden beneficiarse de la sustitución de la IGIV".
precaución. Deberían considerarse pautas terapéuticas alternativas (a base de
citarabina)". Principios de la radioterapia
NHODG-D
Enfermedad de Castleman • Las páginas de los principios se revisaron extensamente.
CD-1
• Estudio
Útil, se añadió el tercer punto, "Fibrosis reticular de la médula ósea
(especialmente en pacientes con el síndrome TAFRO)".
• Se revisó la nota al pie e y se añadió "Descartar otras enfermedades que pueden
imitar la enfermedad idiopática MCD (consultar los criterios de exclusión en
CD-B 1 de 2)".
CD-3
• MCD (Criterios para la enfermedad activa presente pero sin insuficiencia
orgánica)
VIH-1(-) HHV8 (-)
◊ Se aplicó la estratificación de preferencia a las recomendaciones de
tratamiento primario.

Índice
DIAGNÓSTICO PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

ADICIONALES
• Linfoma folicular Consultar FOLL-1
• Linfoma MALT gástrico Consultar MALT-1
• Linfoma MALT no gástrico Consultar NGMLT-1

• Biopsia por escisión o incisión. La biopsia de FNA por sí
sola no suele ser adecuada para el diagnóstico inicial de
• Linfoma de la zona marginal ganglionar Consultar NODE-1
un linfoma. La biopsia con aguja gruesa no es óptima,
pero puede utilizarse en determinadas circunstancias.
• Linfoma de la zona marginal esplénico Consultar SPLN-1
En determinadas circunstancias, cuando no se puede
acceder fácilmente a un ganglio linfático para realizar una
• Linfoma de células del manto Consultar MANT-1
biopsia por escisión o incisión, puede ser suficiente para
el diagnóstico una combinación de biopsia central (se
• Linfoma difuso de linfocitos B grandes Consultar BCEL-1
prefieren múltiples biopsias) y biopsias por ANF junto con
técnicas auxiliares adecuadas para el diagnóstico diferencial
• Linfomas de linfocitos B de alto grado
(inmunohistoquímica [IHC], citometría de flujo, PCR para Consultar LBGM-1
con traslocaciones de MYC y BCL2
IGHV y TCR reordenamientos genéticos, cariotipo y FISH para
y/o BCL6 (linfoma de doble hit)
traslocaciones mayoresa).
• Linfoma de Burkitt Consultar BURK-1
• La clasificación histológica no se puede realizar en un FNA.
• Linfomas de linfocitos B
• Revisión hematopatológica de todos los portaobjetos con Consultar AIDS-1
relacionados con el sida
al menos un bloque de parafina representativo del tumor.
Volver a realizar la biopsia si el material de consulta no es de
• Linfoma linfoblástico Consultar BLAST-1
diagnóstico.
• Trastornos linfoproliferativos
posteriores a un trasplante Consultar TLPT-1
• La enfermedad de Castleman Consultar CD-1
a Si se sigue sospechando de la existencia de un proceso clonal y otras técnicas no han permitido identificarlo con claridad, puede utilizarse la secuenciación de
siguiente generación (NGS).
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: La NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. DIAG-1

Índice
Linfoma folicular (grado 1-2) Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALESa
Consultar Pruebas
Linfoma folicular típico complementarias
ESENCIAL: (FOLL-2)
• Inmunofenotipado adecuado para establecer el diagnósticob,c
Perfil de IHC: CD20, CD3, CD5, CD10, BCL2,d BCL6, CD21, o CD23, con o sin Consultar FOLL-3
Análisis de marcadores de superficie celular por citometría de flujo con sangre Estadio I (sin gran masa
Linfoma folicular con
periférica y/o muestra de biopsiakappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10 tumoral) o estadio II
supresión de 1p36e
adyacente (sin gran
ÚTIL BAJO DETERMINADAS CIRCUNSTANCIAS: masa tumoral)
• Análisis molecular para detectar: reordenamiento de los genes de los receptores Linfoma de linfocitos B
de antígenos; reordenamientos de BCL2d Consultar
grandes con reordenamiento
• Cariotipo o FISHe,f: t(14;18); BCL6, 1p36, reordenamientos de IRF4/MUM1d BCEL-2
de IRF4/MUM1f
• Perfil de IHC: Ki-67gIRF4/MUM1 para LF de grado 3, ciclina D1
• El perfil de NGS que incluye mutaciones de TNFRSF14 y STAT6
Linfoma folicular de tipo Consultar
infantild (LFTI) (en adultos) FOLL-9
El centro germinal o el fenotipo celular del centro folicular no

es equivalente al linfoma folicular y se presenta en el linfoma
de Burkitt y en algunos LDLBG.
e El LF con supresiones de 1p36 tienen un patrón difuso predominante en los nódulos

a Linfoma folicular (LF), grado 1-2. El LF de grado 3b suele tratarse como linfoma difuso inguinales, gran masa localizada, CD23+, suele ser de grado 1-2 y tiene un buen
de linfocitos B grandes (BCEL-1). El tratamiento del LF de grado 3a es controvertido y el pronóstico.
tratamiento debe ser individualizado. Cualquier área de LDLBG en un LF de cualquier grado f Los linfomas con traslocaciones de IRF4 suelen ser LDLBG, pero en ocasiones son
debe ser diagnosticada y tratada como un LDLBG. exclusivamente LF de grado 3b y, a menudo, son LDLBG con LF de grado 3b. Suele
b Inmunofenotipo típico: CD10+, BCL2+, CD23+/-, CD43-, CD5-, CD20+, BCL6+. Los casos estar relacionada la aparición del anillo de Waldeyer y a menudo los pacientes son
ocasionales de linfoma folicular pueden ser CD10- o BCL2-. niños o jóvenes adultos. El tumor es localmente agresivo pero responde bien a la
c Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial de los quimioterapia +/- RT. Estos linfomas no tienen un reordenamiento de BCL2 y no
linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A). deben tratarse con LF de bajo grado.
d En pacientes jóvenes con enfermedad localizada que carece de expresión de BCL2 o t(14;18), g Hay informes que muestran que la fracción de proliferación de Ki-67 de >30 % puede
considerar la entidad de LFTI. El análisis del reordenamiento del BCL6 puede ser útil para estar relacionada con un comportamiento clínico más agresivo, pero no hay pruebas
evaluar el diagnóstico de LFTI. de que esto deba guiar las decisiones de tratamiento.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. FOLL-1

Índice
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ESENCIAL:
• Exploración física: atención a las zonas con nódulos, incluido el anillo de Waldeyer, y al tamaño
del hígado y el bazo
• Estado general Consultar
Estadio Terapia inicial
• Síntomas de B I, II
• CBC con diferencial (FOLL-3)
• LDH
• Perfil metabólico completo
• Prueba de la hepatitis Bh
• TC de tórax/abdomen/pelvis con contraste de calidad diagnóstica
• La TEP/TC de cuerpo entero es esencial si se planea RT para la enfermedad en los estadios I o II
o tratamiento sistémico
• Biopsia de médula ósea + con aspirado para documentar los estadios clínicos I-II de la
enfermedadi
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha planeado quimioterapia o RT)
ÚTIL EN CASOS CONCRETOS:

• Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una pauta terapéutica basada en
antraciclina o antracenediona Consultar
• TC de cuello con contraste Estadio
Gestión inicial
• Microglobulina beta-2 (necesaria para el cálculo del FLIPI-2) III, IV
(FOLL-4)
• Ácido úrico
• Niveles de SPEP y/o inmunoglobulina cuantitativa
• Prueba de la hepatitis C
• Debate sobre cuestiones relativas a la fertilidad y los bancos de esperma
h Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo
central para un paciente sin factores de riesgo. Para los pacientes con factores de riesgo o antecedentes de hepatitis B, agregar el antígeno e (consultar NHODG-B). Si es positivo,
compruebe la concentración vírica y plantéese consultar a un gastroenterólogo.
i Si se considera ibritumomab tiuxetan, se recomiendan núcleos bilaterales y el patólogo debe proporcionar el porcentaje de elementos celulares generales y el porcentaje de elementos
celulares que intervienen en la médula. Si la observación es la terapia inicial, puede aplazarse la biopsia de médula ósea. La selección de pacientes requiere una celularidad de la
médula adecuada >15 % y una afectación <25 % de linfoma en la médula ósea, y plaquetas >100 000. En pacientes con rescate previo con células madre autógenas, se recomienda
encarecidamente la remisión a un centro de atención terciaria para el ibritumomab tiuxetan.

Índice
ESTADIO TERAPIA INICIAL RESPUESTA A LA TERAPIAn SEGUIMIENTOo
RTUAj,k (opción Consultar Anticuerpos

preferida) RC o monoclonales y reactivación
Estadio I o RP vírica (NHODG-B)
o Anticuerpos
Clínica
Estadio II monoclonales anti-CD20l Consultar Estadio
RN • Anamnesis y exploración
adyacente ± quimioterapia III, IV (FOLL-4) clínica y pruebas
(Consultar FOLL-B) +
de laboratorio cada
RTUAj (categoría 2B)m
3-6 meses durante 5 años
y luego anualmente • Enfermedad
Estadio o según se indique progresiva,n,p
I, II clínicamente consultar Estadio
Anticuerpos Pruebas de imagen de III, IV (FOLL-4)
monoclonales anti-CD20l RC vigilancia • Para la
± quimioterapia RC o • Hasta 2 años después transformación,
(Consultar FOLL-B)m ± Considerar
RP de la finalización del consultar FOLL-6
RTUA para la atenuación la RTUAj
Estadio II no RP o tratamiento: TC de T/A/P
localj sin admini-
adyacente NR con contraste cada
stración Consultar
RN 6 meses como máximo
o previa Estadio III, IV
• >2 a: Anualmente como
(FOLL-4)
máximo
Observaciónk
o El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se
realizan durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente. Las pruebas de imagen
j Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). deben realizarse siempre que haya indicaciones clínicas. Para las pruebas de imagen de vigilancia,
k La observación puede ser apropiada en circunstancias en las que la posible toxicidad de consultar Discusión para ver las recomendaciones de pruebas de imagen consensuadas.
la RT de la ubicación afectada (RTUA) o tratamiento sistémico sobrepasa los posibles p Debe valorarse la posibilidad de una transformación histológica en pacientes con enfermedad
beneficios clínicos en consulta con un radiooncólogo. progresiva, especialmente si los niveles de LDH están aumentando, una única ubicación crece
l Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 incluyen rituximab u obinutuzumab. desproporcionadamente, se desarrolla una enfermedad extraganglionar o hay nuevos síntomas B. Si
Obinutuzumab no está indicado como terapia de agente único. hay sospecha clínica de transformación, la FDG-TEP puede ayudar a identificar las áreas en las que
m El inicio de la quimioterapia o una RT más extendida puede mejorar la supervivencia libre podría darse la transformación. Si la exploración FDG-TEP muestra una marcada heterogeneidad o
de fallos (SSR), pero no se ha demostrado que mejore la supervivencia total. Se trata de ubicaciones de avidez de FDG intensa, puede indicar una transformación, y debe dirigirse la biopsia
opciones de terapia. a la zona con mayor avidez de FDG. Las imágenes funcionales no reemplazan a la biopsia para
n Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C). La diagnosticar la transformación. Si la transformación está confirmada histológicamente, deberá tratarse
TEP/TC debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS). con una terapia basada en la antraciclina. Consultar Gestión de la transformación (FOLL-6).

Índice
ESTADIO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTOo

Consultar Anticuerpos monoclonales
y reactivación vírica (NHODG-B)
Clínica
• Anamnesis y exploración clínica y pruebas
de laboratorio cada 3-6 meses durante
• Enfermedad
5 años y luego anualmente o según se
Indicaciones para el Ninguna Observar progresivan,p
indique clínicamente
tratamiento:q indicación (categoría 1) • Para la
Pruebas de imagen de vigilanciar
• Candidato a ensayo clínico transformación,
• Hasta 2 años: TC de T/A/P con contraste
• Síntoma consultar FOLL-6
cada 6 meses como máximo
• Amenaza a la función del • >2 a: TC una vez al año como máximo
Estadio órgano final
III, IV • Citopenia secundaria a un
linfoma
• Enfermedad con gran masa Consultar Pautas terapéuticas
tumoralq sugeridas (FOLL-B) Consultar Respuesta
• Progresión constante o Indicación Considerar o al final del tratamiento
rápidap presente la TEP/TCp Ensayo clínico (FOLL-5)
y/o
RTUA paliativaj
j Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

n Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C). La TEP/TC debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS).
o El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se realizan durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente. Las
pruebas de imagen deben realizarse siempre que haya indicaciones clínicas. Para las pruebas de imagen de vigilancia, consultar Discusión para ver las recomendaciones de pruebas de
imagen consensuadas.
p Debe valorarse la posibilidad de una transformación histológica en pacientes con enfermedad progresiva, especialmente si los niveles de LDH están aumentando, una única ubicación
crece desproporcionadamente, se desarrolla una enfermedad extraganglionar o hay nuevos síntomas B. Si hay sospecha clínica de transformación, la FDG-TEP puede ayudar a
identificar las áreas en las que podría darse la transformación. Si la exploración FDG-TEP muestra una marcada heterogeneidad o ubicaciones de avidez de FDG intensa, puede indicar
una transformación, y debe dirigirse la biopsia a la zona con mayor avidez de FDG. Las imágenes funcionales no reemplazan a la biopsia para diagnosticar la transformación. Si la
transformación está confirmada histológicamente, deberá tratarse con una terapia basada en la antraciclina. Consultar Gestión de la transformación (FOLL-6).
q Consultar los criterios de GELF (FOLL-A).
r Cuando la enfermedad (por ejemplo, el hueso) solo se visualiza en una TEP/TC, es apropiado utilizarla en el seguimiento.

Índice
RESPUESTA TERAPIA SEGUIMIENTOo TERAPIA DE SEGUNDA

AL FINAL DEL PROLONGADA LÍNEA Y POSTERIOR
TRATAMIENTOo OPCIONAL
Clínica
• Anamnesis y exploración
clínica y pruebas de
laboratorio cada 3-6
meses durante 5 años y
Consolidación
luego anualmente o según
o terapia • Enfermedad
se indique clínicamente
RC o extendida progresivan,p
Pruebas de imagen de
RPn (Consultar • Para la Indicaciones para
vigilanciar Ninguna
FOLL-B) transformación, el tratamiento:q Observar
• Hasta 2 años después indicación
o consultar FOLL-6 • Candidato a ensayo
de la finalización del
Observar clínico
tratamiento: TC de T/A/P
Considerar con contraste cada • Síntoma
la TEP/TC 6 meses como máximo • Amenaza a la
(opción • >2 a: TC una vez al año función del órgano
preferida) o como máximo final
una TC de • Citopenia secundaria
T/A/Cs con a un linfoma Consultar
contraste • Enfermedad con Pautas
gran masa tumoralq terapéuticas
• Progresión Indicación sugeridas
Considerar
constante o rápidap presente la TEP/TCp
(FOLL-B)
RNn Repetición de biopsia o
• Para la transformación, consultar FOLL-6 Ensayo clínico
o
RTUA paliativaj
p Debe valorarse la posibilidad de una transformación histológica en pacientes con enfermedad progresiva,
especialmente si los niveles de LDH están aumentando, una única ubicación crece desproporcionadamente, se
j Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). desarrolla una enfermedad extraganglionar o hay nuevos síntomas B. Si hay sospecha clínica de transformación,
n Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin la FDG-TEP puede ayudar a identificar las áreas en las que podría darse la transformación. Si la exploración
FDG-TEP muestra una marcada heterogeneidad o ubicaciones de avidez de FDG intensa, puede indicar una
(NHODG-C). La TEP/TC debe interpretarse a partir de la escala de cinco
transformación, y debe dirigirse la biopsia a la zona con mayor avidez de FDG. Las imágenes funcionales no
puntos de la TEP (5-PS).
o El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando reemplazan a la biopsia para diagnosticar la transformación. Si la transformación está confirmada histológicamente,
deberá tratarse con una terapia basada en la antraciclina. Consultar Gestión de la transformación (FOLL-6).
las mismas modalidades que se realizan durante las pruebas q Consultar los criterios de GELF (FOLL-A).
complementarias, como se indica clínicamente. Las pruebas de imagen r Cuando la enfermedad (por ejemplo, el hueso) solo se visualiza en una TEP/TC, es apropiado utilizarla en el
deben realizarse siempre que haya indicaciones clínicas. Para las seguimiento.
pruebas de imagen de vigilancia, consultar Discusión para ver las s Una RP positiva en la TEP se asocia con una SSP acortada (consultar Discusión); sin embargo, no se ha
recomendaciones de pruebas de imagen consensuadas. demostrado que el tratamiento adicional en esta coyuntura cambie el resultado.

Índice
TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA PARA DIFUNDIR EL LINFOMA DE LINFOCITOS B GRANDES
Considerar la profilaxis para el síndrome

de lisis tumoral (consultar NHODG-B)
Consultar Anticuerpos monoclonales y

reactivación vírica (NHODG-B)
Quimioinmunoterapia
(se prefieren los regímenes
Considerar la TEP/TCn
basados en antraciclina o Consultar
Sin doble hit (opción preferida) o
antracenediona a menos que Respuesta a la
una TC de T/A/C con
estén contraindicados) terapia (FOLL-7)
Mínimat,u,v contraste
(Consultar BCEL-C, terapia de
o sin primera línea) ± RTUAj,x
quimioterapia
previa
Consultar Linfomas de linfocitos B de alto
Con doble hit grado con traslocaciones de MYC y BCL2
Transformación y/o BCL6 (LBGM-1)
histológica al
LDLBG
Después de varias
líneas de terapia Consultar FOLL-8
anterioresw

t Realice FISH para el reordenamiento de BCL2 [t(14;18)] y los reordenamientos de MYC [t(8;14) o variantes, t(8;22), t(2;8)].
u RTUA sola o una aplicación de terapia de agente único incluyendo rituximab.
v NGS puede ser útil para la selección de un tratamiento.
w Esto incluye ≥2 pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia para enfermedades de escasa malignidad o transformadas. Por ejemplo, el tratamiento anterior con BR y RCHOP.
x Considerar la RTUA para presentaciones localizadas, enfermedades con gran masa tumoral o enfermedades óseas limitadas.

Índice

RESPUESTA A Observación de lisis tumoral (consultar NHODG-B)
LA TERAPIAo o Consultar Anticuerpos monoclonales y
Ensayo clínico reactivación vírica (NHODG-B)
RCn,y
o
Terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas (TDA/RCMA) o trasplante de células
hematopoyéticas alógenas (TCH) en casos determinados ± RTUA sin administración previaj,x
Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19 (solo después de ≥2 antes de las pautas terapéuticas de
quimioinmunoterapia)bb, cc (opción preferida)
Enfermedad
o
recidivante o Biopsiaaa
TDA/RCMAz o TCH alógeno en casos determinadosz ± RTUA sin administración previaj,x n
o progresiva
Ensayo clínico
RPn,z,aa o
Ibritumomab tiuxetan
o
RTUAj para la enfermedad residual localizada y/o la enfermedad residual ávida con FDG no
irradiada previamente Consultar
o Transformación
Observación histológica
al LDLBG después
Ensayo clínico
o de varias terapias
Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19 (solo después de ≥2 antes de las pautas terapéuticas de previas (FOLL-8)
quimioinmunoterapia) bb, cc
NR o
o
enfermedad
Polatuzumab vedotin ± bendamustina ± rituximab
progresivan o
Tafasitamabdd + lenalidomida (no candidatos al trasplante)
o
Ibritumomab tiuxetan o terapia de segunda línea (consultar BCEL-C)
o z Si se procede a un trasplante, considerar un tratamiento sistémico adicional ± RTUA para
Mejor tratamiento de soporte inducir la RC antes del trasplante. Axicabtagén ciloleucel o tisagenlecleucel no son opciones de
tratamiento apropiadas para los pacientes con RC.
j Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). aa Se debe considerar seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es positiva antes de
n Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C). La TEP/TC la terapia adicional, ya que un resultado positivo de la TEP puede representar una inflamación
debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS). posterior al tratamiento. Los pacientes con una respuesta duradera a la enfermedad transformada
o El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que pueden recaer en el linfoma de escasa malignidad original. En ese caso, el tratamiento debe ser
se realizan durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente. Las pruebas de conforme a FOLL-5. Si la biopsia es negativa, siga la vía de la RC.
imagen deben realizarse siempre que haya indicaciones clínicas. Para las pruebas de imagen de bb Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras de
vigilancia, consultar Discusión para ver las recomendaciones de pruebas de imagen consensuadas. antígenos quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
x Considerar la RTUA para presentaciones localizadas, enfermedades con gran masa tumoral o cc Los pacientes deben haber recibido por lo menos una pauta terapéutica basada en antraciclina o
enfermedades óseas limitadas. antracenediona, a menos que esté contraindicado.
y Si la transformación coexiste con un LF extenso, considerar el mantenimiento (consultar FOLL-5 dd No se ha determinado si el tafasitamab tendrá un efecto negativo en la eficacia de la terapia de
Terapia extendida opcional). linfocitos T con RAQ anti CD19.

Índice
TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA PARA DIFUNDIR EL LINFOMA DE LINFOCITOS B GRANDESo

Ensayo clínico
o
Observación Consultar Anticuerpos monoclonales y
Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19
o reactivación vírica (NHODG-B)
(solo después de ≥2 antes de las pautas
TDA/RCMAee ± RTUA sin
terapéuticas de quimioinmunoterapia, sin
RCn administración previaj,x
administración previa)bb, cc (opción preferida) Enfermedad
o
o recidivante o Biopsiaaa
TCH alógeno en determinados
Polatuzumab vedotin ± bendamustina
casosee ± RTUA sin progresivan
± rituximab Sí
administración previaj,x
o
Tafasitamabdd + lenalidomida (no candidatos TCH alógeno en determinados casosee ± RTUA
Transformación al trasplante) sin administración previaj,x
histológica al o o Candidato
LDLBG después Ibritumomab tiuxetan Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19 (solo a terapia
de varias líneas o después de ≥2 antes de las pautas terapéuticas adicional
de terapia Quimioinmunoterapia (consultar Terapia de de quimioinmunoterapia, sin administración
RPn,z,aa
anterioresw segunda línea en BCEL-C la selección del previa)bb,cc
tratamiento debe personalizarse teniendo o No
en cuenta el historial de tratamiento previo) RTUA para la enfermedad residual localizada
± RTUAj y/o la enfermedad residual ávida con FDG no
o irradiada previamente
RTUAj o
o Observación
Se ha añadido selinexor (únicamente Mejor tratamiento de
después de al menos dos líneas de terapia soporte (consultar
sistémica) las NCCN Guidelines
o Sin respuesta para cuidados
Mejor tratamiento de soporte (consultar las ni enfermedad paliativos)
NCCN Guidelines para cuidados paliativos) progresivan
j Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). aa Se debe considerar seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es positiva antes de la
n Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C). La TEP/TC terapia adicional, ya que un resultado positivo de la TEP puede representar una inflamación posterior al
debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS). tratamiento. Los pacientes con una respuesta duradera a la enfermedad transformada pueden recaer
o El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que en el linfoma de escasa malignidad original. En ese caso, el tratamiento debe ser conforme a FOLL-5.
se realizan durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente. Las pruebas de Si la biopsia es negativa, siga la vía de la RC.
imagen deben realizarse siempre que haya indicaciones clínicas. Para las pruebas de imagen de bb Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras de antígenos
vigilancia, consultar Discusión para ver las recomendaciones de pruebas de imagen consensuadas. quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
w Esto incluye ≥2 pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia para enfermedades de escasa cc Los pacientes deben haber recibido por lo menos una pauta terapéutica basada en antraciclina o
malignidad o transformadas. Por ejemplo, el tratamiento anterior con BR y RCHOP. antracenediona, a menos que esté contraindicado.
x Considerar la RTUA para presentaciones localizadas, enfermedades con gran masa tumoral o dd No se ha determinado si el tafasitamab tendrá un efecto negativo en la eficacia de la terapia de
enfermedades óseas limitadas. linfocitos T con RAQ anti CD19.
z Si se procede a un trasplante, considerar un tratamiento sistémico adicional ± RTUA para inducir la ee No se dispone de datos sobre el trasplante después del tratamiento con axicabtagén ciloleucel
RC antes del trasplante. Axicabtagén ciloleucel o tisagenlecleucel no son opciones de tratamiento o tisagenlecleucel. No se recomienda el TDA/RCMA después de axicabtagén ciloleucel. Podría
apropiadas para los pacientes con RC. considerarse el TCH alógeno, pero sigue en investigación.

Índice
LINFOMA FOLICULAR DE TIPO INFANTIL EN ADULTOS Considerar la profilaxis para

el síndrome de lisis tumoral
PRESENTACIÓN PATOLÓGICA ESTUDIO DE TRATAMIENTO (consultar NHODG-B)
Y CLÍNICAd,ee ESTADIFICACIÓN
Consultar Anticuerpos
• Patológica
monoclonales y reactivación vírica
Morfología: folículos expansivos,
(NHODG-B)
borramiento de la arquitectura, ausencia
de área difusa
Expresa: BCL6, CD10, ± IRF4/MUM1
Escisión
(~20 %) Observarff
(preferiblemente)
Índice de proliferación (Ki-67/MI-1) >30 %
o RCn Observarff
Sin reordenamiento de BCL2, BCL6,
RTUAj
IRF4/MUM1
• TEP/TC o
• Clínica Estadio
• Biopsia de RCHOP para los
Enfermedad localizada (estadio I, II) I, II Reestadificación
médula ósea pacientes con
Cabeza y cuello (ganglios linfáticos con TEP/TC
enfermedad local
cervicales, submandibulares,
extensa que no son
submentonianos, postauriculares o
candidatos para la Consultar
periparotídeos) o ganglios linfáticos
escisión o la RTUA <RC FOLL-5,
inguinales menos comunes
Enfermedad
Predominante en hombres
progresiva
Más jóvenes de lo habitual para los LF
(aunque puede darse en adultos mayores
de 60 años)
d En pacientes jóvenes con enfermedad localizada que carece de expresión de BCL2 o t(14;18), considerar la entidad de LFTI. El análisis del reordenamiento del BCL6 puede ser útil
para evaluar el diagnóstico de LFTI.
ee La enfermedad localizada (estadio I, II) es más común que la enfermedad en etapa avanzada (estadio III, IV). Si el paciente tiene una enfermedad de estadio >II, por definición no se
trata de LFTI.
ff Si los pacientes tienen un excelente pronóstico, no es necesario hacer pruebas de imagen de vigilancia. No hay datos que apoyen la terapia de mantenimiento.

Índice
CRITERIOS DE GELFa, b Áreas ganglionares
• La participación de ≥3 ubicaciones ganglionares, cada una con un Área cervical derecha Área cervical izquierda
diámetro ≥3 cm Preauricular Preauricular
• Cualquier masa tumoral ganglionar o extraganglionar con un diámetro Cervical superior Cervical superior
Mediana o inferior Mediana o inferior
≥7 cm Postcervical Postcervical
• Síntomas de B Supraclavicular Supraclavicular
• Esplenomegalia Mediastínico
• Derrames pleurales o ascitis peritoneales Paratraqueal
Mediastínico
• Citopenias (leucocitos <1,0 × 109/l y/o plaquetas <100 × 109/l) Hiliar
• Leucemia (>5,0 x 109/l células malignas) Axilar derecha Axilar izquierda
CRITERIO FLIPI - 1a, c, d Epitroclear derecha Epitroclear

izquierda
Paraaórtica Mesentérica
Edad ≥60 a
Paraaórtica Mesentérica
Estadio de Ann Arbor III-IV Iliaca común Hiliar esplénica
Iliaca externa Portal
Nivel de hemoglobina <12 g/dl Celíaca
Nivel de LDH en suero >LSN (límite superior de la normalidad) Inguinal derecha Inguinal izquierda
Número de ubicaciones ≥5 Inguinal Inguinal
Femoral Femoral
ganglionaresd
Poplítea Poplítea
Grupo de riesgo según la tabla de FLIPI derecha izquierda
Número de factores Leyenda de las etiquetas

Bajo 0-1 Azul = Bilateral
Negro = Línea media
Intermedio 2
Alto ≥3 Maniquí utilizado para contar el número de zonas involucradas.e
© 2007 Dana-Farber Cancer Institute, Inc.
Todos los derechos reservados. Se concede permiso para copiar esta imagen mediante fotocopia
o un proceso similar para su uso en la práctica de la medicina o con fines de investigación. No se
permite ningún otro uso que infrinja los derechos de autor sin el consentimiento expreso por escrito
del Dana-Farber Cancer Institute, Inc.
c Esta investigación se publicó originalmente en Blood. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al.
a Proporciona información útil para el pronóstico que puede utilizarse para orientar las decisiones Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104:1258-1265. (c) the American
terapéuticas. Society of Hematology.
b Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, et al. Doxorubicin-containing regimen d FLIPI-2 (Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. J Clin Oncol 2009;27:4555-4562) predicts for
with or without interferon alfa 2b for advanced follicular lymphomas: final outcomes after active therapy; consultar Discusión.
analysis of survival and toxicity in the Groupe d'Etude des Lymphomes e El mapa se utiliza para determinar el número de ubicaciones ganglionares en los criterios del
Folliculaire 86 trial. J Clin Oncol 1998;16:2332-2338. FLIPI-1 y es diferente del mapa convencional de ubicaciones de Ann Arbor.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. SEG-A

Índice
PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDASa,b,c

Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.
Terapia de primera línea Consolidación de primera línea o administración prolongada
• Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético) (opcional)
Bendamustinad + obinutuzumabe o rituximab • Pautas terapéuticas de elección después de la quimioinmunoterapia
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) + obinutuzumabe Mantenimiento con rituximab 375 mg/m2, una dosis cada
o rituximab 8-12 semanas durante 12 dosis para pacientes que inicialmente se
CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) + obinutuzumabe o rituximab presentan con una alta masa tumoral (categoría 1)h
Lenalidomida + rituximab Mantenimiento con obinutuzumab (1000 mg cada 8 semanas para
• Otras pautas terapéuticas recomendadas 12 dosis)
Lenalidomida + obinutuzumab (categoría 2B) • Otras pautas terapéuticas recomendadas
Rituximab (375 mg/m2 semanales para 4 dosis) (tener en cuenta para una baja Si se trata inicialmente con rituximab de agente único,
masa tumoral)f consolidación con rituximab 375 mg/m2; una dosis cada
8 semanas para 4 dosis
Terapia de primera línea para ancianos o enfermos (si, en opinión del
Ibritumomab tiuxetang,i (categoría 2B)
médico, no se prevé que ninguna de las anteriores sea tolerable)
• Pauta terapéutica de elección Consultar Terapia de segunda línea y posterior en FOLL-B 2 de 4
Rituximab (375 mg/m2 semanalmente para 4 dosis)
• Otras pautas terapéuticas recomendadas Considerar la profilaxis para el síndrome de lisis tumoral (consultar NHODG-B)
Clorambucil ± rituximab Consultar Anticuerpos monoclonales y reactivación vírica (NHODG-B)
Ciclofosfamida ± rituximab
Ibritumomab tiuxetang (categoría 2B)
f Rituximab puede ser apropiado para pacientes observados inicialmente y con una progresión
de la enfermedad de baja masa tumoral que no cumple los criterios del GELF (FOLL-A). La
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas en FOLL-B 3 de 4 y FOLL-B 4 de 4.
terapia inicial inmediata con rituximab en pacientes que no cumplen los criterios del GELF no ha
b Para elegir la terapia inicial, deben tenerse en cuenta muchos factores, incluyendo la edad, las
mejorado la SG (Ardeshna K, et al. Lancet Oncol 2014;15:424-435).
enfermedades concomitantes y las posibilidades futuras de tratamiento (por ejemplo, TDA con g La selección de pacientes requiere una celularidad de la médula adecuada >15 % y una
RCMA). Por lo tanto, la selección del tratamiento está personalizada. afectación <25 % de linfoma en la médula ósea, y plaquetas >100 000. En pacientes con rescate
c El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por
previo con células madre autógenas, se recomienda encarecidamente la remisión a un centro de
rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de rituximab atención terciaria para el ibritumomab tiuxetan. Si se plantea la posibilidad de usar ibritumomab
por perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab utilizado en tiuxetan, se recomiendan núcleos bilaterales y el patólogo debe proporcionar el porcentaje de
combinación con ibritumomab tiuxetan. elementos celulares generales y el porcentaje de elementos celulares que intervienen en la
d En el estudio GALLIUM, hubo un mayor riesgo de mortalidad por infecciones oportunistas y
médula. A partir de 2010, las actualizaciones sugieren una tendencia hacia un mayor riesgo de
cánceres secundarios en los pacientes que recibieron bendamustina. Aumentó el riesgo de MDS con RIT. Se recomienda la evaluación citogenética/FISH para los marcadores de MDS para
mortalidad durante todo el programa de tratamiento, así como a partir del mantenimiento. los pacientes que reciben RIT.
Se debe administrar profilaxis para la PJP y el VVZ; consultar las NCCN Guidelines para la h Se basa en el estudio PRIMA para pacientes con una masa tumoral alta tratados con RCVP y
prevención y el tratamiento de infecciones relacionadas con el cáncer. RCHOP. No hay datos que sigan otras pautas terapéuticas.
e El ensayo clínico que evaluó esta pauta terapéutica incluyó mantenimiento con obinutuzumab. El i Se desconoce el impacto total de una pauta terapéutica de inducción que contenga rituximab en la
uso sin mantenimiento fue una extrapolación de los datos. consolidación del RIT.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. FOLL-B
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. 1 DE 4

Índice

Terapia de segunda línea y posterior Terapia de segunda línea y posterior para ancianos o enfermos
• Pautas terapéuticas de elecciónj (en orden alfabético) (si, en opinión del médico, no se espera que se tolere ninguna de las terapias)
Bendamustinak + obinutuzumabl o rituximab • Pauta terapéutica de elección
CHOP + obinutuzumabl o rituximab Rituximab (375 mg/m2 semanalmente para 4 dosis)
CVP + obinutuzumabl o rituximab • Otras pautas terapéuticas recomendadas
Lenalidomida + rituximab Clorambucil ± rituximab
• Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético) Ciclofosfamida ± rituximab
Ibritumomab tiuxetang Ibritumomab tiuxetang (categoría 2B)
Inhibidores de PI3K (recidivante/resistente después de 2 terapias anteriores) Consolidación de segunda línea o administración prolongada (opcional)
◊ Copanlisibm • Pauta terapéutica de elección
◊ Duvelisibm Mantenimiento con rituximab 375 mg/m2, una dosis cada 12 semanas durante
◊ Idelalisibm 2 años (categoría 1)
Lenalidomida (si no es un candidato para la terapia de anticuerpos Mantenimiento con obinutuzumab para la enfermedad refractaria a rituximab
monoclonales anti-CD20) (1 g cada 8 semanas para un total de 12 dosis)
Lenalidomida + obinutuzumab • Otras pautas terapéuticas recomendadas
Obinutuzumab Terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas
Rituximab Trasplante de células hematopoyéticas alógenas para pacientes seleccionados
Tazemetostat exclusivamente
◊ Enfermedad recidivante o refractaria positiva con mutación de EZH2
después de 2 terapias previas Transformación histológica al LDLBG
◊ Enfermedad recidivante o refractaria con EZH2 de tipo natural en • Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19 (solo después de ≥2 antes de las pautas
pacientes que no cuentan con opciones de tratamiento alternativas terapéuticas de quimioinmunoterapia)n,o
satisfactorias Axicabtagén ciloleucel
Consultar Terapia de segunda línea para LDLBG (BCEL-C 2 de 4) sin Tisagenlecleucel
tener en cuenta la transplantabilidad
Considerar la profilaxis para el síndrome de lisis tumoral (consultar NHODG-B)
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas en FOLL-B 3 de 4 y FOLL-B 4 de 4. Consultar Anticuerpos monoclonales y reactivación vírica (NHODG-B)
b Para elegir la terapia inicial, deben tenerse en cuenta muchos factores, incluyendo la edad, las
enfermedades concomitantes y las posibilidades futuras de tratamiento (por ejemplo, TDA con RCMA). Por j Generalmente, las pautas terapéuticas de primera línea no se repiten.
lo tanto, la selección del tratamiento está personalizada. k Se debe administrar profilaxis para la PJP y el VVZ; consultar las NCCN Guidelines para
c El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después la prevención y el tratamiento de infecciones relacionadas con el cáncer.
l El ensayo clínico que evaluó este régimen incluyó mantenimiento con obinutuzumab. El
de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de rituximab por perfusión intravenosa. Esta
sustitución no puede hacerse con el rituximab utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan. uso sin mantenimiento fue una extrapolación de los datos. El obinutuzumab se prefiere
g La selección de pacientes requiere una celularidad de la médula adecuada >15 % y una afectación para los pacientes con enfermedad refractaria al rituximab, que incluye la progresión de
<25 % de linfoma en la médula ósea, y plaquetas >100 000. En pacientes con rescate previo con células la enfermedad durante o en los seis meses de la terapia previa con rituximab.
madre autógenas, se recomienda encarecidamente la remisión a un centro de atención terciaria para el m Consultar Aspectos especiales a tener en cuenta para el uso de inhibidores de
ibritumomab tiuxetan. Si se plantea la posibilidad de usar ibritumomab tiuxetan, se recomiendan núcleos moléculas pequeñas (NHODG-E).
n Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras
bilaterales y el patólogo debe proporcionar el porcentaje de elementos celulares generales y el porcentaje
de elementos celulares que intervienen en la médula. A partir de 2010, las actualizaciones sugieren una de antígenos quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
o Los pacientes deben haber recibido por lo menos una pauta terapéutica basada en
tendencia hacia un mayor riesgo de MDS con RIT. Se recomienda la evaluación citogenética/FISH para los
marcadores de MDS para los pacientes que reciben RIT. antraciclina o antracenediona, a menos que esté contraindicado.

Índice
PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDAS

REFERENCIAS
Terapia de primera línea
Bendamustina con rituximab Lenalidomida + rituximab
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus Martin P, Jung SH, Pitcher B, et al. A phase II trial of lenalidomide plus rituximab in previously
rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open- untreated follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL): CALGB 50803 (Alliance). Ann Oncol
label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210. 2017;28:2806-2812.
Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Open-label, randomized, noninferiority study of Fowler N, Davis R, Rawal S, et al. Safety and activity of lenalidomide and rituximab in untreated
bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of advanced indolent NHL or indolent lymphoma: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:1311-1318.
MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952. Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P, et al. Rituximab plus Lenalidomide in Advanced Untreated
Bendamustina con obinutuzumab Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2018;379:934-947.
Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N Ibritumomab tiuxetan
Engl J Med 2017;377:1331-1344. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, et al. (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as first-line treatment for
RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) follicular lymphoma: 30 months of follow-up data from an international multicenter phase II clinical
Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B, et al. Prolonged clinical and molecular remission in trial. J Clin Oncol 2013;31:308-313.
patients with low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma treated with rituximab plus CHOP
chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol 2004;22:4711-4716. Consolidación de primera línea o administración prolongada
Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination Quimioinmunoterapia seguida de mantenimiento con rituximab
of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the Salles GA, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high
outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): A phase
alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377:42-51.
Group. Blood 2005;106:3725-3732. Salles GA, Seymour JF, Feugier P, et al. Long term follow-up of the PRIMA Study: Half of patients
CHOP con obinutuzumab receiving rituximab maintenance remain progression free at 10 years [abstract]. Blood 2017;130
Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N (Suppl 1):Abstract 486.
Engl J Med 2017;377:1331-1344. Administración prolongada con rituximab
RCVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) Ghielmini M, Schmitz SH, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with
Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al. Phase III study of R-CVP compared with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared
cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated with the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004;103:4416-4423.
advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:4579-4586. Quimioinmunoterapia basada en el obinutuzimab seguida de mantenimiento con
CVP con obinutuzumab obinutuzumab
Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma.
Engl J Med 2017;377:1331-1344. N Engl J Med 2017;377:1331-1344.
Rituximab Ibritumomab tiuxetan
Hainsworth JD, Litchy S, Burris HA, III, et al. Rituximab as first-line and maintenance therapy for Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. 90Yttrium-ibritumomab tuxetan consolidation of first
patients with indolent Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:4261-4267. remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: Updated results after a median
Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first- follow-up of 7.3 years from the international, randomized, phase III first-line indolent trial. J Clin
line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: Evaluación clínica y Oncol 2013;31:1977-1983.
molecular. Blood 2001;97:101-106.
Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma
receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98.
J Clin Oncol 2010;28:4480-4484.
Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with
advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3
trial. Lancet Oncol 2014;15:424-435.
Continuación

Índice

REFERENCIAS
Terapia de segunda línea y posterior Rituximab
Bendamustina con obinutuzumab McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal
Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose
monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a treatment program. J Clin Oncol 1998;16:2825-2833.
randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1081-1093. Ghielmini M, Schmitz SH, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients
Copanlisib with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration
Dreyling M, Santoro A, Mollica L, et al. Long-term efficacy and safety from the copanlisib compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004;103:4416-4423.
CHRONOS-1 study in patients with relapsed or refractory indolent B-cell lymphoma. Blood Tazemetostat
2018;132:1595. Salles G, Adib D, Navia SB, et al. Phase 2 Multicenter Study of Tazemetostat, an EZH2
Dreyling M, Santoro A, Mollica L, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibition by copanlisib in Inhibitor, in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma [abstract]. Blood
relapsed or refractory indolent lymphoma. J Clin Oncol 2017;35:3898-3905. 2019;134:Abstract 123.
Duvelisib
Flinn I, Miller C, Ardeshna K, et al. DYNAMO: A phase II study of duvelisib (IPI-145) in patients with Terapia de linfocitos T RAQ
refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2019;37:912‑922. Axicabtagén ciloleucel
Idelalisib Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in
Gopal A, Kahl B, De Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-2544.
lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-1018. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene
Salles G, Schuster SJ, de Vos S, et al. Efficacy and safety of idelalisib in patients with relapsed, ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2
rituximab- and alkylating agent-refractory follicular lymphoma: a subgroup analysis of a phase 2 trial. Lancet Oncol 2019;20:31-42.
study. Haematologica 2017;102:e156-e159. Tisagenlecleucel
Lenalidomida ± rituximab Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse
Leonard JP, Jung SH, Johnson J, et al. Randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide large B‑cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45‑56.
plus rituximab in patients with recurrent follicular lymphoma: CALGB 50401 (Alliance). J Clin Oncol
2015;33:3635-3640. Consolidación de segunda línea o administración prolongada
Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses Mantenimiento con rituximab
in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:5404-5409. van Oers MHJ, Van Glabbeke M, Giurgea L, et al. Rituximab maintenance treatment of
Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab relapsed/resistant follicular non-hodgkin’s lymphoma: Long-term outcome of the EORTC
Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol 20981 Phase III randomized Intergroup Study. J Clin Oncol 2010;28:2853-2858.
2019;37:1188‑1199. Mantenimiento con obinutuzumab para la enfermedad refractaria a rituximab
Ibritumomab tiuxetan Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine
Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma
patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3262- (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol
3269. 2016;17:1081-1093.
Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled
ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with
relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin
Oncol 2002;20:2453-2463.

Índice
Linfomas de la zona marginal Discusión
Gástrico Consultar Diagnóstico y evaluación (MALT-1)
Linfoma de la zona marginal

extraganglionar del tejido No gástrico/no
Consultar Diagnóstico y evaluación (NGMLT-1)
linfático asociado a la mucosa cutáneo
(linfoma MALT)
Consultar Linfoma primario de la zona marginal cutánea en las

Cutáneo
NCCN Guidelines para linfomas primarios cutáneos de linfocitos B
Linfoma de la zona marginal ganglionar (LZMG) Consultar Diagnóstico y evaluación (NODE-1)
Linfoma de la zona marginal esplénico (LZME) Consultar Diagnóstico y evaluación (SPLN-1)
Transformación histológica del linfoma

ganglionar de la zona marginal (LZM) en linfoma Consultar NODE-5
difuso de linfocitos B grandes (LDLBG)
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. LZM-1

Linfoma de linfocitos B extraganglionar de la zona marginal Índice
Discusión
Linfoma MALT gástrico
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALESa,b PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ESENCIAL:
• Exploración física
• Estado general
ESENCIAL:
• CBC con diferencial
• El diagnóstico del linfoma MALT gástrico requiere una biopsia
endoscópica y la FNA nunca es adecuada.
• LDH
• Inmunofenotipo adecuado para establecer el diagnósticoc,d
• Si se obtiene un resultado negativo de H. pylori en la
Perfil de IHC: CD20, CD3, CD5, CD10, BCL2, kappa/lambda,
histopatología, use la prueba no invasiva de H. pylori (prueba de
CD21 o CD23, ciclina D1,f BCL6
antígenos en las heces o prueba de aliento de urea)
con o sin
• Prueba de la hepatitis Bg si se ha contemplado el rituximab
Análisis de marcadores de superficie celular por citometría de
• Prueba de la hepatitis C Consultar
flujo con sangre periférica y/o muestra de biopsia:
• TC de T/A/P con contraste de calidad diagnóstica Terapia
kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha inicial
• Tinción de Helicobacter pylori (H. pylori) (gástrica); si es
planeado quimioterapia o RT)
positiva, PCR o FISH para t(11;18)e (MALT-2)
ÚTIL BAJO DETERMINADAS CIRCUNSTANCIAS:
• Biopsia de médula ósea ± aspirado
• Análisis molecular para detectar: reordenamiento de los
• TEP/TC (especialmente si se anticipa la RTUA)
genes de los receptores de antígenos; estado de mutación de
• Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una pauta
MYD88 para diferenciar WM frente a LZM si hay diferenciación
terapéutica basada en antraciclina o antracenediona
plasmocitaria
• Endoscopia con ultrasonido (si está disponible) con varias
• Cariotipo o FISH: t(1;14); t(3;14); t(11;14);f t(11;18)
biopsias de ubicaciones anatómicash
• FISH o PCR: t(14;18)
• Debate sobre cuestiones relativas a la fertilidad y los bancos de
esperma
• SPEP
a Los infiltrados linfoides atípicos no diagnosticados que son positivos para H. pylori
deben volver a biopsiarse para confirmar o excluir el linfoma antes del tratamiento de f Sila IHC para la ciclina D1 es positiva, no es necesario realizar FISH para t(11;14); consultar
H. pylori. MANT-1.
b Cualquier área del LDLBG debe ser tratada de acuerdo con las NCCN Guidelines g Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia +
para el linfoma difuso de linfocitos B grandes (BCEL-1). quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo
c Inmunofenotipo típico: Folículos CD10-, CD5-, CD20+, ciclina D1-, BCL2-. central para un paciente sin factores de riesgo. Para los pacientes con factores de riesgo
d Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial o antecedentes de hepatitis B, agregar el antígeno e (consultar NHODG-B). Si es positivo,
de los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A). compruebe la concentración vírica y plantéese consultar a un gastroenterólogo.
e La enfermedad localmente avanzada es más probable en pacientes con linfoma h Es particularmente útil para los casos positivos en H. pylori ya que la probabilidad de respuesta
MALT gástrico con t(11;18), que es menos probable que responda a los antibióticos. del tumor está relacionada con la profundidad de la invasión del tumor.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. MALT-1

Discusión
ESTADIOi TERAPIA INICIAL

Estadio I1 o I2 j y reactivación vírica (NHODG-B)
o estadio II1j
t(11;18) positivo Terapia con antibióticos actualmente
Evaluar mediante endoscopia (MALT-4)
en H. pylori, aceptada para H. pylori
t(11;18) negativo
o desconocido
Terapia con antibióticos

Estadio I1 o I2j
actualmente aceptada para H. pylori
o estadio II1j + RTUAm (opción preferida)
Positivo en o
H. pylori, t(11;18) Rituximab (si la RTUA está
positivok contraindicada) Evaluar mediante endoscopia (MALT-5)
Estadio I1 o I2j RTUAl,m (opción preferida)

o estadio II1j o
Negativo en H. pylori Rituximab (si la RTUA está contraindicada)
Estadio IIE o II2 o

estadio IV
(ganglionar Consultar MALT-3
distante, estadio
avanzado)
i Consultar Sistema de estadificación de Lugano para linfomas gastrointestinales (MALT-A).

j Es mucho menos probable que la afectación de la submucosa o de los ganglios linfáticos regionales responda a la terapia con antibióticos. Si hay una enfermedad persistente después
de la evaluación, puede valorarse la RT en una etapa más temprana del curso.
k t(11;18) es un factor pronóstico de la falta de respuesta del tumor (<5 %) a los antibióticos. Los antibióticos se utilizan en estos pacientes para erradicar la infección por H. plyori. Debe
plantearse usar una terapia alternativa del linfoma para estos pacientes. Liu H, Ye H, Ruskone-Fourmestraux A, et al. t(11;18) is a marker for all stage gastric MALT lymphomas that will
not respond to H. pylori eradication. Gastroenterology 2002;122:1286-1294.
l Si el resultado es negativo en H. pylori tanto por la histología como por los anticuerpos del suero, se recomienda la RT.
m Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

Discusión
ESTADIOi TERAPIA INICIAL
monoclonales y reactivación
vírica (NHODG-B)
Indicaciones para el tratamiento: Ninguna

Observar
Estadio IIE o II2 • Candidato a ensayo clínicon indicación
o estadio IV • Síntoma
(ganglionar • Hemorragia gastrointestinal
distante, • Amenaza a la función del órgano final Terapia de primera línea
Evaluar mediante endoscopia;
estadio • Enfermedad con gran masa tumoral para los linfomas de la
si hay evidencia de recaída,
avanzado) • Progresión constante o rápida Indicación zona marginal (LZM-A 1
consultar Terapia de segunda línea
• Preferencia del paciente presenteo de 3)
y posterior para los linfomas de la
o
zona marginal (LZM-A 2 de 3)
RTUA paliativam
Linfomas MALT
gástricos con Tratar según las NCCN
transformación Guidelines para el linfoma difuso
concurrente de de linfocitos B grandes (BCEL-1)
grandes células
i Consultar Sistema de estadificación de Lugano para linfomas gastrointestinales (MALT-A).

n Dada la incurabilidad de la terapia convencional, considerar la terapia de investigación como la primera línea de tratamiento.
o La resección quirúrgica se limita generalmente a situaciones clínicas específicas (como una hemorragia que amenaza la vida).

Discusión
REESTADIFICACIÓN DE 3 MESES Y ENDOSCOPIA DE SEGUIMIENTO
DESPUÉS DE LOS TERAPIA ADICIONAL

ANTIBIÓTICOS
Negativo en H. pylori,
negativo en linfoma
Observar durante
3 meses másq
Asintomático
o
Negativo en H. pylori, RTUAm,q
Reestadificación a los
positivo en linfoma
3 meses con endoscopia/
biopsiap para H. pylori/ Sintomático RTUAm
linfoma (realizar la
reestadificación antes
de 3 meses si es Consultar Endoscopia
asintomático) después de seguimiento (MALT-6)
de la aplicación de
antibióticos Positivo en H. pylori,
negativo en linfoma Tratamiento de
antibióticos de
segunda línea
Enfermedad
estable
Positivo en H. pylori,
positivo en linfoma
Enfermedad RTUAm y tratamiento
progresiva o antibiótico de
sintomática segunda línea

p Reevaluación para descartar el H. pylori según las normasinstitucionales. Biopsia para descartar un linfoma de células grandes. Cualquier área del LDLBG debe ser tratada de
acuerdo con las NCCN Guidelines para el linfoma difuso de linfocitos B grandes (BCEL-1).
q Si la reevaluación sugiere una enfermedad de respuesta lenta o una no progresión asintomática, puede justificarse la observación continua. Es posible que se observen respuestas
completas 3 meses después del tratamiento con antibióticos, pero puede llevar más tiempo lograrlas (hasta 18 meses; categoría 2B).

Discusión
REESTADIFICACIÓN DE 3 A 6 MESES Y ENDOSCOPIA DE SEGUIMIENTO
DESPUÉS DE RTUA TERAPIA ADICIONAL

O RITUXIMAB
Negativo en H. pylori Consultar Endoscopia

Negativo en linfoma de seguimiento (MALT-6)
Consultar Terapia
de segunda línea y
Indicación posterior para los
Consultar Terapia Consultar las presente linfomas de la zona
de primera línea indicaciones marginal (LZM-A 2
Negativo en H. pylori
para los linfomas Recaída para el de 3)
Positivo en linfoma
de la zona marginal tratamiento
Reestadificación a (LZM-A 1 de 3) (MALT-3) Ninguna
los 3-6 meses con Observar
indicación
endoscopia y biopsiap
después de RTUA o
rituximab
Positivo en H. pylori Considerar el tratamiento Consultar Endoscopia
Negativo en linfoma con antibióticos de seguimiento (MALT-6)
Consultar Terapia
de segunda línea y
Indicación posterior para los
Consultar Terapia Consultar las
presente linfomas de la zona
de primera línea indicaciones
Positivo en H. pylori marginal (LZM-A 2
para los linfomas Recaída para el
Positivo en linfoma de 3)
de la zona marginal tratamiento
(LZM-A 1 de 3) (MALT-3) Ninguna
Observar
indicación
p Reevaluaciónpara descartar el H. pylori según las normas institucionales. Biopsia para descartar un linfoma de células grandes. Cualquier área del LDLBG debe ser tratada de acuerdo
con las NCCN Guidelines para el linfoma difuso de linfocitos B grandes (BCEL-1).

Discusión
ENDOSCOPIA DE
SEGUIMIENTO
Consultar las Ninguna

Observar
Recidiva indicaciones indicación
después de para el
la RTUA tratamiento Consultar Terapia de
Seguimiento clínico (MALT-3) Indicación primera línea para los
cada 3-6 meses Recaída
presente linfomas de la zona
durante 5 años y marginal (LZM-A 1 de 3)
RC
luego anualmente
o según se indique Recidiva
clínicamenter sistémica
Recidiva
después de los
antibióticos
Repetir la Recidiva local RTUA locorregionalm

endoscopia
después de
3 mesesp Consultar Terapia de
Consultar Terapia
Consultar las Indicación segunda línea y posterior
de primera línea
indicaciones presente para los linfomas de la zona
para los linfomas
RTUA anterior Recaída para el marginal (LZM-A 2 de 3)
de la zona
tratamiento
marginal (LZM-A
(MALT-3) Ninguna
1 de 3) Observar
RN indicación
Tratamiento con
RTUA locorregionalm
antibióticos anterior

p Reevaluación para descartar el H. pylori según las normas institucionales. Biopsia para descartar un linfoma de células grandes. Cualquier área del LDLBG debe ser tratada de acuerdo
con las NCCN Guidelines para el linfoma difuso de linfocitos B grandes (BCEL-1).
r Se desconoce el intervalo óptimo para la endoscopia y las pruebas de imagen de seguimiento. En las instituciones miembro de la NCCN, la endoscopia y las pruebas de imagen de
seguimiento usando las modalidades realizadas durante las pruebas complementarias están impulsadas por los síntomas.

Discusión
ESTADIFICACIÓN DEL LINFOMA MALT GÁSTRICO: COMPARACIÓN DE DIFERENTES SISTEMAS
Modificación de Sistema de
Sistema de estadificación de Lugano Lugano del sistema estadificación TNM
Extensión del tumor
para linfomas gastrointestinales de estadificación adaptado para el
de Ann Arbor linfoma gástrico
Estadio I Confinado al tracto gastrointestinala

I1 = mucosa, submucosa IE T1 N0 M0 Mucosa, submucosa
IE T2 N0 M0 Muscularis propria
I2 = muscularis
propria, serosa T3 N0 M0 Serosa
IE
Estadio II Extendiéndose hacia el abdomen

II1 = afectación ganglionar Ganglios linfáticos
local IIE T1-3 N1 M0
perigástricos
II2 = afectación ganglionar a Ganglios linfáticos regionales

IIE T1-3 N2 M0
distancia más distantes
Estadio IIE Penetración de serosa para
Invasión de estructuras
involucrar a los órganos o IIE T4 N0 M0
adyacentes
tejidos adyacentes
Estadio IVb Afectación extraganglionar Ganglios linfáticos a ambos
diseminada o T1-4 N3 M0
lados del diafragma/metástasis
afectación ganglionar distantes (p. ej., médula ósea o
supradiafragmática ubicaciones extraganglionares
concurrente IV T1-4 N0-3 M1
adicionales)
Zucca E, Bertoni F, Yahalom J, Isaacson P. Extranodal Marginal Zone B-cell Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT lymphoma)
in Armitage et al eds. Non-Hodgkin's Lymphomas. Philadelphia: Lippincott, 2010:242. (http://lww.com)
a Único y primario o múltiples, no adyacentes.

b La participación de varias ubicaciones extraganglionaresen el linfoma MALT parece ser biológicamente distinta de la participación extraganglionar múltiple en otros linfomas, y en estos
pacientes se puede tratar cada ubicación por separado con escisión o mediante RT. En cambio, los casos con afectación ganglionar diseminada parecen comportarse más como un
linfoma de la zona marginal ganglionar o como un linfoma folicular diseminado.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. MALT-A

Discusión
Linfoma MALT no gástrico (no cutáneo)
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ADICIONALESa,b
ESENCIAL:
• Exploración física con atención a las ubicaciones no gástricasa
• Estado general
ESENCIAL:
• Inmunofenotipo adecuado para establecer
• LDH
el diagnósticoc,d
• Prueba de la hepatitis Be si se ha contemplado el rituximab
Perfil de IHC: CD20, CD3, CD5, CD10, BCL2,
kappa/lambda, CD21 o CD23, ciclina D1
• TC de T/A/C y otras ubicaciones sospechosas con contraste de calidad
con o sin
diagnóstica
Análisis de marcadores de superficie celular
• La TEP/TC de cuerpo entero es esencial si se planea RT para la enfermedad
por citometría de flujo con sangre periférica
en los estadios I o II o tratamiento sistémico
y/o muestra de biopsiakappa/lambda, CD19, Consultar
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha planeado
CD20, CD5, CD23, CD10 Terapia inicial
quimioterapia o RT)
(NGMLT-2)
• Análisis molecular para detectar: reordenamiento
• Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una pauta terapéutica
de los genes de los receptores de antígenos;
basada en antraciclina o antracenediona
estado de mutación de MYD88 para diferenciar
WM frente a LZM si hay diferenciación
• Endoscopia con varias biopsias de ubicaciones anatómicasf
plasmocitaria; PCR para t(11;18)
• RMN con contraste para la evaluación neurológica o si la TC está
• Cariotipo o FISH: t(11;18), t(11;14), t(3;14)
contraindicada
• RMN de cabeza y cuello, cráneo y anexos oculares
• Pruebas de enfermedades autoinmunitarias, en particular la de Sjogren
• SPEP
a Algunas ubicaciones no gástricas habituales incluyen lo siguiente: intestino (delgado y grueso), mama, cabeza y cuello, pulmón, dural, anexos oculares, ovarios, parótida, próstata
y glándula salival. Se ha informado de que los agentes infecciosos están asociados con muchas ubicaciones no gástricas, pero no es necesario realizar pruebas para detectar
estos organismos infecciosos para su tratamiento en los Estados Unidos.
b Esta pauta se refiere a los no cutáneos; para el linfoma primario de la zona marginal cutánea, consultar las NCCN Guidelines para los linfomas cutáneos primarios de linfocitos B.
c Inmunofenotipo típico: Folículos CD10-, CD5-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, ciclina D1-, BCL2-.
d Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial de los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A).
e Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el
anticuerpo central para un paciente sin factores de riesgo. Para los pacientes con factores de riesgo o antecedentes de hepatitis B, agregar el antígeno e (consultar NHODG-B). Si
es positivo, compruebe la concentración vírica y plantéese consultar a un gastroenterólogo.
f En los casos en que se piense que la ubicación está en la cabeza/cuello o en los pulmones, se debe considerar una endoscopia gastrointestinal superior.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. NGMLT-1

Discusión
ESTADIO TERAPIA INICIALg SEGUIMIENTO
RTUAh (opción preferida)

o Considerar
Márgenes
Se puede considerar la cirugía el RTUA
positivos
para algunas ubicacionesi (pulmón, locorregionalh
mama [lumpectomía], tiroides,
Estadio I-II Márgenes
colon/intestino delgado) Observar Consultar Seguimiento
o negativos
(NGMLT-3)
Rituximab en casos determinados
o
Observación en casos determinadosj
RTUAh,k
o
Observación en casos determinadosj
Estadio IV o
Tratar como linfoma de la zona marginal
ganglionar (LZMG) de estadio avanzado
(consultar NODE-3)
Linfomas no
gástricos MALT con Tratar según las NCCN
transformación Guidelines para el linfoma difuso
concurrente de de linfocitos B grandes (BCEL-1)
grandes células
g Basándose en las respuestas anecdóticas a los antibióticos en los linfomas de la zona

marginal oculares y cutáneos, algunos médicos pueden administrar un ciclo empírico de j Se puede considerar la observación para los pacientes cuya biopsia diagnóstica haya sido
doxiciclina antes de iniciar otra terapia. por escisión, o en los que la RT pueda resultar en una morbilidad significativa.
h Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). k Puede estar indicado el tratamiento definitivo de múltiples ubicaciones (por ejemplo, la
i La escisión quirúrgica para un diagnóstico adecuado puede ser un tratamiento apropiado enfermedad orbital bilateral sin evidencia de enfermedad en otros lugares) o el tratamiento
para la enfermedad. paliativo de las ubicaciones sintomáticas.

Discusión
ESTADIO SEGUIMIENTO
RTUA si no se ha tratado previamenteh

Recidiva
o
local
Tratar como LZMG de estadio avanzado (consultar NODE-3)
Seguimiento clínico
cada 3-6 meses
durante 5 años y
Estadio I-IV
luego anualmente Ninguna
o según se indique Indicaciones para el tratamiento: Observar
indicación
clínicamentel • Candidato a ensayo clínico
• Síntoma
• Hemorragia gastrointestinal
Recidiva • Primer tratamiento: consultar
• Amenaza a la función del órgano
sistémica Terapia de primera línea para
final
los linfomas de la zona marginal
• Enfermedad con gran masa
(LZM-A 1 de 3)
tumoral
Indicación o
• Progresión constante o rápida
presente • Tratamiento anterior con
rituximab: consultar Terapia de
segunda línea y posterior para
linfomas de la zona marginal
(LZM-A 2 de 3)
h Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

l El seguimiento incluye pruebas diagnósticas y de imagen utilizadas anteriormente según lo indicado clínicamente.

Índice
Linfoma de la zona marginal ganglionar Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALESa PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ESENCIAL:
• Exploración física con estado general
• LDH
ESENCIAL:
• Prueba de hepatitis Bd si se ha contemplado el rituximab
• Inmunofenotipado adecuado para establecer
el diagnósticob,c
• TC de T/A/C u otras ubicaciones sospechosas con contraste de calidad
Perfil de IHC: CD20, CD3, CD5, CD10, BCL2,
diagnóstica
kappa/lambda, CD21 o CD23, ciclina D1 con o sin Estadio I, II
• La TEP/TC de cuerpo entero es esencial si se planea RT para la
Análisis de marcadores de superficie celular por consultar
enfermedad en los estadios I o II o tratamiento sistémico
citometría de flujo con sangre periférica y/o muestra de NODE-2
• Biopsia de médula ósea + con aspirado para documentar los estadios
biopsia:
clínicos I-II de la enfermedade
• Evaluación para descartar ubicaciones primarias extraganglionares
• El LZMG pediátrico debe considerarse con la enfermedad
Ganglios del cuello: ocular, parótida, tiroides y glándula salival
localizada en pacientes jóvenes.
Ganglios axilares: pulmón, mama y piel
Ganglios mediastínicos/hilares: pulmón
Ganglios abdominales: esplénico y gastrointestinal Estadio III, IV
• Análisis molecular para detectar: reordenamiento de los
Ganglios inguinales/ilíacos: Gastrointestinal y piel consultar
genes de los receptores de antígenos; estado de mutación
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha planeado NODE-3
de MYD88 para diferenciar WM frente a LZM si hay
quimioterapia o RT)
diferenciación plasmocitaria; PCR para t(11;18)
• Cariotipo o FISH: t(11;18), t(1;14), del(13q), del(7q)
• Pruebas de imagen adicionales según proceda
• SPEP
a El LZMG es poco frecuente y se produce más habitualmente como una propagación de la MALT extraganglionar; también debe distinguirse del LF ganglionar, el LCM, el linfoma
linfoplasmocitario y el LLC, que son más frecuentes.
b Inmunofenotipo típico: Folículos CD10-, CD5-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, ciclina D1- y BCL2-.
c Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial de los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A).
d Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo
e La biopsia central bilateral o unilateral proporcionada es >2 cm. Si se plantea la posibilidad de usar ibritumomab tiuxetan, se recomiendan núcleos bilaterales y el patólogo debe
proporcionar el porcentaje de elementos celulares generales y el porcentaje de elementos celulares que intervienen en la médula. Si la observación es la terapia inicial, puede aplazarse
la biopsia de médula ósea.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. NODE-1

Índice
ESTADIO TERAPIA INICIAL RESPUESTA A LA TERAPIAj SEGUIMIENTOk
RTUAf,g (opción Consultar Anticuerpos monoclonales

preferida) y reactivación vírica (NHODG-B)
RC o
Estadio I o RP
o Anticuerpos Clínica
Estadio II monoclonales anti- Consultar Estadio • Anamnesis y exploración
adyacente CD20h ± quimioterapia RN clínica y pruebas de
III, IV (NODE-3)
(Consultar LZM-A) + laboratorio cada
RTUAf (categoría 2B)i 3-6 meses durante 5 años
• Enfermedad
y luego anualmente
progresiva,j,l
o según se indique
Estadio consultar
clínicamente
I, II Estadio III, IV
Pruebas de imagen de
Anticuerpos RC (NODE-3)
vigilancia
monoclonales anti- • Para la
RC o • Hasta 2 años después
CD20h ± quimioterapia Considerar transformación,
RP de la finalización del
(Consultar LZM-A)f ± RP o la RTUAf consultar NODE-5
Estadio II no tratamiento: TC de T/A/P
RTUA para la paliación NR si no se ha Consultar
adyacente con contraste cada 6
locali administrado RN Estadio III, IV meses como máximo
anteriormente (NODE-3) • >2 a: Anualmente como
o
máximo
Observacióng
f Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

g La observación puede ser apropiada en circunstancias en las que la posible toxicidad la RTUA o tratamiento sistémico sobrepasa los posibles beneficios clínicos en consulta con un
radiooncólogo.
h Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 incluyen rituximab u obinutuzumab. Obinutuzumab no está indicado como terapia de agente único.
i El inicio de la quimioterapia o una RT más extendida puede mejorar SSR, pero no se ha demostrado que mejore la supervivencia total. Se trata de opciones de terapia.
j Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C). La TEP/TC debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS).
k El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se realizan durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente. Las
pruebas de imagen deben realizarse siempre que haya indicaciones clínicas. Para las pruebas de imagen de vigilancia, consultar Discusión para ver las recomendaciones de pruebas
de imagen consensuadas.
l Debe valorarse la posibilidad de una transformación histológica en pacientes con enfermedad progresiva, especialmente si los niveles de LDH están aumentando, una única ubicación
transformación está confirmada histológicamente, deberá tratarse con una terapia basada en la antraciclina. Consultar Gestión de la transformación (NODE-5).

Índice
ESTADIO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTOk

Clínica
• Anamnesis y exploración clínica y pruebas
de laboratorio cada 3-6 meses durante • Enfermedad
5 años y luego anualmente o según se progresivaj,l
Indicaciones para el Ninguna Observar
indique clínicamente • Para la
tratamiento:m indicación (categoría 1)
Pruebas de imagen de vigilancia transformación,
• Candidato a ensayo clínico • Hasta 2 años: TC de T/A/P con contraste consultar NODE-5
• Síntoma cada 6 meses como máximo
• Amenaza a la función del • >2 a: TC una vez al año como máximo
Estadio órgano final
III, IV • Citopenia secundaria a un
linfoma
• Enfermedad con gran masa Consultar Pautas terapéuticas
tumoralm sugeridas (MZL-A)
• Progresión constante o Consultar Respuesta
Indicación Considerar o
rápida al final del tratamiento
presente la TEP/TCl Ensayo clínico
(NODE-4)
y/o
RTUA paliativaf

m Consultar criterios de GELF (FOLL-A).

Índice
RESPUESTA TERAPIA SEGUIMIENTOk TERAPIA DE

AL FINAL DEL PROLONGADA SEGUNDA LÍNEA
Clínica y reactivación vírica (NHODG-B)
TRATAMIENTOk OPCIONAL Y POSTERIOR
• Anamnesis y exploración
clínica y pruebas de
laboratorio cada 3-6
Terapia de
meses durante 5 años
mantenimiento
y luego anualmente
para pacientes
o según se indique • Enfermedad
tratados con Indicaciones para
RC o clínicamente progresivaj,l
rituximab de el tratamiento:m
RPj Pruebas de imagen de • Para la
agente único • Candidato a Ninguna
vigilancia transformación, Observar
(Consultar ensayo clínico indicación
• Hasta 2 años después consultar NODE-5
MZL-A) • Síntoma
de la finalización del
o • Amenaza a
tratamiento: TC de T/A/P
Observar la función del
con contraste cada
Considerar 6 meses como máximo órgano final
la TC de • >2 a: TC una vez al año • Citopenia Consultar
T/A/Pn con como máximo secundaria Pautas
contraste a un linfoma terapéuticas
• Enfermedad sugeridas
con gran masa Indicación Considerar (MZL-A)
tumoralm presente la TEP/TCl o
NRj Repetición de biopsia • Progresión Ensayo clínico
• Para la transformación, consultar NODE-5 constante o
o rápida RTUA
paliativaf

m Consultar criterios de GELF (FOLL-A).
n Una RP positiva en TEP se asocia con un SSP acortado (consultar Discusión); sin embargo, no se ha demostrado que el tratamiento adicional en esta coyuntura cambie el resultado.

Índice
TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA PARA DIFUNDIR EL LINFOMA

DE LINFOCITOS B GRANDES Observación
o
Considerar la profilaxis para el síndrome Ensayo clínico
RCj,t
de lisis tumoral (consultar NHODG-B) o
TDA/RCMA o TCH alógeno ± RTUA sin
Consultar Anticuerpos monoclonales y administración previaf,s
TDA/RCMA o TCH alógeno en casos
determinados ± RTUA sin administración
previaf,s
Quimioinmunoterapia o
(se prefiere la Considerar Ensayo clínico
quimioterapia basada la TEP/TCj o
Mínimap,q o sin en antraciclina, a (opción RPj,u,v Ibritumomab tiuxetan
quimioterapia menos que esté preferida) o Enfermedad
o resistente o Biopsiav
previa contraindicada) una TC de RTUAf para la enfermedad residual
(Consultar BCEL-C, T/A/C con progresivaj
localizada y/o la enfermedad residual
terapia de primera contraste ávida con FDG no irradiada previamente
Transformación línea) ± RTUAf,s o
histológica al Observación
LDLBGo Consultar
Ensayo clínico NODE-6
o
Tafasitamabw + lenalidomida (no
Después de varias líneas NR o candidatos al trasplante)
Consultar NODE-6
de terapia anterioresr enfermedad o
progresivaj Ibritumomab tiuxetan o para la terapia
de segunda línea (consultar BCEL-C)
o
f Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). Mejor tratamiento de soporte
j Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C). La TEP/TC
debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS). u Si se procede a un rescate de células madre autógenas, considerar un
o Realice FISH para el reordenamiento de BCL6 y de MYC. tratamiento sistémico adicional ± RTUA para inducir la RC antes del trasplante.
p RTUA sola o una aplicación de terapia de agente único incluyendo rituximab. v Se debe considerar seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es
q NGS puede ser útil para la selección de un tratamiento. positiva antes de la terapia adicional, ya que un resultado positivo de la TEP
r Esto incluye ≥2 pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia para enfermedades de escasa malignidad puede representar una inflamación posterior al tratamiento. Los pacientes con
o transformadas. Por ejemplo, el tratamiento anterior con BR y RCHOP. una respuesta duradera a la enfermedad transformada pueden recaer en el
s Considerar la RTUA para presentaciones localizadas, enfermedades con gran masa tumoral o linfoma de escasa malignidad original. En ese caso, el tratamiento debe ser
enfermedades óseas limitadas. conforme a NODE-4. Si la biopsia es negativa, siga la vía de la RC.
t Si la transformación coexiste con un LZM extenso, considerar el mantenimiento (consultar NODE-4, w No se ha determinado si el tafasitamab tendrá un efecto negativo en la eficacia
Terapia prolongada opcional). de la terapia de linfocitos T con RAQ anti CD19.

Índice
Ensayo clínico
o
Observación
Terapia de linfocitos T con RAQ
anti-CD19 (solo después de ≥2
o
antes de la pautas terapéuticas de TDA/RCMA ± RTUA sin
quimioinmunoterapia, sin administración Enfermedad administración previaf,s Sin respuesta
previa)x,y (opción preferida) con o ni enfermedad Biopsiav
o respuestaj,u,v TCH alógeno en progresivaj Sí
Polatuzumab vedotin ± bendamustina determinados casos ±
Transformación ± rituximab RTUA sin administración
histológica o previaf,s
al LDLBGo Tafasitamabw + lenalidomida (no Candidato
después de candidatos al trasplante) a terapia
varias líneas o adicional
de terapia Ibritumomab tiuxetan
anterioresr o
Quimioinmunoterapia (consultar Sin respuesta No
Terapia de segunda línea en BCEL-C) ni enfermedad
la selección del tratamiento debe progresivaj
personalizarse teniendo en cuenta el
historial de tratamiento previo ± RTUAf
o Considerar la profilaxis para el síndrome Mejor tratamiento
RTUAf de lisis tumoral (consultar NHODG-B) de soporte
o Consultar Anticuerpos monoclonales y (consultar las NCCN
Mejor tratamiento de soporte reactivación vírica (NHODG-B) Guidelines para
(consultar las NCCN Guidelines para cuidados paliativos)
cuidados paliativos)
v Se debe considerar seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es positiva antes de
f Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). la terapia adicional, ya que un resultado positivo de la TEP puede representar una inflamación
j Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C). posterior al tratamiento. Los pacientes con una respuesta duradera a la enfermedad transformada
La TEP/TC debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS). pueden recaer en el linfoma de escasa malignidad original. En ese caso, el tratamiento debe ser
o FISH para el reordenamiento de BCL6 y de MYC. conforme a NODE-4. Si la biopsia es negativa, siga la vía de la RC.
r Esto incluye ≥2 pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia para enfermedades de escasa w No se ha determinado si el tafasitamab tendrá un efecto negativo en la eficacia de la terapia de
malignidad o transformadas. Por ejemplo, el tratamiento anterior con BR y RCHOP. linfocitos T con RAQ anti CD19.
s Considerar la RTUA para presentaciones localizadas, enfermedades con gran masa tumoral o x Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras de
enfermedades óseas limitadas. antígenos quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
u Si se procede a un rescate de células madre autógenas, considerar un tratamiento sistémico y Los pacientes deben haber recibido por lo menos una pauta terapéutica basada en antraciclina o
adicional ± RTUA para inducir la RC antes del trasplante. antracenediona, a menos que esté contraindicado.

Índice
Linfoma de la zona marginal esplénico Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALESa PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ESENCIAL:
• Exploración física con estado general
ESENCIAL:
• LDH
• Inmunofenotipado adecuado para establecer el diagnósticob,c
• Prueba de hepatitis Bd si se ha contemplado el rituximab
Perfil de IHC: CD20, CD3, CD5, CD10, BCL2, kappa/lambda,
CD21 o CD23, ciclina D1, IgD, CD43, anexina A1 con o sin
• TC de T/A/C u otras ubicaciones sospechosas con
Análisis de marcadores de superficie celular por citometría
contraste de calidad diagnóstica
de flujo con sangre periférica y/o muestra de biopsia: kappa/
lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10, CD43, CD103
• Niveles de SPEP y/o inmunoglobulina cuantitativa Consultar
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de Gestión
procrear (si se ha planeado quimioterapia o RT) (SPLN-2)
• Análisis molecular para detectar: reordenamiento de los genes
de los receptores de antígenos; estado de mutación de MYD88
para diferenciar WM frente a LZM si existe diferenciación
• TEP/TC de cuerpo entero
plasmocitaria; estado de mutación de BRAF para diferenciar LZM
• Pruebas de imagen adicionales según proceda
de LCV mediante IHC o secuenciación; PCR para t(11;18)
• Debate sobre cuestiones relativas a la fertilidad y los
• Cariotipo o FISH: Perfil de LLC; t(11;18), t(11;14), del(7q)
bancos de esperma
• Inmunofijación de la sangre (para inmunoglobulinas
elevadas o SPEP positivo)
• Crioglobulinas
• Prueba de Coombs directa
a El LZME se diagnostica con mayor seguridad en la esplenectomía, ya que el b Inmunofenotipo típico: CD10-, CD5-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, y los folículos de la
inmunofenotipo es inespecífico y las características morfológicas de la médula ósea ciclina D1-, BCL2-, la anexina A1, y CD103- (distinción de la leucemia de trileucocitos) con
pueden no ser diagnósticas. Sin embargo, el diagnóstico de LZME puede hacerse sobre expresión tanto de IgM como de IgD.
la base de la afectación de la médula ósea ± la sangre periférica por pequeñas células c Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial de los
linfoides con restricción de la cadena ligera de inmunoglobulinas (Ig) que carecen de los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A).
rasgos característicos de otras neoplasias de linfocitos B pequeñas (CD5, CD10, ciclina d Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia
D1). Puede producirse la diferenciación de los plasmacitos con las Ig citoplasmáticas + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y
detectables en las secciones de parafina. En tales casos, el diagnóstico diferencial el anticuerpo central para un paciente sin factores de riesgo. Para los pacientes con
puede incluir el linfoma linfoplasmocitario. Con una infiltración linfocítica intrasinusoidal factores de riesgo o antecedentes de hepatitis B, agregar el antígeno e (consultar
característica de la médula ósea, puede anticiparse el diagnóstico en la biopsia de médula NHODG-B). Si es positivo, compruebe la concentración vírica y plantéese consultar a un
ósea solamente, si el inmunofenotipo es consistente. gastroenterólogo.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. SPLN-1

Índice
PRESENTACIÓN CLÍNICA GESTIÓN SEGUIMIENTO

Asintomático, sin
citopenia progresiva, Observar Consultar Anticuerpos monoclonales y
sin esplenomegalia reactivación vírica (NHODG-B)
No hay
contraindicaciones Tratamiento RC/
para el tratamiento adecuado RP
de la hepatitis
Positivo en Consulta de
hepatitis Ce hepatología Sin respuesta
Contraindicaciones
para el tratamiento
de la hepatitis
Consultar Seguimiento (SPLN-3)
Esplenomegalia
Rituximabf (preferido)
• Citopenias o
• Síntoma Esplenectomíag
(categoría 2B)
Negativo en
Evaluar
hepatitis C
Sin síntomas Observar
e Si el hígado está afectado

y el resultado de la hepatitis C es positivo, deberá tratarse con una pauta terapéutica adecuada para la hepatitis C.
f Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, et al. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without
chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107:125-135.
g Las vacunas contra el neumococo, el meningococo y la hepatitis B deben administrarse al menos 2 semanas antes de la esplenectomía.

Índice
SEGUIMIENTO
Ninguna
Indicaciones para el tratamiento: Observar
indicación
Seguimiento • Candidato a ensayo clínico
clínico cada 3-6 • Síntoma
meses durante • Hemorragia gastrointestinal • Primer tratamiento: consultar Terapia
5 años y luego Recidiva • Amenaza a la función del órgano de primera línea para los linfomas de
anualmente o final la zona marginal (LZM-A 1 de 3)
según se indique • Enfermedad con gran masa o
clínicamenteh tumoral • Tratamiento anterior con rituximab:
Indicación consultar Terapia de segunda línea
• Progresión constante o rápida
presente y posterior para linfomas de la zona
marginal (LZM-A 2 de 3)
o
Esplenectomía
o
RTUA paliativa
h Elseguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se realizan durante las pruebas
complementarias, como se indica clínicamente.

Índice

Terapia de primera línea Terapia extendida de primera línea (opcional)

• Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético) • Si se trata inicialmente con rituximab de agente único, consolidación con
Bendamustina con rituximab rituximab 375 mg/m2; una dosis cada 12 semanas durante hasta 2 años
RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina,
prednisona)
RCVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona)
Rituximab (375 mg/m2 semanalmente para 4 dosis) para el LZME Consultar Terapia de segunda línea y posterior en LZM-A 2 de 3
• Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético)
Ibritumomab tiuxetand (categoría 2B)
Lenalidomida + rituximab (categoría 2B)
Rituximab (375 mg/m2 semanalmente para 4 dosis) para el LZM
extraganglionar (MALT) y ganglionar
Terapia de primera línea y posterior para ancianos o enfermos

(si, en opinión del médico, no se espera que se tolere ninguna de
las terapias anteriores)
• Pauta terapéutica de elección
Rituximab (preferido; 375 mg/m2 semanalmente para 4 dosis)
• Otras pautas terapéuticas recomendadas
Clorambucil ± rituximab
Ciclofosfamida ± rituximab
Consultar Anticuerpos monoclonales y reactivación vírica (NHODG-B)
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas (LZM-A 3 de 3).

b Para elegir la terapia inicial, deben tenerse en cuenta muchos factores, incluyendo la edad, las enfermedades concomitantes y las posibilidades futuras de tratamiento (por ejemplo, TDA
con RCMA). Por lo tanto, la selección del tratamiento está personalizada.
c El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
rituximab por perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan.
d La selección de pacientes requiere una celularidad de la médula adecuada >15 % y una afectación <25 % de linfoma en la médula ósea, y plaquetas >100 000. En pacientes con
rescate previo con células madre autógenas, se recomienda encarecidamente la remisión a un centro de atención terciaria para el ibritumomab tiuxetan. Si se plantea la posibilidad de
usar ibritumomab tiuxetan, se recomiendan núcleos bilaterales y el patólogo debe proporcionar el porcentaje de elementos celulares generales y el porcentaje de elementos celulares
que intervienen en la médula. A partir de 2010, las actualizaciones sugieren una tendencia hacia un mayor riesgo de MDS con RIT. Se recomienda la evaluación citogenética/FISH para
los marcadores de MDS para los pacientes que reciben RIT.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LZM-A

Índice

Terapia de segunda línea y posterior Terapia de segunda línea y posterior para ancianos o enfermos (si, en opinión
• Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético) del médico, no se espera que se tolere ninguna de las terapias anteriores)
Bendamustina con obinutuzumab (no se recomienda si anteriormente • Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético)
se ha tratado con bendamustina) Ibrutinibe
Bendamustina con rituximab (no se recomienda si anteriormente se ha Lenalidomida + rituximab
tratado con bendamustina; puede considerarse tanto para el linfoma Rituximab (375 mg/m2 semanalmente para 4 dosis)
LZM ganglionar como para el linfoma extraganglionar [MALT]) • Otras pautas terapéuticas recomendadas
Ibrutinibe Ciclofosfamida ± rituximab
Lenalidomida + rituximab (puede considerarse tanto para el linfoma Clorambucil ± rituximab
LZM ganglionar como para el linfoma extraganglionar [MALT])
RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, Consolidación de segunda línea o administración prolongada (opcional)
prednisona) • Pauta terapéutica de elección
RCVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) Si se trata con bendamustina + obinutuzumab para la enfermedad recurrente,
• Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético) entonces llevar a cabo mantenimiento con obinutuzumab para la enfermedad
Ibritumomab tiuxetand (categoría 2B) refractaria a rituximab (1 g cada 8 semanas para un total de 12 dosis)
Inhibidores de PI3K (recidivante/resistente después de 2 terapias • Otras pautas terapéuticas recomendadas
anteriores)e Terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas
◊ Copanlisib Trasplante de células hematopoyéticas alógenas para pacientes
◊ Duvelisib seleccionados exclusivamente
◊ Idelalisib
Transformación histológica de LZM ganglionar a LDLBG
Rituximab (si la remisión es de mayor duración)
• Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19 (solo después de ≥2 antes de las
Considerar la profilaxis para el síndrome de lisis tumoral (consultar pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia)f,g
NHODG-B) Axicabtagén ciloleucel
Consultar Anticuerpos monoclonales y reactivación vírica (NHODG-B) Tisagenlecleucel
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas (LZM-A 3 de 3).

b Para elegir la terapia inicial, deben tenerse en cuenta muchos factores, incluyendo la edad, las enfermedades concomitantes y las posibilidades futuras de tratamiento (por ejemplo, TDA con
RCMA). Por lo tanto, la selección del tratamiento está personalizada.
c El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de rituximab por
perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan.
d La selección de pacientes requiere una celularidad de la médula adecuada >15 % y una afectación <25 % de linfoma en la médula ósea, y plaquetas >100 000. En pacientes con rescate previo con
células madre autógenas, se recomienda encarecidamente la remisión a un centro de atención terciaria para el ibritumomab tiuxetan. Si se plantea la posibilidad de usar ibritumomab tiuxetan, se
recomiendan núcleos bilaterales y el patólogo debe proporcionar el porcentaje de elementos celulares generales y el porcentaje de elementos celulares que intervienen en la médula. A partir de 2010,
las actualizaciones sugieren una tendencia hacia un mayor riesgo de MDS con RIT. Se recomienda la evaluación citogenética/FISH para los marcadores de MDS para los pacientes que reciben RIT.
e Consultar Aspectos especiales a tener en cuenta para el uso de inhibidores de moléculas pequeñas (NHODG-E).
f Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras de antígenos quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
g Los pacientes deben haber recibido por lo menos una pauta terapéutica basada en antraciclina o antracenediona, a menos que esté contraindicado.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. MZL-A

Índice

REFERENCIAS
Terapia de primera línea Terapia de segunda línea y posterior
Clorambucil ± rituximab Bendamustina con obinutuzumab
Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Final results of the IELSG-19 randomized trial of Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy
mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: Improved event-free and progression- in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised,
free survival with rituximab plus chlorambucil versus either chlorambucil or rituximab controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1081-1093.
monotherapy. J Clin Oncol 2017;35:1905-1912. Copanlisib
RCHOP/RCVP/BR Dreyling M, Panayiotidis P, Egyed M, et al. Efficacy of copanlisib monotherapy in patients with relapsed
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP or refractory marginal zone lymphoma: subset analysis from the CHRONOS-1 trial [abstract]. Blood
plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: 2017;130:Abstract 4053.
an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203- Duvelisib
1210. Flinn IW, Miller CB, Ardeshna KM, et al. DYNAMO: A phase II study of duvelisib (IPI-145) in patients with
Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2019; 37:912 922.
R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood Ibritumomab tiuxetan
2014;123:2944-2952. Vanazzi A, Grana C, Crosta C, et al. Efficacy of (9)(0)Yttrium-ibritumomab tiuxetan in relapsed/refractory
Salar A, Domingo-Domenech E, Panizo C, et al. Long-term results of a phase 2 study of extranodal marginal-zone lymphoma. Hematol Oncol 2014;32:10-15.
rituximab and bendamustine for mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Blood Ibrutinib
2017;130:1772-1774. Noy A, de Vos S, Thieblemont C, et al. Targeting Bruton tyrosine kinase with ibrutinib in relapsed/
Ibritumomab tiuxetan refractory marginal zone lymphoma. Blood 2017;129:2224-2232.
Lossos IS, Fabregas JC, Koru-Sengul T, et al. Phase II study of (90)Y Ibritumomab Idelalisib
tiuxetan in patients with previously untreated marginal zone lymphoma. Leuk Lymphoma Gopal A, Kahl B, De Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent
2015;56:1750-1755. lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-1018.
Lenalidomida + rituximab Lenalidomida + rituximab
Fowler NH, Davis RE, Rawal S, et al. Safety and activity of lenalidomide and rituximab in Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses in
untreated indolent lymphoma: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:1311- relapsed or refractory indolent non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:5404-5409.
1318. Sacchi S, Marcheselli R, Bari A, et al. Safety and efficacy of lenalidomide in combination with rituximab
Rituximab (se prefiere para el LZME) in recurrent indolent non-follicular lymphoma: final results of a phase II study conducted by the
Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, et al. Outcomes in patients with splenic marginal Fondazione Italiana Linfomi. Haematologica 2016;101:e196.
zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without
chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer 2006;107:125-135. Consolidación de segunda línea o administración prolongada (opcional)
Else M, Marin-Niebla A, de la Cruz F, et al. Rituximab, used alone or in combination, is Mantenimiento con obinutuzumab para la enfermedad refractaria a rituximab
superior to other treatment modalities in splenic marginal zone lymphoma. Br J Haematol Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy
2012;159:322-328. in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised,
Kalpadakis C, Pangalis GA, Angelopoulou MK, et al. Treatment of splenic marginal zone controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1081-1093.
lymphoma with rituximab monotherapy: progress report and comparison with splenectomy.
Oncologist 2013;18:190-197.
Terapia extendida de primera línea (opcional)

Administración prolongada con rituximab
Williams ME, Hong F, Gascoyne RD, et al. Rituximab extended schedule or retreatment
trial for low tumour burden non-follicular indolent B-cell non-Hodgkin lymphomas: Eastern
Cooperative Oncology Group Protocol E4402. Br J Haematol 2016;173:867-875.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. MZL-A

Índice
Linfoma de células del manto Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

ESENCIAL:
• Exploración física: Atención a las zonas con nódulos, incluido el
ESENCIAL:
anillo de Waldeyer, y al tamaño del hígado y el bazo
• Inmunofenotipado adecuado para establecer el
• Estado general
diagnósticoa,b Consultar
• Síntomas de B
Perfil de IHC: CD20, CD3, CD5, ciclina D1, CD10, CD21, Estadio I, II
CD23, BCL2, BCL6, TP53, Ki-67c Terapia de
con o sin inducción
• LDH
Análisis de marcadores de superficie celular por (MANT-2)
• TC de T/A/P con contraste de calidad diagnóstica
citometría
• La TEP/TC de cuerpo entero es esencial si se planea RT para la
de flujo con sangre periférica y/o muestra de biopsia:
enfermedad en los estadios I o II o tratamiento sistémico
• Prueba de hepatitis Bf si se ha contemplado el rituximab
• Secuenciación de TP53 (pacientes con LCM característico
con una evolución clínica agresiva esperada o
especialmente si se anticipa un trasplante inicial)e
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha
planeado quimioterapia o RT)
• IHC: El LEF1 puede ayudar a la distinción de la variante de
• Endoscopia/colonoscopiag
LLC; la secuenciación de SOX11 o IGHV puede ser útil para
• Biopsia de médula ósea ± aspirado Consultar
la determinación del LCM de escasa malignidad clínicad;
• TC de cuello con contraste Estadio II con
también puede ayudar en el diagnóstico de CCND1-MCL.
• Ácido úrico gran masa
• Cariotipo o FISH: t(11;14), t(14;18), perfil de LLC
• Microglobulina beta-2 tumoral, III,
• Análisis de marcadores de superficie celular por citometría
• Prueba de la hepatitis C IV terapia de
de flujo con sangre periférica y/o muestra de biopsia:
• Punción lumbar (para la variante blástica o los síntomas del SNC) inducción
CD200
• Debate sobre cuestiones relativas a la fertilidad y los bancos de (MANT-3)
esperma
a Inmunofenotipo típico: CD5+, CD20+, CD43+, CD23-/+, ciclina D1+, CD10-/+. Nota:
Algunos casos de LCM pueden ser CD5- o CD23+. Si se sospecha el diagnóstico, se e La mutación de TP53 se ha asociado con un mal pronóstico en pacientes tratados con
debe hacer una tinción de ciclina D1 o FISH para t(11;14). Hay casos poco frecuentes terapia convencional, incluido el trasplante. Se recomienda encarecidamente que se
de CCND1-MCL (<5 %) con un inmunofenotipo que en otros casos sería característico. realicen ensayos clínicos con estos pacientes.
b Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial de f Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia
los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A). + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el
c La proliferación de Ki-67 es una fracción de <30 % en los ganglios linfáticos se asocia anticuerpo central para un paciente sin factores de riesgo. Para los pacientes con factores
con un pronóstico más favorable. de riesgo o antecedentes de hepatitis B, agregar el antígeno e (consultar NHODG-B). Si es
d Biomarcador más habitual para enfermedad de escasa malignidad: SOX11- [IGHV positivo, compruebe la concentración vírica y plantéese consultar a un gastroenterólogo.
mutado]. Presentación clínica típica: leucémico, parecido a LLC no ganglionar con g Esencial para la confirmación de la enfermedad con estadios I-II. Consultar Discusión para
esplenomegalia, baja masa tumoral, fracción de proliferación de Ki-67 <10 %. obtener más información.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. MANT-1

Índice
ESTADIOh TERAPIA DE RESPUESTA SEGUIMIENTOm RECAÍDA TERAPIA

INDUCCIÓNi INICIAL DE SEGUNDA
LÍNEA
Tratamiento Consultar Terapia de
anterior solamente inducción (MANT-3)
Respuesta o con RTUA
progresión
parciall Tratamiento anterior con
quimioinmunoterapia ± RTUA
Estadio I RTUAj,k Clínica
o • Anamnesis, exploración
Tratamiento
o anterior
Quimioinmunoterapia física y análisis de Consultar
Estadio II laboratorio cada 3-6 meses solamente con
adyacente, (MANT-A, pautas Terapia de Ensayo clínico
durante 5 años y luego RTUA para
sin gran terapéuticas menos anualmente o según se inducción o
agresivas) ± RTUAj el estadio I o
masa tumoral indique clínicamente (MANT-3) Tratamiento de
Respuesta Pruebas de imagen de
el estadio II
adyacente segunda línea
completal vigilancia Recaída
• RTUAj
• Hasta 2 años después
de la finalización del Tratamiento anterior con • Consultar Pautas
Quimioinmunoterapia tratamiento: TC de T/A/P quimioinmunoterapia ± terapéuticas
(MANT-A, pautas con contraste cada 6 RTUA sugeridas
meses como máximo (MANT-A)
terapéuticas menos
• >2 a: Anualmente como
Estadio II no agresivas) máximo
adyacente,
sin gran masa o Respuesta o
tumoral progresión
parciall
Observar en casos Consultar MANT-4 Considerar la profilaxis para el síndrome de
exclusivos
lisis tumoral (consultar NHODG-B)

h La presentación localizada es muy poco frecuente. reactivación vírica (NHODG-B)
i Se aconseja la pronta remisión a una terapia de alta dosis con rescate de células madre para fines de planificación.
k Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, et al. Limited-stage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561.
l Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C).
m El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se realizan durante las pruebas complementarias, como se indica
clínicamente.

Índice
Considerar la profilaxis para TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN SEGUIMIENTOm RECAÍDA TERAPIA DE

el síndrome de lisis tumoral INDUCCIÓNi SEGUNDA LÍNEA
Seguimiento
(consultar NHODG-B)
Terapia de Mantenimiento clínico cada 3-6
alta dosis con con rituximab meses durante
RCl rescate de (categoría 1) 5 años y luego Recaída
monoclonales y reactivación Ensayo clínicoe
células madre (Consultar anualmente o
vírica (NHODG-B) o
autógenas MANT-A) según se indique
Consultar
Candidato clínicamente
Pautas
a TDA/
terapéuticas
RCMA sugeridas - Considerar la terapia de
Agresivas RPl,n segunda línea (MANT-A) Tratamiento de
(MANT-A) para lograr la RC segunda línea
• RTj
Enfermedad estable o • Consultar
Agresivae progresival Pautas
Seguimiento terapéuticas
clínico cada 3-6 sugeridas
Considerar el mantenimiento
meses durante (MANT-A)
Ensayo clínicoe con rituximab (categoría 1
Estadio RCl 5 años y luego Recaída
o después del RCHOP)
II con No es anualmente o
Consultar Pautas (Consultar MANT-A)
gran candidato según se indique
masa a TDA/ terapéuticas clínicamente
sugeridas - Considerar
tumoral, RCMA
Menos agresivas Considerar la terapia el trasplante
III, IV
(MANT-A) de segunda línea de células
RPl,o
(MANT-A) para lograr hematopoyéticas
la RC alógenas
Enfermedad estable
De escasa Consultar
malignidad MANT-4 o progresival
e La mutación de TP53 se ha asociado con un mal pronóstico en pacientes tratados con terapia convencional, incluido el trasplante. Se recomienda encarecidamente que se realicen ensayos
clínicos con estos pacientes.
i Se aconseja la pronta remisión a una terapia de alta dosis con rescate de células madre para fines de planificación.
l Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C).
m El seguimiento incluye pruebas de diagnóstico e imágenes utilizando las mismas modalidades que se realizan durante las pruebas complementarias, como se indica clínicamente.
n Los pacientes que casi han logrado la RC pueden proceder a TDA/RCMA. Los pacientes que han logrado un mínimo de RP con una enfermedad sustancial deben ser tratados como si tuvieran
una enfermedad estable y refractaria. Los pacientes que han logrado una RP muy buena pueden ser tratados con una terapia adicional para lograr la RC con el objetivo de proceder al TDA/RCMA.
o Los pacientes que han logrado una RP muy buena o mejor pueden ser observados o podría considerarse el mantenimiento con rituximab. Los pacientes que han logrado un mínimo de RP con
una enfermedad sustancial deben ser tratados como si tuvieran una enfermedad estable y refractaria.

Índice


Negativo en Si es el primer tratamiento,

mutación tratar como agresivo;
de TP53 consultar MANT-3
Indicaciones Evaluar para Repetir
sintomáticas o la preocupación biopsia y • Se desconoce el tratamiento óptimo
de otro tipo para clínica de la secuenciación
De escasa malignidadp • Quimioinmunoterapia
el tratamiento transformación de TP53
• Biomarcador más habitual Consultar MANT-A, Menos
para enfermedad de Positivo en agresivas
escasa malignidad: mutación o
(SOX11- [IGHV mutado]) de TP53e La terapia de inducción seguida
• Presentación clínica típica: de TDA/RCMA puede ser
leucémico, parecido a adecuada (consultar MANT-A,
LLC no ganglionar con agresivo)
esplenomegalia, baja
masa tumoral, fracción
de proliferación de Ki-67 Asintomático, sin
<10 % más indicaciones Observación
para el tratamiento
e La mutación de TP53 se ha asociado con un mal pronóstico en pacientes tratados con terapia convencional, incluido el trasplante. Se recomienda encarecidamente que se realicen
ensayos clínicos con estos pacientes.
p La descripción representa la presentación de escasa malignidad más común; sin embargo, hay algunos pacientes con afectación gastrointestinal o de la sangre/médula ósea solamente
que pueden expresar SOX11 y tener una evaluación de escasa malignidad.

Índice
PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDASa,b

Terapia de inducción
• Terapia agresiva • Una terapia menos agresiva
Pautas terapéuticas de elección De elección
◊ RDHA (rituximab, dexametasona, citarabina) con platino (carboplatino, ◊ Bendamustina con rituximab
cisplatino u oxaliplatino) ◊ VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y
◊ Alternancia de RCHOP/RDHAP (rituximab, ciclofosfamida, prednisona)
doxorrubicina, vincristina, prednisona)/(rituximab, dexametasona, ◊ RCHOPe
citarabina, cisplatino) ◊ Lenalidomida + rituximab
◊ Régimen NORDIC (inmunoquimioterapia de inducción intensiva con Otra pauta terapéutica recomendada
rituximab + ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, prednisona ◊ Rituximab-HiperCVAD modificado en pacientes mayores de 65 años
[maxi-CHOP]) alternando con rituximab y altas dosis de citarabina ◊ RBAC500 (rituximab, bendamustina, citarabina)
◊ HiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona
alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina) y rituximabc Mantenimiento después de una terapia menos agresiva
(NOTA: Hay datos contradictorios en cuanto a la necesidad de • Rituximab cada 8 semanas hasta la progresión o la intolerancia (categoría 1
consolidación con TDA/RCMA). siguiendo RCHOP; 2-5 y siguiendo rituximab-HiperCVAD modificado)
Otra pauta terapéutica recomendada Los datos de los ensayos prospectivos sugieren que no hay beneficios
◊ Bendamustinad con rituximab (categoría 2B) después de BR
No se ha probado después de VR-CAP, RBAC500
Consolidación después de la terapia agresiva

• Terapia de alta dosis seguida de rescate de células madre autógenas Consultar Terapia de segunda línea en MANT-A 2 de 4
Mantenimiento después de TDA/RCMA

• Rituximab de mantenimiento cada 8 semanas durante 3 años Considerar la profilaxis para el síndrome de lisis tumoral (consultar NHODG-B)
(categoría 1) Consultar Anticuerpos monoclonales y reactivación vírica (NHODG-B)
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas MANT-A 3 de 4 y MANT-A 4 de 4.

b El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
c Puede usarse rituximab con ibrutinib como tratamiento previo para limitar el número de ciclos de RHiperCVAD y el mantenimiento con rituximab. Wang ML, Lee H, Thirumurthi S, et al.
Hematol Oncol 2017;35:142-143.
d En los pacientes que vayan a recibir TDA/RCMA, la bendamustina debe utilizarse con precaución, ya que existen datos contradictorios en cuanto a la capacidad de recolectar células
progenitoras periféricas.
e En un ensayo aleatorio se demostró que RCHOP no era mejor que CHOP.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. MANT-A

Índice

Terapia de segunda línea
• Respuesta parcialf con la intención de proceder al trasplante • Duración de la respuesta prolongada a la quimioinmunoterapia previa (superior a la
Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético) mediana esperada de SSP)
◊ Bendamustinad ± rituximab (sin administración previa) Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético)
◊ Bortezomib ± rituximab ◊ Bendamustina ± rituximab (sin administración previa)
◊ Lenalidomida ± rituximab ◊ Bortezomib ± rituximab
◊ RCHOP o VRCAP (sin administración previa) ◊ Inhibidores de BTKg
– Acalabrutinibh
• Duración corta de la respuesta a la quimioinmunoterapia previa – Ibrutinib ± rituximab
(inferior a la mediana esperada de SSP) – Zanubrutinib
Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético) ◊ Lenalidomida ± rituximab
◊ Inhibidores de BTKg Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético por categoría)
– Acalabrutinibh ◊ Venetoclaxg
– Ibrutinib ± rituximab ◊ Bendamustina, bortezomib y rituximab (categoría 2B)
– Zanubrutinib ◊ PEPC (prednisona, etopósido, procarbazina, ciclofosfamida) ± rituximab
◊ Lenalidomida ± rituximab (categoría 2B)
◊ Venetoclaxg ◊ RCHOP o VRCAP (sin administración previa) (categoría 2B)
Otras pautas terapéuticas recomendadas ◊ Consultar Terapia de segunda línea para LDLBG (BCEL-C 2 de 4) sin tener en
◊ Ibrutinib,g lenalidomida, rituximab (categoría 2B) cuenta la transplantabilidad
◊ Venetoclax con ibrutinibg (categoría 2B) Útil bajo determinadas circunstancias
Útil bajo determinadas circunstancias ◊ Brexucabtagene autoleucel (solo se administra tras la quimioinmunoterapia y el
◊ Brexucabtagene autoleucel (solo se administra tras la inhibidor de BTK)i
quimioinmunoterapia y el inhibidor de BTK)i
Consolidación de segunda línea
• Trasplante de células hematopoyéticas alógenas (no mieloablativas o mieloablativas)
f Los pacientes que casi han logrado el RC pueden empezar a recibir TDA/RCMA. Los pacientes que
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas MANT-A 3 de 4 y MANT-A 4 de 4. han logrado un mínimo de RP con una enfermedad sustancial deben ser tratados como si tuvieran
b El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse una enfermedad estable y refractaria. Los pacientes que han logrado una RP muy buena pueden
por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de ser tratados con una terapia adicional para lograr la RC con el objetivo de proceder al TDA/RCMA.
rituximab por perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab g Consultar Aspectos especiales a tener en cuenta para el uso de inhibidores de moléculas pequeñas
utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan. (NHODG-E).
d En los pacientes que vayan a recibir TDA/RCMA, la bendamustina debe utilizarse con h En el estudio de fase 2 ACE-LY-004 se excluyó a los pacientes tratados con el inhibidor de la tirosina
precaución, ya que existen datos contradictorios en cuanto a la capacidad de recolectar cinasa (BTK) o BCL-2 de Bruton y warfarina concurrente o antagonistas equivalentes de la vitamina K.
células progenitoras periféricas. i Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con brexucabtagene autoleucel (MANT-B).

Índice

REFERENCIAS
Terapia de inducción Una terapia menos agresiva
Terapia agresiva Bendamustina con rituximab
HiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus
alternando con metotrexato y citarabina) + rituximab rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label,
Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.
newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Open-label, randomized, noninferiority study of bendamustine-
rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023. rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of advanced indolent NHL or MCL: the BRIGHT
Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine study. Blood 2014;123:2944-2952.
and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial Bendamustina con rituximab y rituximab de mantenimiento
from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol 2012;156:346-353. Rummel MJ, Knauf W, Goerner M, et al. Two years rituximab maintenance vs. observation after first-line
Régimen de ensayo NORDIC (inmunoquimioterapia de inducción intensiva con rituximab + treatment with bendamustine plus rituximab (B-R) in patients with mantle cell lymphoma: First results
ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, prednisona [maxi-CHOP] alternando con rituximab of a prospective, randomized, multicenter phase II study (a subgroup study of the StiL NHL7-2008
y altas dosis de citarabina) MAINTAIN trial) [abstract]. J Clin Oncol 2016;34:Abstract 7503.
Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona)
following intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A non- Robak T, Jin J, Pylypenko H, et al. Frontline bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and
randomized phase-II multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112:2687-2693. prednisone (VR-CAP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone
Eskelund CW, Kolstad A, Jerkeman M, et al. 15-year follow-up of the Second Nordic Mantle Cell (R-CHOP) in transplantation-ineligible patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: final
Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. Br J Haematol 2016;175:410- overall survival results of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19:1449-1458.
418. CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) con rituximab
RCHOP/RDHAP Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide,
Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure,
before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a
lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol
Lymphoma Network. Lancet 2016;388:565-575. 2005;23:1984-1992.
Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma.
cell transplantation (ASCT) in mantle cell lymphoma (MCL): a phase II study from the GELA. Blood N Eng J Med 2012;367:520-531.
2013;121:48-53. HiperCVAD modificado con mantenimiento con rituximab
RDHAP (rituximab, dexametasona, cisplatino [oxaliplatino o carboplatino], citarabina) Kahl BS, Long WL, Eickhoff JC, et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy
Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after autologous stem-cell transplantation in may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: A pilot study from the Wisconsin
mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377:1250-1260. Oncology Network. Ann Oncol 2006;17:1418-1423.
Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. R-DHA-Oxaliplatin before autologous stem cell Lenalidomida + rituximab
transplantation prolongs PFS and OS as compared to R-DHA-carboplatin and R-DHA-cisplatin in Ruan J, Martin P, Shah B, et al. Lenalidomide plus rituximab as initial treatment for mantle-cell
patients with mantle cell lymphoma, a subgroup analysis of the LyMa trial [abstract]. Blood 2017;130 lymphoma. N Engl J Med 2015;373:1835-44.
(Suppl 1):Abstract 1496. Ruan J, Martin P, Christos P, et al. Five-year follow-up of lenalidomide plus rituximab as initial treatment
for mantle cell lymphoma. Blood 2018;132:2016-2025.
RBAC500 (rituximab, bendamustina, citarabina)
Visco C, Finotto S, Zambello R, et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for
patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous
transplantation. J Clin Oncol 2013;31:1442-1449.
Visco C, Chiappella A, Nassi L, et al. Rituximab, bendamustine, and low-dose cytarabine as induction
therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a multicentre, phase 2 trial from Fondazione
Italiana Linfomi. Lancet Haematol 2017;4:e15-e23.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario. Continuación

Índice

REFERENCIAS
Consolidación de primera línea Brexucabtagene autoleucel
Terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas Wang, ML, Munoz, J, Goy, A t al. KTE-X19, an anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy, in patients
Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by (Pts) with relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase 2 ZUMA-2 study [abstract].
autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in Blood 2019;134 (Supplement_1): Abstract 754.
mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood Ibrutinib ± rituximab
2005;105:2677-2684. Wang ML, Blum KA, Martin P, et al. Long-term follow-up of MCL patients treated with single-agent ibrutinib: updated
Thieblemont C, Antal D, Lacotte-Thierry L, et al. Chemotherapy with rituximab followed by high-dose therapy safety and efficacy results. Blood 2015;126:739-745.
and autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma. Cancer 2005;104:1434- Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-
1441. cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016;387:770-778.
Ritchie D, Seymour J, Grigg A, et al. The hyper-CVAD-rituximab chemotherapy programme followed by Rule S, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib frente a temsirolimus: 3-year follow-up of patients with previously
high-dose busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces excellent event-free treated mantle cell lymphoma from the phase 3, international, randomized, open-label RAY study. Leukemia
survival in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Ann Hematol 2007;86:101-105. 2018;32:1799-1803.
van 't Veer MB, de Jong D, MacKenzie M, et al. High-dose Ara-C and beam with autograft rescue in Wang ML, Lee H, Chuang H, et al. Ibrutinib in combination with rituximab in relapsed or refractory mantle cell
R-CHOP responsive mantle cell lymphoma patients. Br J Haematol 2009;144:524-530. lymphoma: a single-centre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;7:48-56.
Mantenimiento con rituximab Ibrutinib, lenalidomida y rituximab
Graf S, Stevenson P, Holmberg LA, et al. Maintenance rituximab after autologous stem cell transplantation Jerkeman M, Eskelund C, Hutchings M, et al. Ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in relapsed or refractory
in patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2015;26:2323-2328. mantle cell lymphoma (PHILEMON): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 tria. Lancet Haematol
Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after autologous stem-cell transplantation in mantle- 2018(3):e109-e116.
cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377:1250-1260. Lenalidomida ± rituximab
Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of Older Patients With Mantle Cell Lymphoma Habermann TM, Lossos IS, Justice G, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces a high response rate in
(MCL): Long-Term Follow-Up of the Randomized European MCL Elderly Trial. J Clin Oncol 2020;38:248- patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2009;145:344-349.
256. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or
Terapia de segunda línea progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol 2013;31:3688-
Acalabrutinib 3695.
Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE- Zinzani PL, Vose JM, Czuczman MS, et al. Long-term follow-up of lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell
LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2018;391:659-667. lymphoma: subset analysis of the NHL-003 study. Ann Oncol 2013;24:2892-2897.
Bendamustina Trneny M, Lamy T, Walewski J, et al. Lenalidomide versus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell
Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 2016;17:319-331
rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al. Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or
2008; 26:4473-4479. refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol 2012;13:716-723.
Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S-Z, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable PEP-C (prednisona, etopósido, procarbazina, ciclofosfamida) ± rituximab
toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Coleman M, Martin P, Ruan J, et al. Low-dose metronomic, multidrug therapy with the PEP-C oral combination
2005;23:3383-3389. chemotherapy regimen for mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2008;49:447-450.
Bendamustina, bortezomib y rituximab Venetoclax
Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL, et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for Davids M, Roberts A, Seymour J, et al. Phase I first-in-human study of venetoclax in patients with relapsed or
patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2011;117:2807- refractory non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017s;35:826-833.
2812. Davids, M, von Keudell G, Portell G, et al. Revised dose ramp-up to mitigate the risk of tumor lysis syndrome when
Bortezomib ± rituximab initiating venetoclax in patients with mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2018;36:3525-3527.
Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle ce lymphoma: Venetoclax con ibrutinib
updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009;20:520-525. Tam C, Anderson M, Pott C, et al. Ibrutinib plus venetoclax for the treatment of mantle-cell lymphoma. N Engl J Med
Baiocchi RA, Alinari L, Lustberg ME, et al. Phase 2 trial of rituximab and bortezomib in patients with 2018;378:1211-1223.
relapsed or refractory mantle cell and follicular lymphoma. Cancer 2011;117:2442-2451. Zanubrutinib
Lamm W, Kaufmann H, Raederer M, et al. Bortezomib combined with rituximab and dexamethasone Song Y, Zhou K, Zou D, et al. Zanubrutinib in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma [abstract].
is an active regimen for patients with relapsed and chemotherapy-refractory mantle cell lymphoma. Hematol Oncol 2019;37:45-46.
Haematologica 2011;96:1008-1014. Tam CS, Wang M, Simpson D, et al. Updated safety and efficacy data in the phase 1 trial of patients with mantle cell
lymphoma (mcl) treated with bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor zanubrutinib (BGB-3111) [abstract]. Hematol
Oncol 2019;37:245-247.

Índice
GUÍA PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON BREXUCABTAGENE AUTOLEUCELa
• Selección de pacientes
Se recomienda el brexucabtagene autoleucel para el tratamiento de pacientes adultos con LCM recidivante o resistente al tratamiento solo tras la
quimioinmunoterapia y el inhibidor de BTK.
Los centros de atención sanitaria que dispensan y administran brexucabtagene autoleucel deben estar inscritos y cumplir con los requisitos de las
estrategias de evaluación y mitigación de riesgos (REMS). Consultar REMS para brexucabtagene autoleucel.
• Gestión del síndrome de liberación de citoquinas (SRC): consultar Toxicidades RAQ relacionadas con los linfocitos T en las NCCN Guidelines para el
manejo de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia
• Gestión de la toxicidad neurológica: consultar Toxicidades RAQ relacionadas con los linfocitos T en las NCCN Guidelines para el manejo de las
toxicidades relacionadas con la inmunoterapia
• Reacciones alérgicas: Pueden presentarse reacciones alérgicas graves, incluida la anafilaxia, debido al dimetilsulfóxido (DMSO) o los residuos de
gentamicina en el brexucabtagene autoleucel.
• Infecciones graves: Los pacientes tuvieron infecciones graves o potencialmente mortales tras la perfusión de brexucabtagene autoleucel. Vigile
a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección antes y después de la perfusión y proporcione un tratamiento adecuado. Administre
antimicrobianos profilácticos según las pautas locales.
• Citopenias prolongadas
Los pacientes pueden presentar citopenias durante varias semanas después de la quimioterapia para el agotamiento de los vasos linfáticos y la
perfusión de brexucabtagene autoleucel.
• Hipogammaglobulinemia
La aplasia de linfocitos B y la hipogammaglobulinemia pueden darse en pacientes que reciben tratamiento con brexucabtagene autoleucel.
• Se pueden desarrollar cánceres secundarios. Vigile de manera constante para detectar cánceres secundarios.
a La información de prescripción del brexucabtagene autoleucel está disponible en: https://www.fda.gov/media/140409/download

Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. MANT-B

Índice
Linfoma difuso de linfocitos B grandes Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALESa SUBTIPOS
ESENCIAL: • Subtipos incluidos:

• Inmunofenotipificación adecuada para establecer el LDLBG, SEd,e
diagnóstico y origen de BCG frente a no BCGb,c LDLBG coexistente con el linfoma folicular de cualquier grado
Perfil de IHC: CD20, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, LDLBG coexistente con el linfoma MALT gástrico
BCL6, Ki-67, IRF4/MUM1, MYC LDLBG coexistente con el linfoma MALT no gástrico Consultar
con o sin Linfoma folicular de grado 3f Pruebas
Análisis de marcadores de superficie celular por Linfoma intravascular de linfocitos B grandes complementarias
citometría de flujo con sangre periférica y/o muestra LDLBG asociado con la inflamación crónica (BCEL-2)
de biopsiakappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, LDLBG positivo en ALKg
CD10, CD20 LDLBG positivo en VEB, SE
• Cariotipo o FISH para MYC Linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T e histocitos
LDLBG con reordenamiento de IRF4/MUM1
• Estudios inmunohistoquímicos adicionales para • Subtipos no incluidos:
establecer el subtipo de linfoma Linfoma primario de la zona marginal cutánea (LPZMC) y
Perfil de IHC: ciclina D1, kappa/lambda, CD30, CD138, linfoma primario del centro del folículo cutáneo (LCFCP)
hibridación in situ del virus de Epstein-Barr (VEB-ISH), (consultar las NCCN Guidelines para los linfomas cutáneos
ALK, HHV8, SOX11 primarios de linfocitos B)
• Cariotipo o FISH para reordenamientos de BCL2, BCL6 LDLBG del SNC primario (consultar las NCCN Guidelines para
si es positivo en MYC el SNC)
• Linfoma de linfocitos B grandes mediastínico primario (LBMP) consultar BCEL-B 1 de 3.
• Linfoma de resultado dudoso consultar BCEL-B 2 de 3.
• Linfomas de linfocitos B de alto grado con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6
(linfoma de doble/triple hit); consultar HGBL-1.
• Linfomas de linfocitos B de alto grado, SE; consultar HGNOS-1.
• LDLBG cutáneos primarios, tipo pierna; consultar BCEL-B 3 de 3.
• LDLBG surgido a partir de LLC (transformación de Richter) (consultar las NCCN
Guidelines para LLC/LLP)
a Consultar el Índice internacional de pronóstico (BCEL-A).
b Inmunofenotipo típico: CD20+, CD45+, CD3-; otros marcadores utilizados para la
subclasificación. e En la clasificación revisada de linfomas de la OMS de 2017, LDLBG de doble hit se ha
c Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial designado en una categoría única llamada linfomas de linfocitos B de alto grado con
de los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A). traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6.
d El fenotipo del centro germinal (o centro folicular) no es equivalente al linfoma f El LF de grado 3b suele tratarse como LDLBG (BCEL-1). El tratamiento del LF de grado 3a es
folicular y puede presentarse en el LDLBG y el linfoma de Burkitt. La morfología es controvertido y el tratamiento debe ser individualizado.
necesaria para establecer el diagnóstico. g La mayoría de las veces se trata de CD20 negativo y el rituximab no es necesario.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. BCEL-1

Índice
ESENCIAL:
• Exploración física: atención a las zonas con nódulos, incluido el anillo de Waldeyer, y al tamaño
del hígado y el bazo
• Estado general
• Síntomas de B
• LDH
• Ácido úrico
• TEP/TC de cuerpo entero ± TC de tórax/abdomen/pelvis con contraste de calidad diagnóstica
• Biopsia de médula ósea adecuada (>1,6 cm) ± aspirado; la biopsia de médula ósea no es
necesaria si en la TEP/TC no se muestra una enfermedad ósea. Una biopsia de médula ósea
con una TEP/TC negativa puede revelar un linfoma discordante Consultar Terapia de
• Cálculo del índice de pronóstico internacional (IPI) (consultar BCEL-A 1 de 2) inducción (BCEL-3)
• Prueba de la hepatitis Bh
• Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una pauta terapéutica basada en
antraciclina o antracenediona
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha planeado quimioterapia o RT)

• TC/RM de cabeza con contraste o TC/RM de cuello con contraste
• Pruebas del VIH
• Microglobulina beta-2
• Punción lumbar para los pacientes con riesgo de afectación del SNC, consultar BCEL-A 2 de 2
h Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo

Índice
ESTADIO TERAPIA DE PRIMERA LÍNEAm

RCHOPn x 3 ciclos seguidos por la RTUAo Consultar Anticuerpos monoclonales y

(categoría 1) reactivación vírica (NHODG-B)
Todos los
demás o
Sin gran RCHOPn × 6 ciclos ± RTUAo,p RTUA Consultar Evaluación anterior
masa tumoral planificada a RT (BCEL-4)
(<7,5 cm) RCHOP-14 x 4-6 ciclos ± RTUAo,p
IPI=0 o
RCHOP x 4 ciclos seguido de rituximab x RTUA no Consultar Fin del tratamiento
Estadio I, IIi,j planificada Reestadificación (BCEL-5)
2 ciclos
Con gran
masa tumoral RCHOPn × 6 ciclos ± RTUAo,p
(≥7,5 cm)
Ensayo clínico Reestadificación

Estadio III, IVi,k,l o provisional después Consultar BCEL-6
RCHOPn,q (categoría 1)r de 2-4 cicloss
i En el linfoma testicular, después de completar la quimioterapia, se debe administrar RT

escrotal (25-30 Gy).
j En los pacientes que no son candidatos para la quimioterapia, se recomienda la RTUA.
k Consultar Modelo de pronóstico para evaluar el riesgo de enfermedad del SNC (BCEL-A 2 p Si no se utiliza la RT, es apropiado hacer un estadio intermedio después de 3-4 ciclos de
de 2). RCHOP para confirmar la respuesta.
l Pacientes con enfermedad sistémica con enfermedad concomitante del SNC, consultar q Sobre la base de los ensayos clínicos actuales, es preferible el RCHOP debido a la
BCEL-C. reducción de la toxicidad, pero también son aceptables otras pautas terapéuticas
m Las recomendaciones son solo para linfomas negativos en VIH. comparables basadas en la antraciclina (consultar BCEL-C).
r En determinados casos, la RT en zonas inicialmente con enfermedad con gran masa
Para LDLBG positivos en VIH, consultar AIDS-2.
n Consultar BCEL-C para consultar las pautas terapéuticas utilizadas en pacientes con tumoral puede ser beneficiosa (categoría 2B).
s La exploración TEP/TC en la reestadificación provisional puede dar lugar a un aumento de
función ventricular izquierda deficiente, pacientes muy delicados y pacientes mayores de
80 años con enfermedades concomitantes. falsos positivos y debe considerarse cuidadosamente en determinados casos. Si la TEP/
o Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). TC es positiva, se debe repetir la biopsia antes de cambiar el curso del tratamiento.

Índice
EVALUACIÓN PREVIA A LA RT TERAPIA DE SEGUIMIENTO

(Fin de la quimioinmunoterapia
de primera línea)
Respuesta
completau
Completar el curso de tratamiento planificadox Consultar Seguimiento (BCEL-5)
(TEP negativa
[5-PS 1-3])v
Respuesta
parcialt,u Completar el curso planificado de la
Consultar Seguimiento (BCEL-5)
Estadio I, II: (TEP positiva terapia con una dosis más alta de RTUAo,x
Evaluación [5-PS 4])v,w
previa a la RT,t
realizar una Completar el curso planificado de la terapia con una
reestadificación dosis más alta de RTUAo,x
para confirmar o
Respuesta
la respuesta Si la TEP es positiva después de 6 ciclos de RCHOP o Consultar Reestadificación de fin
parcialt,u
después de 4-6 ciclos de RCHOP-14, la terapia de alta de tratamiento (BCEL-5)
(TEP positiva
dosis con rescate de células madre autógenas ± RTUAo
[5-PS 5])v
antes o después del trasplante
o
Ensayo clínico
Sin
respuestat,u Consultar Enfermedad recidivante o refractaria
ni enfermedad al tratamiento (BCEL-7)
progresivat,u
o Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

t Se debe considerar seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es positiva antes de la terapia adicional. Si la biopsia es negativa, siga la pauta para TEP negativa.
u Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C).
v La TEP/TC debe interpretarse a partir de la escala de cinco puntos de la TEP (5-PS) (consultar NHODG-C 3 de 3).
w Respuesta parcial quimiosensible.
x Se desconoce el momento óptimo de la TEP/TC al final del tratamiento; sin embargo, se sugiere esperar un mínimo de 8 semanas después de la RT para repetir la TEP/TC. Pueden
producirse falsos positivos debido a cambios posteriores al tratamiento.

Índice
REESTADIFICACIÓN RESPUESTA SEGUIMIENTO

DE FIN DE AL FINAL DEL
TRATAMIENTO TRATAMIENTO
Clínica
• Anamnesis, exploración física y análisis
Respuesta
completau,y Consultar Enfermedad recidivante o
indique clínicamente Recaída
(TEP negativa refractaria al tratamiento (BCEL-7)
Pruebas de imagenz
[5-PS 1-3])v
• Repita la TC de T/A/P con el escáner
de contraste solo cuando esté
clínicamente indicado
Estadio I, II:
Al finalizar el
tratamiento, repita
todos los estudios Consultar Enfermedad recidivante
Respuesta parcialt,u
positivost,x o resistente al tratamiento (BCEL-7)
(TEP positiva
o
[5-PS 4])v
RTUAo
Enfermedad progresivat,u Consultar Enfermedad recidivante o

(TEP positiva [5-PS 5])v refractaria al tratamiento (BCEL-7)

x Se desconoce el momento óptimo de la TEP/TC al final del tratamiento; sin embargo, se sugiere esperar un mínimo de 8 semanas después de la RT para repetir la TEP/TC. Pueden
producirse falsos positivos debido a cambios posteriores al tratamiento.
y Los pacientes en primera remisión pueden ser candidatos para ensayos de consolidación, incluyendo la terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas.
z Cuando la enfermedad (por ejemplo, el hueso) solo se visualiza en una TEP/TC, es apropiado utilizarla en el seguimiento.

Índice
REESTADIFICACIÓN TERAPIA DE REESTADIFICACIÓN RESPUESTA AL FINAL SEGUIMIENTO

PROVISIONAL SEGUIMIENTO DE FIN DE DEL TRATAMIENTO
TRATAMIENTO Clínica
• Anamnesis, exploración
física y análisis de
Observación laboratorio cada 3-6 meses
o durante 5 años y luego
Puede plantearse anualmente o según se
Respuesta la RTUAo para indique clínicamente
completau enfermedades Pruebas de imagenz
(TEP negativa inicialmente con • TC de T/A/P con contraste
[5-PS 1–3])v gran masa tumoral cada 6 meses como
Continúe con o ubicaciones
Al finalizar el máximo durante 2 años
RCHOPbb esqueléticas
tratamiento, repita después de la finalización
Respuestaaa durante un aisladas
todos los estudios del tratamiento, solo
total de 6 ciclos positivost cuando esté clínicamente
Estadio III, IV: (categoría 1)
indicado
Después de
2-4 ciclos, Recaída
realice una Respuesta
reestadificación parcialt,u
Consultar
para confirmar (TEP positiva
Enfermedad
la respuestas [5-PS 4aa/5])v
recidivante
Sin respuesta o refractaria al
Consultar Enfermedad recidivante o tratamiento
ni enfermedad
refractaria al tratamiento (BCEL-7) Enfermedad (BCEL-7)
progresivau
progresivau

s La exploración TEP/TC en la reestadificación provisional puede dar lugar a un aumento de falsos positivos y debe considerarse cuidadosamente en determinados casos. Si la TEP/TC
es positiva, se debe repetir la biopsia antes de cambiar el curso del tratamiento.
z Cuando la enfermedad (por ejemplo, el hueso) solo se visualiza en una TEP/TC, es apropiado utilizarla en el seguimiento.
aa Una respuesta de 5-PS = 4 puede reflejar una inflamación posterior al tratamiento, así como una enfermedad activa. Si hay incertidumbre en cuanto a la interpretación de la respuesta,
considerar la posibilidad de realizar una reestadificación de un breve intervalo para aclarar la respuesta de la inflamación después del tratamiento.
bb Para conocer otras pautas terapéuticas, consultar BCEL-C.

Índice
RECAÍDA/ TERAPIA RESPUESTA N.º 2 TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN/ADICIONAL

ENFERMEDAD REFRACTARIA ADICIONAL
Terapia de alta dosis con rescate de células
madre autógenas (categoría 1) ± RTUAo,dd
Considerar la profilaxis para el síndrome o
Respuesta
de lisis tumoral (consultar NHODG-B) Ensayo clínico
completau o
Consultar Anticuerpos monoclonales y Trasplante de células hematopoyéticas
reactivación vírica (NHODG-B) alógenas en determinados casosee ± RTUAo,dd
Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19ff,gg Consultar Seguimiento

o (BCEL-8)
Para los Terapia de segunda Terapia de alta dosis con rescate de células
pacientes con línea madre autógenas ± RTUAo,dd
la intención Consultar Pautas Respuesta
o
parcialu,cc
de proceder a terapéuticas Ensayo clínico
un trasplante sugeridas (BCEL-C) o
Trasplante de células hematopoyéticas
alógenas en determinados casosee ± RTUAo,dd
Recaída/
enfermedad Sin respuesta ni enfermedad Consultar Recaída
refractaria progresivau n.º 2 o mayor (BCEL-8)
Ensayo clínico Respuesta Consultar
o completau Seguimiento (BCEL-8)
Consultar Pautas terapéuticas Respuesta
No candidatos sugeridas (BCEL-C) parcialu,hh Consultar Recaída
al trasplante o
n.º 2 o mayor (BCEL-8)
RTUA paliativao Sin respuesta ni
o enfermedad progresivau
Mejor tratamiento de soporte
o Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). ee Entre los casos determinados figuran los fallos de movilización y la afectación persistente de la médula ósea.
u Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin ff Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras de antígenos
(NHODG-C). quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
cc Algunas instituciones miembro de la NCCN requieren una respuesta gg El tisagenlecleucel no está aprobado por la FDA para el linfoma mediastínico primario de linfocitos B grandes
metabólica completa para proceder a una terapia de alta dosis con rescate de recidivante o resistente.
células madre autógenas. hh Se debe considerar seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es positiva antes de la terapia
dd Se puede administrar RT adicional antes o después del trasplante a adicional, ya que un resultado positivo de la TEP puede representar una inflamación posterior al tratamiento. Si
ubicaciones con enfermedad positiva previa. la biopsia es negativa, siga la vía de la RC.

Índice
SEGUIMIENTO RECAÍDA N.º 2 O MAYOR
• Clínica: Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19

Anamnesis, exploración física y (sin administración previa)ff,gg
análisis de laboratorio cada 3-6 meses o
Respuesta
durante 5 años y luego anualmente o Ensayo clínico
Seguimiento después parcialhh
según se indique clínicamente o
del tratamiento o
• Pruebas de imagen: Terapia alternativa de segunda línea y posteriorii
de la enfermedad Recaída
TC de T/A/P con contraste cada (consultar BCEL-C)
recidivante/refractaria o Progresión de
6 meses como máximo durante o
la enfermedadu
2 años después de la finalización RTUA paliativao
del tratamiento, solo cuando esté o
clínicamente indicado Mejor tratamiento de soporte



ff Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras de antígenos quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
gg El tisagenlecleucel no está aprobado por la FDA para el linfoma mediastínico primario de linfocitos B grandes recidivante o resistente.
hh Se debe considerar seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es positiva antes de la terapia adicional, ya que un resultado
positivo de la TEP puede representar una
inflamación posterior al tratamiento. Si la biopsia es negativa, siga la vía de la RC.
ii Es poco probable que los pacientes que progresen después de tres pautas terapéuticas sucesivas obtengan beneficios adicionales de las pautas terapéuticas de quimioterapia de
combinación actualmente utilizadas, excepto en el caso de los pacientes con un largo intervalo sin enfermedad.

Índice
ÍNDICE INTERNACIONAL DE PRONÓSTICOa

TODOS LOS PACIENTES: ÍNDICE INTERNACIONAL, TODOS LOS PACIENTES:
• Edad >60 años • Bajo 0 de 1
• LDH en suero > normal • Bajo-intermedio 2
• Estado general 2-4 • Intermedio-alto 3
• Estadio III o IV • Alto 4 de 5
• Participación extraganglionar >1 ubicación
ÍNDICE INTERNACIONAL DE PRONÓSTICO AJUSTADO POR EDADa ÍNDICE INTERNACIONAL DE PRONÓSTICO MODIFICADO POR ESTADIOSb
PACIENTES ≤60 AÑOS: ÍNDICE INTERNACIONAL, PACIENTES PACIENTES DE ESTADIO I O II: ÍNDICE INTERNACIONAL, PACIENTES
≤60 AÑOS: DE ESTADIO I O II:
• Estadio III o IV • Bajo 0 • Edad >60 años • Bajo 0 de 1
• LDH en suero > normal • Bajo-intermedio 1 • LDH en suero > normal • Alto 2-4
• Estado general 2-4 • Intermedio-alto 2 • Estado general 2-4
• Alto 3 • Estadio II o IIE
NCCN-IPIc
Edad, años Grupo de riesgo
>40 a ≤60 1 • Bajo 0-1
>60 a <75 2 • Bajo-intermedio 2-3
≥75 3 • Intermedio-alto 4-5
LDH, normalizado • Alto ≥6
>1 a ≤3 1
>3 2
Estadio de Ann Arbor III-IV 1
Enfermedad extraganglionar* 1 *Enfermedad en la médula ósea, SNC, hígado/tracto
gastrointestinal o pulmón.
Estado general ≥2 1
a The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med1993;329:987-994.
b Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-26.
c Esta investigación se publicó originalmente en Blood. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma
treated in the rituximab era. Blood 2014;123:837-842. © the American Society of Hematology
Volver a Pruebas
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario. complementarias (BCEL-2)
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. BCEL-A

Índice
Modelo de pronóstico para evaluar el riesgo de enfermedad del SNCd
• Edad >60 años Bajo riesgo 0-1

• LDH en suero > normal Riesgo intermedio 2-3
• Estado general >1 Alto riesgo 4-6 o afectación de los riñones o las glándulas suprarrenales
• Estadio III o IV
• Participación extraganglionar >1 ubicación
• Afectación del riñón o de la glándula suprarrenal
• Indicaciones adicionales para la profilaxis del SNC independientemente de la puntuación de riesgo del SNC
Linfoma del VIH
Linfoma testicular
Linfomas de linfocitos B de alto grado (LBGM) con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6 LBGM, SE
LDLBG cutáneo primario, tipo pierna
Estadio IE LDLBG de mama
• Terapia profiláctica sugerida para el SNC (se desconoce la gestión óptima)

Metotrexato y/o citarabina intratecal (4-8 dosis) durante el curso del tratamiento
o
Metotrexato sistémico (3-3,5 g/m2 durante 2-4 ciclos) durante el curso del tratamiento
d Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin
Oncol 2016;34:3150-3156.
Volver a Pruebas
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario. complementarias (BCEL-2)
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. BCEL-A

Índice
LINFOMA DE LINFOCITOS B GRANDES MEDIASTÍNICO PRIMARIO
• El linfoma de linfocitos B grandes mediastínico primario (LBMP) puede definirse como una entidad clínica que se presenta principalmente en el
mediastino, aunque también puede aparecer en más ubicaciones, y que tiene una histología de LDLBG. El LBMP se superpone con los linfomas de
resultado dudoso que tienen características intermedias entre el linfoma de Hodgkin y LBMP y tiene características de diagnóstico únicas.
Consultar Linfoma de resultado dudoso (BCEL-B 2 de 3).
• La correlación patológica clínica es necesaria para establecer el diagnóstico.
• La terapia óptima de primera línea es más controvertida que en otros subtipos de LNH; sin embargo, entre las pautas terapéuticas se incluyen (en orden
de preferencia)a, b
EPOCH-R ajustado a la dosis ([etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina] + rituximab)c x 6 ciclos
◊ En caso de enfermedad focal persistente, se puede añadir RT.
RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) x 6 ciclos + RT
RCHOP x 4 ciclos seguidos de ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) ± rituximabd x 3 ciclos ± RT (categoría 2B)
• Las masas mediastínicas residuales son frecuentes. La TEP/TC es esencial después del tratamiento. Se recomienda una biopsia de la masa positiva de la
TEP/TC si se contempla la posibilidad de realizar un tratamiento sistémico adicional.
• Terapia para enfermedad recidivante/resistente

Consultar BCEL-7
Pembrolizumabe
Nivolumab ± brentuximab vedotin (categoría 2B)f
a El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
b Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.
c Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;368:1408-1416.
d Moskowitz C, Hamlin PA, Jr., Maragulia J, et al. Sequential dose-dense RCHOP followed by ICE consolidation (MSKCC protocol 01-142) without radiotherapy for patients with primary
mediastinal large B-cell lymphoma [abstract]. Blood 2010;116:Abstract 420.
e Armand P, Rodig S, Melnichenko V, et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2019;37:3291-3299.
f Zinzani P, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory primary mediastinal large b-cell lymphoma: efficacy and safety from the phase II
Checkmate 436 study. J Clin Oncol 2019;37:3081-3089.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. BCEL-B

Índice
LINFOMA DE RESULTADO DUDOSOa

(intermedio entre el LDLBG y el LH clásico)
Sinónimos Inmunofenotipo
• Linfoma de linfocitos B, inclasificable, con características intermedias • A menudo hay características de transición entre LHC y LBMP
entre el LDLBG y el linfoma de Hodgkin clásico (LHC) • Suele ser positivo en CD45; con frecuencia positivo en CD30, CD15, CD20,
• Linfoma de linfocitos B grandes con características de Hodgkin CD79a
• Linfoma anaplásico de células grandes similar a Hodgkin • VEB-
• Con frecuencia positivo en PAX5, BOB.1, OCT-2; BCL6 es variable
Presentación clínica • Negativo en CD10, ALK
• Presente con una gran masa mediastínica anterior con o sin nódulos • Si la morfología es más cercana al LBMP, o hay ausencia de CD20, CD15+
linfáticos supraclaviculares sugeriría el diagnóstico de linfoma de resultado dudoso
Es más habitual en los hombres, se presenta entre 20 y 40 años • Si la morfología es más cercana al LHC, la fuerte positividad de CD20 y
• El linfoma de resultado dudoso no mediastínico tiene más probabilidades, otros marcadores de linfocitos B y la ausencia de CD15 sugerirían un
en comparación con los casos mediastínicos, de presentarse en personas linfoma de resultado dudoso.
de edad avanzada y suele tener características de mayor riesgo, una
enfermedad de estadio más avanzado y un IPI más alto.b Pronóstico y tratamientoc
• Se ha sugerido un peor pronóstico que el del LHC o el LBMP.
Morfología • Aunque no hay consenso sobre el tratamiento, se prefieren las pautas
• Células pleomórficas en un estroma difusamente fibroso terapéuticas agresivas para linfomas de linfocitos B grandes.
• Suele ser más grande y más pleomórfico que en el LBMP, a veces se • Si los linfocitos tumorales son CD20+, se debe valorar la posibilidad de
asemeja a las células lacunares o similares a las de Hodgkin añadir rituximab a la quimioterapia.d
• La necrosis sin infiltrado neutrofílico es frecuente • Los datos sugieren que el uso de rituximab y la quimioterapia basada en
antraciclina, al igual que para otros linfomas de linfocitos B (consultar
BCEL-C) es útil. Si se trata de una enfermedad localizada, se prefiere RT
de consolidación.
• Aparentemente, no hay resultado en el resultado entre el linfoma de
resultado dudoso mediastínica y no mediastínica.
a Pilichowska M, Pittaluga S, Ferry JA, et al. Clinicopathologic consensus study of gray zone lymphoma with features intermediate between DLBCL and classical HL. Blood Adv
2017;1:2600-2609; Wilson WH, Pittaluga S, Nicolae A, et al. A prospective study of mediastinal gray-zone lymphoma. Blood 2014;124:1563-1569; Swerdlow SH CE, Harris NL, Jaffe
ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, ed. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC; 2017.; Quintanilla-Martinez L, de Jong D, de
Mascarel A, et al. Gray zones around diffuse large B cell lymphoma. Conclusions based on the workshop of the XIV meeting of the European Association for Hematopathology and the
Society of Hematopathology in Bordeaux, France. J Hematop 2009;2:211-236.
b Evens AM, Kanakry JA, Sehn LH, et al. Gray zone lymphoma with features intermediate between classical Hodgkin lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: Characteristics,
outcomes, and prognostication among a large multicenter cohort. Am J Hematol 2015;90:778-783.
c El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
d Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.

Índice
LINFOMA CUTÁNEO DIFUSO DE LINFOCITOS B GRANDES PRIMARIO, TIPO PIERNAa

Clínica
ESTADIOb TERAPIA INICIALc,d,i TERAPIA DE
• Anamnesis, exploración física y
SEGUNDA LÍNEAc,i
análisis de laboratorio cada 3-6 meses
Consultar Anticuerpos monoclonales durante 5 años y luego anualmente o
y reactivación vírica (NHODG-B) según se indique clínicamente RCHOPe (sin
RCh Pruebas de imagen Recaídah administración previa)
RCHOPe con RTUA localf • TC de T/A/P con contraste cada o
o 6 meses como máximo durante Tratar según BCEL-7
Regional solitario, T1-2
RTUA localf,g 2 años después de la finalización o
(Estadio de Ann Arbor IE)
o del tratamiento, solo cuando esté RTUA local a un
Ensayo clínico clínicamente indicado tumor previamente no
RP o NR irradiadof
Clínica
• Anamnesis, exploración física y análisis
indique clínicamente
RCh Recaídah
Pruebas de imagen Tratar según BCEL-7
• TC de T/A/P con contraste cada 6 meses o
RCHOPe ± RTUA localf
Enfermedad generalizada como máximo durante 2 años después RTUA paliativaf
o
(solo piel), T3 de la finalización del tratamiento, solo o
Ensayo clínico
cuando esté clínicamente indicado Ibritumomab tiuxetanj
Enfermedad RP o NR
Tratar según BCEL-3
extracutánea
a La revisión de un hematopatólogo experto es esencial para confirmar el diagnóstico de
LDLBG cutáneo primario, tipo pierna. g Para pacientes que no toleran la quimioterapia.
b Para la clasificación de TNM del linfoma cutáneo que no sea MF/SS consultar las NCCN h TEP/TC (preferiblemente) o TC de T/A/P con contraste al final del tratamiento para evaluar la
Guidelines para los linfomas cutáneos primarios). respuesta. Puede repetirse si hay sospecha clínica de enfermedad progresiva.
c El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse i Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.
por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de j La selección de pacientes requiere una celularidad de la médula adecuada >15 % y una afectación
rituximab por perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab <25 % de linfoma en la médula ósea, y plaquetas >100 000. En pacientes con rescate previo con
utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan. células madre autógenas, se recomienda encarecidamente la remisión a un centro de atención
d Estos pacientes tienen un mayor riesgo de afectación del SNC (consultar BCEL-A 2 de 2); terciaria para el ibritumomab tiuxetan. Si se plantea la posibilidad de usar ibritumomab tiuxetan, se
debe plantearse la profilaxis del SNC de acuerdo con las normas institucionales. recomiendan núcleos bilaterales y el patólogo debe proporcionar el porcentaje de elementos celulares
e Para los pacientes que no pueden tolerar las antraciclinas, consultar BCEL-C para ver las generales y el porcentaje de elementos celulares que intervienen en la médula. A partir de 2010, las
pautas terapéuticas de pacientes con una función del ventrículo izquierdo deficiente. actualizaciones sugieren una tendencia hacia un mayor riesgo de MDS con RIT. Se recomienda la
f Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D). evaluación citogenética/FISH para los marcadores de MDS para los pacientes que reciben RIT.

Índice

Terapia de primera línea Consolidación de primera línea (opcional)
• Pauta terapéutica de elección • Mantenimiento con lenalidomida (categoría 2B) para
RCHOP (rituximab,c ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) (categoría 1) pacientes de 60-80 años de edad
EPOCH ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, Presentación concomitante con la enfermedad del SNCh
doxorrubicina) + rituximab • Parenquimatoso: metotrexato sistémico (≥3 g/m2 o más
RCHOP 14 de dosis densac (categoría 3) administrado en el día 15 de un ciclo de RCHOP de 21 días
que ha sido reforzado con factores de crecimiento)
Terapia de primera línea para pacientes con función deficiente del ventrículo izquierdod,e,f • Leptomeníngeo: IT metotrexato/citarabina, considerar
• Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético) la colocación del depósito de Ommaya. El metotrexato
DA-EPOCHg (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) + sistémico (3-3,5 g/m2) puede darse en combinación con el
rituximab RCHOP o como consolidación después del RCHOP con IT
RCDOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vincristina, metotrexato/citarabina
prednisona)
RCEOP (rituximab, ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisona)
RCEPP (rituximab, ciclofosfamida, etopósido, prednisona, procarbazina)
RGCVP (rituximab, gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona) Consultar Terapia de segunda línea en BCEL-C 2 de 4.
Terapia de primera línea para pacientes muy delicados y pacientes mayores de 80 años
con enfermedades concomitantese,f
• Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético)
R-mini-CHOP
RCDOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vincristina, prednisona)
RGCVP (rituximab, gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona)
e Los datos publicados sobre el uso de estos regímenes son limitados; sin embargo, se
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas BCEL-C 3 de 4 y BCEL-C 4 de 4. utilizan en las instituciones miembro de la NCCN para el tratamiento de primera línea para
b El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse LDLBG en pacientes con función ventricular izquierda deficiente, pacientes muy delicados
por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de y pacientes mayores de 80 años con enfermedades concomitantes.
rituximab por perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab f Existen datos limitados para el tratamiento de la enfermedad en sus primeros estadios
utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan. con estas pautas terapéuticas; sin embargo, en las instituciones miembro de la NCCN se
c En RCHOP-14 y RCHOP-21, se puede considerar aumentar la dosis de rituximab a practica la quimioterapia de corta duración junto con RT para la enfermedad en estadios I-II.
500 mg/m2 para hombres de más de 60 años. g Si es necesario ajustar la dosis al alza, la doxorrubicina debe mantenerse en la dosis base
d Si se añade antraciclina o antracenediona al tratamiento de los pacientes con y no incrementarse.
funcionamiento cardíaco deficiente, debería vigilarse con mayor frecuencia su función h El metotrexato de alta dosis simultánea con el EPOCH ajustado a la dosis puede dar lugar
cardíaca. a toxicidades no aceptables.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. BCEL-C

Índice

Terapia de segunda línea y posteriord,i,j (intención de proceder al trasplante) Terapia de segunda línea y posteriord,i,j (no candidatos al trasplante)
• Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético) • Pautas terapéuticas de elección (en orden alfabético)
DHAP (dexametasona, cisplatino, citarabina) ± rituximab GemOx ± rituximab
DHAX (dexametasona, citarabina, oxaliplatino) ± rituximab Polatuzumab vedotin ± bendamustina ± rituximab (después de
ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) ± rituximab ≥2 terapias previas)k,l
PIB (gemcitabina, dexametasona, cisplatino) ± rituximab o (gemcitabina, • Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético)
dexametasona, carboplatino) ± rituximab CEOP (ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisona) ± rituximab
• Otras pautas terapéuticas recomendadas (en orden alfabético) CEPP (ciclofosfamida, etopósido, prednisona, procarbazina) ±
ESHAP (etopósido, metilprednisolona, citarabina, cisplatino) ± rituximab rituximab - PO e IV
GemOx (gemcitabina, oxaliplatino) ± rituximab DA-EPOCH ± rituximab
MINA (mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etopósido) ± rituximab GDP ± rituximab o (gemcitabina, dexametasona, carboplatino) ±
rituximab
Terapia de linfocitos T RAQ anti-CD19n,o Gemcitabina, vinorelbina ± rituximab (categoría 3)
• Axicabtagén ciloleucel Rituximab
• Tisagenlecleucel Tafasitamabp + lenalidomida
• Útil bajo determinadas circunstancias
Consultar Terapia de primera línea en BCEL-C 1 de 4.
Brentuximab vedotin para la enfermedad CD30+
Bendamustinak ± rituximab (categoría 2B)
Ibrutinibm (LDLBG no BCG)
Lenalidomida ± rituximab (LDLBG no BCG)
Terapia de tercera línea y posterior (incluidos pacientes con
progresión de la enfermedad después del trasplante o la terapia de
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas BCEL-C 3 de 4 y BCEL-C 4 de 4.
b El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse linfocitos T con RAQ)
por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
• Selinexor (únicamente después de al menos dos líneas de terapia
rituximab por perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab sistémica)q
utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan.
d Si se añade antraciclina o antracenediona al tratamiento de los pacientes con l La bendamustina, el rituximab y el polatuzumab vedotin-piiq están indicados para el tratamiento de
funcionamiento cardíaco deficiente, debería vigilarse con mayor frecuencia su función pacientes adultos con LDLBG y LBGM recidivante o resistente al tratamiento con traslocaciones de
cardíaca. MYC y BCL2 y/o BCL6 después de ≥2 terapias previas.
i Si se administra antraciclina adicional después de un curso completo de terapia, es m Consultar Aspectos especiales a tener en cuenta para el uso de inhibidores de moléculas pequeñas
esencial realizar un control cardíaco meticuloso. Puede añadirse dexrazoxano como (NHODG-E).
cardioprotector. n Consultar la Guía para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T receptoras de antígenos
j El rituximab debe incluirse en el tratamiento de segunda línea si hay una recaída después quiméricos (RAQ) (BCEL-D).
de una remisión razonable (>6 meses); sin embargo; el rituximab debe omitirse a menudo o El tisagenlecleucel no está aprobado por la FDA para el linfoma mediastínico primario de linfocitos B
en los pacientes con enfermedad primaria refractaria. grandes recidivante o resistente al tratamiento.
k En los pacientes que vayan a recibir terapia de linfocitos T con RAQ, la bendamustina debe p No se ha determinado si el tafasitamab tendrá un efecto negativo en la eficacia de la terapia de
utilizarse con precaución, a menos que sea inmediatamente antes de la terapia de linfocitos T linfocitos T con RAQ anti CD19.
con RAQ, ya que podría afectar al éxito de la obtención de linfocitos T del paciente. q El selinexor está aprobado por la FDA únicamente para LDLBG y LDLBG transformado a partir de LF.

Índice

REFERENCIAS
Terapia de primera línea Terapia de primera línea para pacientes con función deficiente del ventrículo izquierdo
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) + rituximab con RT CDOP (ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vincristina y prednisona) + rituximab
Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy Martino R, Perea G, Caballero MD, et al. Cyclophosphamide, pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx),
for localized intermediate- and high-grade non-hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-26. vincristine and prednisone (CCOP) in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: Results from a
Horning SJ, Weller E, Kim K, et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive prospective phase II study. Haematologica 2002;87:822-827.
non-hodgkin's lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study 1484. J Clin Oncol 2004;22:3032-3038. Zaja F, Tomadini V, Zaccaria A, et al. CHOP-rituximab with pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of
Persky DO, Unger JM, Spier CM, et al. Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47:2174-2180.
radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group Study RCEOP (rituximab, ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisona)
0014. J Clin Oncol 2008;26:2258-2263. Moccia A, Schaff K, Hoskins P, et al. R-CHOP with etoposide substituted for doxorubicin (R-CEOP): Excellent
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) con rituximab outcome in diffuse large B cell lymphoma for patients with a contraindication to anthracyclines [abstract]. Blood
Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first 2009;114:Abstract 408.
randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by RGCVP (rituximab, gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina y prednisolona)
the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 2010;116:2040-2045. Fields PA, Townsend W, Webb A, et al. De novo treatment of diffuse large B-cell lymphoma with rituximab,
Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly cyclophosphamide, vincristine, gemcitabine, and prednisolone in patients with cardiac comorbidity: a United
patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Kingdom National Cancer Research Institute trial. J Clin Oncol 2014;32:282-287.
Oncol 2005;23:4117-4126.
Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like Terapia de primera línea para pacientes ancianos (edad >80 años)
chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised R-mini-CHOP
controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7:379-391. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly
Poeschel V, Held G, Ziepert M, et al. Excellent outcome of young patients (18-60 years) with favorable- patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet
Prognosis diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with 4 cycles CHOP plus 6 applications of rituximab: Oncol 2011;12:460-468.
Results of the 592 patients of the Flyer trial of the DSHNHL/GLA. Blood 2018;132: Abstract 781 Peyrade F, Fain O, Fabiani B, et al. Long-term follow-up of the GELA LNH 03-7B study: A prospective phase
CHOP 14 en dosis densa + rituximab II study of 150 patients over 80 years with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with RminiCHOP
Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without [abstract]. J Clin Oncol 2013;31(15_suppl):Abstract 8536.
rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial
(RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;9:105-116. Consolidación de primera línea
Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and Thieblemont C, Tilly H, Gomes da Silva M, et al. Lenalidomide maintenance compared with placebo
prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 in responding elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with first-line rituximab plus
comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 2013;381:1817-1826. cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 2017;35:2473-2481.
Lamy T, Damaj G, Soubeyran P, et al. R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse
large B-cell lymphoma. Blood 2018;131:174-181. Terapia de segunda línea y posterior
EPOCH ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) + Bendamustina ± rituximab
rituximab Weidmann E, Kim SZ, Rost A, et al. Bendamustine is effective in relapsed or refractory aggressive non-
Purroy N, Bergua J, Gallur L, et al. Long-term follow-up of dose-adjusted EPOCH plus rituximab (DA-EPOCH-R) Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2002;13:1285-1289.
in untreated patients with poor prognosis large B-cell lymphoma. A phase II study conducted by the Spanish Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or
PETHEMA Group. Br J Haematol 2015;169:188-198. refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol 2014;93:403‑409.
Wilson WH, Dunleavy K, Pittaluga S, et al. Phase II study of dose-adjusted EPOCH and rituximab in untreated Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, et al. Multicenter phase II study of bendamustine plus rituximab in patients with
diffuse large B-cell lymphoma with analysis of germinal center and post-germinal center biomarkers. J Clin relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2013;31:2103-2109.
Oncol 2008;26:2717-2724. Bendamustina, rituximab y polatuzumab vedotin-piiq
Wilson WH, Jung SH, Porcu P, et al. A Cancer and Leukemia Group B multi-center study of DA-EPOCH- Sehn LH, Herrera AF, Matasar MJ, et al. Polatuzumab vedotin (Pola) plus bendamustine (B) with rituximab (R) or
rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of outcome by molecular subtype. obinutuzumab (G) in relapsed/refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Updated results of a
Haematologica 2012;97:758-765. phase (Ph) Ib/II study [abstract]. Blood 2018;132: Abstract 1683.
Brentuximab vedotin
Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2
study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood 2015;125:1394-1402.
Continuación

Índice

REFERENCIAS
Terapia de segunda línea y posterior (continuación) GemOX (gemcitabina, oxaliplatino) ± rituximab
Terapia de linfocitos T RAQ Lopez A, Gutierrez A, Palacios A, et al. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients
Axicabtagén ciloleucel with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: a phase II study. Eur J Haematol 2008;80:127-132.
Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell Corazzelli G, Capobianco G, Arcamone M, et al. Long-term results of gemcitabine plus oxaliplatin with and
lymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-2544. without rituximab as salvage treatment for transplant-ineligible patients with refractory/relapsing B-cell
Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol 2009;64:907-916.
large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2019;20:31-42. Mounier N, El Gnaoui T, Tilly H, et al. Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin in patients with refractory/
Tisagenlecleucel relapsed diffuse large B-cell lymphoma who are not candidates for high-dose therapy. A phase II Lymphoma
Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell Study Association trial. Haematologica 2013;98:1726-1731.
lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45-56. Gemcitabina, vinorelbina, rituximab
CEPP (ciclofosfamida, etopósido, prednisona, procarbazina) ± rituximab Papageorgiou ES, Tsirigotis P, Dimopoulos M, et al. Combination chemotherapy with gemcitabine and
Chao NJ, Rosenberg SA, and Horning SJ. CEPP(B): An effective and well-tolerated regimen in poor-risk, vinorelbine in the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase-II trial by the
aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1990;76:1293-1298. Hellenic Cooperative Oncology Group. Eur J Hematol 2005;75:124-129.
DHAP (dexametasona, cisplatino, citarabina) ± rituximab Xiros N, Economopoulos T, Valsami S, et al. Rituximab in combination with vinorelbine/gemcitabine
Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D, et al. Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin in combination with chemotherapy in patients with primary refractory or early relapsed T cell rich B cell lymphoma. A pilot study.
rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Res 2003;27:1097-1099.
Cancer Invest 2006;24:593-600. Ibrutinib
Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell Wilson WH, Young RM, Schmitz R, et al. Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell
transplantation in patients with relapsed CD20+ diffuse large B-cell lymphoma: Final analysis of the lymphoma. Nat Med 2015;21:922-926.
collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:4462-4469. ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) ± rituximab
DHAX (dexametasona, citarabina, oxaliplatino) ± rituximab Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD, et al. Rituximab and ICE (RICE) as second-line therapy prior to
Lignon J, Sibon D, Madelaine I, et al. Rituximab, dexamethasone, cytarabine, and oxaliplatin (R-DHAX) is an autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood
effective and safe salvage regimen in relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma 2004;103:3684-8.
Myeloma Leuk 2010;10:262-269. Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell
Rigacci L, Fabbri A, Puccini B, et al. Oxaliplatin-based chemotherapy (dexamethasone, high-dose cytarabine, transplantation in patients with relapsed CD20+ diffuse large B-cell lymphoma: Final analysis of the
and oxaliplatin) +/-rituximab is an effective salvage regimen in patients with relapsed or refractory lymphoma. collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:4462-4469.
Cancer 2010;116:4573-4579. Lenalidomida ± rituximab
EPOCH + rituximab Wang M, Fowler N, Wagner-Bartak N, et al. Oral lenalidomide with rituximab in relapsed or refractory diffuse
Gutierrez M, Chabner BA, Pearson D, et al. Role of a doxorubicin-containing regimen in relapsed and resistant large cell, follicular, and transformed lymphoma: a phase II clinical trial. Leukemia 2013;27:1902-1909.
lymphomas: An 8-year follow-up study of EPOCH. J Clin Oncol 2000;18:3633-3642. Czuczman MS, Trneny M, Davies A, et al. A phase 2/3 multicenter, randomized, open-label study to compare
Jermann M, Jost LM, Taverna C, et al. Rituximab-EPOCH, an effective salvage therapy for relapsed, refractory the efficacy and safety of lenalidomide versus investigator's choice in patients with relapsed or refractory
or transformed B-cell lymphomas: Results of a phase II study. Ann Oncol 2004;15:511-516. diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2017;23:4127-4137.
ESHAP (etopósido, metilprednisolona, citarabina, cisplatino) ± rituximab Tafasitamab + lenalidomida
Velasquez WS, McLaughlin P, Tucker S, et al. ESHAP - an effective chemotherapy regimen in refractory and Salles G, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma
relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study. J Clin Oncol 1994;12:1169-1176. (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2020. Publicado en línea el 5
Martin A, Conde E, Arnan M, et al. R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or refractory de junio de 2020.
diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab on outcome. A GEL/TAMO study. Terapia de tercera línea y terapia posterior
Haematologica 2008;93:1829-1836. Neste, Andre Goy, Brian T. Hill, Catherine Thieblemont, et al. Single Agent Oral Selinexor Demonstrates
GDP (gemcitabina, dexametasona, cisplatino o carboplatino) ± rituximab Deep and Durable Responses in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) in Both
Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin GCB and Non-GCB Subtypes: The Phase 2b Sadal Study. Blood 2018; 132 (Supplement 1): Abstract 1677.
versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation Federica Cavallo, George A Follows, Andre Goy, et al. Effect of Prior Therapy on the Efficacy and Safety of
for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 2014;32:3490-3496. Oral Selinexor in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): A Post-
Gopal AK, Press OW, Shustov AR, et al. Efficacy and safety of gemcitabine, carboplatin, dexamethasone, and Hoc Analysis of the Sadal Study. Blood 2019; 134 (Supplement_1): Abstract 5333.
rituximab in patients with relapsed/refractory lymphoma: a prospective multi-center phase II study by the
Puget Sound Oncology Consortium. Leuk Lymphoma 2010;51:1523-1529.

Índice
GUÍA PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON TERAPIA DE LINFOCITOS T RECEPTORAS DE ANTÍGENOS QUIMÉRICOS (RAQ)
Axicabtagén ciloleucela
El axicabtagén ciloleucel está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de linfocitos B grandes recidivante o resistente al
tratamiento después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, incluidos el LDLBG, el SE , el linfoma de linfocitos B grandes mediastínico primario,
el linfoma de linfocitos B de alto grado y el LDLBG que surge del linfoma folicular.a
Los centros de atención sanitaria que dispensan y administran axicabtagén ciloleucel deben estar inscritos y cumplir los requisitos de las estrategias de
evaluación y mitigación de riesgos (REMS).a Consultar las REMS para el axicabtagén ciloleucel.
• Gestión del síndrome de liberación de citoquinas (SRC): consultar Toxicidades RAQ relacionadas con los linfocitos T en las NCCN Guidelines para el
manejo de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia
• Gestión de la toxicidad neurológica: consultar Toxicidades RAQ relacionadas con los linfocitos T en las NCCN Guidelines para el manejo de las
perfusión de axicabtagén ciloleucel.
La aplasia de linfocitos B y la hipogammaglobulinemia pueden darse en pacientes que reciben tratamiento con axicabtagén ciloleucel.
Tisagenlecleucelb
El tisagenlecleucel está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de linfocitos B grandes recidivante o resistente al tratamiento
después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, incluidos el LDLBG, el SE, el linfoma de linfocitos B de alto grado y el LDLBG que surge del
linfoma folicular.b
Los centros de atención sanitaria que dispensan y administran tisagenlecleucel deben estar inscritos y cumplir los requisitos de las REMS.b Consultar
las REMS para el tisagenlecleucel.
• Gestión de la SLC; consultar Toxicidades RAQ relacionadas con los linfocitos T en las NCCN Guidelines para el manejo de las toxicidades relacionadas
con la inmunoterapia
• Gestión de la toxicidad neurológica; consultar Toxicidades RAQ relacionadas con los linfocitos T en las NCCN Guidelines para el manejo de las
perfusión de tisagenlecleucel.
La aplasia de linfocitos B y la hipogammaglobulinemia pueden darse en pacientes con una remisión completa después de la perfusión de
tisagenlecleucel.
a La información de prescripción del axicabtagén ciloleucel está disponible en: https://www.fda.gov/media/108377/download

b La información de prescripción del tisagenlecleucel está disponible en: https://www.fda.gov/media/107296/download
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. BCEL-D

Linfomas de linfocitos B de alto grado con traslocaciones Índice
Discusión
de MYC y BCL2 y/o BCL6 (Linfoma de doble/triple hit)
Definicióna
• Los linfomas de linfocitos B de alto grado (LBGM) con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6 as según lo detectado mediante FISH o la citogenética
estándar se conocen como linfomas de "doble hit". Si los tres se reordenan, se denominan linfomas de "triple hit".
• La gran mayoría son linfomas de centro germinal similares a los de linfocitos B.
Presentación clínica
• A menudo se presentan con malos parámetros de pronóstico, como un elevado nivel de LDH, afectación de la médula ósea y el SNC, y una alta puntuación
del IPI.
Tratamientob,c
• Se recomienda un ensayo clínico.
• Si bien no se ha establecido el tratamiento habitual, en las instituciones miembro de la NCCN se han utilizado las siguientes pautas terapéuticas de
inducción:
DA-EPOCH-R
Pautas terapéuticas potencialmente tóxicas; debe considerarse el estado general y las enfermedades concomitantes
◊ RHiper-CVAD (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina)
◊ R-CODOX-M/R-IVAC (rituximab-ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina con metotrexato/ifosfamida, etopósido y citarabina)
• El RCHOP se asocia con peores resultados.
• Considerar la consolidación con la terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas. Aunque su papel no está establecido, se hace en algunas
instituciones miembro de la NCCN.
• Estos pacientes tienen un mayor riesgo de afectación del SNC (consultar BCEL-A 2 de 2)
• Si se trata de una enfermedad localizada, se prefiere RT de consolidación.
• Enfermedad recidivante/refractaria, consultar BCEL-7.
Referencias:
Petrich A, Gandhi M, Jovanovic B, et al. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood
2014;124:2354-2361.
Dunleavy K, Fanale MA, Abramson JS, et al. Dose-adjusted EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab) in untreated aggressive diffuse
large B-cell lymphoma with MYC rearrangement: a prospective, multicentre, single-arm phase 2 study. Lancet Haematol 2018;5:e609-e617.
Johnson NA, Slack GW, Savage KJ et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine,
and prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3452-3459.
Green TM, Young KH, Visco C, et al. Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3460-3467.
a En la clasificación revisada de linfomas de la OMS de 2017, LDLBG de doble hit se ha designado en una categoría única llamada LBGM con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6.
b El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
c Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. LBGM-1

Índice
Linfomas de linfocitos B de alto grado, SE Discusión
Definición
• Entre los LBGM, SE incluyen casos que aparecen blastoides o casos intermedios entre LDLBG y LB, pero en los que falta un reordenamiento de MYC y
BCL2 y/o BCL6.
• Excluyen a los pacientes con traslocaciones de MYC y BCL2 y/o BCL6 o LDLBG claro.
Presentación clínica
• Los LDGM, SE a menudo se presentan con malos parámetros de pronóstico, como un elevado nivel de LDH, afectación de la médula ósea y el SNC y una
alta puntuación del IPI.
Tratamientoa,b
• Se recomienda un ensayo clínico.
• Para la enfermedad en estadio temprano, considerar la RT consolidativa para la enfermedad localizada.
• Si bien no se ha establecido el tratamiento habitual, en las instituciones miembro de la NCCN se han utilizado las siguientes pautas terapéuticas de
inducción:
RCHOP
DA-EPOCH-R
Pautas terapéuticas potencialmente tóxicas; debe considerarse el estado general y las enfermedades concomitantes
◊ RHiper-CVAD (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina)
◊ R-CODOX-M/R-IVAC (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina con metotrexato/ifosfamida, etopósido y citarabina)
• Considerar la consolidación con la terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas. Aunque su papel no está establecido, se hace en algunas
instituciones miembro de la NCCN.
• Estos pacientes tienen un mayor riesgo de afectación del SNC (consultar BCEL-A 2 de 2)
• Para la enfermedad recidivante/refractaria, consultar BCEL-7.
a El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
b Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. HGBLNOS-1

Índice
Linfoma de Burkitt Discusión

ESENCIAL:
• Exploración física: atención a las zonas con nódulos,
incluido el anillo de Waldeyer, y al tamaño del hígado y el
bazo
• Estado general
• Síntomas de B
• LDH
ESENCIAL: • Perfil metabólico completo
• Inmunofenotipo adecuado para establecer el diagnósticoc,d,e • Ácido úrico
Perfil de IHC: CD45, CD20, CD3, CD10, Ki-67, BCL2, BCL6, TdT • TC de T/A/P con contraste de calidad diagnóstica
con o sin Consultar
• Punción lumbar
Análisis de marcadores de superficie celular por citometría de Evaluación
• Citometría de flujo del líquido cefalorraquídeo
flujo con sangre periférica y/o muestra de biopsia: kappa/lambda, de riesgos
• Biopsia de médula ósea unilateral o bilateral ± aspirado
CD45, CD20, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT y terapia de
• Prueba del VIH (si es positiva, consultar AIDS-1)
• Cariotipo ± FISH: t(8;14) o variantes; reordenamiento de MYCf inducción
• Prueba de la hepatitis Bg
(BURK-2)
• Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una
ÚTIL BAJO DETERMINADAS CIRCUNSTANCIAS pauta terapéutica basada en antraciclina o antracenediona
• FISH: BCL2; reordenamientos de BCL6 • Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si
• EBER-ISH se ha planeado quimioterapia o RT)
• TC de cuello con contraste
bancos de esperma
• RMN cerebral con y sin contraste
• TEP/TC de cuerpo enteroh
a Para el tratamiento de tumores de doble o triple hit,consultar LBGM-1. En otros f El cariotipo más común es el reordenamiento del MYC como única anormalidad. Hay una variante
casos en los que no es posible distinguir entre LB y linfoma de alto grado, puede ser poco común de LB sin reordenamiento del MYC pero con una anomalía del 11q. No se ha
adecuada la terapia siguiendo esta pauta. definido el tratamiento óptimo de este subtipo poco frecuente, aunque a menudo se trata como
b Esta enfermedad es compleja y curable; es preferible que el tratamiento se realice un LB característico.
en centros con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. g Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia +
c Inmunofenotipo típico: sIg+, CD10+, Cd20+, TdT-, Ki-67+ (≥95 %), BCL2-, BCL6+. quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo
d Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial central para un paciente sin factores de riesgo. Para los pacientes con factores de riesgo
de los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A). o antecedentes de hepatitis B, agregar el antígeno e (consultar NHODG-B). Si es positivo,
e Si se realiza una citometría de flujo inicialmente, el IHC para los marcadores compruebe la concentración vírica y plantéese consultar a un gastroenterólogo.
seleccionados (BCL2 y Ki-67) puede complementar los resultados de flujo. h No se debe retrasar el inicio de la terapia para obtener una TEP/TC.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. BURK-1

Índice
EVALUACIÓN DE RIESGOS TERAPIA DE INDUCCIÓN RESPUESTA INICIAL RECAÍDA
Bajo riesgo Seguimiento después de la

LDH normal respuesta completa:k
Respuesta Consultar
o cada 2-3 meses durante 1 año, Recaída
completaj (BURK-3)
Estadio I y Ensayo clínico luego cada 3 meses durante 1 año,
lesión abdominal o después cada 6 mesesl
completamente Consultar Pautas
resecada terapéuticas
o sugeridasi (BURK-A)
Una sola masa Ensayo clínicom
< Respuesta
extraabdominal <10 cm o
completaj
RTUA paliativan
La profilaxis para el síndrome de lisis tumoral
es obligatoria (consultar NHODG-B)
Consultar Anticuerpos monoclonales y Seguimiento después de

reactivación vírica (NHODG-B) la respuesta completa:k
Consultar
cada 2-3 meses durante 1 año, Recaída
(BURK-3)
Alto riesgo luego cada 3 meses durante 1 año,
Respuesta
Estadio I después cada 6 mesesl
y completaj
Ensayo clínico
Masa abdominal o o
o Consultar Pautas Consolidación en
Masa extraabdominal terapéuticas sugeridasi el ensayo clínico
>10 cm (BURK-A)
o
Estadio II-IV Ensayo clínicom
< Respuesta
o
completaj
RTUA paliativan
i Todas las pautas terapéuticas para el linfoma de Burkitt incluyen profilaxis/terapia del SNC.
j Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C).
k Repita la TC de T/A/P con contraste solo cuando esté clínicamente indicado.
l La recaída pasados 2 años es poco frecuente; por lo tanto, el seguimiento debe ser individualizado según las características del paciente.
m Si no hay ningún ensayo clínico disponible, algunas instituciones miembro de la NCCN utilizan pautas terapéuticas de segunda línea no cruzadamente resistentes que figuran en
BURK-A en casos determinados.
n Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

Índice
TERAPIA DE EVALUACIÓN DE TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN/ADICIONAL

SEGUNDA LÍNEA LA RESPUESTAj
Considerar TDA/RCMA ± RTUAn

Respuesta o
completa Considerar TC alógena en pacientes seleccionados ± RTUAn
Recidiva de la Ensayo clínico

Terapia de segunda línea adicional (consultar BURK-A)
enfermedad o
o
>6-18 meses Consultar Terapia de Respuesta
Considerar TDA/RCMA ± RTUAn
después de una segunda líneai (BURK-A) parcial
o
terapia de primera o
Considerar TC alógena en pacientes seleccionados ± RTUAn
línea adecuada Mejor tratamiento de soporte
Recidiva de la Sin respuesta Ensayo clínico

enfermedad ni enfermedad o
Ensayo clínicom
<6 meses después progresiva El mejor tratamiento de soporte incluyendo RTUA paliativan
o
de una terapia Mejor tratamiento de soporte
de primera línea
adecuada
La profilaxis para el síndrome de lisis
tumoral es obligatoria (consultar NHODG-B)

i Todas las pautas terapéuticas para el linfoma de Burkitt incluyen profilaxis/terapia del SNC.
j Consultar los criterios de respuesta de Lugano para linfomas no Hodgkin (NHODG-C).
m Si no hay ningún ensayo clínico disponible, algunas instituciones miembro de la NCCN utilizan pautas terapéuticas de segunda línea no cruzadamente resistentes que figuran en
BURK-A en casos determinados.
n Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

Índice

CHOP no es una terapia adecuada.
Terapia de inducción <60 años

• Pautas terapéuticas de elección de bajo riesgo (en orden alfabético)
CODOX-M (original o modificado) (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina con metotrexato intratecal y citarabina seguida de altas dosis de
metotrexato sistémico) + rituximab (3 ciclos)
EPOCH ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) + rituximab (mínimo 3 ciclos con un ciclo adicional más
allá de la RC) (la pauta terapéutica incluye metotrexato intratecal) (Los datos incluyen pacientes con enfermedad leptomeníngea del SNC; los pacientes
con enfermedad parenquimatosa del SNC fueron excluidos en los ensayos clínicos de esta pauta terapéutica).
HiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona) alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina + rituximab (la pauta
terapéutica incluye terapia intratecal)
• Pautas terapéuticas de elección de alto riesgo (en orden alfabético)

Los pacientes de alto riesgo que presentan una enfermedad sintomática del SNC deben comenzar con la porción del tratamiento sistémico que contiene
medicamentos penetrantes en el SNC.
CODOX-M (original o modificado) (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina con metotrexato intratecal y citarabina seguido de una alta dosis de
metotrexato sistémico) alternando con IVAC (ifosfamida, citarabina, etopósido y metotrexato intratecal) + rituximab
EPOCH ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina) + rituximab (para pacientes de alto riesgo que no pueden
tolerar tratamientos agresivos) (la pauta terapéutica incluye metotrexato intratecal) (Los datos incluyen pacientes con enfermedad leptomeníngea del
SNC; los pacientes con enfermedad parenquimatosa del SNC fueron excluidos en los ensayos clínicos de esta pauta terapéutica).
HiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona) alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina + rituximab (la pauta
terapéutica incluye terapia intratecal)
Terapia de inducción ≥60 años

• Pautas terapéuticas de elección de abajo y alto riesgo
EPOCH ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) + rituximab (mínimo 3 ciclos con un ciclo adicional más
allá de la RC) (la pauta terapéutica incluye metotrexato intratecal) (Los datos incluyen pacientes con enfermedad leptomeníngea del SNC; los pacientes
con enfermedad parenquimatosa del SNC fueron excluidos en los ensayos clínicos de esta pauta terapéutica).
◊ En los pacientes de alto riesgo que presentan una enfermedad sintomática del SNC, el tratamiento de la enfermedad del SNC debe abordarse con la
pauta terapéutica inicial.
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas BURK-A 3 de 3.

b Todas las pautas terapéuticas para el linfoma de Burkitt incluyen profilaxis/terapia del SNC.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. BURK-A

Índice

(en orden alfabético)

• Los pacientes con recidiva de la enfermedad >6-18 meses después de una terapia de primera línea adecuada deben ser tratados con pautas de tratamiento
alternativas. Aunque no existen terapias de segunda línea definitivas, hay datos limitados para las siguientes pautas terapéuticas:
EPOCH ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) + rituximab (mínimo 3 ciclos con un ciclo adicional más allá
de la RC) (la pauta terapéutica incluye metotrexato intratecal) (Los datos incluyen pacientes con enfermedad leptomeníngea del SNC; los pacientes con
enfermedad parenquimatosa del SNC fueron excluidos en los ensayos clínicos de esta pauta terapéutica).
RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino, etopósido); metotrexato intratecal si no se ha recibido anteriormente
RIVAC (rituximab, ifosfamida, citarabina, etopósido); metotrexato intratecal si no se ha recibido previamente
• Útil bajo determinadas circunstancias
RGDP (rituximab, gemcitabina, dexametasona, cisplatino)
Citarabina en dosis alta + rituximab
La profilaxis para el síndrome de lisis tumoral es

obligatoria (consultar NHODG-B)
a Consultar las referencias de las pautas terapéuticas BURK-A 3 de 3.

b Todas las pautas terapéuticas para el linfoma de Burkitt incluyen profilaxis/terapia del SNC.

Índice

REFERENCIAS
Terapia de inducción Terapia de segunda línea
Pautas terapéuticas de combinación de bajo y alto riesgo RICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino, etopósido)
CODOX-M (original o modificado) (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, et al. A study of rituximab and ifosfamide,
con metotrexato intratecal y citarabina seguida de altas dosis de metotrexato carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-cell
sistémico) alternando (para riesgo alto) o no alternando (para riesgo bajo) con (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia: A
IVAC (ifosfamida, citarabina, etopósido y metotrexato intratecal ± rituximab) report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2009;52:177-181.
LaCasce A, Howard O, Lib S, et al. Modified magrath regimens for adults with
Burkitt and Burkitt-like lymphoma: preserved efficacy with decreased toxicity. Leuk
Lymphoma 2004;45:761-767.
Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of CODOX-M
and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United
Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 2002;13:1264-1274.
Barnes JA, Lacasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of rituximab
to CODOX-M/IVAC for Burkitt's lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol
2011;22:1859-1864.
Evens AM, Carson KR, Kolesar J, et al. A multicenter phase II study incorporating
high-dose rituximab and liposomal doxorubicin into the CODOX-M/IVAC regimen for
untreated Burkitt's lymphoma. Ann Oncol 2013;24:3076-3081.
EPOCH ajustado a la dosis más rituximab (la pauta terapéutica incluye

metotrexato IT)
Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with
Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 2013;369:1915-1925.
Roschewski M, Dunleavy K, Abramson JS, et al. Risk-adapted therapy in adults with
Burkitt lymphoma: Results of NCI 9177, a multicenter prospective phase II study of
DA-EPOCH-R [abstract]. Blood 2017;130 (Suppl 1):Abstract 188.
HiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona)

alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina + rituximab
Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, Bueso-Ramos C, et al. Chemoimmunotherapy
with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type
lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006;106:1569-1580.
Thomas DA, Kantarjian HM, Faderl S, et al. Hyper‑CVAD and rituximab for de novo
Burkitt lymphoma/leukemia [abstract]. Blood 2011;118:Abstract 2698.

Índice
Linfomas de linfocitos B relacionados con el sida Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES
ESENCIAL:
• Inmunofenotipo adecuado para establecer el diagnósticoa y la
subclasificación (por ejemplo LDLBG, linfoma de Burkitt, linfoma
plasmablástico, linfoma de derrame primario [LDP])
Perfil de IHC: CD45, CD20, CD3, CD10, BCL2, BCL6, Ki-67, CD138,
kappa/lambda, HHV8 LANA,b CD30 para LDP,
con o sin Consultar Pruebas
Análisis de marcadores de superficie celular por citometría de flujo con complementarias
sangre periférica y/o muestra de biopsiakappa/lambda, CD45, CD3, CD5, (AIDS-2)
CD19, CD10, CD20
• EBER-ISH

• Análisis molecular para detectar: reordenamientos de los genes de los
receptores de antígenos; BCL2; BCL6; reordenamientos de MYC
• Cariotipo o FISH: BCL2; BCL6; MYC
a Consultar Uso de pruebas de inmunofenotipo/genética en el diagnóstico diferencial de los linfocitos B maduros y las neoplasias de células NK/T (NHODG-A).
b El HHV8 también puede detectarse por PCR.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. AIDS-1

Índice
ESENCIAL
• Exploración física: atención a las zonas con nódulos, incluido el anillo de Waldeyer,
y al tamaño del hígado y el bazo
• Estado general
• Síntomas de B
• CBC con diferencial Ver Tratamiento
Linfoma de Burkitt
• LDH (AIDS-3)
• Ácido úrico, fosfato
• TC de T/A/P con contraste de calidad diagnóstica y/o TEP/TC de cuerpo entero
• Recuento de CD4 Ver Tratamiento
• Punción lumbar, excepto para LDP Linfoma primario del SNC
(AIDS-3)
• Concentración vírica del VIH
• Prueba de la hepatitis Bc
• Prueba de la hepatitis Cd
• Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una pauta terapéutica basada
en antraciclina o antracenediona
• Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha planeado
quimioterapia o RT)
• LDLBG
ÚTIL EN CASOS CONCRETOS: Ver Tratamiento
• LDLBG positivo en HHV8, SE
• UGI/enema de bario/endoscopia (AIDS-4)
• Linfoma de efusión primaria
• Biopsia de médula ósea adecuada (>1,6 cm) ± aspirado; la biopsia de médula ósea
no es necesaria si en la TEP/TC no se muestra una enfermedad ósea. Una biopsia
de médula ósea con una TEP/TC negativa puede revelar un linfoma discordante
• TC de cuello con contraste Ver Tratamiento
• Radiografías óseas simples y gammagrafía ósea Linfoma plasmablástico
(AIDS-4)
• RMN cerebral con contraste, o TC de cabeza con contraste
• Concentración vírica del VEB
• Inmunoglobulinas cuantitativas
c Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo
d Anticuerpo de la hepatitis C; si es positivo, concentración vírica y consulta con el hepatólogo.

Índice
TRATAMIENTO
La terapia antirretroviral (TAR) puede administrarse de forma segura con la quimioterapia, pero es importante consultar a un especialista en VIH o a un
farmacéutico para optimizar la compatibilidad. Con el desarrollo continuo de nuevas TAR, a menudo se dispone de alternativas eficaces para los pacientes
cuando se espera que las TAR existentes afecten al metabolismo de la quimioterapia o compartan sus toxicidades con ella. En general, se recomienda
encarecidamente evitar la zidovudina, el cobicistat y el ritonavir. La TAR concurrente se asocia con tasas de RC más elevadas (Barta et al. Blood
2013,122:3251-3262). Para conocer los principios del tratamiento concurrente del VIH y el tratamiento de soporte, consultar las NCCN Guidelines para el
cáncer en personas con VIH.e
• Pautas terapéuticas sugeridas:f,g
Pautas terapéuticas de elección
◊ CODOX-M/IVAC (modificado): ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato de alta
dosis alternado con ifosfamida, etopósido, citarabina de alta dosis + rituximabh Para las recaídas,
◊ DA-EPOCH-R: etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina + rituximabi consultar las
Linfoma de Burkitt Otra pauta terapéutica recomendada pautas terapéuticas
◊ Rituximab R-HiperCVAD, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona de segunda línea
alternando con altas dosis de metotrexato y citarabinah (BURK-A)
• Si CD4 <50, maximice el tratamiento de soporte y vigilar de cerca las citopenias e infecciones
mientras se administra la terapia del linfoma
• GCSF para todos los pacientes
• Inicie la TAR, si no lo está recibiendo ya

• Incluso con un VIH mal controlado y/o un estado general incierto, considerar el metotrexato de
alta dosisj Para las recaídas,
Linfoma primario • Para pacientes seleccionados con buen estado general que reciben la TAR, consultar las NCCN consultar las NCCN
del SNC Guidelines para el SNC: Linfoma primario del SNC Guidelines para
• Considerar la RT sola como gestión inicial de pacientes que no son candidatos para el el SNC - Linfoma
tratamiento sistémico en la presentación, y luego reevaluar la elegibilidad para el tratamiento primario del SNC
sistémico después de la RT
• Mejor tratamiento de soporte (consultar las NCCN Guidelines para cuidados paliativos)
e En las NCCN Guidelines para el cáncer en personas con VIH, consultar Principios para el control del VIH durante el tratamiento del cáncer; Principios del tratamiento sistémico e interacciones
entre medicamentos y Principios del tratamiento de soporte.
f Consultar las referencias de las pautas terapéuticas (AIDS-A).
g Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.
h Los pacientes de alto riesgo que presentan una enfermedad sintomática del SNC deben comenzar con la porción del tratamiento sistémico que contiene medicamentos penetrantes en el SNC.
i Para la dosificación de R-EPOCH, consultar Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 2013;369:1915-1925. Roschewski M,
Dunleavy K, Abramson JS, et al. Risk-adapted therapy in adults with Burkitt lymphoma: Results of NCI 9177, a multicenter prospective phase II study of DA-EPOCH-R [abstract]. Blood 2017;130
(Suppl 1):Abstract 188.
j Gupta N, Nolan A, Omuro A, et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol 2017;19:99-108.

Índice
TRATAMIENTO
La ART puede administrarse de forma segura con la quimioterapia, pero es importante consultar a un especialista en VIH o a un farmacéutico para optimizar
la compatibilidad. Con el desarrollo continuo de nuevas TAR, a menudo se dispone de alternativas eficaces para los pacientes cuando se espera que las
TAR existentes afecten al metabolismo de la quimioterapia o compartan sus toxicidades con ella. En general, se recomienda encarecidamente evitar la
zidovudina, el cobicistat y el ritonavir. La TAR concurrente se asocia con tasas de RC más elevadas (Barta et al. Blood 2013,122:3251-3262). Para conocer
los principios del tratamiento de soporte, consultar las NCCN Guidelines para el cáncer en personas con VIH.e
• Pautas terapéuticas sugeridas:f,g Para las recaídas,

R-EPOCHk (opción preferida) Consultar BCEL-7
CHOP + rituximab o
• LDLBG Bortezomib-ICE ± rituximab (para LDLBG)f
• GCSF para todos los pacientes
• LDLBG positivo en HHV8, SE (categoría 2B)
• Terapia intratecal (IT)l
• Linfoma de efusión primaria
• Si CD20-, el rituximab no está indicado
• Si CD4 <50, maximice el tratamiento de soporte y vigilar de cerca las
citopenias e infecciones mientras se administra la terapia del linfoma
• El CHOP estándar no es una terapia adecuada

• Pautas terapéuticas sugeridas:f
EPOCH (opción preferida)k
Linfoma plasmablásticol
CODOX-M/IVAC (modificado) Para las recaídas,
HiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona consultar BCEL-C
alternando con altas dosis de metotrexato y citarabina) terapia de segunda
• Considerar la terapia de alta dosis con rescate de células madre autógenas línea (sin rituximab)
en la primera remisión completa en determinados pacientes de alto riesgon
• Terapia ITl

e En las NCCN Guidelines para el cáncer en personas con VIH, consultar

Principios para el control del VIH durante el tratamiento del cáncer; Principios
del tratamiento sistémico e interacciones entre medicamentos y Principios del l Consultar Modelo de pronóstico para evaluar el riesgo de enfermedad del SNC (BCEL-A 2 de 2).
tratamiento de soporte. m La gestión también puede aplicarse al linfoma plasmablástico negativo en VIH.
f Consultar las referencias de las pautas terapéuticas (AIDS-A). n Las características de alto riesgo incluyen un IPI ajustado por edad superior a 2, presencia de
g Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab. reordenamiento del gen MYC o supresión del gen TP53. Cabe destacar generalmente se considera
k Consultar Recomendaciones para EPOCH ± Ajustes de dosis de rituximab para que los pacientes negativos en VIH con linfoma plasmablástico tienen mayor riesgo de enfermedad.
linfomas no Burkitt (AIDS-B). La optimización del control del VIH con la terapia antirretroviral es importante.

Índice

REFERENCIAS
CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato en alta HiperCVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternando
dosis alternado con ifosfamida, etopósido, citarabina en alta dosis) ± rituximab con altas dosis de metotrexato y citarabina) ± rituximab
Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, et al. Intensive chemotherapy with Cortes J, Thomas D, Rios A, et al. Hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine,
cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose methotrexate/ifosfamide, etoposide, and high- doxorubicin, and dexamethasone and highly active antiretroviral therapy for patients
dose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt with acquired immunodeficiency syndrome-related Burkitt lymphoma/leukemia. Cancer
lymphoma. Cancer 2003;98:1196-1205. 2002;94:1492-1499.
Barnes JA, LaCasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of rituximab to Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD
CODOX-M/IVAC for Burkitt's lymphoma: A retrospective analysis. Ann Oncol 2011; plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute
22:1859-1864. lymphoblastic leukemia. Cancer 2006;106:1569-1580.
Noy A, Lee JY, Cesarman E, et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe Thomas DA, Kantarjian HM, Faderl S, et al. Hyper-CVAD and rituximab for de novo Burkitt
and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood 2015;126:160-166. lymphoma/leukemia [abstract]. Blood 2011;118:Abstract 2698.
EPOCH ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, CHOP + rituximab

doxorrubicina) Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients
Little RF, Pittaluga S, Grant N, et al. Highly effective treatment of acquired with HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:4123-4128.
immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of Ribera JM, Oriol A, Morgades M, et al. Safety and efficacy of cyclophosphamide,
antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood 2003;101:4653-4659. adriamycin, vincristine, prednisone and rituximab in patients with human
Roschewski M, Dunleavy K, Abramson JS, et al. Risk-adapted therapy in adults with immunodeficiency virus-associated diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II
Burkitt lymphoma: Results of NCI 9177, a multicenter prospective phase II study of DA- trial. Br J Haematol 2008;140:411-419.
EPOCH-R [abstract]. Blood 2017;130 (Suppl 1):Abstract 188.
Rituximab y recuentos de CD4
EPOCH + rituximab Sparano JA, Lee JY, Kaplan LD et al. Rituximab plus concurrent infusional EPOCH
Barta SK, Lee JY, Kaplan LD, et al. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials chemotherapy is highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood
evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated 2010;115:3008-3016.
non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2012;118:3977-3983. Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. Rituximab does not improve clinical outcome
Bayraktar UD, Ramos JC, Petrich A, et al. Outcome of patients with relapsed/refractory in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-
acquired immune deficiency syndrome-related lymphoma diagnosed 1999-2008 and associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood
treated with curative intent in the AIDS Malignancy Consortium. Leuk Lymphoma 2005;106:1538-1543.
2012;53:2383-2389. Barta SK, Xue X, Wang D, et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated
Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt's non-Hodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood 2013;122:3251-3262.
lymphoma. N Engl J Med 2013;369:1915-1925. Barta SK, Lee JY, Kaplan LD, et al. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials
Ramos J, Sparano J, Rudek M, et al. Safety and preliminary efficacy of vorinostat with evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated
R-EPOCH in high-risk HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma (AMC-075). Clin non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2012;118:3977-3983.
Lymphoma Myeloma Leuk 2018;18:180-190.
Bortezomib/ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) ± rituximab
Reid EG, Looney D, Maldarelli F, et al. Safety and efficacy of an oncolytic viral strategy
using bortezomib with ICE/R in relapsed/refractory HIV-positive lymphomas. Blood Adv
2018;2:3618-3626.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. AIDS-A

Índice
RECOMENDACIONES PARA EPOCH ± AJUSTES DE DOSIS DE RITUXIMAB PARA LINFOMAS NO BURKITT1
EPOCH ± recomendaciones de dosificación de rituximab para el ciclo 1:

• Perfusión intravenosa de rituximab (si es positivo en CD20), 375 mg/m2 en el día 1
• Perfusión intravenosa continua de etopósido, 50 mg/m2/día durante 4 días (96 horas)
• Perfusión intravenosa continua de doxorrubicina, 10 mg/m2/día, durante 4 días (96 horas)
• Perfusión intravenosa continua de vincristina, 0,4 mg/m2/día, durante 4 días (96 horas)
• Día 5, dosificación de ciclofosfamida
Si el recuento de CD4 de referencia es >200 células/mm3, iniciar la dosis de ciclofosfamida a 750 mg/m2
Si el recuento de CD4 de referencia es de 50-200 células/mm3, iniciar la dosis de ciclofosfamida a 375 mg/m2
Para los recuentos de CD4 de referencia <50 células/mm3, no se han publicado dosis de ciclofosfamida por encima de 187,5 mg/m2.
• Prednisona, 60 mg/m2/día durante 5 días.
Modificaciones de la dosis de EPOCH para ciclos posteriores basados en citopenias (linfomas no Burkitt)1
Acontecimiento Acción
ANC nadir en cualquier ciclo <500/mm en 2 días no 3
Reducir la dosis de ciclofosfamida en 187 mg/m2
consecutivos con al menos 3 días de diferencia y/o nadir
plaquetario <25 000/mm3 en el ciclo anterior
ANC nadir <500/mm3 × ≥3 días o plaquetas <25 000/mm3 × Reducir la doxorrubicina y el etopósido en un 25 % de la
≥3 días, Y el paciente no estaba recibiendo ciclofosfamida dosis total
en el ciclo anterior
ANC nadir ≥500/mm3 Y nadir de plaquetas ≥50 000/mm3 en Aumentar la dosis de ciclofosfamida en 187 mg/m2 cada
el ciclo anterior ciclo a una dosis máxima de 750 mg/m2
1 Para la dosificación de R-EPOCH para linfomas no Burkitt, consultar Ramos J, Sparano J, Rudek M, et al. Safety and preliminary efficacy of vorinostat with
R-EPOCH in high-risk HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma (AMC-075). Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018;18:180-190. Se trata de un ensayo clínico en
curso y la utilidad de añadir vorinostat al R-EPOCH no se ha establecido todavía.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. AIDS-B

Índice
Linfoma linfoblástico Discusión
ESENCIAL:
• Exploración física: atención a las zonas con nódulos,
incluido el anillo de Waldeyer, y al tamaño del hígado y el
bazo
ESENCIAL: • Estado general
• Inmunofenotipo adecuado para establecer el diagnósticoc • Síntomas de B
Perfil de IHC: CD45, CD19, CD20, CD79a, CD3, CD2, CD5, • CBC con diferencial
CD7, TdT, CD1a, CD10, ciclina D1 • LDH
con o sin • Perfil metabólico completo
Análisis de marcadores de superficie celular por citometría • Ácido úrico, fosfato
de flujo con sangre periférica y/o muestra de biopsia: • TC de T/A/P con contraste de calidad diagnóstica
kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD4, CD7, CD8, CD19, • Punción lumbar Consultar las
CD20, CD10, TdT, CD13, CD33, CD1a, citoplasmático CD3, • Citometría de flujo del líquido cefalorraquídeo NCCN Guidelines
CD22, mieloperoxidasa • Biopsia bilateral o unilateral de médula ósea ± aspirado para la leucemia
• Cariotipo ± FISH: MYC; t(9;22); t(8;14); y variantes o PCR con flujo y citogenética linfoblástica
para BCR-ABL • Prueba de la hepatitis Bd aguda
• Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una
ÚTIL BAJO DETERMINADAS CIRCUNSTANCIAS: pauta terapéutica basada en antraciclina o antracenediona
• Estudios inmunohistoquímicos adicionales para establecer • Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si
el subtipo de linfoma se ha planeado quimioterapia o RT)
Perfil de parafina: CD22, CD4, CD8, ciclina D1
• Análisis molecular para detectar: reordenamiento de los ÚTIL EN CASOS CONCRETOS:
genes de los receptores de antígenos • RMN cerebral con contraste
bancos de esperma
• TEP/TC de cuerpo enteroe
a La categoría de linfoma linfoblástico (LL) comprende dos enfermedades, el LL de linfocitos T (LL-T; 90 %) y el LL de linfocitos B (LL-B; 10 %), que corresponde a T-ALL y B-ALL,
respectivamente, con presentaciones en ubicaciones extramedulares.
b Esta enfermedad es compleja y curable; es preferible que el tratamiento se realice en centros con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.
c Inmunofenotipo típico: LL-B: sIg-, CD10+/-, CD19+, CD20-/+, TdT+.
LL-T: sIg-, CD10-, CD19/20-, CD3-/+, CD4/8+/+, CD1a+/-, TdT+, CD2+, CD7+ citoplasma CD3+, sCD3-/+.
d Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo
e No se debe retrasar el inicio de la terapia para obtener una TEP/TC.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. BLAST-1

Índice
Trastornos linfoproliferativos posteriores a un trasplante Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES PRUEBAS COMPLEMENTARIAS SUBTIPO DE TLPTc
ESENCIAL:
ESENCIAL:
• Inmunofenotipado adecuado para establecer el Lesiones no
• Estado general
diagnóstico destructivasd
• Albúmina Consultar
Perfil de IHC: CD3, CD5, CD10, BCL6, BCL2, IRF4/
• Historia de la terapia para el trasplante Terapia de
MUM1, CD20, CD79a, PAX5, Ki-67, kappa, lambda
• LDH, electrolitos, BUN, creatinina primera línea
con o sin
• CBC con diferencial TLPT monomorfo (TLPT-2)
Análisis de marcadores de superficie celular por
• Prueba de la hepatitis Ba (tipo de linfocitos B)
citometría de flujo con sangre periférica y/o
• PCR del VEB para el marcador de ADN
muestra de biopsia: CD3, CD5, CD7, CD4, CD8,
del VEB en plasma sin célulasb
CD19, CD20, CD10, kappa, lambda
• TC de T/A/P con contraste y/o TEP/TC de
• Evaluación del virus de Epstein-Barr (VEB) por Consultar
cuerpo entero
el VEB-LMP1 o el EBER-ISH (si el VEB-LMP1 es Terapia de
• Pruebas de embarazo en mujeres en TLPT polimorfo
negativo, se recomienda el EBER-ISH) primera línea
edad de procrear (si se ha planeado
quimioterapia o RT) (TLPT-3)
• Inmunofenotipado adicional • Aparte de la reducción de la
ÚTIL EN CASOS CONCRETOS: inmunosupresión (RI), no hay
Perfil de IHC: CD15, CD30, CD45, CD7, CD4, CD8,
• Ecocardiograma o exploración tratamientos establecidos.
ALK, TIA-1, granzima B, CD57, CD56, CD138
por VRN si el tratamiento incluye TLPT • Considerar la posibilidad de
Análisis de marcadores de superficie celular por
pautas terapéuticas que contengan monomorfo un tratamiento con pautas
citometría de flujo con sangre periférica y/o muestra
antraciclinas o antracenediones (tipo de terapéuticas multiagentes
de biopsia: CD138, kappa y lambda citoplasmáticas,
• Evaluación de la médula ósea linfocitos B) (consultar las Pautas
CD30, CD57, CD56, CD16, CD25, CD52
• RMN cerebral con y sin contraste terapéuticas sugeridas
• Análisis molecular para detectar: Reordenamientos
• CMV PCR TLPT-A); el TCH autógeno
del gen IGHV
• Serología del VEB primario frente a la puede no ser apropiado.
• Análisis de la mutación del gen BCL6
reactivación TLPT de
• VEB por transferencia meridional
Consultar las NCCN
linfoma de
Guidelines para el linfoma
Hodgkin
de Hodgkin
clásico
a Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia. Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo
b Si es negativo al VEB, no debe utilizarse como marcador de respuesta.
c Los linfomas de linfocitos B pequeñas de crecimiento lento que aparecen en los receptores de trasplantes no se incluyen entre los TLPT, a excepción de los linfomas de la zona marginal
positivos al VEB.
d Las lesiones no destructivas son de tipo de linfocitos B e incluyen la hiperplasia plasmocítica, la mononucleosis infecciosa y la hiperplasia folicular florida.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. TLPT-1

Índice
SUBTIPO DE TLPT TERAPIA DE PRIMERA LÍNEA RESPUESTA INICIALi TERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
Tratar la inmunosupresiónj y
Respuesta
monitorizar la PCR del VEB, así como
completa
Lesiones no la función de los órganos de injerto
RIf
destructivasd
Respuesta parcial,
enfermedad persistente Rituximab y control de la PCR del VEB
o progresiva
Consultar las pautas de histología

Respuesta completa
apropiadas para el seguimiento
Si el RI fue la terapia inicial: rituximab o
• RI, si es posiblef y/o:
quimioinmunoterapiah
TLPT monomorfo Rituximab solog
o
(tipo de linfocitos B)e o
Si la monoterapia con rituximab fue la terapia inicial:
Quimioinmunoterapiah
quimioinmunoterapiah
Respuesta parcial, o
enfermedad persistente Si la quimioinmunoterapia fue la terapia inicial:
o progresiva consultar BCEL-6
o
Ensayo clínico
o
Inmunidad de linfocitos T citotóxicos específicos del VEB
(si está impulsada por el VEB)
d Las lesiones no destructivas son de tipo de linfocitos B e incluyen la hiperplasia Considerar la profilaxis para el síndrome de lisis tumoral (consultar NHODG-B)
plasmocítica, la mononucleosis infecciosa y la hiperplasia folicular florida. Consultar Anticuerpos monoclonales y reactivación vírica (NHODG-B)
e El tratamiento se basa en la histología única.
f La respuesta a la RI es variable y los pacientes deben ser controlados de cerca; la RI debe
coordinarse con el equipo de trasplantes. RI: Reducción de la inhibición de la calcineurina h Para la quimioinmunoterapia concomitante o secuencial, consultar las pautas terapéuticas
(ciclosporina y tacrolimus), suspensión de los agentes antimetabólicos (azatioprina y sugeridas (TLPT-A).
mofetil micofenolato) y, en el caso de los pacientes en estado crítico, suspensión de toda i Reestadificación en dos o cuatro semanas.
inmunosupresión no glucocorticoide. j La reintensificación de la terapia inmunosupresora debe individualizarse, teniendo en
g Como parte de un enfoque gradual en pacientes que no presentan muchos síntomas o cuenta el alcance de la RI inicial y la naturaleza del aloinjerto orgánico. Estas decisiones
que no toleran la quimioterapia secundaria a la comorbilidad. deben tomarse en conjunto con el equipo de trasplantes.

Índice
SUBTIPO DE TLPT TERAPIA DE PRIMERA LÍNEA RESPUESTA INICIALi TERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
• Controlar la PCR del VEB y:

• RI, si es posiblef y: Observación
Rituximab solo o
Sistémico Respuesta completa
o Continuar la RI, si es posible ± mantenimiento
Quimioinmunoterapiah de rituximab, y control de la función de los
TLPT polimorfo
órganos de injerto
(tipo de
linfocitos B) • RI, si es posiblef y:
RTUAk ± rituximab Quimioinmunoterapiah
o o
Localizado Respuesta parcial,
Cirugía ± rituximab Ensayo clínico
o enfermedad persistente
o progresiva o
Rituximab solo Inmunidad de linfocitos T citotóxicos específicos
del VEB (si está impulsada por el VEB)

f La respuesta a la RI es variable y los pacientes deben ser controlados de cerca; la RI debe coordinarse con el equipo de trasplantes. RI: Reducción de la inhibición de la calcineurina
(ciclosporina y tacrolimus), suspensión de los agentes antimetabólicos (azatioprina y mofetil micofenolato) y, en el caso de los pacientes en estado crítico, suspensión de toda
inmunosupresión no glucocorticoide. La respuesta a la RI es variable y los pacientes deben ser controlados de cerca; la RI debe coordinarse con el equipo de trasplantes.
h Para la quimioinmunoterapia concomitante o secuencial, consultar las Pautas terapéuticas sugeridas (TLPT-A).
i Reestadificación en dos o cuatro semanas.
k Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

Índice
PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDASa

(en orden alfabético)
TLPT monomorfo (tipo de linfocitos B) y TLPT polimorfo
Quimioinmunoterapia secuencial
• Rituximab 375 mg/m2 semanalmente × 4 semanas (los días 1, 8, 15 y 22)c
Reestadificación con TEP/TC
◊ Si la TEP/TC es negativa, rituximab 375 mg/m2 cada 3 semanas × 4 ciclos
◊ Si la TEP/TC es positiva, CHOP-21 cada 3 semanas + factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (en los días 50, 72, 94 y 116) x 4 ciclos
Quimioinmunoterapia concurrente
• RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
• En el caso de los pacientes delicados que no pueden tolerar la antraciclina, no se ha identificado ninguna pauta terapéutica específica, pero las opciones
pueden incluir:b
RCEOP (rituximab, ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisona)
RCVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona)
TLPT monomorfo (tipo de linfocitos T)

• Brentuximab vedotin + CHP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona) para casos de CD30+d
• CHOEP
• CHOP
• En el caso de los pacientes delicados que no pueden tolerar la antraciclina, no se ha identificado ninguna pauta terapéutica específica, pero las opciones
pueden incluir:
CEOP
CEPP
CVP
TLPT del SNC primario (tipo de linfocitos B) Consultar Anticuerpos monoclonales y reactivación vírica (NHODG-B)
• Metotrexato en dosis altase + rituximab
a El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de rituximab por
perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede hacerse con el rituximab utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan.
b No se han publicado datos sobre el uso de estas pautas terapéuticas; sin embargo, se utilizan en las instituciones miembro de la NCCN para el tratamiento de TLPT.
c Trappe R, Oertel S, Leblond V, et al. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective
international multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol 2012;13:196-206.
d Horwitz S, O'Connor OA, Pro B, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet
2019;393:229-240.
e Los pacientes con TLPT a menudo padecen insuficiencia renal. Las dosis elevadas de metotrexato deben utilizarse con precaución. Deberían considerarse pautas terapéuticas alternativas (a base
de citarabina).
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. TLPT-A

Índice
Enfermedad de Castleman Discusión
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PRUEBAS COMPLEMENTARIASe

ADICIONALESa,b,c
ESENCIAL:
• Exploración física: atención a las zonas con nódulos, incluido el anillo de
Waldeyer, y al tamaño del hígado y el bazo
• Estado general
ESENCIAL: • Evaluar los criterios de la enfermedad activaf
• Inmunofenotipado adecuado para • CBC con diferencial
establecer el diagnóstico • Perfil metabólico completo Unicéntrico
• LDH, CRP, ESR Consultar
Perfil de IHC: kappa/lambda, CD20, Enfermedad
• Microglobulina beta-2, SPEP y electroforesis de orina con inmunofijación, CD-2
CD3, CD5, CD138, HHV8 de Castleman
EBER-ISH cadenas ligeras de suero, inmunoglobulinas cuantitativas
• ELISA del VIH, valor de ADN del HHV8 por PCR, prueba de la hepatitis B,g
ÚTIL BAJO DETERMINADAS valor de ADN del VEB por PCR
CIRCUNSTANCIAS: • TEP/TC de cuerpo entero (preferiblemente) o TC de T/A/P con contraste
de calidad diagnóstica Multicéntrico
• Análisis molecular para detectar: Enfermedad de
inmunoglobulina y reordenamientos del • Pruebas de embarazo en mujeres en edad de procrear (si se ha planeado
quimioterapia o RT) Castleman (MCD)
gen TCR (criterios para la Consultar
• IHC: Índice de Ki-67; cadenas pesadas ÚTIL BAJO DETERMINADAS CIRCUNSTANCIAS
• Si el resultado es positivo en HHV8 o VIH, se recomienda enfermedad activa CD-3
de Ig,d CD10, BCL2, BCL6, ciclina D1, presente pero
CD21, o CD23, CD38, IRF4/MUM1, PAX5 encarecidamente la detección del sarcoma de Kaposi concurrente
• Biopsia de médula ósea + aspirado sin insuficiencia
• Análisis de marcadores de superficie orgánica)
celular por citometría de flujo con • Fibrosis reticular de la médula ósea (especialmente en pacientes con el
sangre periférica y/o muestra de síndrome TAFRO)
MCD (HHV8(+)
biopsiakappa/lambda, CD19, CD20, CD5, • TC de cuello con contraste Consultar
fulminante ±
CD23, CD10 • Ecocardiograma o exploración por VRN si se indica una pauta terapéutica CD-4
insuficiencia
basada en antraciclina o antracenediona
orgánica)
• sIL6, sIL10, VEGF, ácido úrico, ferritinah
e Consultar Subtipos de MCD idiopático (CD-A). Descartar otras enfermedades que pueden imitar la enfermedad
a Para el linfoma relacionado con el sida asociado a la enfermedad de Castleman, idiopática MCD (consultar los criterios de exclusión en CD-B 1 de 2). Si la polineuropatía y el trastorno de
consultar AIDS-1. Para el LDLBG asociado a la enfermedad de Castleman en células plasmáticas monoclonales son simultáneos, se recomienda un estudio del síndrome POEMS.
pacientes no infectados por el VIH, consultar BCEL-1. f Consultar Criterios de la enfermedad activa (CD-A).
b Hay dos variantes: hialina vascular (casi siempre unicéntrica, HHV8-) y célula g Se indica la prueba de la hepatitis B debido al riesgo de reactivación con inmunoterapia + quimioterapia.
plasmática (puede ser multicéntrica, a menudo HHV8+, +/- VIH+). Las pruebas incluyen el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo central para un paciente
c Dos tipos de LDLBG se asocian con el tipo HHV8+ PC: plasmablástico (VEB-) y sin factores de riesgo. Para los pacientes con factores de riesgo o antecedentes de hepatitis B, agregar el
"germinotrópico" (VEB+). antígeno e (consultar NHODG-B). Si es positivo, compruebe la concentración vírica y plantéese consultar a un
d En la variante de células plasmáticas HHV8+, los plasmablastos son IgM gastroenterólogo.
lambda mientras que las células plasmáticas normales son IgG o A politípicas. h La medición de los reactivos de fase aguda puede ser útil para la supervisión de la terapia.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. CD-1

Índice
TRATAMIENTO PRIMARIOi,j TERAPIA DE

SEGUNDA LÍNEAi,j
Extirpación
Observación Recidiva
completa
Quirúrgi-
camente
resecable Asintomático Observación Recidiva
Resección
incompleta
Consultar Quirúrgicamente
Sintomático
no resecable más abajo
Enfermedad
de Castleman
unicéntrica
Considerar la terapia
Extirpación local con cirugía o RTk o
Observación
Quirúrgi- completa embolización si es posible
Radioterapiak,l
o camente o
Rituximab resecable Enfermedad Tratamiento sistémico con
Quirúrgi- Resección
± prednisona incompleta recidivante/ rituximab
camente ± prednisona
irresecable ± ciclofosfamida refractariam
o Opción de tratamiento ± ciclofosfamida
Quirúrgi- o
Considerar la primario que no se
camente Siltuximab/tocilizumab
embolización ha administrado
irresecable para pacientes con VIH(-)
anteriormente
HHV-8(-)
i El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera dosis completa de
j Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab.
k Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).
l Los pacientes con enfermedad sin gran masa tumoral pueden ser observados después de la RT.
m Fomentar la biopsia para descartar la transformación a LDLBG o el desarrollo concurrente de otras neoplasias malignas o infecciones oportunistas.

Índice
TRATAMIENTO PRIMARIOi,j ENFERMEDAD

RECIDIVANTE
De elección • Siltuximab: continuar
• Siltuximab hasta la progresión
(para histología • Rituximab: Enfermedad
Respuestaq
plasmocitaria/mixta)p observar y retroceder recidivantem Tratar con un
VIH-1(-) Otros recomendados cuando se consiga la tratamiento primario
HHV8 • Rituximab ± progresión alternativo antes de
(-) (MCD prednisona pasar al tratamiento
idiopáticon) • Talidomida, de la enfermedad
ciclofosfamida, refractarias
prednisona (para Sin respuestaq
MCD
histología vascular Enfermedad
(Criterios para
hialina) resistente o
la enfermedad
progresiva
activaf presente
(CD-5)
pero sin
insuficiencia
orgánica)
Rituximabr (opción Enfermedad
Respuestaq Observación
preferida) recidivantem
VIH-1(+)/ ± doxorrubicina Tratar con un
HHV8(+)o liposomalr tratamiento primario
o ± prednisonar alternativo antes de
VIH-1(-)/ o pasar al tratamiento
HHV8(+) Zidovudina de la enfermedad
+ ganciclovir/ refractarias
Sin respuestaq
valganciclovir
f Consultar Criterios de la enfermedad activa (CD-A).

i El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea pueden
sustituirse por rituximab después de que los pacientes hayan recibido la primera p Los pacientes con histología vascular hialina no se benefician del siltuximab.
dosis completa de rituximab por perfusión intravenosa. Esta sustitución no puede q Evaluación de la respuesta utilizando las modalidades de pruebas de imagen realizadas durante
hacerse con el rituximab utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan. las pruebas complementarias (TC de T/A/P con contraste o TEP/TC).
j Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el rituximab. r El sarcoma de Kaposi oculto (SK) es frecuente en el DCM del VIH/HHV8+ y puede aparecer
m Fomentar la biopsia para descartar la transformación a LDLBG o el desarrollo después del rituximab o la prednisona. Considerar la posibilidad de obtener imágenes de
concurrente de otras neoplasias malignas o infecciones oportunistas. referencia y visualización directa para detectar el SK pulmonar ± GI, así como la terapia
n Consultar Criterios de diagnóstico para MCD idiopático (CD-B). simultánea dirigida al SK (es decir, la adición de doxorrubicina liposomal).
o Todos los pacientes VIH+ deberían recibir terapia antirretroviral de combinación s La combinación de rituximab ± prednisona puede repetirse sin límite si la progresión ≥6 meses
(TARc). después de la finalización del rituximab.

Índice
TRATAMIENTO PRIMARIOi,j ENFERMEDAD

RECIDIVANTE
• Terapia de combinación ± rituximab

Enfermedad
MCD CHOP Respuestaq Observación Enfermedad
(HHV8(+) recidivantem
CVAD resistente o
fulminante ± CVP progresiva
insuficiencia Doxorrubicina liposomal Sin (CD-5)
orgánica) • Rituximabr (si no es candidato para respuestaq
la terapia de combinación)
q Evaluación de la respuesta utilizando las modalidades de pruebas de imagen realizadas durante las pruebas complementarias (TC de T/A/P con contraste o TEP/TC).
r El sarcoma de Kaposi oculto (SK) es frecuente en el DCM del VIH/HHV8+ y puede aparecer después del rituximab o la prednisona. Considerar la posibilidad de obtener imágenes de
referencia y visualización directa para detectar el SK pulmonar ± GI, así como la terapia simultánea dirigida al SK (es decir, la adición de doxorrubicina liposomal).

Índice
ENFERMEDAD RESISTENTE
O PROGRESIVAi,j
Terapia de agente únicot (opción • Considerar una

preferida) Tratar con una terapia de terapia alternativa
Enfermedad
± ganciclovir/valganciclovir si Sin combinación alternativa de agente único o de
recidivante/
HHV8(+) respuestaq ± rituximab no combinación
refractariam
• Etopósido [oral o IV] administrado previamente Bortezomib ±
• Vinblastina rituximab
• Doxorrubicina liposomal Tocilizumab
Enfermedad Anakinra
resistente o o Talidomida ±
progresiva rituximab
Terapia de combinación Lenalidomida ±
± rituximab sin administración Observación rituximab
previa o Enfermedad Altas dosis de
• CHOP Respuestaq Valganciclovir recidivante/ zidovudina +
• CVAD de mantenimiento refractariam valganciclovir
• CVP si HHV8(+) • Trasplante
• Doxorrubicina liposomal autógeno de células
hematopoyéticas
q Evaluación de la respuesta utilizando las modalidades de pruebas de imagen realizadas durante las pruebas complementarias (TC de T/A/P con contraste o TEP/TC).
t Se prefiere la terapia de agente único para los pacientes asintomáticos sin insuficiencia orgánica; la terapia combinada se prefiere para los pacientes con enfermedad fulminante e
insuficiencia orgánica.

Índice
CRITERIOS DE LA ENFERMEDAD ACTIVAa
• Fiebre
• Aumento del nivel de proteína C reactiva en suero >20 mg/l en ausencia de cualquier otra etiología
• Al menos tres de los siguientes síntomas relacionados con el MCD:
Linfadenopatía periférica
Bazo agrandado
Edema
Derrame pleural
Ascitis
Tos
Obstrucción nasal
Xerostomía
Erupción
Síntomas neurológicos centrales
Ictericia
Anemia hemolítica autoinmunitaria
a Gérard L, Bérezné A, Galicier L, et al. Prospective study of rituximab in chemotherapy-dependent human immunodeficiency virus-associated multicentric
Castleman's disease: ANRS 117 CastlemaB Trial. J Clin Oncol 2007;25:3350-3356.
SUBTIPOS DE MCD IDIOPÁTICOa
• MCD idiopático (iMCD-TAFRO)

Síndrome inflamatorio marcado
Trombocitopenia, anasarca, fiebre/proteína C reactiva elevada (PCR), disfunción renal/mielofibrosis de la
reticulina, organomegalia
Hiperplasia megacariótica, histopatología hipervascular o mixta
Niveles normales de inmunoglobulina
• MCD idiopático (iMCD-SE)
Síndrome inflamatorio menos intenso
Cifra de trombocitos normal/elevada
Histopatología plasmocitaria o mixta
Hipergammaglobulinemia policlonal
a Iwaki N, Fajgenbaum DC, Nabel CS, et al. Clinicopathologic analysis of TAFRO syndrome demonstrates a distinct subtype of HHV-8-negative
multicentric Castleman disease. Am J Hematol 2016 ;91:220-226.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. CD-A

Índice
Criterios diagnósticos de consenso para MCD idiopáticoa

I. Criterios 1. Características de los ganglios linfáticos histopatológicos consistentes con el espectro del iMCD. Las características a lo largo del espectro del iMCD incluyen
principales (se requiere el grado 2-3 para GC regresivos o plasmocitosis como mínimo):
(se requieren -C entros germinales retrógrados/atróficos/teóricos, a menudo con zonas de manto expandido compuestas de anillos concéntricos de linfocitos
ambos): con apariencia de "cebolla sin piel"
- Prominencia de CDF
- Vascularidad, a menudo con un endotelio prominente en el espacio interfolicular y vasos que penetran en los GC con apariencia de "piruleta"
- Plasmacitosis politípica en forma de lámina en el espacio interfolicular
- GC hiperplásicos
2. Ganglios linfáticos agrandados (≥1 cm de diámetro de eje corto) en ≥2 estaciones de ganglios linfáticos
II. Criterios Laboratorio* Clínica
secundarios 1. CRP (>10 mg/l) o ESR (>15 mm/h) elevado† 1. Síntomas constitucionales: sudores nocturnos, fiebre (>38 °C), pérdida de
(se requieren 2. Anemia (hemoglobina <12,5 g/dl para los hombres, hemoglobina <11,5 g/dl peso o fatiga (≥2 puntuación de linfoma CTCAE para los síntomas B)
al menos 2 de para las mujeres) 2. Bazo y/o hígado grandes
los 11 criterios 3. Trombocitopenia (cifra de trombocitos <150 µ/ml) o trombocitosis (cifra de 3. Acumulación de líquidos: edema, anasarca, ascitis o derrame pleural
con al menos trombocitos >400 µ/ml) 4. Hemangioma cereza o pápulas violentas
1 criterio de 4. Hipoalbuminemia (albúmina <3,5 g/dl) 5. Neumonitis intersticial linfocítica
laboratorio) 5. Disfunción renal (eGFR <60 ml/min/1,73m2) o proteinuria (proteína total
150 mg/24 h o 10 mg/100 ml)
6. Hipergammaglobulinemia policlonal (total γ globulina o inmunoglobulina G
>1700 mg/dl)
III. Criterios de Trastornos relacionados con infección Enfermedades autoinmunitarias/autoinflamatorias (se requieren criterios clínicos
exclusión 1. HHV-8 (la infección puede ser documentada por la PCR de la sangre; el completos; la detección de anticuerpos autoinmunitarios por sí sola no es
(deben diagnóstico de MCD asociado al HHV-8 requiere una tinción positiva de LANA-1 excluyente)
descartarse las por IHC, lo que excluye el iMCD) 1. Lupus eritematoso sistémico
enfermedades 2. Trastornos linfoproliferativos VEB clínicos como la mononucleosis 2. Artritis reumatoide
que puedan infecciosa o el VEB activo crónico (concentración vírica de VEB detectable no 3. Enfermedad de Still de inicio en la edad adulta
imitar el iMCD) necesariamente excluyente) 4. Artritis idiopática juvenil
3. Inflamación y adenopatía causadas por otras infecciones no controladas (por 5. Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario
ejemplo, CMV agudo o no controlado, toxoplasmosis, VIH, tuberculosis activa) Trastornos malignos/linfoproliferativos (estos trastornos deben ser diagnosticados
antes o al mismo tiempo que el iMCD para que sean excluyentes):
1. Linfoma (Hodgkin y no Hodgkin)
2. Mieloma múltiple
3. Plasmacitoma primario de los ganglios linfáticos
4. Sarcoma de CDF
5. Síndrome de POEMS‡
Continuación
a Fajgenbaum D, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2017;129:1646-1657.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. CD-B

Índice
Criterios diagnósticos de consenso para MCD idiopático (continuación)a

• Algunas características adicionales seleccionadas apoyan pero no son necesarias para el diagnóstico
IL-6, sIL-2R, VEGF, IgA, IgE, LDH, y/o B2M elevados
Fibrosis reticular de la médula ósea (especialmente en pacientes con el síndrome TAFRO)
Diagnóstico de los trastornos que se han asociado con el iMCD: pénfigo paraneoplásico, bronquiolitis obliterante que resulta en neumonía,
citopenias autoinmunitaria, polineuropatía (sin diagnosticar POEMS‡), nefropatía glomerular, tumor miofibroblástico inflamatorio
a Fajgenbaum D, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood
2017;129:1646-1657.
Notas al pie de CD-B 1 de 2

* Los umbrales de corte del laboratorio se proporcionan como orientación. Dado que algunos laboratorios tienen rangos ligeramente diferentes, los rangos superior e inferior de un
laboratorio en concreto deben utilizarse para determinar si un paciente cumple con un criterio secundario de un laboratorio particular.
† La evaluación del CRP es obligatoria y se recomienda encarecidamente el seguimiento de los niveles de CRP, pero se aceptará la ESR si no se dispone de CRP.
‡ POEMS se considera una enfermedad "asociada" a CD. Puesto que se cree que las células plasmáticas monoclonales impulsan la tormenta de citoquinas, no se considera iMCD, sino
más bien "MCD asociado a POEMS"
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. CD-B

Índice
USO DE PRUEBAS DE INMUNOFENOTIPO/GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE NEOPLASIAS MADURAS DE LINFOCITOS B Y NK/Ta

(PARA USARSE EN CONJUNTO CON LA CORRELACIÓN CLÍNICA Y MORFOLÓGICA)
Principios generales
• La morfología y las características clínicas impulsan tanto la elección como la interpretación de los estudios especiales.
• El diagnóstico diferencial se basa en la morfología ± entorno clínico.
• Debe comenzarse con un perfil amplio adecuado para el diagnóstico morfológico, limitando el perfil de anticuerpos basado en el diagnóstico diferencial.
Deben evitarse los perfiles de "escopeta" de anticuerpos innecesarios a menos que lo justifique una situación clínicamente urgente.
• Añadir antígenos en perfiles adicionales, basándose en los resultados iniciales.
• Siga con los estudios genéticos según sea necesario.
• Vuelva al cuadro clínico si el inmunofenotipo y la morfología no son específicos.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NHODG-A

Índice

Antígenos de los linfocitos B positivosb,c (CD19, CD20, CD79a, Antígenos de los linfocitos T o NK/T positivosb,c
PAX5) (CD2, CD3, CD5, CD7) [y antígenos de linfocitos B negativos]
• Morfología • Morfología
Citología Anaplásico frente a no anaplásico
◊ Células pequeñas Epidermotropo
◊ Células de tamaño medio • Clínica
◊ Células grandes Edad (niño, adulto)
Patrón Ubicación
◊ Difuso ◊ Cutáneo
◊ Nodular, folicular, manto, marginal ◊ Extraganglionar no cutánea (ubicación específica)
◊ Senos ◊ Recidiva
• Clínica • Inmunofenotipo
Edad (niño, adulto) CD30, ALK*, CD56, ßF1, proteínas granulares citotóxicas
Ubicación CD4, CD8, CD5, CD7, TCRαß, TCRγδ, CD1a, TdT
◊ Recidiva Linfocitos T foliculares: CD10, BCL6, CD57, PD1/CD279
◊ Extraganglionar, ubicación específica Virus: VEB, HTLV1 (clonal)
• Inmunofenotipo • Pruebas genéticas
Linfocitos B no tratados: CD5, CD23 ALK, TCR, HTLV1
Linfocitos BCG: CD10, BCL6
CDF: CD21, CD23 *Siempre debe realizarse ALK si CD30+
Células posteriores a BCG: IRF4/MUM1, CD138
Inmunoglobulina de cadenas pesadas y ligeras (tipo de Consultar Análisis morfológico, clínico e inmunofenotípico inicial
superficie, citoplasma, interruptor de clase, cadena ligera) (NHODG-A 3 de 11)
Productos oncogénicos: BCL2, ciclina D1, MYC, BCL6, ALK
Virus: VEB, HHV8
Otros: CD43, Ki-67
• Pruebas genéticas
BCL2, BCL6, CCND1, MYC, ALK, MYD88, BRAF, reordenamiento
de IG
aEstas pautas son generales. La interpretación de los resultados debe basarse en las circunstancias individuales y puede variar. No todas las pruebas serán necesarias en todos los
casos.
bAlgunas neoplasias linfáticas pueden carecer de antígenos de leucocitos pan (CD45), pan-B y pan-T. La selección de anticuerpos adicionales debe basarse en el diagnóstico diferencial
generado por las características morfológicas y clínicas (por ejemplo, mieloma de células plasmáticas, LDLBG ALK+, linfoma plasmablástico, linfoma anaplásico de células grandes,
linfomas de células NK).
cNormalmente se utiliza 1 marcador Pan-B (CD20) y 1 marcador Pan-T (CD3), a menos que se sospeche de un linfocito B diferenciado terminal o de un LPLT específico.

Índice

ANÁLISIS MORFOLÓGICO, CLÍNICO E INMUNOFENOTÍPICO INICIAL
Células pequeñas Consultar NHODG-A 4 de 11
Células de tamaño medio Consultar NHODG-A 5 de 11

Neoplasias de
linfocitos B
Células grandes ±
Consultar NHODG-A 6 de 11
morfología anaplásica
Localización cutánea Consultar NHODG-A 8 de 11

Linaje basado en el
inmunofenotipod
(Antígenos Pan-B y Pan-T)
o Morfología
Sospechado por la morfología/ anaplásica
características clínicas
Localización cutánea
(morfología no anaplásica)
Neoplasias de
linfocitos T
Localización extraganglionar, no cutánea

Localización ganglionar
aEstas pautas son generales. La interpretación de los resultados debe basarse en las circunstancias individuales y puede variar. No todas las pruebas serán necesarias en todos los
casos.
dEl perfil inicial a menudo incluirá marcadores adicionales basados en el diagnóstico diferencial morfológico y las características clínicas.

Índice

Ciclina D1- del(11q)
NEOPLASIAS DE CD23+ LLC t(11;14)- del(13q)
LINFOCITOS B trisomía 12 del(17p)
Ciclina D1+
CD5+ LCM
o t(11;14)+g
CD23-
Ciclina D1-h LLC
y t(11;14)-
Perfil: CD5, CD10, CD21, BCL2+i
o t(14;18)+g,i LF
Células CD23, ciclina D1, BCL2,
pequeñas BCL6+ • Confirmado por Ki-67 >30 %
BCL6, Ki-67, CD11c,
(CD25, CD103)e BCL2-i LFTI • Morfología: grandes folículos expansibles, células
CD10+f y t(14;18)-g,i de grado 3 o blastoides, sin componente difuso
• Características clínicas: localizado, ganglionar
BCL6- Considerar LCV, otras neoplasias de linfocitos B poco frecuentes
CD103+e
CD5- CD25+ CD123+ Confirmación con secuenciación de
LCV
CD11c+ anexina A1+g BRAF o IHC para la proteína mutante
• Morfología (patrón MZ)

Células pequeñas: CD10-f • Características clínicas LZM
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/ Ig- (extraganglionar, esplénico)
LLP) citoplasmáticoj
• Linfoma de células del manto (LCM) Patrón pseudofolicular, LLC
• Linfoma de la zona marginal esplénico (LZME) características clínicas (BM) CD5-
• Leucemia de células vellosas (LCV) CD103-
• Linfoma linfoplasmocitario (LPL) MYD88
• Linfoma de la zona marginal extraganglionar (MALT) (LZME) LPL
• Morfología (patrón MZ, mut+
• Linfoma de la zona marginal ganglionar (LZMG)
• Linfoma folicular (LF) características plasmacitoides),
Ig+ genética (del 7q)
• Linfoma folicular de tipo infantil (LFTI)
citoplasmáticoj • Características clínicas
(esplenomegalia, afectación de
a Estas pautas son generales. La interpretación de los resultados debe basarse en las circunstancias BM, paraproteína) MYD88 LZM
individuales y puede variar. No todas las pruebas serán necesarias en todos los casos. mut-
e Citometría de flujo en la sangre o la médula ósea hecha solo si la LCV está en diagnóstico g Se puede hacer para confirmar si es necesario.
diferencial por morfología. h Se han notificado casos raros de ciclina D1 y de LCM t(11;14) negativa. Este diagnóstico debe
f Algunos casos poco frecuentes de LCV pueden ser CD10+ o CD5+ y algunos casos de LF son hacerse con extrema precaución y con la consulta de expertos.
CD10-. El BCL6 es un factor de discriminación útil si es necesario (en raras ocasiones). Los i El 85 % de los linfomas foliculares será BCL2+ o t(14;18)+.
casos poco frecuentes de LCM son CD5-. j Las cadenas ligeras Kappa y lambda; IgG, IgM e IgA pueden ser útiles.

Índice

NEOPLASIAS DE
Ciclina D1+ LCM,m variante blastoide
LINFOCITOS B
Aumento de los
LLC
CD5+ prolinfocitos
Ciclina D1-
BCL6+/- CD5+ LDLBG, SE
IRF4/MUM1+/- BCL6-
Considerar ciclina D1- LCM
IRF4/MUM1-
MYC+
Células BCL2- LBn
Perfil inicial: BCL6+ FISH para MYC,
medianas de BCL6-
CD5, CD10, ciclina BCL2- BCL2, BCL6
patrón difuso MYC+/-
D1, BCL2, BCL6,
± patrón de cielo BCL2+ U-LDLBG/LB
Ki-67l
estrelladok BCL6+/-
CD10+ BCL6+ FISH para MYC, BCL2, BCL6 para
U-LDLBG/LB
BCL2+ comprobar si hay "doble hit"
BCL6- Considerar neoplasma de células plasmáticas

CD5- MYC+
BCL2- LB?
BCL6+ BCL6-
FISH para MYC,
BCL2-
BCL2, BCL6
IRF4/MUM1- MYC+/-
Células medianas BCL2+ U-LDLBG/LB
CD10-
• Linfoma de Burkitt (LB) BCL6+/-
• Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) BCL6+/-
• Linfoma de células del manto (LCM), variante blastoide FISH para MYC, BCL2, BCL6 para
BCL2+ U-LDLBG/LB
• Linfoma de linfocitos B (LLB), inclasificable, intermedio comprobar si hay "doble hit"
IRF4/MUM1+/-
entre LDLBG y LB (U-LDLBG/LB)
a Estas pautas son generales. La interpretación de los resultados debe basarse en las circunstancias individuales y puede variar. No todas las pruebas serán necesarias en todos los casos.
k El patrón del cielo estrellado suele estar presente en LB y frecuentemente en U-DLBCL/BL.
l Ki-67 es un factor de pronóstico en algunos linfomas (por ejemplo, de célula del manto, y suele ser >90 % en el linfoma de Burkitt). No es útil para predecir la presencia del
reordenamiento del MYC ni para su clasificación.
m En raras ocasiones, el LCM puede corresponder a ciclina D1-.
n En raras ocasiones, el LB puede carecer de un reordenamiento detectable del MYC. La correlación con la morfología y las características clínicas es fundamental.

Índice

NEOPLASIAS DE
LINFOCITOS B
Ciclina D1+ LCM pleomórfico
CD5+
Ciclina D1- LDLBG, SE CD5+
Perfil:o
CD5, LLBG con reordenamientos del IRF4
IRF4/MUM1+
Células CD10, BCL6, (confirmado por cariotipo o FISH)
grandes IRF4/MUM1, CD10+
Ki-67l IRF4/MUM1- LDLBG, SE tipo BCG (BCL6+)
CD5- LDLBG BCL6+

LDLBG, SE tipo BCG
IRF4/MUM1-
Perfil: CD20, PAX5,
BCL6+
No BCG CD138, ALK, CD30,
IRF4/MUM1+
CD10- CD15, VEB-EBER,
Células grandes: BCL6- HHV8, cadenas ligeras
• Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), SE No BCG
IRF4/MUM1- y pesadas de Ig (si se
Tipo de linfocitos B de centro germinal
justifica una mayor
Tipo de linfocitos B de centro no germinal BCL6- Posterior
Linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos caracterización basada
IRF4/MUM1+ a BCG
(LLBGRLTH) en las características
LDLBG del SNC primario clínicas o morfológicas.
LDLBG cutáneo primario, tipo pierna BCG = Tipo de linfocitos B El perfil específico
LDLBG positivo en VEB, SE (VEB con LDLBG) de centro germinal variará dependiendo del
• LDLBG asociado con la inflamación crónica diagnóstico diferencial)
• Granulomatosis linfomatoide
• Linfoma de linfocitos B grandes mediastínico (tímico) primario (LBMP)
• Linfoma intravascular de linfocitos B grandes Continuación
• Linfoma de linfocitos B grandes positivo en ALK
• Linfoma plasmablástico a Estas pautas son generales. La interpretación de los resultados debe basarse en las circunstancias
• Linfoma de linfocitos B grandes HHV8+, SE individuales y puede variar. No todas las pruebas serán necesarias en todos los casos.
• Linfoma de linfocitos B grandes (LLBG) con reordenamiento del IRF4 l Ki-67 es un factor de pronóstico en algunos linfomas (por ejemplo, de célula del manto, y suele ser
• Linfoma de efusión primaria >90 % en el linfoma de Burkitt). No es útil para predecir la presencia del reordenamiento del MYC
• Linfoma de linfocitos B, inclasificable, intermedio entre el LDLBG ni para su clasificación.
(U-LDLBG) y el linfoma de Hodgkin clásico (LHC) o Se incluye CD5 para identificar el LCM pleomórfico; si CD5 es positivo, se hace una tinción de
• Linfoma de células del manto (LCM), variante pleomórfica ciclina D1 para confirmar o excluir el LCM.

Índice

CÉLULAS GRANDES Rico en linfocitos T LLBGRLTH (Puede ser BCL6+, IRF4/MUM1-)
(continuación)
CD30-
LDLBG, no BCG
EBER-
Mediastínico LBMP (puede ser BCL6+, IRF4/MUM1-)
CD30+
CD15- LBMP
Morfológicamente
limítrofe con el LHC
CD15+ U-LDLBG/LHC
Ancianos o
VEB + LDLBG
CD20+ inmunodeprimidos
(PAX5+) Extraganglionar,
EBER+ rico en linfocitos T, Granulomatosis linfomatoide
angiocéntrico
Inflamación
LDLBG asociado con la inflamación crónica
crónica
EBER-
HHV8+ LLBG SE (IgM lambda +) confirmada por la morfología
HHV8+
VEB+/-
Linfoma plasmablástico MYC FISH +
HHV8-
VEB+/-
CD20- LDP (CD30+)
HHV8+
(PAX5-)
CD79a+ CD138+/-
VEB-
IRF4/ ALK + LDLBG IgA lambda + EMA +
ALK+
MUM1+
VEB-
Mieloma anaplásico/ CD56 +/- ciclina D1 +/-
ALK-
plasmablástico/plasmocitoma IgG, IgA, kappa, o lambda
HHV8-

Índice

NEOPLASIAS DE CDF = Células dendríticas foliculares
CD10+ LCFCP
LINFOCITOS B
BCL6+
IRF4/MUM1-
(CDF+/-) LCFCP
Células pequeñas/medianas/grandes
Perfil: CD3, CD5, Muchas células CD3+
Localización CD10,p BCL2, BCL6,p BCL2-
cutánea IRF4/MUM1, CD21/23 BCL6- (positivo en GC)
(marcadores de CDF) IRF4/MUM1+/-
(CDF + folicular, interrumpido) PCMZL
Células pequeñas/medianas
(Células más grandes en GC)
BCL2 +, potente
CD10- BCL6+/-
IRF4/MUM1+
PC-DLBCL, tipo pierna
(CDF-)
Células grandes redondas
Pocas linfocitos T CD3+
BCL6- (positivo en GC)

IRF4/MUM1+/-
BCL2+ PCMZL
(CDF + folicular, interrumpido)
Células pequeñas/medianas
BCL2 +, débil
• Linfoma de la zona marginal cutánea primario (PCMZL) BCL6+
• Linfoma de centro folicular cutáneo primario (LCFCP) IRF4/MUM1-
LCFCP
• LDLBG cutáneo primario, tipo pierna (PC-DLBCL, tipo pierna) (CDF±, folicular)
Células pequeñas/medianas/
grandes Muchas linfocitos T CD3+
a Estas pautas son generales. La interpretación de los resultados debe basarse en las circunstancias individuales y puede variar. No todas las pruebas serán necesarias en todos los
casos.
p Se evalúan tanto en los folículos (si están presentes) como en las zonas intrafoliculares/difusoras. CD10+ BCL6 + centros germinales están presentes en el LPZMC, mientras que tanto
las zonas folicular como interfolicular/difusa (linfocitos tumorales) son positivas en BCL6+/- CD10 en el LCFCP.

Índice

NEOPLASIAS DE
LINFOCITOS T ALK+ LACG, ALK+
Si solo se expresara un antígeno de linfocitos T,
podría ser el LDLBG
CD30+
potente, PAX5+
todas las
PAX5 Dim+
células Considerar el LHC (la expresión de antígenos de
CD15+
Perfil: CD30, CD15, linfocitos T puede darse raramente en el LHC)
EBER+/-
PAX5,q ALK, VEB-
ALK- • Cutáneo = LPD primario cutáneo de linfocitos T CD30+
EBER, proteínas
Morfología Polimorfo, en regresión = LyP
citotóxicas de
anaplásica Monomorfo, en progresión = PC-LACG
gránulos (granzima
B, perforina, TIA1), MF en transformación (con antecedentes de MF)
CD25, IRF4/MUM1 PAX5- • No cutáneo = LACG, ALK- (advertencia: descartar la
participación por CTCL, CD15 quizás + en CTCL)
CD30 • Intestinal = EATL (eosinófilos: historia clínica de
LPLT-SE
o focal enfermedad celíaca o anticuerpos)
• HTLV1+ = LLCTA, tipo de células grandes anaplásicas
(CD25+)
Morfología anaplásica
• Linfoma anaplásico de células grandes (LACG), positivo en ALK
• Linfoma anaplásico de células grandes (LACG), negativo en ALK
• Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (LLCTA), tipo de células grandes
anaplásicas
• Linfoma de linfocitos T asociado a la enteropatía (EATL)
• Trastornos linfoproliferativos cutáneos de linfocitos T primarios positivos en CD30
Papulosis linfomatoide (LyP)
Linfoma anaplásico de células grandes primario (PC-LACG)
q En raras ocasiones, los linfomas de linfocitos T pueden ser CD20+ o PAX5+. La evaluación de otros marcadores Pan-T y -B es fundamental. La expresión de múltiples marcadores de
linajes 1 y solo 1 de los otros linajes apoya la asignación de linaje. En esos casos puede ser necesario un análisis de PCR para determinar el linaje.

Índice

NEOPLASIAS DE CD30+
LINFOCITOS T fuerte, todas CD30+ LPD cutáneor
las células MF,r SS (CD2+ CD5+ CD7- CD8- ßF1+ CGP-)
CD4+ HTLV1 + = LLCTA
CD8 + AECTCLr,s (CD2- CD5- CD7+/-
Perfil: CD2, CD5, CD7, CD4, CD56 - ßF1+ CGP+)
Localización CD8, CD30, CD56, ßF1, Epidermotropo
LCT acral cutáneo primario (CD2+ CD5+ CD56-
cutánea TCRγ, proteínas granulares TIA1+ otros gránulos citotóxicos- Ki-67<10 %)
(morfología no citotóxicas (CGP = perforina, CD8+
(confirmado por la ubicación en oído, nariz, pie)
anaplásica) granzima B, TIA1), VEB-EBER; CD4-
opcional: CD25, CD279 Cutáneo γδTCL (CD2+ CD5- CD7+/- CD56+/-
CD8- ßF1- CGP+) (la dermis y el subcutis están a
CD30- o menudo afectados)
focal Considerar el sarcoma mieloide (puede ser CD2+
CD56+ CD7+ CD56+) o
BPDC (CD3- CD5- CD123+ CD68+ TCL1+)
CD4+
Células pequeñas/medianas = CD4+ pequeñas/
CD56- medianas CTCL/Pseudolinfoma
de linfocitos T (CD279+)
Localización cutánea (morfología no anaplásica) Dermis e Células medianas y grandes = LPLT, SE
• Trastornos linfoproliferativos cutáneos de linfocitos T primarios hipodermis SCPTCL (CD2+ CD5- CD7+
positivos en CD30 (LPD) ßF1+ CD56- CGP+)
• Micosis fungoide, síndrome de Sézary (MF, SS) CD8+
• Linfoma subcutáneo de linfocitos T similares a las paniculitis Cutáneo γδTCL (CD2+ CD5-
(SCPTCL) ßF1- CD7+/- CD56+/- CGP+)
• Linfoma cutáneo primario de linfocitos T gamma-delta (γδTCL) CD4-
• Linfoma cutáneo primario de linfocitos T citotóxicos epidérmicos ßF1+ LPLT-SE
agresivos positivos en CD8 (AECTCL)
• Trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de linfocitos T CD8- ENK/TL tipo nasal (CD2+ CD7-
VEB+ CD56+ CGP+, TCRγ-)
pequeñas/medianas positivas en CD4
• Linfoma cutáneo primario de linfocitos T positivas en CD8 ßF1-
• Linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal Cutáneo γδTCL (CD2+
• Linfoma periférico de linfocitos T, SE (LPLT, SE) VEB- CD5- CD7+/- CD56+/-
• Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blandas (BPDC) CGP+, TCRγ+)
r Una minoría de los casos de MF pueden ser CD30+, CD4-, CD8+/- y TIA1+. LLCTA también puede ser CD30+.
s AECTCL tiene una morfología y una presentación clínica distintivas.

Índice

ENKTCL (CD5- CD4- CD8- CD30- CD56+ CGP+, línea media de la cara, tracto
EBER+ aerodigestivo superior, testículos, tracto gastrointestinal) (puede tener fenotipo
de linfocitos T)
Perfil: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, LACG, ALK+, células pequeñas o variantes ricas
Localización ALK+
CD8, CD30, CD56, ALK, ßF1, en histiocitos
extraganglionar, TCRγ, IRF4/MUM1, proteínas
no cutánea granulares citotóxicas (CGP = CD30+ • Intestinal, otras ubicaciones abdominales/viscerales,
(morfología no perforina, granzima B, TIA1), enfermedad celíaca o marcadores positivos = EATL Tipo 1
anaplásica) VEB-EBER (CD5- CD7- CD4- CD8+/- CD56+/- TIA1+ GRB+ Perf+)
ALK-
• Otras ubicaciones, marcadores de enfermedad celíaca
negativos = LPLT, SE (por lo general, CD30+ menos
EBER- potente)
Localización extraganglionar, no cutánea
• Linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal (ENKTCL)
• Linfoma de linfocitos T asociado a la enteropatía (EATL) • Intestino, epidermis = EATL tipo 2
• Linfoma hepatoesplénico de linfocitos T (LHELT) • Hígado, bazo, senos de la médula ósea,
CD30- inmunosupresión = LHELT (CD5- CD7-
• Linfoma periférico de linfocitos T, SE (LPLT, SE)
• LACG, ALK+, células pequeñas y variantes ricas en histiocitos CD4- CD8- CD56+ TIA1+ GRB- Perf-)
• Otras ubicaciones = LPLT, SE
CD30+
ALK+ LACG, ALK+, células pequeñas o variantes ricas en histiocitos
Perfil: CD2, CD3, CD4, CD5, CD10+

Localización CD7, CD8, CD30, ALK, BCL6+
ganglionar • Proliferación vascular, expandida CD21+ CD23+ CDF = AITL
CD10, BCL6, PD1/CD279, PD1+
(morfología no • CD21+ CD23+ CDF ganglionar = LPLT folicular
CXCL 13, CD21, CD23, CD4+/-
anaplásica) VEB-EBER CXCL 13+
CD30+/-
ALK- HTLV1+ = ATLL (CD2+ CD5+ CD7- CD25+ CD56-)
CD10-
BCL6-
Localización ganglionar
• Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (LLCTA) HTLV1- = LPLT, SE
• Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T (AITL)
• Linfoma periférico de linfocitos T, SE (LPLT, SE) a Estas pautas son generales. La interpretación de los resultados debe basarse en las circunstancias
• LACG, ALK+, células pequeñas y variantes ricas en histiocitos individuales y puede variar. No todas las pruebas serán necesarias en todos los casos.

Índice
TRATAMIENTO DE SOPORTE PARA LOS LINFOMAS DE LINFOCITOS B
Síndrome de lisis tumoral (SLT)

• Características de laboratorio del SLT: • Tratamiento del SLT:
Potasio alto El SLT se maneja mejor si se anticipa y el tratamiento se inicia antes de la
Ácido úrico alto quimioinmunoterapia.
Fósforo alto Los pasos centrales del tratamiento incluyen:
Calcio bajo ◊ Hidratación vigorosa
◊ Tratamiento de la hiperuricemia
• Síntomas del SLT: ◊ Supervisión frecuente de electrolitos y corrección agresiva (esencial)
Náuseas y vómitos, disnea, latido irregular, turbidez de la orina, letargo En primera línea y en la repetición del tratamiento de la hiperuricemia
y/o molestias en las articulaciones. ◊ Alopurinol o febuxostat si es intolerante al alopurinol; inicio 2-3 días
antes de la quimioterapia y mantenimiento durante 10-14 días
• Características del SLT: o
Considerar la profilaxis de SLT para pacientes con los siguientes La rasburicasa (las dosis de 3 a 6 mg suelen ser efectivas.a Con
factores de riesgo: frecuencia, una dosis de rasburicasa es adecuada. La repetición de la
◊ Histologías de linfoma de Burkitt y linfoma linfoblástico; dosis debe personalizarse) está indicada para pacientes con cualquiera
ocasionalmente LDLBG de los siguientes factores de riesgo:
◊ SLT espontáneo - Necesidad urgente de iniciar la terapia en un paciente con gran
◊ Leucocitosis masa tumoral
◊ Afectación de la médula ósea - Situaciones en las que mantener la hidratación adecuada puede ser
◊ Aumento preexistente del ácido úrico difícil o imposible
◊ Ineficacia/intolerancia del alopurinol - Insuficiencia renal aguda
◊ Enfermedad renal o afectación renal por tumor Si el SLT no se trata, su progresión puede causar insuficiencia renal
aguda, arritmias cardíacas, convulsiones, pérdida de control muscular
y la muerte.
a Hay datos que respaldan que la rasburicina en dosis fija es muy eficaz en pacientes adultos.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NHODG-B

Índice
Para otras situaciones de inmunosupresión, consultar las NCCN Guidelines para la prevención y el tratamiento de infecciones relacionadas con el cáncer.
Terapia de anticuerpos monoclonales y reactivación vírica
Terapia de anticuerpo anti-CD20 Virus de la hepatitis C (VHC):
Virus de la hepatitis B (VHB): • Las nuevas pruebas basadas en estudios epidemiológicos extensos,
• Pruebas de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo investigaciones de biología molecular y observaciones clínicas apoyan
central de la hepatitis B (HBcAb) para todos los pacientes que reciben una relación entre el VHC y el LNH de linfocitos B. Los agentes antivíricos
terapia de anticuerpos anti-CD20 de acción directa (DAA) recientemente aprobados para los portadores
Concentración vírica cuantitativa de la hepatitis B por PCR y anticuerpo crónicos del VHC con genotipo 1 demostraron una alta tasa de respuestas
de superficie solo si una de las pruebas de detección es positiva víricas prolongadas.
• Nota: Los pacientes que reciben inmunoglobulina intravenosa (IVIG) LNH de linfocitos B de bajo grado
pueden dar positivo en HBcAb como consecuencia de la terapia de IVIG. ◊ Según la American Association for the Study of Liver Diseases, debe
• El tratamiento antiviral profiláctico con entecavir se recomienda para valorarse la posibilidad de usar la terapia combinada con DAA en
cualquier paciente que dé positivo en HBsAg y que esté recibiendo pacientes asintomáticos con VHC de genotipo 1, ya que esta terapia
una terapia contra el linfoma. Si hay una enfermedad activa (PCR+), se puede provocar una regresión del linfoma.
considera tratamiento/gestión y no terapia profiláctica. En los casos que LNH de linfocitos B agresivo
dan positivo en HBcAb, se prefiere el tratamiento antiviral profiláctico; ◊ Los pacientes deben ser tratados inicialmente con pautas terapéuticas
sin embargo, si hay un anticuerpo de superficie de la hepatitis B de alto de quimioinmunoterapia de acuerdo con las NCCN Guidelines para el
nivel concomitante, estos pacientes pueden ser controlados con una LNH.
concentración vírica de hepatitis B en serie. ◊ Las pruebas funcionales del hígado y los niveles séricos de ARN
Se prefiere el entecavir basándose en Huang YH, et al. J Clin Oncol del VHC deben vigilarse atentamente durante y después de la
2013;31:2765-2772; Huang H, et al. JAMA 2014;312:2521-2530. quimioinmunoterapia para detectar el desarrollo de hepatotoxicidad.
Evite la lamivudina debido al riesgo de que se desarrolle resistencia. ◊ La terapia antiviral debe considerarse en pacientes que logran una
Se ha probado el tratamiento activo con otros antivirales, como el remisión completa después de la finalización del tratamiento del
adefovir, la telbivudina y el tenofovir, y son alternativas aceptables. linfoma.
Controle la concentración vírica de la hepatitis B con PCR mensualmente
durante el tratamiento y después cada 3 meses. Terapia de anticuerpos anti-CD20 y e brentuximab vedotin
◊ Si la concentración vírica es consistentemente indetectable, el Leucoencefalopatía progresiva multifocal (LPM):
tratamiento se considera profiláctico. • Está causada por el virus JC y suele ser mortal.
◊ Si la concentración vírica no disminuye o si una PCR previamente Diagnóstico mediante PCR de LCR y en algunos casos biopsia cerebral.
indetectable resulta positiva, consultar a un hepatólogo y suspenda la • No se conoce ningún tratamiento eficaz.
terapia de anticuerpos anti-CD20. • Las indicaciones clínicas pueden incluir cambios en el comportamiento
Mantenga la profilaxis hasta 12 meses después de que termine el como confusión, mareos o pérdida de equilibrio, dificultad para hablar o
tratamiento oncológico caminar y problemas de visión.
◊ Consultar con el hepatólogo la duración de la terapia en pacientes con
VHB activo.
Continuación

Índice
TRATAMIENTO DE SOPORTE PARA LOS LINFOMAS DE LINFOCITOS Bb
Complicaciones poco frecuentes de la terapia de anticuerpos monoclonales

• Pueden producirse complicaciones poco frecuentes, como reacciones mucocutáneas como el pénfigo paraneoplásico, el síndrome de Stevens-Johnson,
la dermatitis liquenoide, la dermatitis vesiculobulosa y la necrólisis epidérmica tóxica. Se recomienda consultar con un dermatólogo.
• No se recomienda la reexposición con el mismo anticuerpos monoclonales a los pacientes que experimentan complicaciones poco frecuentes con el
anticuerpos monoclonales anti-CD20 elegido (rituximab, obinutuzumab u ofatumumab). Se podría utilizar un anticuerpos monoclonales alternativo anti-
CD20 (obinutuzumab o ofatumumab) para los pacientes con intolerancia al rituximab, independientemente de la histología. No está claro si el uso del
anticuerpos monoclonales alternativo anti-CD20 supone el mismo riesgo de recaída.
Perfusión rápida de rituximab

• Si no se experimentaron reacciones a la perfusión durante el ciclo anterior de rituximab, se puede aplicar una perfusión rápida de más de 90 minutos.
Neutrocitopenia relacionada con el rituximab

• Normalmente no aparece hasta semanas o meses después de la última exposición
• Ocurre en hasta el 10 % de los pacientes
• Puede ser grave, pero generalmente no se presenta con infecciones
• Puede observarse inicialmente para la recuperación espontánea, pero si se prolonga se indica un transcurso corto de G-CSF
• La inmunoglobulina intravenosa (IVIG) ha tenido un éxito anecdótico en pacientes resistentes a G-CSF
Disfunción renal asociada al metotrexato

• Considerar la posibilidad de utilizar la glucarpidasa si los niveles de disfunción renal y de metotrexato son >10 microM a partir de entre 42 y 48 horas. La
leucovorina sigue siendo un componente del tratamiento de la toxicidad del metotrexato y debe mantenerse por lo menos durante los dos días siguientes
a la administración de glucarpidasa. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la leucovorina es un sustrato de la glucarpidasa y, por lo tanto, no debe
administrarse dentro de las dos horas anteriores o posteriores a esta.
Inmunizaciones
• Consultar las NCCN Guidelines para la supervivencia - Principios generales de las inmunizaciones
Profilaxis para la neumonía por Pneumocystis Jiroveci (PJP) y el virus de la varicela-zóster (VVZ)
• Consultar las NCCN Guidelines para la prevención y el tratamiento de infecciones relacionadas con el cáncer
Hipogammaglobulinemia
• Los pacientes que reciben anticuerpos monoclonales anti-CD20 y terapia de linfocitos T RAQ dirigidas anti-CD19 pueden experimentar
hipogammaglobulinemia. Los pacientes con infecciones recidivantes pueden beneficiarse de la sustitución de la IGIV.
b Las medidas de tratamiento de soporte específicas del rituximab incluyen tanto rituximab como biosimilares de rituximab.
Continuación

Índice
Salud ósea: Recomendaciones para pacientes que han recibido pautas terapéuticas con esteroidesa,b,c,d
(además de las recomendaciones estándar para la selección)
• Evaluación • Terapia
Vitamina D, nivel 25-OH Si hay deficiencia de vitamina D 25-OH, compensar
Evaluación de la densidad mineral ósea (DMO) después ◊ En los pacientes de linfoma con aumentos actuales de 1,25-dihidroxivitamina D, los
del tratamiento (1 año después de la terapia) niveles deficientes de 25(OH)D no deben compensarse agresivamente.
◊ Mayor riesgo en mujeres con menopausia prematura La ingesta de calcio de los alimentos (más los suplementos, si es necesario) debe
inducida por la quimioterapia estar en consonancia con las recomendaciones de la National Academy of Medicine de
– Si es osteopénica (puntuación T entre -1,1 y -2,4): EE. UU., excepto en los casos de hipercalciuria/hipercalcemia inducida por el linfoma
◊ Utilice la herramienta Fracture Risk Assessment Tool debido a una producción excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D.
(FRAX) para determinar si es necesaria la terapia con ◊ En los pacientes que reciben pautas terapéuticas de quimioterapia que contienen
medicamentos (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/) corticoesteroides, la ingesta adecuada de calcio es de suma importancia, ya que los
▪ El 20 % de riesgo de cualquier fractura corticoesteroides bloquean la absorción del calcio y aumentan el riesgo de fracturas.f
osteoporótica grave o el 3 % de riesgo de fractura de Los pacientes con densidad mineral ósea osteoporótica, con antecedentes de fracturas
cadera son los umbrales en los que se recomienda de cadera o vertebrales o con deformidad de compresión vertebral asintomática (como
la terapia con medicamentos se observa en la TC u otras pruebas de imagen) deben comenzar la terapia según las
– Si la puntuación T es de -2 a -2,4 (en cualquier directrices de la National Osteoporosis Foundation (NOF); se recomienda la remisión a
ubicación) o la exposición a glucocorticoides es un endocrinólogo experto en salud ósea.
continua, repita la DMO cada 1-2 años, mientras ◊ En las mujeres apropiadas con menopausia prematura, se podría considerar la terapia
persistan los factores de riesgo.e de sustitución hormonal (TSH) hasta el momento esperado de la menopausia natural,
– Si la puntuación T es de -1,5 a -1,9 (en cualquier o el raloxifeno.
ubicación) sin factores de riesgo, repita la DMO en ◊ Los bifosfonatos deben utilizarse como tratamiento farmacológico de primera línea
5 añose para la osteoporosis.
◊ En los pacientes que no pueden tolerar bifosfonatos o cuyos síntomas no mejoran
con esta terapia, el denosumab es un medicamento alternativo eficaz para prevenir
las fracturas osteoporóticas.
– La teriparatida está contraindicada en pacientes con antecedentes de radioterapia;
a Crandall CJ, Newberry SJ, Diamant A, et al. Comparative effectiveness of también existen preocupaciones teóricas sobre los pacientes con antecedentes
pharmacologic treatments to prevent fractures: an updated systematic review.
recientes de cáncer.
Ann Intern Med 2014;161:711-723.
b MacLean d Paccou L, Merlusca I, Henry-Desailly A, et al. Alterations in bone mineral density and bone
C, Newberry S, Maglione M, et al. Systematic review: comparative
effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone turnover markers in newly diagnosed adults with lymphoma receiving chemotherapy: a 1-year
density or osteoporosis. Ann Intern Med 2008;148:197-213. prospective pilot study. Ann Oncol 2014; 25:481-486.
c Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of e https://www.uptodate.com/contents/screening-for-osteoporosis?source=see_link.
f Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures.
fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-
765. [la corrección publicada aparece en N Engl J Med. 2009; 361(19):1914]. J Bone Miner Res 2005;20:1487-1494.

Índice
CRITERIOS DE RESPUESTA DE LUGANO PARA LINFOMAS NO HODGKIN

La TEP debe realizarse con una TC de diagnóstico con contraste y puede hacerse simultáneamente o en procedimientos separados.
Respuesta Ubicación TEP-CT (respuesta metabólica) TC (respuesta radiológica)d
Todo lo siguiente:
Ganglios linfáticos
Puntuación 1, 2, 3a con o sin masa residual en la escala de 5 puntos Los ganglios objetivo/masas ganglionares deben reducirse
y ubicaciones
(5-PS)b,c ≤1,5 cm en el diámetro transversal más largo de una lesión (LDi)
extralinfáticas
No hay ubicaciones extralinfáticas de la enfermedad
Respuesta Lesión no medida No aplicable Ausente

completa Aumento de tamaño
No aplicable Regresión a la normalidad
de los órganos
Nuevas lesiones Ninguno Ninguno
Normal por morfología; si es indeterminado y la citometría de
Médula ósea No hay evidencia de enfermedad ávida de FDG en la médula
flujo IHC negativa
Todo lo siguiente:
Puntuación 4 o 5b con una absorción reducida en comparación con ≥50 % de disminución en el SPD de hasta 6 ganglios medibles
el punto de partida. Sin nuevas lesiones progresivas. objetivo y ubicaciones extraganglionares
Ganglios linfáticos
Provisionalmente, estos hallazgos sugieren una respuesta a la Cuando una lesión es demasiado pequeña para medirla en la
y ubicaciones
enfermedad. TC, asigne 5 mm × 5 mm como valor predeterminado.
extralinfáticas
Al final del tratamiento estos hallazgos pueden indicar una Cuando ya no sea visible, 0 × 0 mm
enfermedad residual. Para un ganglio >5 mm × 5 mm, pero más pequeño de lo
normal, use la medición real para el cálculo
Lesión no medida No aplicable Ausente/normal, con regresión, pero sin aumento
Respuesta
Aumento de tamaño La longitud del bazo debe haber retrocedido más de un 50 % de
parcial No aplicable
de los órganos lo normal
La absorción residual es mayor que la actualización en la médula
normal pero se reduce en comparación con el punto de partida (se
permite la absorción difusa compatible con los cambios reactivos
Médula ósea de la quimioterapia). Si hay cambios focales persistentes en la No aplicable
médula en el contenido de una respuesta ganglionar, considerar la
posibilidad de realizar una evaluación adicional con una biopsia, o
una exploración de intervalo.
Reimpreso con permiso. © 2014 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al. Recomendaciones para la evaluación inicial, la
clasificación y la evaluación de la respuesta del linfoma de Hodgkin y del linfoma no Hodgkin: la clasificación de Lugano. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NHODG-C

Índice

La TEP debe realizarse con una TC de diagnóstico con contraste y puede hacerse simultáneamente o en procedimientos separados.
Respuesta Ubicación TEP-CT (respuesta metabólica) TC (respuesta radiológica)d
Ganglios objetivo/
Puntuación 4 o 5b sin cambios significativos en la absorción <50 % de disminución desde el punto de partida en SPD de hasta
masas ganglionares,
de FDG desde el punto de partida provisionalmente o al final 6 ganglios dominantes y medibles y ubicaciones extraganglionares;
lesiones
del tratamiento. Sin lesiones nuevas ni progresivas. no se cumplen los criterios para la enfermedad progresiva
Sin extraganglionares
respuesta ni Lesión no medida No aplicable No hay un aumento consistente con la progresión
enfermedad
Aumento de tamaño
estable No aplicable No hay un aumento consistente con la progresión
de los órganos
Médula ósea No hay cambios con respecto al punto de partida No aplicable
Requiere al menos uno de los siguientes
Progresión del PPD:
Un nódulo o lesión individual debe ser anormal con:
LDi >1,5 cm y
Ganglios objetivo Puntuación 4 o 5b con un aumento de la intensidad de la Aumento de ≥50 % del PPD nadir y
individuales/masas absorción desde el punto de partida Un aumento de LDi o SDi desde el nadir
ganglionares, y/o 0,5 cm para lesiones ≤2 cm
lesiones Nuevos focos de FDG consistentes con linfoma en la 1,0 cm para lesiones >2 cm
extraganglionares evaluación provisional o al final del tratamientoe En el marco de la esplenomegalia, la longitud del bazo debe
aumentar en >50 % de la extensión de su aumento anterior más
allá del punto de partida. Si no hay esplenomegalia previa, debe
Enfermedad
aumentar por lo menos 2 cm desde el punto de partida
progresiva
Esplenomegalia nueva o recidivante
Lesión no medida Ninguno Progresión nueva o clara de lesiones preexistentes no medidas
Reaparición de lesiones previamente resueltas
Nuevos focos de FDG consistentes con linfoma en vez de Un nuevo ganglio >1,5 cm en cualquier eje
otra etiología (p. ej. infección, inflamación). Si no se sabe Una nueva ubicación extraganglionar >1,0 cm en cualquier eje; si es
Nuevas lesiones con certeza la etiología de las nuevas lesiones, se puede <1 cm en cualquier eje, su presencia debe ser inequívoca y debe ser
considerar la posibilidad de realizar una biopsia o una atribuible al linfoma
gammagrafía de intervaloe Enfermedad evaluable de cualquier tamaño inequívocamente
atribuible al linfoma
Médula ósea Focos nuevos o recidivantes ávidos de FDG Afectación nueva o recidivante
Continuación

Índice

Notas al pie
aLa puntuación 3 en muchos pacientes indica un buen pronóstico con el tratamiento estándar, especialmente si se realiza en el momento de una exploración provisional. Sin embargo, en
los ensayos con TEP en los que se investiga la desintensificación, puede ser preferible considerar la puntuación 3 como una respuesta inadecuada (para evitar el subtratamiento).
bConsultar Escala de cinco puntos de la TEP (5-PS).
cSe reconoce que en el anillo de Waldeyer o en las ubicaciones extraganglionares con alta absorción fisiológica o con activación dentro del bazo o la médula, por ejemplo con
quimioterapia o factores estimulantes de colonias mieloides, la absorción puede ser mayor que la normal del mediastino y/o el hígado. En esta circunstancia, la RMC puede inferirse si la
absorción en las ubicaciones de afectación inicial no es mayor que la del tejido normal circundante, incluso si el tejido tiene una elevada absorción fisiológica.
dLos linfomas con FDG deben tener una respuesta evaluada mediante TEP/TC. Las enfermedades que, por lo general, pueden controlarse con una TC solamente incluyen LLC/LLP y
linfomas de la zona marginal.
eSe pueden observar falsos positivos en las exploraciones de TEP relacionadas con enfermedades infecciosas o inflamatorias. La biopsia de los puntos afectados sigue siendo el método
de referencia para confirmar una enfermedad nueva o persistente al final de la terapia.
Escala de cinco puntos de la TEP (5-PS)

1 No hay absorción sobre el fondo
2 Absorción ≤ mediastino
3 Absorción > mediastino pero ≤ hígado
4 Absorción moderada > hígado
5 La absorción es notablemente mayor que la del hígado y/o las nuevas lesiones
X Nuevas áreas de absorción que probablemente no estén relacionadas con el linfoma
SPD: suma del producto de los diámetros perpendiculares para varias lesiones
LDi: diámetro transversal más largo de una lesión
SDi: eje más corto perpendicular al LDi
PPD: producto cruzado del LDi y el diámetro perpendicular
Lesiones dominantes medidas: hasta 6 de los mayores ganglios dominantes, masas ganglionares y lesiones extraganglionares seleccionadas para ser claramente medibles
en 2 diámetros. Los ganglios deben proceder preferentemente de regiones dispares del cuerpo y deben incluir, cuando proceda, las zonas mediastínicas y retroperitoneales.
Las lesiones no ganglionares incluyen las de los órganos sólidos, por ejemplo, hígado, bazo, riñones, pulmones, etc., la afectación gastrointestinal y las lesiones cutáneas
que se observan en la palpación.
Lesiones no medidas: cualquier enfermedad no seleccionada como medida, enfermedad dominante y enfermedad realmente evaluable deben considerarse como no
medidas. Estas ubicaciones incluyen todos los ganglios, masas ganglionares y ubicaciones extraganglionares no seleccionados como dominantes, medibles o que no
cumplen los requisitos de medibilidad, pero que aun así se consideran anómalos. Además de una enfermedad realmente evaluable que es cualquier ubicación en la que
se sospeche de enfermedad que sería difícil de seguir cuantitativamente mediante mediciones, incluyendo derrames pleurales, ascitis, lesiones óseas, carcinomatosis
leptomeníngea, masas abdominales y otras lesiones que no pueden ser confirmadas ni seguidas por pruebas de imagen.

Índice
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA
Principios generalesa
• El tratamiento con fotones, electrones o protones es adecuado; la selección depende del escenario clínico.
• Las tecnologías avanzadas de radioterapia, como la IMRT/VMAT, la terapia de protones, la terapia de contención de la respiración o la activación
respiratoria, y/o la terapia guiada por imágenes pueden ofrecer ventajas significativas y clínicamente relevantes en casos específicos para salvar órganos
en riesgo (OAR) como el corazón (incluidas las arterias y válvulas coronarias), los pulmones, los riñones, el hígado, la médula espinal, el esófago, la
médula ósea, las mamas, el estómago, el tejido muscular/blando y las glándulas salivales, y para disminuir el riesgo de toxicidad tardía y normal de los
tejidos, sin dejar de alcanzar el objetivo principal de controlar el tumor local.
• Reducir la dosis a los tejidos normales reduce el riesgo de complicaciones tardías. El logro de distribuciones de dosis altamente conformes es
especialmente importante para los pacientes que están siendo tratados con intención curativa o que tienen largas expectativas de vida después de la
terapia.
• En el caso del linfoma mediastínico y abdominal, puede resultar beneficioso el control del movimiento respiratorio, como las técnicas de sincronización o
de retención de la respiración. Se ha demostrado que las técnicas de retención de la respiración disminuyen la dosis incidental al corazón y los pulmones
en muchas presentaciones de enfermedades. Del mismo modo, en el caso de los linfomas abdominales, la reducción de la exposición a la radiación en el
hígado y los riñones puede lograrse mediante técnicas de control del movimiento.
• Dado que las ventajas de estas técnicas incluyen dosis estrechamente conformes y gradientes pronunciados junto a los tejidos normales, la definición
de los objetivos y la verificación de la aplicación del tratamiento requieren una vigilancia cuidadosa para evitar el riesgo de que se pierda la geografía del
tumor y la consiguiente disminución del control del mismo. Es posible que se necesite orientación por imágenes para proporcionar esta seguridad.
• Es poco probable que se realicen estudios aleatorizados para poner a prueba estos conceptos, ya que estas técnicas están diseñadas para disminuir los
efectos tardíos, que tardan más de 10 años en evolucionar. Por lo tanto, deben considerarse las modalidades y técnicas que mejor reduzcan las dosis a
los OAR de manera clínicamente significativa sin comprometer la cobertura objetivo.
a Consultar las referencias en NHODG-D 4 de 4.

Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NHODG-D

Índice
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIAa
Volúmenes
• RTUA para enfermedades ganglionares (consultar Illidge T, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:49-58)
RTUA es el enfoque recomendado para la definición del volumen y la planificación del tratamiento del LNH. La planificación para RTUA requiere la
planificación del tratamiento a partir de la TC e incorpora determinaciones de volumen que incluyen GTV, CTV y PTV. La incorporación de otras pruebas
de diagnóstico por imágenes, como la TEP y la RMN, suele mejorar la determinación del volumen de tratamiento.
El volumen tumoral bruto (GTV) previo a la quimioterapia o a la biopsia constituye la base para determinar el volumen objetivo clínico (CTV). La
preocupación por enfermedades subclínicas cuestionables y la incertidumbre en la precisión de las imágenes originales o en la localización pueden dar
lugar a la expansión del CTV y se determinan individualmente utilizando el juicio clínico. Además, los órganos adyacentes no afectados (por ejemplo,
pulmones, huesos, músculos, riñones) se excluyen del CTV cuando la enfermedad retrocede después de la quimioterapia.
En el caso de los LNH de escasa malignidad de etapa inicial tratados solamente con RT, se debe considerar la posibilidad de tratar en mayores
volúmenes la posible enfermedad microscópica en los ganglios linfáticos adyacentes o en la proximidad inmediata. Por ejemplo, la definición del CTV
para el tratamiento del linfoma folicular con radioterapia sola será mayor que la empleada para el LDLBG con una distribución similar de la enfermedad,
ya que este último se trata con una terapia de modalidad combinada.
El movimiento del objetivo causado por la respiración según lo determinado por la TC en 4D o la fluoroscopia (volumen objetivo interno, ITV) también
debe influir en el CTV final.
El volumen de tratamiento de planificación (PTV) es una expansión adicional del CTV que solo tiene en cuenta las variaciones de configuración
(consultar las definiciones de ICRU).
Las OAR deben esbozarse para analizar la relación entre dosis y volumen y optimizar las decisiones de planificación del tratamiento.
El plan de tratamiento puede diseñarse con técnicas convencionales, conformadas en 3-D, IMRT/VMAT, o terapia de protones, utilizando consideraciones
de planificación de tratamiento clínico de cobertura de objetivos y evitación de tejido normal.
• RTUA para enfermedades extraganglionares (consultar Yahalom J, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:11-31)
Principios similares a los de las ubicaciones ganglionares de RTUA (consultar más arriba).
Para la mayoría de los órganos y en concreto para la enfermedad de escasa malignidad, el CTV consiste en todo el órgano afectado (por ejemplo, el
estómago, la glándula salival, la tiroides). Para otros órganos, incluyendo la órbita, las mamas, los pulmones, los huesos, la piel localizada y, en algunos
casos, cuando la RT es la consolidación después de la quimioterapia, puede ser apropiada la RT parcial del órgano.
Para la mayoría de los subtipos de LNH, los ganglios linfáticos no involucrados no deben ser objetivo.

Continuación

Índice
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIAa
Pautas generales de dosis:

• Tratamiento definitivo (fracciones diarias de 1,5-2,0 Gy)
Linfoma folicular: 24-30 Gy
Linfoma de la zona marginal:
◊ 24-30 Gy
◊ El linfoma MALT gástrico se trata más habitualmente a 30 Gy en 20 fracciones (1,5 Gy/fx) para minimizar la toxicidad gastrointestinal aguda; sin
embargo, 24 Gy también es adecuado
Linfoma de células del manto en estadio temprano: 24-36 Gy
DLBCL/HGBCL/LBMP/linfoma de resultado dudoso
◊ Consolidación después de la quimioterapia
– RC - 30-36 Gy
– RP - 36-50 Gy
– Resistente: 40-55 Gy
◊ RT como tratamiento primario: 40-55 Gy
◊ En combinación con el trasplante de células madre: 20-36 Gy, dependiendo de la ubicación de la enfermedad y de la exposición previa a la RT (Ng A,
et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;100:652-669)
• RT paliativa
LF/LZM/LCM/LLP: 2 Gy X 2 fracciones o 4 Gy X 1 fracción (que pueden repetirse según sea necesario); pueden ser adecuadas dosis de hasta 30 Gy en
determinadas circunstancias
LDLBG/HGBCL/LBMP/linfoma de resultado dudoso y linfoma de Burkitt: (normalmente las dosis/fracciones más altas son adecuadas)
◊ 20-30 Gy en 5-10 fracciones. Los programas estándar de tratamiento paliativo hipofraccionado, como 20 Gy en 5 y 30 Gy en 10, son adecuados
dependiendo del escenario clínico.
◊ Linfomas de linfocitos B relacionados con el sida y TLPT: Tratados en base al subtipo histológico subyacente y la intención de tratamiento (curativo
frente a paliativo)

Índice
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA
REFERENCIAS
1Andolino DL, Hoene T, Xiao L, Buchsbaum J, Chang AL. Dosimetric comparison of 8Hoppe BS, Flampouri S, Zaiden R, et al. Involved-node proton therapy in combined
involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton modality therapy for Hodgkin lymphoma: results of a phase 2 study. Int J Radiat Oncol
therapy for the treatment of Hodgkin's lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Biol Phys 2014;89:1053-1059.
Oncol Biol Phys 2011;81:e667-671. 9Hoppe BS, Hill-Kayser CE, Tseng YD, et al. Consolidative proton therapy after
2Aznar MC, Maraldo MV, Schut DA, et al. Minimizing late effects for patients with chemotherapy for patients with Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2017;28:2179-2184.
mediastinal Hodgkin lymphoma: deep inspiration breath-hold, IMRT, or both? Int J Radiat 10Horn S, Fournier-Bidoz N, Pernin V, et al. Comparison of passive-beam proton therapy,
Oncol Biol Phys 2015;92:169-174. helical tomotherapy and 3D conformal radiation therapy in Hodgkin's lymphoma female
3Besson N, Pernin V, Zefkili S, Kirova YM. Evolution of radiation techniques in the patients receiving involved-field or involved site radiation therapy. Cancer Radiother
treatment of mediastinal lymphoma: from 3D conformal radiotherapy (3DCRT) to 2016;20:98-103.
intensity-modulated RT (IMRT) using helical tomotherapy (HT): a single-centre experience 11Nanda R, Flampouri S, Mendenhall NP, et al. Pulmonary toxicity following proton therapy
and review of the literature. Br J Radiol 2016;89:20150409. for thoracic lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phy 2017;99:494-497.
4Boda-Heggemann J, Knopf AC, Simeonova-Chergou A, et al. Deep inspiration breath 12Petersen PM, Aznar MC, Berthelsen AK, et al. Prospective phase II trial of image-guided
hold-based radiation therapy: a clinical review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;94:478- radiotherapy in Hodgkin lymphoma: benefit of deep inspiration breath-hold. Acta Oncol
492. 2015;54:60-66.
5Claude L, Malet C, Pommier P, Thiesse P, Chabaud S, Carrie C. Active breathing control 13Pinnix CC, Smith GL, Milgrom S, et al. Predictors of radiation pneumonitis in patients
for Hodgkin's disease in childhood and adolescence: feasibility, advantages, and limits. Int receiving intensity modulated radiation therapy for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma.
J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:1470-1475. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:175-182.
6Filippi AR, Ragona R, Piva C, et al. Optimized volumetric modulated arc therapy versus 14Tseng YD, Cutter DJ, Plastaras JP, et al. Evidence-based review on the use of proton
3D-CRT for early stage mediastinal Hodgkin lymphoma without axillary involvement: therapy in lymphoma from the Particle Therapy Cooperative Group (PTCOG) Lymphoma
a comparison of second cancers and heart disease risk. Int J Radiat Oncol Biol Phys Subcommittee. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;99:825-842.
2015;92:161-168. 15Voong KR, McSpadden K, Pinnix CC, et al. Dosimetric advantages of a "butterfly"
7Ho CK, Flampouri S, Hoppe BS. Proton therapy in the management of lymphoma. Cancer technique for intensity-modulated radiation therapy for young female patients with
J 2014;20:387-392. mediastinal Hodgkin's lymphoma. Radiat Oncol 2014;9:94.

Índice
ASPECTOS ESPECIALES A TENER EN CUENTA PARA EL USO DE INHIBIDORES DE MOLÉCULAS PEQUEÑAS1

Acalabrutinib Copanlisib
• Administración • Administración
La dosis recomendada de acalabrutinib es de 100 mg por vía oral La dosis recomendada de copanlisib es de 60 mg administrados
aproximadamente cada 12 horas por perfusión intravenosa de 1 hora los días 1, 8 y 15 de un ciclo de
• Toxicidad tratamiento de 28 días en programación intermitente (3 semanas de uso y
Se observaron casos de hemorragia de grado ≥3 en el 2 % de los 1 semana de descanso).
pacientes que tomaban acalabrutinib. El mecanismo no se entiende bien. • Toxicidad
El acalabrutinib puede aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes Infección: Vigile a los pacientes para detectar signos y síntomas de
que reciben terapias antiplaquetarias o anticoagulantes. El estudio de infección antes y durante el tratamiento. Debe detenerse el tratamiento
fase 2 ACE-LY-004 excluyó a los pacientes con warfarina concurrente con copanlisib para la infección de grado ≥ hasta su resolución.
o antagonistas de la vitamina K equivalente. Los pacientes deben ser PJP: Valore la posibilidad de la profilaxis de la PJP para pacientes en
controlados para detectar signos de hemorragia. Considerar los beneficios riesgo antes de iniciar el tratamiento con copanlisib. Debe detenerse el
y riesgos de retener el acalabrutinib durante 3 a 7 días antes y después de tratamiento con copanlisib en pacientes que se sospeche que padecen
la cirugía dependiendo del tipo de cirugía y el riesgo de sangrado. infección por PJP de cualquier grado. Si se confirma, trate la infección
La fibrilación y el aleteo auricular de cualquier grado se notificó en el 3 % hasta su resolución, y luego reanude el tratamiento con copanlisib en la
de los pacientes y la fibrilación auricular de grado 3 se notificó en el 1 % de dosis anterior con la profilaxis concurrente para PJP.
los pacientes. Controlar la fibrilación y el aleteo auricular y tratarlo según Neutrocitopenia: Controle los hemogramas por lo menos una vez a la
proceda. semana durante el tratamiento con copanlisib. Interrumpa el tratamiento
con copanlisib, reduzca la dosis o finalice el tratamiento según la
gravedad y la persistencia de la neutrocitopenia.
Hiperglucemia: Los pacientes con diabetes mellitus solo deben ser
tratados con copanlisib después de un control adecuado de la glucosa,
y deben ser vigilados de cerca. Interrumpa el tratamiento con copanlisib,
reduzca la dosis o finalice el tratamiento según la gravedad y la
persistencia de la hiperglucemia.
Hipertensión: Se debe lograr un control óptimo de la presión sanguínea
antes de comenzar cada perfusión de copanlisib. Controle la presión
sanguínea antes y después de la perfusión. Interrumpa el tratamiento con
copanlisib, reduzca la dosis o finalice el tratamiento según la gravedad y
la persistencia de la hipertensión.
1Consultar el prospecto para obtener más información sobre la prescripción y la vigilancia de las reacciones adversas, disponible en www.fda.gov.
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NHODG-E

Índice

Duvelisib Ibrutinib
La dosis recomendada de duvelisib es de 25 mg por vía oral dos veces al día, según las LCM, LDLBG: La dosis recomendada de ibrutinib es de 560 mg por vía
recomendaciones de prescripción. oral al día de forma continua; debe continuarse hasta el momento de la
• Linfocitosis progresión.
Al iniciarse el tratamiento con duvelisib, se espera un aumento transitorio del • Linfocitosis
recuento absoluto de linfocitos en la mayoría de los pacientes, lo que no significa una LCM: Al iniciarse el tratamiento con ibrutinib, se produjo un aumento
progresión de la enfermedad. Esta aparición de linfocitosis aislada se produce durante transitorio en el recuento absoluto de linfocitos en el 33 % de los
las primeras semanas de la terapia con duvelisib y puede persistir durante varias pacientes. El inicio de la linfocitosis aislada se produce durante las
semanas de tratamiento. primeras semanas de la terapia con ibrutinib y se resuelve en una
• Toxicidad mediana de 8 semanas.
Hepatotoxicidad: Vigile la función hepática antes y durante el tratamiento. Interrumpa • Toxicidad
el tratamiento si ALT/AST >5 x LSN (límite superior de la normalidad), y cuando Se observaron eventos de hemorragia de grado >2 en el 6 % de los
se resuelva reanúdelo a la misma dosis (25 mg dos veces al día) para la primera pacientes que tomaron ibrutinib; el mecanismo no se entiende bien.
aparición o a una dosis reducida (15 mg dos veces al día) para apariciones posteriores. Considerar los riesgos y beneficios del ibrutinib en pacientes que
Suspenda el tratamiento con duvelisib si ALT/AST >20 × LSN. requieren terapias antiplaquetarias o anticoagulantes. Los ensayos
Diarrea o colitis: Vigile el desarrollo de diarrea o colitis graves. Inicie la terapia de clínicos excluyeron a los pacientes con tratamiento de warfarina
apoyo con agentes antidiarreicos según proceda. En caso de diarrea o colitis grave, concomitante. El ibrutinib debe tomarse 3 días antes y después de
interrumpa el tratamiento con duvelisib hasta que se resuelva y luego reanúdelo con un procedimiento quirúrgico menor y 7 días antes y después de un
una dosis reducida (15 mg dos veces al día) o suspenda el tratamiento con duvelisib. procedimiento quirúrgico mayor. El ibrutinib no debe administrarse de
La diarrea y la colitis graves pueden tratarse con esteroides de acción entérica (p. ej., forma concurrente con la warfarina.
budesonida) o esteroides sistémicos. Se notificó fibrilación auricular de nuevo inicio en un 6 %-9 %, asociada
Neumonía sin causa infecciosa sospechada: Interrumpa el tratamiento con duvelisib a la administración de ibrutinib.
y trátelo con una terapia de esteroides sistémicos para el grado 2. Si la neumonía se ◊ Considerar el uso de anticoagulantes que no sean warfarina.
recupera hasta el grado 0 o 1, se puede reanudar el tratamiento con duvelisib en una ◊ Vigile estrechamente a los pacientes.
dosis reducida (15 mg dos veces al día). Suspenda el tratamiento con duvelisib si ◊ Considerar la posibilidad de cambiar a una terapia alternativa.
la neumonía no infecciosa se repite o si el paciente no responde al tratamiento con ◊ Los pacientes con fibrilación auricular recurrente que no es
esteroides o para la neumonía grave (grado 3) o potencialmente mortal. médicamente controlable deben pasar a recibir un agente
Reacciones cutáneas: Vigile de cerca e inicie el tratamiento de soporte con emolientes, alternativo.
antihistamínicos (para el prurito) o esteroides tópicos. En caso de reacciones cutáneas La hipertensión asociada con el ibrutinib se ha notificado con poca
graves, interrumpa el tratamiento duvelisib hasta su resolución e inicie el tratamiento frecuencia como base para la suspensión y debe ser tratada con
de soporte con emolientes, antihistamínicos (para el prurito) o esteroides tópicos. antihipertensivos según proceda. El tratamiento con ibrutinib solo
Reanude el tratamiento a una dosis reducida (15 mg dos veces al día). Si la reacción debe suspenderse en caso de hipertensión incontrolable.
cutánea grave no mejora, empeora o se repite, suspenda el tratamiento con duvelisib.
Infecciones: Profilaxis de la PJP con sulfametoxazol/trimetoprima o equivalente.
Reactivación del CMV: Valore la posibilidad de usar antivíricos profilácticos para
prevenir la infección por CMV, incluyendo la reactivación del CMV.
Continuación

Índice

Idelalisib Zanubrutinib
La dosis recomendada de idelalisib es de 150 mg por vía oral dos veces La dosis recomendada de zanubrutinib es de 160 mg por vía oral dos veces
al día, según las recomendaciones de prescripción. al día o 320 mg por vía oral una vez al día, según las recomendaciones de la
• Toxicidad receta.
Hepatotoxicidad: Vigile la función hepática antes y durante el • Toxicidad
tratamiento. Interrumpa el tratamiento (si ALT/AST >5 x LSN), y cuando Hemorragia: En el 2 % de los pacientes tratados con la monoterapia
se resuelva puede reanudarlo a una dosis reducida (100 mg por vía oral con zanubrutinib, se han registrado casos de hemorragia intracraneal
dos veces al día). y gastrointestinal, hematuria y hemotórax de grado 3 o superior. Se
Diarrea o colitis: Vigile el desarrollo de diarrea o colitis graves. produjeron hemorragias de cualquier grado, incluidas púrpura y petequias,
Interrumpa el tratamiento hasta que se resuelvan los síntomas y luego en el 50 % de los pacientes tratados con la monoterapiacon zanubrutinib.
reduzca o suspenda el tratamiento con idelalisib. La diarrea y la colitis Considerar los beneficios y riesgos de retener el zanubrutinib durante
graves pueden tratarse con esteroides sistémicos o no absorbibles. 3-7 días antes y después de la cirugía dependiendo del tipo de cirugía y
Neumonía: Vigile los síntomas pulmonares y las infiltraciones el riesgo de sangrado.
bilaterales intersticiales. Suspenda el tratamiento con idelalisib. Citopenias: En los pacientes tratados con monoterapia con zanubrutnib
Perforación intestinal: Suspenda el tratamiento con idelalisib si se se registraron citopenias de grado 3 o 4, incluidas neutrocitopenia
sospecha de una perforación intestinal. (27 %), trombocitopenia (10 %) y anemia (8 %), según las mediciones de
• Infecciones: Profilaxis de la PJP con sulfametoxazol/trimetoprima o laboratorio.
equivalente. Arritmias cardíacas: La fibrilación y el aleteo auricular se han producido
• CMV: Vigile al paciente según las pautas institucionales o consultar a un en el 2 % de los pacientes tratados con la monoterapia con zanubrutinib.
especialista en enfermedades infecciosas. Los pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión e infecciones
agudas pueden tener un mayor riesgo. Se informó de acontecimientos de
Venetoclax
grado 3 o más en el 0,6 % de los pacientes tratados con monoterapia con
• Administración
zanubrutinib.
La administración de agente único recomendada para venetoclax es de
• Infecciones: Se produjeron infecciones de grado 3 o más en el 23 % de los
400 mg (dosis más alta para respuestas insuficientes).
pacientes tratados con monoterapia con zanubrutinib. Debe valorarse la
Debe iniciarse la administración de venetoclax a 20 mg durante una
profilaxis para el virus del herpes simple, PJP y otras infecciones de acuerdo
semana y aumentar gradualmente hasta alcanzar la dosis objetivo de
con el tratamiento habitual en pacientes que tienen un mayor riesgo de
400 mg de por vía oral diarios durante 5 semanas para reducir el riesgo
infecciones.
de SLT.
SLT: Consultar Síndrome de lisis tumoral (NHODG-B 1 de 4)
• Toxicidad
Debe valorarse la posibilidad de utilizar factores de crecimiento de los Continuación
neutrófilos para la neutrocitopenia de acuerdo con directrices estándar.

Índice
Administración conjunta con inhibidores e inductores de CYP3A

• Acalabrutinib
Evite el uso concurrente de inhibidores o inductores potentes de CYP3A.
En el caso de los inhibidores potentes de CYP3A utilizados a corto plazo, interrumpa el tratamiento con acalabrutinib mientras se use el inhibidor.
Para el uso concurrente con un inhibidor moderado de CYP3A, reduzca la dosis de acalabrutinib a 100 mg una vez al día.
Si no se puede evitar el uso concurrente con un inductor potente de CYP3A, aumente la dosis de acalabrutinib a 200 mg dos veces al día.
• Copanlisib
Si no se puede evitar el uso concurrente con inhibidores potentes de CYP3A, reduzca la dosis de copanlisib a 45 mg.
• Duvelisib
Evite el uso concurrente de inductores potentes de CYP3A.
Los pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 concurrentes deben ser controlados más de cerca para detectar signos de toxicidad por
duvelisib. Reduzca la dosis a 15 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A4.
Vigile los signos de toxicidad cuando se administra conjuntamente con sustratos sensibles de CYP3A.
• Ibrutinib
Evite el uso concurrente de inhibidores potentes y moderados de CYP3A. Valore la posibilidad de usar agentes alternativos con menos inhibición de
CYP3A.
◊ En el caso de los inhibidores potentes de CYP3A utilizados a corto plazo (por ejemplo, antifúngicos y antibióticos durante siete días o menos, como
ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina), considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ibrutinib
mientras se use el inhibidor. Evite los inhibidores potentes de CYP3A necesarios de forma crónica.
◊ Si se debe usar un inhibidor moderado de CYP3A, reduzca la dosis de ibrutinib a 140 mg.
◊ Los pacientes que toman inhibidores potentes o moderados concurrentes de CYP3A4 deben ser controlados más de cerca para detectar signos de
toxicidad por ibrutinib
Evite el uso concurrente de inductores potentes de CYP3A (p. ej., carbamazepina, rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan). Valore la posibilidad de usar
agentes alternativos con menos inducción de CYP3A.
• Idelalisib
Los pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4 concurrentes deben ser controlados más de cerca para detectar signos de toxicidad por idelalisib.
• Venetoclax
• Zanubrutinib
Modifique la dosis con inhibidores de CYP3A potentes. Interrumpa la dosis según lo recomendado para las reacciones adversas.
Modifique la dosis con inhibidores de CYP3A moderados. Modifique la dosis según lo recomendado para las reacciones adversas.
Evite el uso concurrente con inductores de CYP3A moderados o potentes.

Índice
Clasificación
Tabla 1
Clasificación de la OMS de las neoplasias de linfocitos B, T y NK maduras (2017)

Neoplasias de linfocitos B maduras
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño • Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), SE
• Linfocitosis de linfocitos B monoclonales Tipo de linfocitos B de centro germinal
• Leucemia prolinfocítica de linfocitos B Tipo de linfocitos B activadas
• Linfoma de la zona marginal esplénico • Linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos
• Leucemia de trileucocitos • LDLBG del sistema nervioso central (SNC) primario
• Linfoma esplénico/leucemia, inclasificable* • LDLBG cutáneo primario, tipo pierna
Linfoma de linfocitos B pequeñas de pulpa roja difusa esplénico* • LDLBG positivo en VEB, SE
Variante de la leucemia de trileucocitos* • Úlcera monocutánea positiva en VEB*
• Linfoma linfoplasmocitario • LDLBG asociado con la inflamación crónica
Macroglobulinemia de Waldenström • Granulomatosis linfomatoide
• Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS), IgM • Linfoma de linfocitos B grandes mediastínico (tímico) primario
• Enfermedad de cadenas pesadas mu • Linfoma intravascular de linfocitos B grandes
• Enfermedad de cadenas pesadas gamma • Linfoma de linfocitos B grandes positivo en ALK
• Enfermedad de cadenas pesadas alfa • Linfoma plasmablástico
• Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS), IgG/A • Linfoma de efusión primaria
• Mieloma de células plasmáticas • LDLBG positivo en HHV8, SE*
• Plasmacitoma óseo solitario • Linfoma de Burkitt
• Plasmacitoma extraóseo • Linfoma similar a Burkitt con anomalía 11q*
• Enfermedades de depósito de inmunoglobulinas monoclonales • Linfoma de linfocitos B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2
• Linfoma de la zona marginal extraganglionar del tejido linfático asociado a la mucosa y/o BCL6
(linfoma MALT) • Linfoma de linfocitos B de alto grado, SE
• Linfoma de la zona marginal ganglionar • Linfoma de linfocitos B, inclasificable, con características intermedias entre el
Linfoma de la zona marginal ganglionar pediátrico* LDLBG y el linfoma de Hodgkin clásico
• Linfoma folicular
Neoplasia folicular in situ
Linfoma folicular de tipo duodenal
• Linfoma folicular de tipo infantil
• Linfoma de linfocitos B grandes con reordenamiento del IRF4
• Linfoma de centro folicular cutáneo primario
• Linfoma de células del manto
Neoplasia de células del manto in situ *Las entidades provisionales figuran en cursiva.
Continuación
Swerdlow SH CE, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, ed. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC; 2017.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. ST-1

Índice
Estadificación
Modificación de Lugano del sistema de estadificación de Ann Arbor* (para linfomas
ganglionares primarios)
Estadio Participación Estado extraganglionar (E)

Limitada
Estadio I Un ganglio o un grupo de Lesiones extraganglionares
ganglios adyacentes únicas sin afectación
ganglionar
Estadio II Dos o más grupos ganglionares Estadio I o II por extensión
en el mismo lado del diafragma ganglionar con participación
extraganglionar adyacente
limitada
Estadio II con gran II como figura arriba con No aplicable
masa tumoral** enfermedad "con gran masa
tumoral"
Avanzado
Estadio III Ganglios a ambos lados No aplicable
del diafragma
Ganglios sobre el diafragma
con afectación del bazo
Estadio IV Participación adicional No aplicable
extralinfática no adyacente
*La extensión de la enfermedad se determina mediante TEP/TC para linfomas ávidos, y mediante TC para histologías no ávidas.
Nota: Las amígdalas, el anillo de Waldeyer y el bazo se consideran tejido ganglionar.
**El hecho de que el II con gran masa tumoral se trate como una enfermedad limitada o avanzada puede determinarse por la histología y una serie de factores de pronóstico.
La categorización de A frente a B se ha eliminado de la Modificación de Lugano de la estadificación de Ann Arbor.
Reimpreso con permiso. © 2014 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Cheson B, Fisher R, Barrington S, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and
response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059-3068.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. ST-2

Índice
Categorías de prueba y consenso de la NCCN

Categoría 1 Basándose en una evidencia de alto nivel, hay un consenso uniforme en la NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2A Basándose en una evidencia de bajo nivel, existe un consenso uniforme de la NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2B Basándose en una evidencia de bajo nivel, hay un consenso en la NCCN que considera la intervención como apropiada.
Categoría 3 Basándose en una evidencia de cualquier nivel, hay un desacuerdo importante en la NCCN para considerar la
intervención como apropiada.
Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.
Categorías de preferencia de la NCCN

Intervenciones que se basan en la eficacia, la seguridad y en pruebas superiores; y, cuando proceda, en la
Intervención preferida
asequibilidad.
Otras intervenciones Otras intervenciones que pueden ser algo menos eficaces, más tóxicas o basadas en datos menos
recomendadas consolidados; o significativamente menos asequibles para resultados similares.
Útil bajo determinadas Otras intervenciones que pueden utilizarse para poblaciones de pacientes seleccionadas (definidas con
circunstancias recomendación).
Todas las recomendaciones se consideran adecuadas.
Versión 4.2020, 13/08/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. CAT-1
NCCN Guidelines, versión 4.2020

Esta discusión corresponde a las NCCN Guidelines para linfomas de linfocitos B. La actualización está en curso.
Actualizada por última vez el 18 de diciembre de 2019.
Discusión
Índice
Resumen .................................................................................................................................................................................................................MS-2
Clasificación ...........................................................................................................................................................................................................MS-2
Diagnóstico .............................................................................................................................................................................................................MS-3
Estudio ....................................................................................................................................................................................................................MS-4
El papel de la TEP ...................................................................................................................................................................................................MS-4
Principios de la radioterapia ..................................................................................................................................................................................MS-6
Biosimilares ............................................................................................................................................................................................................MS-7
Tratamiento de soporte ..........................................................................................................................................................................................MS-8
Linfoma folicular ...................................................................................................................................................................................................MS-26
Linfomas de la zona marginal ..............................................................................................................................................................................MS-58
Linfoma de células del manto ..............................................................................................................................................................................MS-85
Linfoma difuso de linfocitos B grandes ............................................................................................................................................................MS-109
Linfomas de linfocitos B de gran malignidad con translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6 ........................................................................ MS-130
Linfoma de Burkitt ..............................................................................................................................................................................................MS-146
Linfomas de linfocitos B relacionados con el sida ..........................................................................................................................................MS-156
Trastornos linfoproliferativos posteriores a un trasplante ..............................................................................................................................MS-170
Versión 4.2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network© (NCCN©). Todos los derechos reservados.
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN. MS-1

Resumen Las National Comprehensive Cancer Network (NCCN®) Guidelines

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de trastornos (NCCN Guidelines®) se elaboraron como resultado de las reuniones
linfoproliferativos que se originan en los linfocitos B, los linfocitos T o los convocadas por un grupo multidisciplinario de expertos en LNH, con el
linfocitos citolíticos naturales (NK) (los linfomas de linfocitos NK/T son objetivo de ofrecer recomendaciones para la evaluación diagnóstica, el
muy raros). Se estima que en 2019 se diagnosticará a 74 200 personas tratamiento y las estrategias de vigilancia de los subtipos más comunes
con LNH y que habrá aproximadamente 19 970 muertes por esta de LNH, además de un debate general sobre los sistemas de
enfermedad.1 Los LNH son el séptimo lugar de origen principal de clasificación utilizados en las consideraciones sobre LNH y el
nuevos casos de cáncer entre hombres y mujeres, puesto que tratamiento de soporte.
representa entre el 4 % y el 5 % de los nuevos casos de cáncer y entre
Los subtipos de linfoma de linfocitos B más comunes que se tratan en
el 3 % y el 4 % de las muertes relacionadas con el cáncer.1 En los datos
etas NCCN Guidelines se enumeran a continuación:
recogidos prospectivamente de la National Cancer Database, el linfoma
difuso de linfocitos B grandes (LDLBG; 32 %), la leucemia linfocítica  Linfoma folicular (LF)
crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP; 19 %), el linfoma folicular  Linfomas de la zona marginal (LZM)
(LF; 17 %), el linfoma de zona marginal (LZM; 8 %), el linfoma de células ° Linfoma MALT gástrico
del manto (LCM; 4 %) y el linfoma periférico de linfocitos T sin ° Linfoma MALT no gástrico
especificar (LPLT-SE; 2 %) fueron los principales subtipos de LNH ° LZM ganglionar
diagnosticados en los Estados Unidos entre 1998 y 2011.2 ° LZM esplénico
 Linfoma de células del manto (LCM)
La incidencia de LNH ha aumentado drásticamente entre 1970 y 1995; el
 Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG)
aumento se ha moderado desde mediados de la década de 1990. Este
 Linfoma de Burkitt (LB)
aumento se ha atribuido en parte a la epidemia del virus de
 Linfomas de linfocitos B relacionados con el sida
inmunodeficiencia humana (VIH) y al desarrollo de LNH relacionado con
 Trastornos linfoproliferativos posteriores a un trasplante
el virus de inmunodeficiencia adquirida (sida). Sin embargo, gran parte
 La enfermedad de Castleman
del aumento de la incidencia se ha observado en pacientes
sexagenarios y septuagenarios; una gran parte de este aumento de la Clasificación
incidencia ha sido paralela a una importante disminución de la La clasificación de las neoplasias hematopoyéticas y linfoides de la
mortalidad por otras causas. La mediana de edad de los individuos con Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2001 representó el primer
LNH ha aumentado en las últimas dos décadas.3 Como resultado, los consenso internacional sobre la clasificación de las neoplasias
pacientes con LNH también pueden tener condiciones comórbidas hemáticas malignas. Después de considerar la célula de origen (B, T o
importantes, que complican las opciones de tratamiento. NK), la clasificación subdivide los linfomas en los que se derivan de
linfocitos precursores y los que se derivan de linfocitos maduros. La
clasificación se refinó aún más basándose en el inmunofenotipo, la

genética y las características clínicas para ayudar a definir el tratamiento circunstancias cuando una situación clínica dictamine que es el único
activo de subtipos específicos de linfoma. medio seguro de obtener tejido de diagnóstico. En determinadas
circunstancias, cuando no se puede acceder fácilmente a un ganglio
Las características genéticas, detectadas por citogenética o por linfático para realizar una biopsia por escisión o incisión, puede ser
hibridación fluorescente in situ (FISH), son cada vez más importantes suficiente para el diagnóstico diferencial una combinación de biopsia con
para definir subtipos específicos de LNH. Además, la detección de los aguja gruesa (se prefieren las biopsias múltiples) y biopsias por FNA
virus, en particular del virus de Epstein-Barr (VEB), el HHV8 y el HTLV1, junto con las técnicas auxiliares adecuadas (IHC, citometría de flujo,
suele ser necesaria para establecer un diagnóstico específico. La cariotipo e hibridación in situ por fluorescencia [FISH] para las
clasificación de la OMS se revisó en 2008 y 2017 para incluir nuevas principales translocaciones y análisis molecular para la variable de
entidades de enfermedades y definir mejor algunos de los subtipos cadena pesada de la inmunoglobulina [IGHV] y los reordenamientos del
heterogéneos y ambiguos, sobre la base de la evolución del panorama gen de los receptores de linfocitos T-[RCT]). Se recomienda la revisión
genético y molecular de diversos subtipos de LNH.4,5 hematopatológica de todos los portaobjetos (con al menos un bloque de
parafina representativo del tumor). Se debe volver a realizar una biopsia
Las revisiones de las clasificaciones de la OMS de 2008 y 2017 se
si el material de consulta no es de diagnóstico.
examinan en relación con los respectivos subtipos de linfomas de
linfocitos B. La IHC es esencial en la diferenciación de varios subtipos de LNH para
establecer el diagnóstico adecuado. Puede realizarse mediante
Diagnóstico
citometría de flujo y/o IHC; la elección depende de los antígenos, así
Un diagnóstico patológico preciso del subtipo es el primer paso más como de la experiencia y los recursos disponibles para el
importante en el manejo de los linfomas de linfocitos B. La evaluación hematopatólogo. En algunos casos, la citometría de flujo y la IHC son
patológica básica es la misma para cada subtipo, aunque en herramientas de diagnóstico complementarias.11 El análisis citogenético
determinadas circunstancias puede ser útil una evaluación adicional o el análisis genético molecular pueden ser necesarios en determinadas
para aclarar un diagnóstico concreto; estas se describen en la circunstancias para identificar las translocaciones cromosómicas
evaluación patológica de cada una de la Guía. específicas características de algunos subtipos de LNH o para
establecer la clonalidad.
Se recomienda una biopsia de nódulos linfáticos por incisión o por
escisión para establecer el diagnóstico de los linfomas de linfocitos B. La El panel de las NCCN Guidelines desarrolló una serie de algoritmos para
biopsia por aspiración con aguja fina (FNA) por sí sola no suele ser el uso de la inmunofenotipificación en el diagnóstico de las neoplasias
adecuada para el diagnóstico inicial de un linfoma.6,7 Estudios recientes linfoides maduras. Estos algoritmos se desarrollaron para orientar a los
han demostrado que la precisión diagnóstica de la FNA mejora patólogos quirúrgicos y ayudar al médico en la interpretación de los
significativamente cuando se utiliza en combinación con la informes de patología, y deben utilizarse junto con la correlación clínica
inmunohistoquímica (IHC) y la citometría de flujo.8-10 La biopsia con y patológica. Véase “Uso de la prueba de inmunofenotipo/genética en el
aguja gruesa no es óptima, pero puede utilizarse en determinadas

diagnóstico diferencial de los linfocitos B maduros y las neoplasias de consistentemente entre los pacientes con LDLBG y LZM.14,15,19,20 La
linfocitos NK/T” en el algoritmo. prueba de VHC es necesaria en pacientes de alto riesgo y en pacientes
con LZM esplénico. Véase Linfomas de linfocitos B asociados al virus de
Estudio la hepatitis C en la sección Tratamiento de soporte.
Las pruebas complementarias esenciales incluyen un examen físico
Las pruebas complementarias opcionales (dependiendo del tipo de
completo con especial atención a las áreas con ganglios linfáticos y al
linfoma específico) incluyen microglobulina β2, TC o TEP/TC,
tamaño del hígado y el bazo, los síntomas presentes, el estado general
ecoendoscopia, TC de la cabeza o RMN del cerebro y punción lumbar
y los análisis de laboratorio, que incluyen el hemograma completo
para analizar el líquido cefalorraquídeo (LCR). El examen de las
(CBC), la lactato deshidrogenasa sérica (LDH), la prueba del virus de la
cuestiones relativas a la fertilidad y los bancos de esperma debe
hepatitis B (VHB) (véase más abajo), un perfil metabólico completo y
abordarse en las circunstancias apropiadas.22
una TC de tórax/abdominal/pélvica con contraste oral e intravenoso (a
menos que haya una insuficiencia renal coexistente). Se recomienda la
El papel de la TEP
ventriculografía nuclear (VRN) o los ecocardiogramas cuando se utilizan
pautas terapéuticas que contienen antraciclinas y antracenediona. Estadificación
La TEP tiene una alta positividad y especificidad cuando se usa para la
Se ha informado de reactivación del VHB (con el resultado de estadificación y reestadificación del linfoma.23 La TEP produce
insuficiencia hepática y muerte) en pacientes tratados con pautas resultados positivos casi universalmente en el diagnóstico de LDLBG, LF
terapéuticas basadas en anticuerpos monoclonales (MAB) anti-CD20.12 y LZM ganglionar, pero es menos sensible para el LZM
Los portadores de VHB con neoplasias linfoides tienen un alto riesgo de extraganglionar.24,25 Sin embargo, una serie de condiciones benignas
que se reactive el VHB y de padecer la enfermedad, especialmente como el sarcoide, la infección y la inflamación pueden dar lugar a falsos
aquellos tratados con pautas terapéuticas basadas en MAB anti-CD20.13 positivos en las TEP, lo que complica la interpretación. Las lesiones de
El panel ha incluido pruebas para el antígeno de superficie de la menos de un centímetro no se visualizan de forma fiable con las TEP.
hepatitis B (HBsAg) y el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) Aunque las TEP pueden detectar focos adicionales de la enfermedad en
como parte de las pruebas esenciales antes de iniciar el tratamiento en el momento del diagnóstico, la etapa clínica se modifica solo en el 15 %
todos los pacientes que recibirán pautas terapéuticas basadas en MAB al 20 % de los pacientes y el tratamiento se cambia en solo el 8 % de los
anti-CD20. Véase Reactivación del virus de la hepatitis B en la sección pacientes.
Tratamiento de soporte.
Las TEP se realizan ahora casi siempre como exploraciones
Los estudios de casos y controles de gran población o multicéntricos combinadas de TEP/TC. La TEP/TC tiene claras ventajas tanto en la
han demostrado una fuerte asociación entre la seropositividad para el estadificación como en la reestadificación en comparación con la TC de
virus de la hepatitis C (VHC) y el desarrollo de linfomas de diagnóstico de dosis completa o una TEP por sí sola.26,27 En un estudio
linfocitos B.14-21 La prevalencia de la seropositividad del VHC aumentó retrospectivo, se encontró que una TEP/TC realizada con una TC sin

contraste de baja dosis era más sensible y específica que la TC con En 2014 se introdujeron criterios de respuesta revisados, conocidos
contraste para la evaluación de la participación de los ganglios y los como los criterios de Lugano, para la evaluación de la respuesta
órganos linfáticos en pacientes con linfoma de Hodgkin o LNH de alto mediante TEP/TC según los 5-PS.28,29 La escala 5-PS se basa en la
grado.26 Los resultados preliminares de un estudio prospectivo (47 valoración visual de la absorción de fluorodesoxiglucosa (FDG) en las
pacientes; se excluyeron los pacientes que se habían sometido a una ubicaciones afectadas en relación con la del mediastino y el hígado.32-34
TC de diagnóstico previo) también mostraron una buena correlación Una puntuación de 1 denota que no hay avidez anómala de la FDG,
entre la TEP/TC sin contraste de dosis baja y la TEP/TC con contraste mientras que una puntuación de 2 representa una absorción menor que
de dosis completa para la evaluación de los ganglios linfáticos y la el mediastino. Una puntuación de 3 denota una absorción mayor que el
enfermedad extraganglionar en los linfomas.27 mediastino, pero menor que el hígado, mientras que las puntuaciones de
4 y 5 denotan una absorción mayor que el hígado, y mayor que el
La TEP/TC debe realizarse con una TC de diagnóstico con contraste y hígado con nuevos focos de enfermedad, respectivamente. En
se recomienda para la estadificación inicial y la reestadificación de todos diferentes ensayos clínicos se ha considerado que las puntuaciones de
los linfomas ávidos de FDG.28,29 La TEP/TC es particularmente 1 a 2 o de 1 a 3 indican una TEP negativa, pero actualmente se
importante para la estadificación antes de considerar la radioterapia (RT) considera ampliamente que una puntuación de 1 a 3 indica una TEP
y la TEP/TC de referencia ayudará en la interpretación de la evaluación negativa. Se considera unánimemente que las puntuaciones de 4 a 5
de la respuesta posterior al tratamiento basada en la escala de 5 puntos indican una TEP positiva. Una puntuación de 4 en una exploración de
(5-PS), tal como se describe a continuación.29 reestadificación de tratamiento provisional o de fin de tratamiento puede
Evaluación de la respuesta ser consistente con una RP si la avidez de FDG ha disminuido desde la
estadificación inicial, mientras que una puntuación de 5 denota EP.
Las directrices sobre los criterios de respuesta al linfoma fueron
publicadas por primera vez en 1999 por el Grupo de Trabajo Sin embargo, la aplicación de la TEP/TC a la evaluación de la respuesta
Internacional (IWG).30 Estos criterios de respuesta se basan en la se limita a los linfomas ávidos de FDG y, por lo tanto, los criterios de
reducción del tamaño del ganglio linfático agrandado, medido mediante respuesta revisados hasta ahora solo han sido validados para el LDLBG
una TC, y el grado de afectación de la médula ósea, que se determina y el linfoma de Hodgkin. La aplicación de los criterios de respuesta
mediante una aspiración y una biopsia de la médula ósea.30 Estas revisados a otras histologías requiere validación y se deben utilizar las
pautas fueron revisadas en 2007 por el International Harmonization pautas originales del IWG. Se pueden observar falsos positivos en las
Project para incorporar la IHC, la citometría de flujo y la TEP en la TEP relacionados con condiciones infecciosas o inflamatorias. La
definición de la respuesta al linfoma.31 En la Guía, la respuesta se biopsia de los puntos afectados sigue siendo el método de referencia
clasifica como respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), para confirmar una enfermedad nueva o persistente al final de la terapia.
enfermedad estable (EE) y enfermedad recidivante o enfermedad
progresiva (EP), según el resultado de una TEP. La categoría de
respuesta de respuesta completa no confirmada (RCnc) se eliminó.

Principios de la radioterapia ≥10 años después de la finalización del tratamiento. Por lo tanto, las
directrices recomiendan que se consideren las técnicas de
La RT se puede administrar con fotones, electrones o protones,
administración de RT que de las que se ha demostrado que reducen
dependiendo de las circunstancias clínicas.35 Las técnicas avanzadas de
mejor las dosis a los OAR de manera clínicamente significativa sin
RT enfatizan las dosis estrechamente conformadas y los gradientes muy
comprometer la cobertura objetivo.
profundos junto a los tejidos normales. Por lo tanto, la definición y
delineación de los objetivos y la verificación de la aplicación del Se recomienda la RT de la ubicación implicada (RTUA) como el campo
tratamiento requieren una vigilancia cuidadosa para evitar el riesgo de apropiado para el LNH, ya que limita la exposición a la radiación de los
no detectar la ubicación geográfica del tumor y la consiguiente órganos adyacentes no implicados (como pulmones, huesos, músculos
disminución del control del mismo. Es posible que se necesite o riñones) cuando la linfadenopatía remite después de la quimioterapia,
orientación por imágenes para facilitar la definición del objetivo. Los minimizando así las posibles complicaciones a largo plazo.44,45 La RTUA
resultados preliminares de estudios realizados en una sola institución se dirige a los focos ganglionares y extraganglionares involucrados al
han demostrado que se puede lograr una reducción significativa de la inicio, detectables en la presentación.44,45 Se deben considerar campos
dosis a los órganos de riesgo (OAR; por ejemplo, pulmones, corazón, de RT más grandes para LNH indolente de etapa limitada, a menudo
mamas, riñones, médula espinal, esófago, arteria carótida, médula ósea, tratado solo con RT.44
estómago, músculos, tejidos blandos y glándulas salivales) con técnicas
avanzadas de planificación y suministro de RT, como la simulación de La planificación del tratamiento para RTUA requiere el uso de la
TC 4D, RT de intensidad modulada (IMRT), RT guiada por imágenes, simulación basada en la TC. La incorporación de técnicas adicionales de
sincronización respiratoria o retención de la respiración de inspiración diagnóstico por imágenes, como la TEP y la RMN, suele mejorar la
profunda.36-39 Estas técnicas ofrecen ventajas significativas y planificación del tratamiento. Las OAR deben ser esbozadas para
clínicamente relevantes en casos concretos para evitar a los OAR y optimizar las decisiones del plan de tratamiento. El plan de tratamiento
reducir el riesgo de complicaciones tardías por daños al tejido normal. se diseña utilizando técnicas convencionales, conformadas en 3D o
Esto es especialmente importante para los pacientes que están siendo IMRT utilizando consideraciones de planificación de tratamiento clínico
tratados con intención curativa o que tienen largas expectativas de vida de cobertura y reducción de dosis para los OAR.44
después de la terapia.40-43 En el linfoma mediastínico, también es
importante el uso de la simulación de TC 4D y la adopción de Los principios de la RTUA son similares para las enfermedades
estrategias para corregir el movimiento respiratorio, como las técnicas ganglionares y extragangrionales. El volumen tumoral bruto (GTV)
de retención de la respiración por inspiración y la RT guiada por imagen definido por imágenes radiológicas antes de la biopsia, la quimioterapia
durante la aplicación del tratamiento. o la cirugía proporciona la base para determinar el volumen objetivo
clínico (CTV).46 El posible movimiento del objetivo causado por la
Es poco probable que se realicen estudios prospectivos aleatorizados respiración, determinado por la TC en 4D o la fluoroscopia, también
para poner a prueba estos conceptos, ya que estas técnicas están debería influir en el CTV final. La presencia de una enfermedad
concebidas para disminuir los efectos tardíos, que suelen desarrollarse subclínica sospechosa y la incertidumbre en la precisión de las

imágenes originales o en la localización pueden conducir a la expansión biológico de referencia.48 La extrapolación de los datos clínicos y de
del CTV. El volumen de tratamiento de planificación (PTV) es una seguridad de una indicación a otras indicaciones aprobadas es un
expansión adicional del CTV que solo tiene en cuenta las variaciones de concepto clave en el desarrollo de los biosimilares que puede suponer
configuración. un ahorro sustancial en la atención oncológica, ya que los biosimilares
suelen ser más asequibles que sus productos de referencia. La
En el caso de la enfermedad extraganglionar, particularmente para el extrapolación solo debe considerarse para indicaciones en las que el
linfoma indolente, todo el órgano comprende el CTV en la mayoría de mecanismo de acción sea idéntico al estudiado en el ensayo
los casos (por ejemplo, el estómago, la glándula salival y la tiroides). fundamental.
Para otros órganos, incluyendo la órbita, las mamas, los pulmones, los
huesos, la piel localizada y, en algunos casos, cuando la RT es la En noviembre de 2018, la FDA aprobó el rituximab-abbs como el primer
consolidación después de la quimioterapia, puede ser apropiada la RT biosimilar del rituximab para las siguientes indicaciones: 1) LNH de
parcial del órgano. No se requiere radiación para los ganglios linfáticos linfocitos B, positivo para CD20, de bajo grado o folicular, recidivante o
no involucrados en la mayoría de los subtipos de LNH. resistente, como agente único; 2) LNH folicular de linfocitos B, positivo
para CD20, no tratado previamente, en combinación con quimioterapia
Las directrices generales de dosis para los subtipos individuales de LNH como primera línea y, en pacientes que logran una RC o RP a un
se describen en la sección Principios de la radioterapia del algoritmo. producto de rituximab en combinación con quimioterapia, como terapia
de mantenimiento de agente único; y 3) LNH de linfocitos B, positivo
Biosimilares
para CD20, no progresivo (incluyendo EE), de bajo grado, como un
Un biosimilar es un producto biológico muy similar al producto biológico agente único después de quimioterapia como primera línea con
de referencia aprobado por la FDA, con la excepción de diferencias ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP).
menores en los componentes clínicamente inactivos y ninguna
diferencia clínicamente significativa en cuanto a seguridad, pureza o En julio de 2019, la FDA aprobó el rituximab-pvvr como el segundo
potencia.47 biosimilar del rituximab para todas las indicaciones que el
rituximab-abbs. Además, el rituximab-pvvr también está aprobado para
Los estudios farmacocinéticos (exposición al fármaco) y el LDLBG no tratado previamente, el LNH positivo para CD20 en
farmacodinámicos (respuesta) en la población de pacientes apropiada combinación con CHOP u otras pautas terapéuticas de quimioterapia
son esenciales para demostrar la eficacia y la seguridad de los basadas en antraciclinas.
biosimilares.48 Los biosimilares solo requieren un ensayo clínico para
demostrar una seguridad y eficacia equivalentes en la indicación más La aprobación de estos dos biosimilares se basa en un examen de las
sensible del producto biológico de referencia. Si el mecanismo de pruebas que incluyeron una amplia caracterización estructural y
acción, la farmacocinética y la farmacodinámica son similares, el funcional, datos de estudios en animales, datos de farmacocinética
biosimilar puede aprobarse para las mismas indicaciones que el humana, datos de inmunogenicidad clínica y otros datos clínicos que
producto biológico de referencia y puede sustituirse por el producto demuestran que los perfiles de eficacia y seguridad del rituximab-abbs y

del rituximab-pvvr son comparables a los del producto biológico de un biosimilar aprobado por la FDA (p. ej., rituximab-abbs o rituximab-
referencia (rituximab).49-51 pvvr) como un sustituto apropiado del rituximab (para su uso como
agente único o en combinación con quimioterapia) en todos los subtipos
La eficacia, la farmacocinética y la seguridad del rituximab-abbs (como de linfomas de linfocitos B.
agente único y en combinación con la quimioterapia con CVP) en
comparación con el rituximab se evaluó en dos ensayos aleatorizados La alternancia entre el biosimilar y el producto de referencia es
de fase III en pacientes con LF de masa tumoral baja no tratados aceptable sin la intervención de un profesional sanitario sólo si un
anteriormente (258 pacientes se asignaron al azar en el ensayo que biosimilar se designa como intercambiable, ya que la sustitución no dará
evaluó el rituximab-abbs como agente único y 140 pacientes se lugar a una mayor toxicidad ni a una menor eficacia.47 Sin embargo, no
inscribieron en el ensayo que evaluó el rituximab-abbs en combinación se recomienda alternar entre el producto biosimilar y el de referencia si
con CVP).49,50 El perfil de eficacia y seguridad del rituximab-abbs fue el biosimilar no se designa como intercambiable. El rituximab-abbs y el
comparable al del producto biológico de referencia (rituximab), aunque rituximab-pvvr no han sido aprobados como productos biológicos
las incidencias de neutrocitopenia de grado 3 fueron mayores con el intercambiables. Por lo tanto, durante un ciclo único de terapia, el
rituximab-abbs en ambos estudios. paciente debe permanecer con el mismo producto que se utilizó para
iniciar el tratamiento (rituximab, rituximab-abbs o rituximab-pvvr) durante
La eficacia, la farmacocinética y la seguridad del rituximab-pvvr como todo el curso del tratamiento.
agente único se evaluó en un ensayo aleatorizado de fase III en
pacientes con LF de masa tumoral baja no tratados previamente (394 Tratamiento de soporte
pacientes fueron asignados al azar al rituximab-pvvr o al producto Síndrome de lisis tumoral
biológico de referencia). La eficacia, seguridad e inmunogenicidad,
El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una complicación potencialmente
farmacocinética y farmacodinámica del rituximab-pvvr fueron
grave del tratamiento anticanceroso, caracterizada por anomalías
comparables a las del producto biológico de referencia (rituximab) hasta
metabólicas y electrolíticas causadas por la desintegración de las
26 semanas.51
células malignas por el tratamiento anticanceroso y la rápida liberación
El rituximab-abbs es un biosimilar aprobado por la FDA sin extrapolación del contenido intracelular en la sangre periférica. Se suele observar en
a todas las indicaciones del producto biológico de referencia (rituximab) un plazo de 12 a 72 horas tras al inicio de la quimioterapia.52
para el LNH. Por lo tanto, inicialmente, el consenso del panel fue incluir
El SLT de laboratorio se define como un aumento del 25 % en los
el rituximab-abbs como un sustituto apropiado del rituximab sólo para los
niveles de ácido úrico, potasio o fósforo séricos o una disminución del
pacientes con linfomas indolentes (LF y LZM), según la aprobación de la
25 % en los niveles de calcio.53 El SLT clínico se refiere al SLT de
FDA. Sin embargo, el rituximab-pvvr está aprobado para las mismas
laboratorio con toxicidad clínica que requiere intervención. La
indicaciones que el producto biológico de referencia (rituximab), aunque
hiperpotasemia, la hiperuricemia, la hiperfosfatemia y la hipocalcemia
la seguridad y eficacia del rituximab-pvvr se estableció sólo en pacientes
son las principales anomalías electrolíticas asociadas con el SLT. Los
con LF. Basándose en esta aprobación, el consenso del panel fue incluir

síntomas clínicos pueden incluir náuseas y vómitos, diarrea, por vía oral durante los días 3 a 5; n = 92], o alopurinol solo [300 mg/d
convulsiones, falta de aliento, insuficiencia renal o arritmias cardíacas. por vía oral durante los días 1 a 5; n = 91]), la rasburicasa fue superior al
El SLT sin tratar puede inducir profundos cambios metabólicos que alopurinol en la población general del estudio, así como en los pacientes
resultan en arritmias cardíacas, convulsiones, pérdida del control de alto riesgo para SLT.57 La incidencia del SLT clínico fue similar en
muscular, fallo renal agudo e incluso la muerte. La piedra angular del todos los grupos de tratamiento, con una ocurrencia en el 3 %, el 3 % y
control del SLT es la hidratación y el tratamiento de la hiperuricemia. El el 4 % de los pacientes, respectivamente. La incidencia del SLT de
alopurinol, el febuxostat y la rasburicasa son muy eficaces para el laboratorio fue del 21 %, el 27 % y el 41 %, respectivamente, y se
tratamiento de la hiperuricemia. observó una incidencia significativamente menor en el grupo de la
rasburicasa en comparación con el alopurinol (P = 0,003). La mediana
El alopurinol es un análogo de la xantina y un inhibidor competitivo de la de tiempo de control para el ácido úrico sérico en pacientes
xantina oxidasa, por lo que bloquea la conversión de los metabolitos de hiperuricémicos fue de 4 horas para la rasburicasa, 4 horas para la
purina en ácido úrico y disminuye la formación de la producción de ácido rasburicasa combinada con alopurinol y 27 horas para el alopurinol. La
úrico.54 Dado que el fármaco inhibe la formación de ácido úrico nuevo en tasa de respuesta del ácido úrico (definida como los niveles de ácido
lugar de reducir el ácido úrico existente, pueden transcurrir varios días úrico en plasma ≤7,5 mg/dL para todas las mediciones de los días 3 a 5
hasta que los niveles elevados de ácido úrico se normalicen después del fue del 87 % para la rasburicasa, del 78 % para la rasburicasa
inicio del tratamiento con alopurinol, lo que puede retrasar el inicio de la combinada con alopurinol y del 66 % para el alopurinol. La tasa de
quimioinmunoterapia. Además, el alopurinol puede dar lugar a la respuesta con la rasburicasa fue superior al alopurinol en la población
acumulación de cristales de xantina en los túbulos renales, lo que general del estudio (el 87 % frente al 66 %, como arriba; P = 0,001) así
provoca una uropatía obstructiva aguda. El alopurinol también reducirá como en los pacientes con SLT de alto riesgo (el 89 % frente al 68 %;
la eliminación de la 6-mercaptopurina y la dosis alta de metotrexato. P = 0,001) y en los pacientes con hiperuricemia basal (el 90 % frente al
La rasburicasa es un urato oxidasa recombinante que cataliza la 53 %; P = 0,015). Se informó de una posible hipersensibilidad a la pauta
oxidación del ácido úrico en un metabolito no tóxico altamente soluble posológica del estudio en el 4 % de los pacientes del grupo de la
que se excreta fácilmente. Se ha demostrado que es seguro y muy rasburicasa y en el 1 % del grupo de la combinación; en este ensayo no
eficaz en la prevención y el tratamiento de la hiperuricemia inducida por se informó de ninguna anafilaxia ni de reacciones de hipersensibilidad
la quimioterapia tanto en niños como en adultos con neoplasias de grado 4.57 Sin embargo, la rasburicasa puede inducir reacciones
hemáticas malignas.55-57 En un ensayo prospectivo, multicéntrico y anafilácticas. Otras reacciones adversas son la metahemoglobinemia y
aleatorizado de fase III que comparó la eficacia y la seguridad de la la hemólisis grave en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato
rasburicasa y el alopurinol en pacientes adultos con neoplasias deshidrogenasa (G6PD).
hemáticas de alto o potencial riesgo de padecer SLT (se asignó al azar a Hay datos que sugieren que una dosis única fija (6 mg o 3 mg) o una
275 pacientes para que recibieran rasburicasa sola [0,20 mg/kg/d i.v. dosis única basada en el peso de rasburicasa (0,05-0,15 mg/kg) son
durante los días 1 a 5; n = 92], rasburicasa combinada con alopurinol eficaces en pacientes adultos con hiperuricemia o factores de alto riesgo
[rasburicasa 0,20 mg/kg/d i.v. durante los días 1 a 3; alopurinol 300 mg/d

de SLT.58-63 En el ensayo aleatorizado de fase II que comparó la eficacia para los pacientes con cualquiera de estos factores de riesgo. Es
de la rasburicasa administrada como dosis única (0,15 mg/kg, seguida esencial supervisar con frecuencia los electrolitos y la corrección
de días adicionales de dosificación según fuera necesario) frente a la agresiva. Las NCCN Guidelines recomiendan el alopurinol o el
rasburicasa (0,15 mg/kg/d) administrada durante 5 días en 80 pacientes febuxostat (si existe intolerancia al alopurinol) o la rasburicasa como
adultos de alto riesgo o con riesgo potencial de padecer SLT, casi todos primera línea y en el retratamiento de la hiperuricemia. El alopurinol
los pacientes tratados (99 %) mostraron una normalización de los debe iniciarse 2 o 3 días antes del inicio de la quimioterapia y continuar
niveles de ácido úrico dentro de las 4 horas siguientes a la primera dosis durante 10 o 14 días. La rasburicasa se recomienda para pacientes con
de rasburicasa; los niveles de ácido úrico eran indetectables cualquiera de los siguientes factores de riesgo: neoplasias con gran
(<0,7 mg/dL) en el 84 % de los pacientes.63 La mediana del nivel de masa tumoral que requieren un tratamiento inmediato; pacientes en los
ácido úrico antes del tratamiento fue de 8,5 mg/dL para los pacientes de que no es posible una hidratación adecuada; o insuficiencia renal aguda.
alto riesgo (n = 40) y de 5,6 mg/dL para los pacientes de riesgo potencial Una sola dosis es adecuada en la mayoría de los casos; la repetición de
(n = 40). En el grupo de la rasburicasa de dosis única, el 85 % de los la dosis debe hacerse de forma individual.
pacientes tuvieron una respuesta sostenida de ácido úrico en
comparación con el 98 % de los pacientes en el grupo de la rasburicasa Reactivación del virus de la hepatitis B
durante 5 días. Entre los pacientes de alto riesgo del grupo de dosis Las pruebas de HBsAg y HBcAb pueden determinar el estado del VHB
única, 6 pacientes recibieron una segunda dosis de rasburicasa para de un individuo. Debido al uso generalizado de la vacuna contra la
lograr una respuesta de ácido úrico. hepatitis B, la positividad del HBsAb tiene un valor limitado; sin embargo,
en casos raros, los niveles de HBsAb pueden ayudar a orientar la
En un ensayo aleatorizado que comparó la eficacia y la seguridad del terapia. Los pacientes con neoplasias que dan positivo en HBsAg o
febuxostat y el alopurinol en 346 pacientes adultos con neoplasias HBcAb corren el riesgo de reactivación del VHB con quimioterapia
hemáticas malignas de riesgo intermedio o alto para SLT, una dosis fija citotóxica; aproximadamente entre el 20 % y el 50 % de los pacientes
de febuxostat logró un control del ácido úrico sérico significativamente con positividad en HBsAg y entre el 3 % y el 45 % con positividad en
superior en comparación con el alopurinol, con un perfil comparable de HBcAb desarrollan una reactivación del VHB.66-75 Los resultados falsos
preservación y seguridad de la función renal.64 negativos de HBsAg pueden ocurrir en la enfermedad hepática crónica;
por lo tanto, los pacientes con antecedentes de hepatitis que necesiten
El SLT se maneja mejor si se anticipa y cuando el tratamiento se inicia
quimioterapia deben ser evaluados mediante la medición de la
antes de la quimioinmunoterapia. Las histologías de linfoma de Burkitt,
concentración vírica.76 La positividad del HBsAb se equipará
linfoma linfoblástico y, ocasionalmente, LDLBG, afectación de la médula
generalmente con la inmunidad protectora, aunque la reactivación del
ósea, cánceres con gran masa tumoral quimiosensibles, neoplasias
VHB puede ocurrir en el marco de una inmunosupresión significativa en
hemáticas rápidamente proliferativas o agresivas, un elevado recuento
los individuos positivos para el HBcAb.73,77 En los pacientes con linfomas
de leucocitos o LDH pretratamiento, ácido úrico elevado preexistente,
de linfocitos B tratados con pautas terapéuticas que contenían rituximab,
enfermedad renal o afectación renal del tumor se consideran factores de
se observó una reactivación del VHB en pacientes con positividad de
riesgo para desarrollar SLT.65 La profilaxis de SLT debe considerarse

HBcAb (con o sin positividad de HBsAb), incluso entre los que dieron profilaxis no ocurrió en ninguno. En un metaanálisis de ensayos clínicos
resultado negativo al HBsAg antes de iniciar el tratamiento.68,74,75 El que evaluaban el beneficio de la profilaxis con lamivudina en pacientes
metaanálisis y la evaluación de los informes de seguridad de la FDA con linfoma positivo para HBsAg tratados con pautas terapéuticas
sobre la reactivación del VHB en pacientes con trastornos inmunosupresoras, la profilaxis dio lugar a reducciones significativas de
linfoproliferativos informó de que la positividad del HBcAb estaba la reactivación del VHB y a una tendencia a la disminución de las
correlacionada con una mayor incidencia de la reactivación del VHB muertes relacionadas con el VHB en comparación con la ausencia de
asociada al rituximab.67 La vacunación contra el VHB debe considerarse profilaxis.81
seriamente en los pacientes que no han recibido tratamiento previo para
el VHB (es decir, con resultado negativo para HBsAg, HBsAb y El entecavir ha demostrado ser más eficaz que la lamivudina en la
HBcAb).73,78 prevención de la reactivación del VHB asociada al rituximab.82,83 En un
ensayo controlado aleatorizado, la profilaxis con entecavir (desde antes
Las estrategias recomendadas para el tratamiento de la reactivación del del inicio de la quimioterapia hasta 3 meses después de terminarla) fue
VHB en pacientes con neoplasias hemáticas sometidos a una terapia más eficaz para prevenir la reactivación del VHB que el control (inicio de
inmunosupresora incluyen la profilaxis antiviral por adelantado o la la terapia con entecavir en el momento de la reactivación del VHB y el
terapia presintomática. La profilaxis antiviral consiste en tratar con seroconversión con inversión de HBsAg después de la quimioterapia).82
terapia antiviral a los pacientes con resultados positivos para HBsAg o Las tasas de reactivación acumulativa del VHB en los meses 6, 12 y 18
HBcAb, independientemente de la concentración vírica o de la presencia después de la quimioterapia fueron del 8 %, el 11 % y el 26 %,
de manifestaciones clínicas de reactivación del VHB. La terapia respectivamente, en el grupo de control, y del 0 %, el 0 % y el 4 % en la
presintomática implica una estrecha vigilancia con un ensayo profilaxis con entecavir (P = 0,019). En otro estudio prospectivo que
cuantitativo de alta sensibilidad para el VHB, combinado con una terapia comparó la eficacia de la profilaxis antiviral con el entecavir (n = 61) y la
antiviral administrada en el momento de la evidencia serológica de la lamivudina (n = 60) en pacientes con resultados positivos para HBsAg
reactivación del VHB basada en el aumento de la carga de ADN del con LDLBG recién diagnosticado y tratado con quimioinmunoterapia
VHB.73 R-CHOP, el entecavir se asoció con tasas significativamente más bajas
de reactivación del VHB (el 7 % frente al 30 %, P = 0,001), hepatitis
Se ha demostrado que la lamivudina reduce los riesgos de reactivación relacionada con el VHB (el 0 % frente al 13 %, P = 0,003) y la
del VHB en los pacientes con resultados positivos para el HBsAg con interrupción de la quimioterapia (el 2 % frente al 18 %, P = 0,002) que la
neoplasias hemáticas tratadas con agentes citotóxicos lamivudina.83
inmunosupresores.13,79-81 Un pequeño estudio aleatorizado en 30
pacientes con linfoma con resultados positivos para HBsAg mostró que El panel recomienda la prueba de HBsAg y HBcAb para todos los
la profilaxis antiviral con lamivudina era superior a la terapia pacientes para los que se planea el tratamiento con pautas terapéuticas
presintomática diferida.79 La reactivación del VHB ocurrió en el 53 % de que contengan MAB anti-CD20. En los individuos que den positivo en
los pacientes en el grupo de terapia diferida, mientras en el grupo de las pruebas de HBsAg y/o HBcAb, se debe obtener una reacción en

cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa de referencia para el ADN previamente indetectable resulta positiva, se recomienda consultar a un
del VHB para determinar la concentración vírica. Sin embargo, una PCR hepatólogo y suspender la terapia de anticuerpos anti-CD20.
de base negativa no excluye la posibilidad de reactivación. Los
pacientes que reciben inmunoglobulina intravenosa (IGIV) pueden dar Linfomas de linfocitos B asociados al virus de la hepatitis C
positivo para el HBcAb como consecuencia del tratamiento con IGIV, Como se ha señalado anteriormente, los estudios de casos y controles
aunque se recomienda el control de la concentración vírica del VHB.84 de gran población o multicéntricos han demostrado una fuerte
asociación entre la seropositividad para el VHC y el desarrollo de
La profilaxis con entecavir se recomienda a los pacientes con resultados linfomas de linfocitos B.14-21 La prevalencia de la seropositividad del VHC
positivos para HBsAg y que están recibiendo una terapia contra el aumentó consistentemente entre los pacientes con LDLBG y
linfoma.82,83 La profilaxis con entecavir es también el enfoque preferido LZM.14,15,19,20 Un estudio retrospectivo en pacientes con infección por el
para los pacientes con resultados negativos para HBsAg pero positivos VHC mostró que la incidencia acumulada de desarrollo de linfomas
para HBcAb; sin embargo, si estos pacientes tienen altos niveles de malignos era significativamente mayor entre los pacientes con infección
HBsAb al mismo tiempo, se les puede controlar con mediciones seriadas persistente por el VHC, en comparación con los que tenían una
de la concentración vírica del VHB y tratar con antivíricos respuesta virológica sostenida (RVS) a la terapia con interferón (tasa de
presintomáticos al aumentar la concentración vírica. La lamivudina debe incidencia a 15 años del 3 % frente al 0 %; P = 0,016).17 Sobre la base
evitarse debido a los riesgos de desarrollo de resistencia.85-87 Otros de un análisis multivariado, la infección persistente por el VHC seguía
antivíricos como el adefovir, la telbivudina y el tenofovir también han siendo un importante factor independiente asociado al desarrollo de
demostrado eficacia antiviral en pacientes con infección crónica de VHB linfomas malignos. Este estudio sugirió que alcanzar una RVS con una
y son alternativas aceptables.88-91 terapia basada en interferón puede reducir la incidencia de linfoma
maligno en pacientes con infección por VHC.17
La elección óptima de la terapia antiviral profiláctica estará regida por las
normas institucionales o la recomendación de la hepatología o de un Varios informes publicados sugirieron que el tratamiento con antivíricos
consultor de enfermedades infecciosas. La duración apropiada de la (típicamente interferón con o sin ribavirina) llevó a la regresión de los
profilaxis sigue sin definirse, pero el grupo de expertos recomendó que LNH en pacientes con VHC, lo que proporciona evidencia adicional de la
la vigilancia y la profilaxis antiviral se continuaran hasta 12 meses implicación de la infección por VHC en la patogenia de las
después de la finalización del tratamiento oncológico.73 Durante el enfermedades linfoproliferativas.92-98 En un estudio retrospectivo en
período de tratamiento, la concentración vírica debe controlarse pacientes con LNH (n = 343; histologías indolentes y agresivas) que
mensualmente con la PCR y luego cada 3 meses después de la lograron una RC después de la quimioterapia, el subgrupo de pacientes
finalización del tratamiento. Si la concentración vírica es con VHC tratados con antivíricos (interferón y ribavirina; n = 25) tuvo una
consistentemente indetectable, la profilaxis con antivíricos debe supervivencia sin enfermedad significativamente más larga en
continuar. Si la concentración vírica no disminuye o si una PCR comparación con los pacientes con VHC que no recibieron terapia
antiviral (n = 44); la probabilidad de supervivencia sin recaída a los 5

años de seguimiento fue del 76 % y el 55 %, respectivamente.97 clínicos de GELA (antes de la era del rituximab) sugirió que la
Además, ninguno de los pacientes con una RVS a los antivíricos (n = 0 seropositividad del VHC en los pacientes con LDLBG se asociaba con
de 8) reincidió, en comparación con el 29 % que no respondió a los resultados de supervivencia significativamente menores, debido, en
antivíricos (n = 5 de 17). parte, a la hepatotoxicidad grave entre los infectados por VHC.100
Estudios posteriores en la era del rituximab demostraron que la
En un estudio retrospectivo multicéntrico de una gran serie de pacientes seropositividad del VHC no era predictiva de los resultados en cuanto a
con infección por VHC con LNH indolente, la terapia antiviral (interferón la SSP o la SG en pacientes con LDLBG.101,102 Sin embargo, la
o interferón pegilado, con o sin ribavirina) hizo que se lograra la incidencia de hepatotoxicidad con quimioinmunoterapia fue mayor entre
eliminación del ARN del VHC en el 80 % de los pacientes que recibieron los pacientes con VHC, lo que confirma la observación hecha en los
antivirales de primera línea (n = 100) y en el 67 % de los que recibieron estudios GELA.
antivirales como terapia de segunda línea después del fracaso del
tratamiento inicial (n = 34).98 Los pacientes en este análisis no El tratamiento de la infección crónica por el VHC ha mejorado con la
necesitaban tratamiento inmediato para su linfoma. La TRG de los llegada de nuevos agentes antivíricos, especialmente los dirigidos a los
pacientes tratados con antivíricos en el tratamiento de primera línea fue portadores del genotipo 1 del VHC. Los agentes antivíricos de acción
del 77 % (44 % de RC y 33 % de RC) y la TRG de los pacientes tratados directa (DAA) administrados en combinación con los antivíricos estándar
con antivíricos en el tratamiento de segunda línea fue del 85 % (56 % de (interferón pegilado y ribavirina) han mostrado tasas significativamente
RC y 29 % de RC). En el grupo de pacientes que recibieron antivíricos más altas de RVS en comparación con la terapia estándar sola en los
en primera línea, la respuesta hematológica se asoció significativamente portadores crónicos del genotipo 1 del VHC.103-106 El telaprevir y el
con la eliminación del ARN del VHC. Así pues, en los pacientes con boceprevir son DAA recientemente aprobados por la FDA para el
infección por VHC con LNH indolente que no requerían una terapia tratamiento (en combinación con el interferón pegilado y la ribavirina) de
antitumoral inmediata con pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia, pacientes con infección por el VHC de genotipo 1. La Guía actualizada
el tratamiento inicial con interferón (con o sin ribavirina) parecía inducir para el tratamiento de la infección por el VHC de la American
la regresión del linfoma en una alta proporción de pacientes. En los Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomendaba que
pacientes con infección por VHC con LNH que logran una remisión con los DAA se incorporaran al tratamiento antiviral estándar para los
la terapia antitumoral, el tratamiento posterior con antivíricos puede pacientes infectados por el VHC del genotipo 1.107
estar asociado con un menor riesgo de recaída de la enfermedad.
El panel recomienda una terapia antiviral inicial en pacientes
Queda por definir el tratamiento óptimo del LNH en pacientes con asintomáticos con LNH de linfocitos B de bajo grado e infección por el
infección por VHC. Los pacientes con LNH indolente pueden VHC. Para aquellos con el genotipo 1 del VHC, se debe considerar una
beneficiarse del tratamiento antiviral como terapia inicial, como se ha terapia antiviral triple con inclusión de DAA, según las directrices de la
demostrado en varios informes.92,94,96,98,99 En los pacientes con LNH AASLD. Los pacientes con LNH de linfocitos B agresivo con infección
agresivo, un análisis anterior de los datos agrupados de los estudios por VHC deben ser tratados inicialmente con pautas terapéuticas de

quimioinmunoterapia adecuadas, de acuerdo con las NCCN Guidelines efectivo para la LPM. Debe monitorizarse cuidadosamente a los
para LNH. La función hepática y los niveles séricos de ARN del VHC pacientes para detectar el desarrollo de cualquier síntoma neurológico.
deben vigilarse atentamente para detectar el desarrollo de Actualmente no hay consenso sobre las evaluaciones previas al
hepatotoxicidad durante y después de la quimioinmunoterapia. La tratamiento que pueden realizarse para predecir el desarrollo posterior
terapia antiviral debe considerarse en pacientes que logran una RC de la LPM.
después de completar la quimioinmunoterapia.
Gestión de la intolerancia a la terapia con anticuerpos
Leucoencefalopatía multifocal progresiva monoclonales anti-CD20
La leucoencefalopatía progresiva multifocal (LPM) es una infección del En los pacientes tratados con MAB anti-CD20 pueden producirse
SNC poco frecuente, pero grave y generalmente mortal, causada por la complicaciones poco frecuentes, como reacciones mucocutáneas como
reactivación del poliomavirus JC latente. La LPM generalmente se el pénfigo paraneoplásico, el síndrome de Stevens-Johnson, la
produce en personas gravemente inmunocomprometidas, como en el dermatitis liquenoide, la dermatitis vesiculobular y la necrólisis
caso de los pacientes con sida y en pacientes con recuento bajo de epidérmica tóxica. Se recomienda consultar con un dermatólogo.
linfocitos T CD4+ antes o durante el tratamiento contra el linfoma.108-110
No se recomienda la reexposición con el mismo MAB anti-CD20 en
Se ha informado de casos de LPM en pacientes con LNH que reciben
pacientes que experimentan las complicaciones antes mencionadas con
tratamiento con rituximab (generalmente en combinación con
el anti-CD20 MAB elegido (rituximab, obinutuzumab o ofatumumab). Hay
quimioterapia) o vedotina de brentuximab.108,111 En un informe de 57
datos que respaldan el uso de ofatumumab en pacientes que sufren
pacientes del proyecto Research on Adverse Drug Events and Reports,
intolerancia al rituximab.112,113 Podría utilizarse una alternativa a los MAB
52 pacientes con trastornos linfoproliferativos desarrollaron LPM
anti-CD20 (obinutuzumab o ofatumumab) para pacientes con
después de un tratamiento con rituximab y otros tratamientos, que
intolerancia al rituximab, independientemente de la histología. Sin
incluían el trasplante de células madre hematopoyéticas o la
embargo, no está claro si esa sustitución supone el mismo riesgo de
quimioterapia con análogos de purina o agentes alquilantes.108 La
recurrencia.
mediana de tiempo desde la última dosis de rituximab hasta el
diagnóstico de LPM fue de 6 meses. La mediana de tiempo hasta la El rituximab y la hialuronidasa humana inyectable por vía subcutánea
muerte después del diagnóstico de LPM fue de 2 meses, con una tasa están aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con LF no
de mortalidad del 90 %. tratado anteriormente y recidivante/resistente y con LDLBG no tratado
anteriormente, sólo para pacientes que hayan recibido al menos una
Existe sospecha clínica de LPM con base en signos y síntomas
dosis completa de rituximab intravenoso. La aprobación de la FDA se
neurológicos que pueden incluir confusión, debilidad motora o mala
basó en los resultados de dos grandes ensayos aleatorizados de fase III
coordinación motora, cambios visuales y/o cambios en el habla.108 La
que confirmaron que el rituximab subcutáneo no es inferior (dosis de
LPM se suele diagnosticar con PCR del LCR o, en algunos casos, con el
1400 mg s.c.) en comparación con el rituximab intravenoso (375 mg/m2)
análisis del material de la biopsia cerebral. No hay un tratamiento
cuando se utiliza en combinación con quimioterapia (CHOP o CVP) en

pacientes con LF no tratado previamente (estudio SABRINA)114 o vertebral asintomática (como se ha visto en los estudios por
LDLBG (estudio MabEase).115 imágenes).124
Las directrices recomiendan que el rituximab y la hialuronidasa humana La ingesta adecuada de calcio es de suma importancia, ya que los
inyectable por vía subcutánea puedan sustituirse por el rituximab corticoides bloquean la absorción del calcio y aumentan el riesgo de
intravenoso después de que los pacientes hayan recibido la primera fracturas. Podría considerarse el raloxifeno o la terapia de sustitución
dosis completa de rituximab por perfusión intravenosa. No se hormonal hasta el momento esperado de la menopausia natural en las
recomienda cambiar al rituximab subcutáneo hasta que se administre mujeres apropiadas con menopausia prematura. Se ha demostrado que
con éxito una dosis completa de rituximab por vía intravenosa sin el uso de bifosfonatos (pamidronato y ácido zoledrónico) estabiliza
experimentar reacciones adversas graves. Esta sustitución con rituximab eficazmente la DMO, previene la pérdida ósea y reduce el riesgo de
subcutáneo tampoco se recomienda para el rituximab intravenoso nuevas fracturas vertebrales en pacientes con LNH.125,126 Los
utilizado en combinación con ibritumomab tiuxetan. bifosfonatos deben utilizarse como tratamiento farmacológico de primera
línea para la osteoporosis. El denosumab es una opción alternativa
Gestión de la salud ósea en pacientes que reciben tratamientos que eficaz para prevenir las fracturas osteoporóticas en los pacientes que no
contienen esteroides
pueden tolerar o cuyos síntomas no mejoran con el tratamiento con
Los tratamientos de tratamiento sistémico con esteroides se han bifosfonatos.127
asociado a un mayor riesgo de fracturas y a una pérdida ósea inducida
por el tratamiento en pacientes con LNH.116-118 El riesgo de pérdida ósea
inducida por el tratamiento es mayor entre las mujeres jóvenes con
menopausia prematura inducida por la quimioterapia y los pacientes
mayores que reciben quimioterapia.119,120 Además, los pacientes con
LNH recién diagnosticado también corren el riesgo de tener una baja
densidad mineral ósea (DMO), que puede empeorar durante el
tratamiento con un tratamiento sistémico basada en esteroides.121
Para los pacientes que reciben tratamiento sistémico basada en

esteroides, se recomienda la evaluación de los niveles de vitamina D y
la evaluación de la DMO posterior al tratamiento mediante una
herramienta de evaluación del riesgo de fractura.122,123 Se recomienda la
remisión a un endocrinólogo experto en salud ósea y la iniciación del
tratamiento según las directrices de la National Osteoporosis Foundation
en el caso de pacientes con DMO osteoporótica, con antecedentes de
fracturas de cadera o vertebrales o con deformidad de compresión

Referencias 8. Dong HY, Harris NL, Preffer FI, Pitman MB. Fine-needle aspiration
biopsy in the diagnosis and classification of primary and recurrent
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J
lymphoma: a retrospective analysis of the utility of cytomorphology and
Clin 2019;69:7-34. Available at:
flow cytometry. Mod Pathol 2001;14:472-481. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30620402.
2. Al-Hamadani M, Habermann TM, Cerhan JR, et al. Non-Hodgkin
9. Jeffers MD, Milton J, Herriot R, McKean M. Fine needle aspiration
lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in
cytology in the investigation on non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Pathol
the US: A longitudinal analysis of the National Cancer Data Base from
1998;51:189-196. Available at:
1998 to 2011. Am J Hematol 2015;90:790-795. Available at:
10. Zeppa P, Marino G, Troncone G, et al. Fine-needle cytology and flow
3. Groves FD, Linet MS, Travis LB, Devesa SS. Cancer surveillance
cytometry immunophenotyping and subclassification of non-Hodgkin
series: non-Hodgkin's lymphoma incidence by histologic subtype in the
lymphoma: a critical review of 307 cases with technical suggestions.
United States from 1978 through 1995. J Natl Cancer Inst
Cancer 2004;102:55-65. Available at:
2000;92:1240-1251. Available at:
11. Dunphy CH. Applications of flow cytometry and immunohistochemistry
4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of
to diagnostic hematopathology. Arch Pathol Lab Med
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition, Lyon,
2004;128:1004-1022. Available at:
France: IARC; ; 2008.
5. Swerdlow SH, Harris NL, Jaffe ES, et al. WHO Classification of
12. Kusumoto S, Arcaini L, Hong X, et al. Risk of HBV reactivation in
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon,
patients with B-cell lymphomas receiving obinutuzumab or rituximab
France: IARC; 2017.
immunochemotherapy. Blood 2019;133:137-146. Available at:
6. Hehn ST, Grogan TM, Miller TP. Utility of fine-needle aspiration as a https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30341058.
diagnostic technique in lymphoma. J Clin Oncol 2004;22:3046-3052.
13. Yeo W, Chan PKS, Ho WM, et al. Lamivudine for the prevention of
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15284254.
hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer
7. Meda BA, Buss DH, Woodruff RD, et al. Diagnosis and subclassification patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol
of primary and recurrent lymphoma. The usefulness and limitations of 2004;22:927-934. Available at:
combined fine-needle aspiration cytomorphology and flow cytometry. Am J http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14990649.
Clin Pathol 2000;113:688-699. Available at:
14. Engels EA, Chatterjee N, Cerhan JR, et al. Hepatitis C virus infection
and non-Hodgkin lymphoma: results of the NCI-SEER multi-center
case-control study. Int J Cancer 2004;111:76-80. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15185346.

15. Nieters A, Kallinowski B, Brennan P, et al. Hepatitis C and risk of 23. Isasi CR, Lu P, Blaufox MD. A metaanalysis of
lymphoma: results of the European multicenter case-control study 18F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose positron emission tomography in the
EPILYMPH. Gastroenterology 2006;131:1879-1886. Available at: staging and restaging of patients with lymphoma. Cancer
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17087949. 2005;104:1066-1074. Available at:
16. Arcaini L, Burcheri S, Rossi A, et al. Prevalence of HCV infection in
nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Ann Oncol 24. Trotman J, Fournier M, Lamy T, et al. Positron emission
2007;18:346-350. Available at: tomography-computed tomography (PET-CT) after induction therapy is
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17071937. highly predictive of patient outcome in follicular lymphoma: analysis of
PET-CT in a subset of PRIMA trial participants. J Clin Oncol
17. Kawamura Y, Ikeda K, Arase Y, et al. Viral elimination reduces 2011;29:3194-3200. Available at:
incidence of malignant lymphoma in patients with hepatitis C. Am J Med http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21747087.
2007;120:1034-1041. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18060923. 25. Hoffmann M, Kletter K, Becherer A, et al. 18F-fluorodeoxyglucose
positron emission tomography (18F-FDG-PET) for staging and follow-up of
18. Schollkopf C, Smedby KE, Hjalgrim H, et al. Hepatitis C infection and marginal zone B-cell lymphoma. Oncology 2003;64:336-340. Available at:
risk of malignant lymphoma. Int J Cancer 2008;122:1885-1890. Available http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12759529.
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18271005.
26. Schaefer NG, Hany TF, Taverna C, et al. Non-Hodgkin lymphoma and
19. de Sanjose S, Benavente Y, Vajdic CM, et al. Hepatitis C and Hodgkin disease: coregistered FDG PET and CT at staging and
non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls from the restaging--do we need contrast-enhanced CT? Radiology
International Lymphoma Epidemiology Consortium. Clin Gastroenterol 2004;232:823-829. Available at:
Hepatol 2008;6:451-458. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15273335.
27. Rodriguez-Vigil B, Gomez-Leon N, Pinilla I, et al. PET/CT in
20. Spinelli JJ, Lai AS, Krajden M, et al. Hepatitis C virus and risk of lymphoma: prospective study of enhanced full-dose PET/CT versus
non-Hodgkin lymphoma in British Columbia, Canada. Int J Cancer unenhanced low-dose PET/CT. J Nucl Med 2006;47:1643-1648. Available
2008;122:630-633. Available at: at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17015900.
28. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in
21. Arcaini L, Merli M, Volpetti S, et al. Indolent B-cell lymphomas the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the
associated with HCV infection: clinical and virological features and role of International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working
antiviral therapy. Clin Dev Immunol 2012;2012:638185. Available at: Group. J Clin Oncol 2014;32:3048-3058. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22956970. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25113771.
22. Howell SJ, Shalet SM. Fertility preservation and management of

gonadal failure associated with lymphoma therapy. Curr Oncol Rep
2002;4:443-452. Available at:

29. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for 36. Jang JW, Brown JG, Mauch PM, Ng AK. Four-dimensional versus
initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and 3-dimensional computed tomographic planning for gastric mucosa
non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol associated lymphoid tissue lymphoma. Pract Radiat Oncol
2014;32:3059-3068. Available at: 2013;3:124-129. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25113753. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24674315.
30. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international 37. Xu LM, Li YX, Fang H, et al. Dosimetric evaluation and treatment
workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. outcome of intensity modulated radiation therapy after doxorubicin-based
NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999;17:1244. chemotherapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma. Int J Radiat
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561185. Oncol Biol Phys 2013;85:1289-1295. Available at:
31. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for
malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:579-586. Available at: 38. Besson N, Pernin V, Zefkili S, Kirova YM. Evolution of radiation
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17242396. techniques in the treatment of mediastinal lymphoma: from 3D conformal
radiotherapy (3DCRT) to intensity-modulated RT (IMRT) using helical
32. Barrington SF, Qian W, Somer EJ, et al. Concordance between four tomotherapy (HT): a single-centre experience and review of the literature.
European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre Br J Radiol 2016;89:20150409. Available at:
trials in Hodgkin lymphoma. European Journal of Nuclear Medicine and https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26744079.
Molecular Imaging 2010;37:1824-1833. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20505930. 39. Boda-Heggemann J, Knopf AC, Simeonova-Chergou A, et al. Deep
Inspiration Breath Hold-Based Radiation Therapy: A Clinical Review. Int J
33. Meignan M, Gallamini A, Haioun C, Polliack A. Report on the Second Radiat Oncol Biol Phys 2016;94:478-492. Available at:
International Workshop on interim positron emission tomography in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26867877.
lymphoma held in Menton, France, 8-9 April 2010. Leuk Lymphoma
2010;51:2171-2180. Available at: 40. Girinsky T, Pichenot C, Beaudre A, et al. Is intensity-modulated
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21077737. radiotherapy better than conventional radiation treatment and
three-dimensional conformal radiotherapy for mediastinal masses in
34. Meignan M, Gallamini A, Itti E, et al. Report on the Third International patients with Hodgkin's disease, and is there a role for beam orientation
Workshop on Interim Positron Emission Tomography in Lymphoma held in optimization and dose constraints assigned to virtual volumes? Int J
Menton, France, 26-27 September 2011 and Menton 2011 consensus. Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:218-226. Available at:
Leuk Lymphoma 2012;53:1876-1881. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16169675.
41. Nieder C, Schill S, Kneschaurek P, Molls M. Influence of different
35. Tseng YD, Cutter DJ, Plastaras JP, et al. Evidence-based Review on treatment techniques on radiation dose to the LAD coronary artery. Radiat
the Use of Proton Therapy in Lymphoma From the Particle Therapy Oncol 2007;2:20. Available at:
Cooperative Group (PTCOG) Lymphoma Subcommittee. Int J Radiat http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17547777.
Oncol Biol Phys 2017;99:825-842. Available at:

42. Filippi AR, Ragona R, Fusella M, et al. Changes in breast cancer risk 49. Kim WS, Buske C, Ogura M, et al. Efficacy, pharmacokinetics, and
associated with different volumes, doses, and techniques in female safety of the biosimilar CT-P10 compared with rituximab in patients with
Hodgkin lymphoma patients treated with supra-diaphragmatic radiation previously untreated advanced-stage follicular lymphoma: a randomised,
therapy. Pract Radiat Oncol 2013;3:216-222. Available at: double-blind, parallel-group, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Haematol
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24674367. 2017;4:e362-e373. Available at:
43. Charpentier AM, Conrad T, Sykes J, et al. Active breathing control for
patients receiving mediastinal radiation therapy for lymphoma: Impact on 50. Ogura M, Sancho JM, Cho SG, et al. Efficacy, pharmacokinetics, and
normal tissue dose. Pract Radiat Oncol 2014;4:174-180. Available at: safety of the biosimilar CT-P10 in comparison with rituximab in patients
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24766684. with previously untreated low-tumour-burden follicular lymphoma: a
randomised, double-blind, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Haematol
44. Illidge T, Specht L, Yahalom J, et al. Modern radiation therapy for 2018;5:e543-e553. Available at:
nodal non-Hodgkin lymphoma-target definition and dose guidelines from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30389036.
the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2014;89:49-58. Available at: 51. Sharman J, Liberati AM, Santucci Silva R, et al. A randomized,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24725689. double-blind efficacy and safety study of PF-05280586 (a potential
rituximab biosimilar) compared with rituximab reference product
45. Yahalom J, Illidge T, Specht L, et al. Modern radiation therapy for (MabThera) in subjects with previously untreated CD20-positive, low tumor
extranodal lymphomas: field and dose guidelines from the International burden follicular lymphoma (LTB-FL) [abstract]. Blood 2018;132:Abstract
Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 394. Available at:
2015;92:11-31. Available at: http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/394.abstract.
52. Coiffier B, Altman A, Pui C, et al. Guidelines for the management of
46. Hoskin PJ, Diez P, Williams M, et al. Recommendations for the use of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J
radiotherapy in nodal lymphoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) Clin Oncol 2008;26:2767-2778. Available at:
2013;25:49-58. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509186.
53. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic
47. U.S. Food and Drug Administration: Biosimilar and Interchangeable strategies and classification. Br J Haematol 2004;127:3-11. Available at:
Products. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15384972.
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareD
evelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplicatio 54. Krakoff IH, Meyer RL. Prevention of hyperuricemia in leukemia and
ns/Biosimilars/ucm580419.htm. lymphoma: use of alopurinol, a xanthine oxidase inhibitor. JAMA
1965;193:1-6. Available at:
48. U.S. Food and Drug Administration: Biosimilar Development, Review, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14297704.
and Approval. Available at:
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareD
evelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplicatio
ns/Biosimilars/ucm580429.htm.

55. Bosly A, Sonet A, Pinkerton CR, et al. Rasburicase (recombinant urate 61. Vines AN, Shanholtz CB, Thompson JL. Fixed-dose rasburicase 6 mg
oxidase) for the management of hyperuricemia in patients with cancer: for hyperuricemia and tumor lysis syndrome in high-risk cancer patients.
report of an international compassionate use study. Cancer Ann Pharmacother 2010;44:1529-1537. Available at:
62. Knoebel RW, Lo M, Crank CW. Evaluation of a low, weight-based
56. Coiffier B, Mounier N, Bologna S, et al. Efficacy and safety of dose of rasburicase in adult patients for the treatment or prophylaxis of
rasburicase (recombinant urate oxidase) for the prevention and treatment tumor lysis syndrome. J Oncol Pharm Pract 2011;17:147-154. Available
of hyperuricemia during induction chemotherapy of aggressive at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20332174.
non-Hodgkin's lymphoma: results of the GRAAL1 (Groupe d'Etude des
Lymphomes de l'Adulte Trial on Rasburicase Activity in Adult Lymphoma) 63. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA, et al. A randomized trial of a
study. J Clin Oncol 2003;21:4402-4406. Available at: single-dose rasburicase versus five-daily doses in patients at risk for tumor
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14581437. lysis syndrome. Ann Oncol 2012;23:1640-1645. Available at:
57. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al. Control of plasma uric acid in
adults at risk for tumor lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase 64. Spina M, Nagy Z, Ribera JM, et al. FLORENCE: a randomized,
alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol double-blind, phase III pivotal study of febuxostat versus allopurinol for the
alone-results of a multicenter phase III study. J Clin Oncol prevention of tumor lysis syndrome (TLS) in patients with hematologic
2010;28:4207-4213. Available at: malignancies at intermediate to high TLS risk. Ann Oncol
58. McDonnell AM, Lenz KL, Frei-Lahr DA, et al. Single-dose rasburicase
6 mg in the management of tumor lysis syndrome in adults. 65. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al. Recommendations for the
Pharmacotherapy 2006;26:806-812. Available at: evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16716134. and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br
J Haematol 2010;149:578-586. Available at:
59. Campara M, Shord SS, Haaf CM. Single-dose rasburicase for tumour https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20331465.
lysis syndrome in adults: weight-based approach. J Clin Pharm Ther
2009;34:207-213. Available at: 66. Borentain P, Colson P, Coso D, et al. Clinical and virological factors
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19250141. associated with hepatitis B virus reactivation in HBsAg-negative and
anti-HBc antibodies-positive patients undergoing chemotherapy and/or
60. Trifilio SM, Pi J, Zook J, et al. Effectiveness of a single 3-mg autologous stem cell transplantation for cancer. J Viral Hepat
rasburicase dose for the management of hyperuricemia in patients with 2010;17:807-815. Available at:
hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 2011;46:800-805. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20002298.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20818444.
67. Evens AM, Jovanovic BD, Su YC, et al. Rituximab-associated hepatitis
B virus (HBV) reactivation in lymphoproliferative diseases: meta-analysis
and examination of FDA safety reports. Ann Oncol 2011;22:1170-1180.

68. Fukushima N, Mizuta T, Tanaka M, et al. Retrospective and 75. Yeo W, Chan TC, Leung NW, et al. Hepatitis B virus reactivation in
prospective studies of hepatitis B virus reactivation in malignant lymphoma lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer
with occult HBV carrier. Ann Oncol 2009;20:2013-2017. Available at: therapy with or without rituximab. J Clin Oncol 2009;27:605-611. Available
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19561036. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19075267.
69. Ji D, Cao J, Hong X, et al. Low incidence of hepatitis B virus 76. Brechot C, Degos F, Lugassy C, et al. Hepatitis B virus DNA in
reactivation during chemotherapy among diffuse large B-cell lymphoma patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis B
patients who are HBsAg-negative/ HBcAb-positive: a multicenter surface antigen. N Engl J Med 1985;312:270-276. Available at:
retrospective study. Eur J Haematol 2010;85:243-250. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2981408.
77. Dhedin N, Douvin C, Kuentz M, et al. Reverse seroconversion of
70. Koo YX, Tan DS, Tan IB, et al. Hepatitis B virus reactivation and role hepatitis B after allogeneic bone marrow transplantation: a retrospective
of antiviral prophylaxis in lymphoma patients with past hepatitis B virus study of 37 patients with pretransplant anti-HBs and anti-HBc.
infection who are receiving chemoimmunotherapy. Cancer Transplantation 1998;66:616-619. Available at:
78. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology
71. Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of 2007;45:507-539. Available at:
viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17256718.
Br J Haematol 2007;136:699-712. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17338776. 79. Lau GKK, Yiu HHY, Fong DYT, et al. Early is superior to deferred
preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing
72. Lau GK, Leung YH, Fong DY, et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA chemotherapy. Gastroenterology 2003;125:1742-1749. Available at:
viral load as the most important risk factor for HBV reactivation in patients http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14724827.
positive for HBV surface antigen undergoing autologous hematopoietic cell
transplantation. Blood 2002;99:2324-2330. Available at: 80. Tsutsumi Y, Tanaka J, Kawamura T, et al. Possible efficacy of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11895763. lamivudine treatment to prevent hepatitis B virus reactivation due to
rituximab therapy in a patient with non-Hodgkin's lymphoma. Ann Hematol
73. Liang R. How I treat and monitor viral hepatitis B infection in patients 2004;83:58-60. Available at:
receiving intensive immunosuppressive therapies or undergoing http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14513286.
hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2009;113:3147-3153.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19144986. 81. Ziakas PD, Karsaliakos P, Mylonakis E. Effect of prophylactic
lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in
74. Matsue K, Kimura S, Takanashi Y, et al. Reactivation of hepatitis B lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a decision tree
virus after rituximab-containing treatment in patients with CD20-positive addressing prolonged prophylaxis and maintenance. Haematologica
B-cell lymphoma. Cancer 2010;116:4769-4776. Available at: 2009;94:998-1005. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20597091. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19454492.

82. Huang YH, Hsiao LT, Hong YC, et al. Randomized controlled trial of 89. Chan HL, Heathcote EJ, Marcellin P, et al. Treatment of hepatitis B e
entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation antigen positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a
in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol randomized trial. Ann Intern Med 2007;147:745-754. Available at:
90. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate
83. Huang H, Li X, Zhu J, et al. Entecavir vs lamivudine for prevention of versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med
hepatitis B virus reactivation among patients with untreated diffuse large 2008;359:2442-2455. Available at:
B-cell lymphoma receiving R-CHOP chemotherapy: a randomized clinical http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19052126.
trial. JAMA 2014;312:2521-2530. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25514302. 91. Leung N, Peng C-Y, Hann H-W, et al. Early hepatitis B virus DNA
reduction in hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B:
84. Arnold DM, Crowther MA, Meyer RM, et al. Misleading hepatitis B test A randomized international study of entecavir versus adefovir. Hepatology
results due to intravenous immunoglobulin administration: implications for 2009;49:72-79. Available at:
a clinical trial of rituximab in immune thrombocytopenia. Transfusion http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19065670.
2010;50:2577-2581. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20576011. 92. Hermine O, Lefrere F, Bronowicki JP, et al. Regression of splenic
lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus
85. Law JK, Ali JA, Harrigan PR, et al. Fatal postlymphoma chemotherapy infection. N Engl J Med 2002;347:89-94. Available at:
hepatitis B reactivation secondary to the emergence of a YMDD mutant http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12110736.
strain with lamivudine resistance in a noncirrhotic patient. Am J Hematol
2006;81:969-972. Available at: 93. Kelaidi C, Rollot F, Park S, et al. Response to antiviral treatment in
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16937392. hepatitis C virus-associated marginal zone lymphomas. Leukemia
2004;18:1711-1716. Available at:
86. Picardi M, Pane F, Quintarelli C, et al. Hepatitis B virus reactivation http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15284859.
after fludarabine-based regimens for indolent non-Hodgkin's lymphomas:
high prevalence of acquired viral genomic mutations. Haematologica 94. Tursi A, Brandimarte G, Torello M. Disappearance of gastric
2003;88:1296-1303. Available at: mucosa-associated lymphoid tissue in hepatitis C virus-positive patients
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14607759. after anti-hepatitis C virus therapy. J Clin Gastroenterol 2004;38:360-363.
87. Schnepf N, Sellier P, Bendenoun M, et al. Reactivation of
lamivudine-resistant occult hepatitis B in an HIV-infected patient 95. Gisbert JP, Garcia-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Systematic
undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Virol 2007;39:48-50. Available review: regression of lymphoproliferative disorders after treatment for
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17368969. hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:653-662. Available
88. Peters MG, Hann Hw H, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in
combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic
hepatitis B. Gastroenterology 2004;126:91-101. Available at:

96. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, et al. Role of anti-hepatitis C virus 103. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously
(HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin's treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 2011;364:1207-1217. Available at:
104. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for
97. La Mura V, De Renzo A, Perna F, et al. Antiviral therapy after previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med
complete response to chemotherapy could be efficacious in HCV-positive 2011;364:2405-2416. Available at:
non-Hodgkin's lymphoma. J Hepatol 2008;49:557-563. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21696307.
105. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with
98. Arcaini L, Vallisa D, Rattotti S, et al. Antiviral treatment in patients with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J
indolent B-cell lymphomas associated with HCV infection: a study of the Med 2009;360:1827-1838. Available at:
Fondazione Italiana Linfomi. Ann Oncol 2014;25:1404-1410. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19403902.
106. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated
99. Pellicelli AM, Marignani M, Zoli V, et al. Hepatitis C virus-related B cell chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-1206.
subtypes in non Hodgkin's lymphoma. World J Hepatol 2011;3:278-284. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21449783.
107. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of
100. Besson C, Canioni D, Lepage E, et al. Characteristics and outcome genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by
of diffuse large B-cell lymphoma in hepatitis C virus-positive patients in the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology
LNH 93 and LNH 98 Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte 2011;54:1433-1444. Available at:
programs. J Clin Oncol 2006;24:953-960. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21898493.
108. Carson KR, Evens AM, Richey EA, et al. Progressive multifocal
101. Ennishi D, Maeda Y, Niitsu N, et al. Hepatic toxicity and prognosis in leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a
hepatitis C virus-infected patients with diffuse large B-cell lymphoma report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and
treated with rituximab-containing chemotherapy regimens: a Japanese Reports project. Blood 2009;113:4834-4840. Available at:
multicenter analysis. Blood 2010;116:5119-5125. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19264918.
109. Hopfinger G, Plessl A, Grisold W, et al. Progressive multifocal
102. Nishikawa H, Tsudo M, Osaki Y. Clinical outcome in diffuse large leukoencephalopathy after rituximab in a patient with relapsed follicular
B-cell lymphoma with hepatitis C virus infection in the rituximab era: a lymphoma and low IgG levels and a low CD4+ lymphocyte count. Leuk
single center experience. Oncol Rep 2012;28:835-840. Available at: Lymphoma 2008;49:2367-2369. Available at:

110. Yokoyama H, Watanabe T, Maruyama D, et al. Progressive multifocal 117. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral
leukoencephalopathy in a patient with B-cell lymphoma during corticosteroids and risk of fractures. June, 2000. J Bone Miner Res
rituximab-containing chemotherapy: case report and review of the 2005;20:1487-1494; discussion 1486. Available at:
literature. Int J Hematol 2008;88:443-447. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16149171.
118. Svendsen P, Shekhrajka N, Nielsen KL, et al. R-CHOP(-like)
111. Carson KR, Newsome SD, Kim EJ, et al. Progressive multifocal treatment of diffuse large B-cell lymphoma significantly reduces
leukoencephalopathy associated with brentuximab vedotin therapy: a CT-assessed vertebral bone density: a single center study of 111 patients.
report of 5 cases from the Southern Network on Adverse Reactions Leuk Lymphoma 2017;58:1105-1113. Available at:
(SONAR) project. Cancer 2014;120:2464-2471. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27736260.
119. Ratcliffe MA, Lanham SA, Reid DM, Dawson AA. Bone mineral
112. Castillo JJ, Kanan S, Meid K, et al. Rituximab intolerance in patients density (BMD) in patients with lymphoma: the effects of chemotherapy,
with Waldenstrom macroglobulinaemia. Br J Haematol 2016;174:645-648. intermittent corticosteroids and premature menopause. Hematol Oncol
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26523929. 1992;10:181-187. Available at:
113. Chen LY, Shah R, Cwynarski K, et al. Ofatumumab is a feasible
alternative anti-CD20 therapy in patients intolerant of rituximab. Br J 120. Cabanillas ME, Lu H, Fang S, Du XL. Elderly patients with
Haematol 2019;184:462-465. Available at: non-Hodgkin lymphoma who receive chemotherapy are at higher risk for
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29363752. osteoporosis and fractures. Leuk Lymphoma 2007;48:1514-1521.
114. Davies A, Merli F, Mihaljevic B, et al. Efficacy and safety of
subcutaneous rituximab versus intravenous rituximab for first-line 121. Paccou J, Merlusca L, Henry-Desailly I, et al. Alterations in bone
treatment of follicular lymphoma (SABRINA): a randomised, open-label, mineral density and bone turnover markers in newly diagnosed adults with
phase 3 trial. Lancet Haematol 2017;4:e272-e282. Available at: lymphoma receiving chemotherapy: a 1-year prospective pilot study. Ann
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28476440. Oncol 2014;25:481-486. Available at:
115. Lugtenburg P, Avivi I, Berenschot H, et al. Efficacy and safety of
subcutaneous and intravenous rituximab plus cyclophosphamide, 122. Shaikh AJ, Memon WA. Bone health in survivors of lymphoma,
doxorubicin, vincristine, and prednisone in first-line diffuse large B-cell treated with high dose steroids - is there a need for clearer guidelines on
lymphoma: the randomized MabEase study. Haematologica bone care? Asian Pac J Cancer Prev 2011;12:1105-1106. Available at:
2017;102:1913-1922. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21790261.
123. Ottanelli S. Prevention and treatment of bone fragility in cancer
116. Pfeilschifter J, Diel IJ. Osteoporosis due to cancer treatment: patient. Clin Cases Miner Bone Metab 2015;12:116-129. Available at:
pathogenesis and management. J Clin Oncol 2000;18:1570-1593. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26604936.

124. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician's Guide to

Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int
2014;25:2359-2381. Available at:
125. Kim SH, Lim SK, Hahn JS. Effect of pamidronate on new vertebral
fractures and bone mineral density in patients with malignant lymphoma
receiving chemotherapy. Am J Med 2004;116:524-528. Available at:
126. Westin JR, Thompson MA, Cataldo VD, et al. Zoledronic acid for
prevention of bone loss in patients receiving primary therapy for
lymphomas: a prospective, randomized controlled phase III trial. Clin
Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:99-105. Available at:
127. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for
prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N
Engl J Med 2009;361:756-765. Available at:

Linfoma folicular LDLBG en un LF de cualquier grado debe ser diagnosticada y tratada

Resumen como un LDLBG.
El linfoma folicular (LF) es el subtipo más común de linfoma no Hodgkin El LF con patrón predominantemente difuso se caracteriza por la
(LNH) indolente, y representa alrededor del 22 % de todos los casos ausencia de la translocación de t(14;18), la presencia de supresión de
recién diagnosticados de LNH.1 Alrededor del 90 % de los pacientes 1p36, la frecuente afectación de los ganglios linfáticos inguinales, la
tienen una translocación t(14;18), que yuxtapone el BCL2 con el locus de expresión uniforme de CD23 y la baja etapa clínica.5,6 El LF con
IGH, lo que da como resultado la expresión desregulada del BCL2. La supresión de 1p36 es típicamente de grado 1-2 y tiene un buen
graduación patológica según el número de centroblastos se considera un pronóstico. Debe tratarse de acuerdo con las recomendaciones de
predictor clínico del resultado. Los resultados clínicos de los pacientes tratamiento para el LF.
con FL1 y FL2 no difieren y esta clasificación se ha considerado poco
fiable. Por lo tanto, en la clasificación de la OMS, el FL1 y el FL2 están El linfoma de linfocitos B grandes (LLBG) con reordenamiento de IRF4,
agrupados en un solo grado (FL1-2). La clasificación de la OMS ordena que se presenta más comúnmente en niños y adultos jóvenes, se
estratificar el FL3 en 3A (centrocitos todavía presentes) o 3B (hojas de considera una nueva entidad provisional distinta en la clasificación de la
centroblastos).2 Por lo tanto, el LF se divide en tres grados (FL1-2, FL3A, OMS de 2017.2 Estos linfomas se caracterizan por una fuerte expresión
y FL3B) según el número de centroblastos. de IRF4/MUM1, y pueden tener un patrón de crecimiento folicular,
folicular y difuso o difuso puro que se asemeja al FL3B o al LDLBG.7 Los
El FL1-2 debe tratarse de acuerdo con las recomendaciones de pacientes suelen presentar afectación del anillo de Waldeyer y/o nódulos
tratamiento para el LF. Sin embargo, existe una controversia en cuanto a linfáticos cervicales y una enfermedad agresiva local que responde bien
la gestión de los LF de grado 3. No hay diferencia en los resultados de a la quimioterapia con o sin radioterapia (RT). El LLBG con
supervivencia entre los pacientes con FL3A y FL3B. Sin embargo, el FL3 reordenamiento de IRF4 debe tratarse de acuerdo a las
con un componente difuso >50 % tiene un resultado de supervivencia recomendaciones de tratamiento para el LDLBG.
inferior, similar al del linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG).3 El
FL3B con translocación de BCL2 parece tener una evolución clínica El LF de tipo infantil (LFTI) se considera una entidad determinada en la
similar al FL1-3A, mientras que se cree que el FL3B con anomalías clasificación de la OMS de 2017, ya que es un linfoma indolente
citogenéticas de BCL6 es genéticamente más parecido al tipo de centro biológica y clínicamente distinto y también puede presentarse en
germinal y está asociado con un curso clínico más agresivo.4 Como el adultos.2 El LFTI se caracteriza generalmente por la falta de
FL3B es poco frecuente, el comportamiento clínico del FL3 en la reordenamiento del BCL2 y t(14,18), que constituyen el sello genético de
mayoría de los estudios se basa principalmente en los casos del FL3A. los casos de LF convencional observados en adultos y el
Algunos pueden tratar el FL3A como LF, mientras que otros pueden reordenamiento del BCL6 también suele estar ausente en el LFTI.8-11
tratarlo como LDLBG. El FL3B se trata comúnmente de acuerdo con las Las mutaciones MAP2K1 y TNFRSF14 son las alteraciones genéticas
recomendaciones de tratamiento para el LDLBG. Cualquier área de más frecuentes encontradas en el LFTI.12-14 El diagnóstico y tratamiento
del LFTI en adultos se discute en la MS-18.

En la clasificación de la OMS de 2017, se ha renombrado al LF in situ pacientes suelen tener enfermedades localizadas y las recaídas
(con la presencia de linfocitos B similares al LF en los centros sistémicas son poco frecuentes.
germinales de los ganglios linfáticos morfológicamente reactivos) como
neoplasia folicular in situ (NFIS).2 Se caracteriza por la preservación de Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización
de las Guidelines
la arquitectura de los ganglios linfáticos, con el hallazgo incidental de
tinción focal fuertemente positiva para BCL2 (restringida a los centros Antes de la actualización de esta versión de las NCCN Guidelines® para
germinales) y CD10 en los folículos implicados, y la detección de los linfomas de linfocitos B, se realizó una búsqueda electrónica en la
t(14;18) por hibridación fluorescente in situ (FISH).15-17 Se ha informado base de datos de PubMed para obtener literatura clave sobre LF
de la existencia de NFIS en pacientes con LF previo o simultáneo (en publicada desde la actualización anterior de la Guía utilizando los
otros lugares), así como en personas sin antecedentes conocidos de LF, siguientes términos de búsqueda: linfoma folicular y linfoma indolente.
y se ha informado de que la prevalencia de NFIS en la población general Se eligió la base de datos PubMed porque sigue siendo el recurso más
es del 2 %.15,16,18 Aunque es poco común (5 %-6 %), se ha notificado el utilizado para la literatura médica e indexa la literatura biomédica con
desarrollo o la progresión a un linfoma evidente en pacientes que tienen revisión científica externa.22
NFIS.19,20 La importancia o el potencial de cáncer del NFIS en pacientes
Los resultados de la búsqueda se redujeron mediante la selección de
sin LF conocido sigue sin estar claro. Estos casos tienen el potencial de
estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se limitaron a
representar la contraparte tisular de los linfocitos B circulantes con
los siguientes tipos de artículos: ensayo clínico, fase II; ensayo clínico,
t(14;18), o pueden representar una lesión muy temprana con t(14;18),
fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; ensayo comparativo
pero sin otras anomalías genéticas que conduzcan a un linfoma
aleatorizado; metaanálisis; revisiones sistemáticas y estudios de
manifiesto.19,21 La clasificación de la OMS recomienda que no se haga
validación.
un diagnóstico del LF en esos casos, pero que se sugiera en el informe
la evaluación de la presencia del LF en otros lugares y, posiblemente, Los datos de los principales artículos de PubMed que se consideran
que se realice un seguimiento cercano. pertinentes para estas directrices y analizados por parte del panel se
han incluido en esta versión de la sección Comentario (p. ej.,
El LF del tracto gastrointestinal (LF intestinal primario) es una entidad
publicaciones electrónicas previas a la impresión, resúmenes de
recientemente descrita, común en el intestino delgado y cuya gran
reuniones). Las recomendaciones para las que faltan indicios de alta
mayoría de casos se produce en el duodeno. La morfología, el
fuerza probatoria se basan en la revisión del panel de pruebas de baja
inmunofenotipo y las características genéticas son similares a las del LF
fuerza probatoria y en la opinión de los expertos.
ganglionar. Sin embargo, la mayoría de los pacientes tienen una
enfermedad clínicamente indolente y localizada. La supervivencia Los detalles completos de la elaboración y actualización de las NCCN
parece ser excelente incluso sin tratamiento. En muchos de los otros Guidelines pueden consultarse en www.NCCN.org.
focos extraganglionares, la morfología, el inmunofenotipo y las
características genéticas son similares a las del LF ganglionar. Los

Diagnóstico y separó a los pacientes en tres grupos de riesgo distintos con tasas de
supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años del 79 %, el 51 % y el 20 %
Para establecer un diagnóstico es necesario realizar un inmunofenotipado
para los pacientes de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto,
utilizando la inmunohistoquímica (IHC) y/o la citometría de flujo para el
respectivamente (P < 0,00001). El FLIPI-2 también definió distintos
análisis de los marcadores de la superficie celular. El LF tiene un
grupos de riesgo entre el subgrupo de pacientes tratados con pautas
inmunofenotipo característico, que incluye CD20+, CD10+, BCL2+,
terapéuticas que contenían rituximab, con tasas de SSP a 5 años del
CD23+/-, CD43-, CD5-, CCND1- y BCL6+. Los casos ocasionales de LF
98 %, el 88 % y el 77 % para los pacientes de riesgo bajo, riesgo
pueden ser CD10- o BCL2-. El diagnóstico se establece fácilmente por
intermedio y riesgo alto, respectivamente (P < 0,0001).27 Así pues, el
razones histológicas, pero se fomenta la inmunofenotipificación para
FLIPI-2 puede ser útil para evaluar el pronóstico de los pacientes que
distinguir el LF de un linfoma de células del manto ganglionar (LCM) o de
reciben terapia activa con pautas terapéuticas basadas en rituximab. Se
un linfoma linfocítico pequeño (LLP). Pueden ser útiles en determinadas
ha elaborado un índice de pronóstico más sencillo que incorpora solo los
circunstancias el análisis genético molecular para detectar la reordenación
niveles séricos básicos de microglobulina β2 y LDH, que es más fácil de
del BCL2; el cariotipo o FISH para identificar las reordenaciones de los
aplicar y también parece ser tan predictivo de los resultados como los
genes t(14;18) y BCL6, 1p36 e IRF4/MUM1; y la IHC para el Ki-67 y el
índices FLIPI-1 y FLIPI-2.28
IRF4/MUM1 para el LF de grado 3, ciclina D1. El LF de bajo grado con un
alto índice de proliferación (el ≥30 % determinado por la inmunotinción Aunque estas puntuaciones del índice predicen el pronóstico, todavía no
Ki-67) ha demostrado estar asociado con un comportamiento clínico se han establecido como medio para seleccionar las opciones de
agresivo.23,24 Sin embargo, no hay pruebas de que el alto Ki-67 deba guiar tratamiento.
la selección de la terapia.
Estudio
El índice internacional de pronóstico del linfoma folicular (FLIPI) es un
sistema de puntuación de pronóstico que divide a los pacientes en tres El examen inicial debe incluir una exploración física completa, prestando
grupos de pronóstico distintos. El FLIPI1 se basa en la edad, la etapa de atención a las zonas con ganglios linfáticos, y la evaluación del estado
Ann Arbor y el número de sitios ganglionares involucrados; el nivel de general y los síntomas constitucionales. Las evaluaciones de laboratorio
hemoglobina; y el nivel de la lactato-deshidrogenasa sérica (LDH).25 El deben incluir un CBC con diferencial y un perfil metabólico completo,
FLIPI1 se desarrolló en la era pre-rituximab, pero se ha demostrado que además de las mediciones de los niveles séricos de LDH. La prueba del
conserva su importancia pronóstica también en la era moderna de la virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento se recomienda
quimioinmunoterapia.26 El FLIPI-2 se desarrolló sobre la base de la a todos los pacientes que recibirán pautas terapéuticas basadas en
recopilación prospectiva de datos de pacientes con LF recién anticuerpos monoclonales (MAB) anti-CD20, debido al mayor riesgo de
diagnosticado y tratados en la era del rituximab y se basa en la edad, el reactivación del VHB. La medición del ácido úrico, la microglobulina β2
nivel de hemoglobina, el diámetro más largo del mayor ganglio linfático sérica (necesaria para el cálculo del FLIPI-2) y la prueba de la hepatitis C
afectado, el nivel de microglobulina β2 y la afectación de la médula pueden ser útiles para ciertos casos.
ósea.27 El FLIPI-2 predijo en muchos casos los resultados del tratamiento,

La biopsia de médula ósea con aspirado es esencial para documentar los de fluorodeoxiglucosa (FDG) estándar (SUV) en la TEP son más altos
estadios clínicos I-II de la enfermedad. Debe obtenerse una biopsia entre los casos de linfomas indolentes transformados que entre los no
adecuada de trépano (muestra ≥1,6 cm) para la evaluación inicial de la transformados.32 Las exploraciones por TEP no reemplazan la
estadificación, junto con la aspiración de la médula ósea.29,30 Sin confirmación histológica del diagnóstico; sin embargo, si hay focos con
embargo, en los pacientes con linfoma indolente de masa tumoral baja una avidez de FDG discordantemente alta, estos representan los focos
con enfermedad en estadio clínico radiográfico III, la evaluación inicial de más probables de transformación histológica. Los altos SUV en la
la médula ósea para estadificación puede aplazarse si la observación es exploración por TEP deberían despertar la sospecha de transformación
la opción inicial, ya que no cambiará las recomendaciones clínicas. Si se histológica a LDLBG, y pueden usarse para dirigir la ubicación óptima de
considera la radioinmunoterapia, se recomienda una biopsia central la biopsia para la confirmación histológica.36
bilateral; en tales casos, el patólogo debe proporcionar el porcentaje de
Evaluación de la respuesta después del tratamiento
elementos celulares generales y el porcentaje de elementos celulares que
intervienen en la médula. La utilidad como pronóstico de las exploraciones por TEP posteriores al
tratamiento (una TEP negativa se asoció con una mayor SSP, en
Se recomienda una TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste de comparación con una TEP positiva) también se ha demostrado en varios
calidad diagnóstica y/o una TEP/CT del cuerpo entero como parte del estudios.34,37-42
diagnóstico inicial. La TEP/CT es esencial si se planea RT para la
enfermedad en estadio I-II. La TC del cuello también puede ayudar a En un estudio retrospectivo realizado en pacientes con LF tratados con
definir la extensión de la enfermedad local. Se recomienda la RCHOP, se encontró que las imágenes obtenidas por TEP/CT eran más
ventriculografía nuclear (VRN) o el ecocardiograma a los pacientes que se precisas que las imágenes obtenidas por CT para detectar lesiones
están considerando para pautas terapéuticas de tratamiento que ganglionares y extraganglionares en la estadificación y en la evaluación
contienen antraciclinas. de la respuesta al tratamiento.39 La negatividad de la TEP/TC posterior al
tratamiento se asoció con resultados más favorables de la SSP; la
El papel de la TEP/TC en LF mediana de SSP fue de 48 meses entre los casos con resultados
Diagnóstico y pruebas complementarias negativos en la TEP/TC, en comparación con 17 meses para los casos
Las exploraciones por TEP/CT son más precisas que las exploraciones con resultados positivos (P < 0,001).39
por CT solamente en la detección de la enfermedad en pacientes con
Se realizó un análisis retrospectivo exploratorio del valor pronóstico de las
linfomas indolentes. Varios estudios han informado de alta sensibilidad
exploraciones por TEP/TC posteriores a la inducción, basado en los datos
(94 %-98 %) y especificidad (88 %-100 %) para las exploraciones por
obtenidos del ensayo PRIMA de pacientes con LF.40 Entre los pacientes
TEP/CT para linfomas indolentes.31-34
con una exploración por TEP/TC posterior a la inducción (n = 122),
Las exploraciones por TEP también pueden ser útiles para identificar aquellos con una exploración por TEP/TC positiva tuvieron una tasa de
focos ocultos de la enfermedad y detectar la transformación histológica SSP significativamente inferior, en comparación con aquellos que dieron
del LF a LDLBG.32,35,36 Se ha informado de que los valores de captación resultados negativos en la TEP (el 33 % frente al 71 % a los 42 meses;

P < 0,001). La mediana de la SSP fue de 21 meses y no se alcanzó, significativamente mayor de 2 años (el 86 % para la TEP negativa frente
respectivamente. Entre los pacientes asignados al azar a la observación, al 61 % para la TEP positiva; P = 0,0046), pero no hubo una diferencia
la tasa de SSP a los 42 meses fue del 29 % para los pacientes que dieron significativa en términos de SG. La negatividad final de la TEP se asoció
positivo en la TEP/TC, en comparación con el 68 % en los casos con tanto con una SSP significativamente más alta de 2 años (el 87 % frente
resultados negativos en la TEP/TC; la mediana de SSP fue de 30 y 52 al 51 %; P < 0,001) como con una SG más alta (el 100 % frente al 88 %;
meses, respectivamente. Entre los pacientes asignados al azar al P = 0,013).41
mantenimiento con rituximab (n = 47), el resultado positivo en la TEP/TC
se asoció con resultados inferiores (pero no estadísticamente Estos estudios sugieren que los estudios de obtención de imágenes
significativos) de SSP, en comparación con el resultado negativo en la posteriores al tratamiento pueden jugar un papel como factor de
TEP/TC (el 56 % frente al 77 % a los 41 meses); aún no se ha alcanzado predicción de los resultados de supervivencia en los pacientes con LF. La
la mediana de SSP en los subgrupos con resultados positivos o negativos TEP/TC de fin de tratamiento se considera ahora una parte estándar de la
en la TEP/TC. El estado de la TEP/TC también se asoció con los evaluación de la respuesta al tratamiento en pacientes con linfomas
resultados de la SG en este análisis exploratorio. Los pacientes que indolentes. Se justifica la realización de más estudios prospectivos para
dieron positivo en la TEP/TC después de la terapia de inducción tuvieron determinar si las exploraciones provisionales por TEP cumplen una
una SG significativamente inferior en comparación con los pacientes con función orientadora de las intervenciones terapéuticas posteriores a la
resultados negativos en la TEP/TC (el 79 % frente al 97 % a los 42 inducción.
meses; P = 0,001).
Vigilancia
En un estudio prospectivo también se evaluó el valor pronóstico de las Existen pocos datos sobre el papel potencial de la obtención de imágenes
imágenes por TEP en pacientes con LF de masa tumoral alta tratados con de vigilancia de seguimiento para la detección de recaídas en pacientes
terapia de primera línea con 6 ciclos de RCHOP (n = 121; no se con LNH indolente. En un estudio retrospectivo temprano, se evaluó a los
administró mantenimiento con rituximab).41 Las exploraciones por TEP se pacientes con un LF en estadio I-III con una RC después de la inducción
realizaron después de 4 ciclos de RCHOP (TEP provisional) y al final del con estudios clínicos, de laboratorio y de obtención de imágenes durante
tratamiento (TEP final), y se realizó una revisión central de todas las el seguimiento de rutina (n = 257).43 Los pacientes se sometieron a
exploraciones. Una TEP positiva se definió como una puntuación de tomografías computarizadas del abdomen y/o la pelvis durante las visitas
Deauville de 4 o más. Entre los pacientes con una TEP provisional de seguimiento. El seguimiento se realizaba típicamente cada 3 a 6
(n = 111), el 76 % tuvo una respuesta negativa a la TEP. Entre los meses durante los primeros 5 años de tratamiento y, a partir de entonces,
pacientes con una TEP final (n = 106), el 78 % tuvo una respuesta anualmente. La mediana de seguimiento fue de 80 meses. Se detectó una
negativa a la TEP.41 Al final del tratamiento, casi todos los pacientes recaída en 78 pacientes, y la mayoría de las recaídas (77 %) se
(98 %) que lograron una RC basada en los criterios de respuesta del produjeron en los primeros 5 años de tratamiento.43 Once de las recaídas
Grupo de Trabajo Internacional (IWG) también lograron una respuesta se detectaron solo con TC abdominales y/o pélvicas. Así, en este análisis,
negativa a la TEP-. La TEP provisional se asoció con una SSP el 4 % de los pacientes con RC inicial tuvieron una recurrencia
determinada por la vigilancia rutinaria con TC.43

El papel de las exploraciones por TEP de vigilancia en pacientes con frente al 40 %, respectivamente) y la reducción del campo de radiación
linfomas (linfoma de Hodgkin y LNH) con una RC después de la inducción (RT de los ganglios linfáticos implicados solamente) no afectó los
también se evaluó en un estudio prospectivo.44 Las exploraciones por resultados de la SSP o la SG.48,49 Un estudio retrospectivo multicéntrico
TEP se realizaron cada 6 meses durante los primeros 2 años después de más reciente realizado por el International Lymphoma Radiation Oncology
completar la inducción y, a partir de entonces, anualmente. Entre la Group también estableció la RT sola (≥24 Gy) como una opción de
cohorte de pacientes con LNH indolente (n = 78), en las exploraciones por tratamiento potencialmente curativa para los pacientes con LF en estadio
TEP de seguimiento se detectaron recaídas verdaderas en el 10 % de los I-II no tratados (512 pacientes estadificados por TEP/TC; 410 pacientes
pacientes a los 6 meses, el 12 % a los 12 meses, el 9 % a los 18 meses, tenían la enfermedad en estadio I).50 Después de una mediana de
el 9 % a los 24 meses, el 8 % a los 36 meses y el 6 % a los 48 meses. seguimiento de 52 meses, las tasas de intervalo sin progresión (ISP) y SG
Entre los 13 pacientes que dieron positivo en la TEP sin una anomalía a los 5 años fueron del 69 % y el 96 %, respectivamente. La tasa de ISP a
correspondiente en la TC, se documentó mediante biopsia una recaída en 5 años fue del 74 % para los pacientes con LF en estadio I, en
8 pacientes. De los 47 pacientes con recaídas que dieron positivo en la comparación con el 49 % para aquellos con LF en estadio II (P < 0,0001).
TEP, se detectaron 38 pacientes en la TC y 30 pacientes mediante
estudio clínico al mismo tiempo que la TEP. No está claro si esta Se ha demostrado que añadir tratamiento sistémico (rituximab,
detección temprana de la recaída en una proporción de pacientes se quimioterapia o quimioinmunoterapia) a la RT de campo implicado (RTCI)
traduce en una mejora de los resultados. mejora la supervivencia sin recidiva (SSR) y la SSP, pero no afecta a la
SG en los pacientes con enfermedad en su fase inicial.51-58
En ausencia de pruebas que demuestren mejores resultados de
supervivencia con la detección temprana de la recaída mediante TEP, no Los resultados a largo plazo de un estudio de RT en pacientes con LF de
se recomiendan las exploraciones por TEP para la vigilancia rutinaria de grado 1-2 en su fase inicial (con o sin quimioterapia) han notificado una
los pacientes que han logrado una RC después del tratamiento. mediana de SG de 19 años y una tasa de SG de 15 años del 62 %.53 En
este estudio, la mayoría de los pacientes (74 %) tenían la enfermedad en
LF en estadio I-II estadio I y el 24 % habían recibido quimioterapia con RT, lo que puede
La RT es una opción de tratamiento efectiva para pacientes en el estadio haber resultado en la mayor tasa de SG notificada en comparación con
I-II de la enfermedad, que resulta en tasas de control de la enfermedad a los otros estudios. En un pequeño estudio prospectivo aleatorizado de la
largo plazo del >90 % con tasas de SSP y SG a los 10 años que van del RT sola comparada con la RT con CHOP en pacientes con LNH de grado
40 % al 59 % y del 58 % al 86 %, respectivamente.45-49 El estadio de la bajo o intermedio en estadio I (n = 44), la adición de CHOP adyuvante a la
enfermedad influyó en los resultados de la SSP a 15 años (el 66 % para el RT no mejoró la supervivencia sin recaída (SSR) o la SG en el subgrupo
estadio I frente al 26 % para el estadio II de la enfermedad) y el tamaño de pacientes con LNH de grado bajo en su fase inicial.51 Los resultados
máximo del tumor (el 49 % para los tumores <3 cm frente al 29 % para de un estudio de observación multicéntrico (n = 94) mostraron que la
≥3 cm). La tasa de SG no fue significativamente diferente entre la RT de adición de rituximab a la RT de ganglios afectados (RTUA) prolonga
campo ampliado en comparación con la RT de campo implicado (el 49 % significativamente la SSP en pacientes con enfermedad en estadio I-II.57

Las tasas de SSP a los 10 años fueron del 65 % y el 51 %, con anamnesis completa, un examen físico y una evaluación de
respectivamente(P < 0,05), para pacientes tratados con rituximab + RT y laboratorio cada 3 a 6 meses durante los primeros 5 años y, a partir de
RT solamente. Sin embargo, las tasas de SG no fueron significativamente entonces, anualmente (o según se indique clínicamente). Las imágenes
diferentes entre los grupos de tratamiento. En el ensayo aleatorizado de de vigilancia con tomografías computarizadas se pueden realizar no más
fase III del Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG 99.03) que de cada 6 meses hasta los primeros 2 años después de la finalización del
evaluó la RTCI frente a la RTCI seguida de CVP (ciclofosfamida, tratamiento y, después, no más de una vez al año.
vincristina y prednisona) más rituximab (RCVP) en 150 pacientes con LF
en su fase inicial, con una mediana de seguimiento de 10 años, la RTCI Los pacientes con enfermedades que no responden a la RTUA deben
seguida de RCVP se asoció con una SSP superior en comparación con la tratarse como se describe para los estadios III o IV de la enfermedad.
RTCI sola.58 Las tasas de SSP a 10 años fueron del 59 % y el 41 %,
Tratamiento del LF en estadio I (≥7 cm) o LF adyacente en estadio II
respectivamente. Sin embargo, la tasa de SG a 10 años no fue (≥7 cm) o LF no adyacente en estadio II
significativamente diferente entre los grupos de tratamiento (95 % y 87 %,
El anticuerpo monoclonal (MAB) anti-CD20 con o sin quimioterapia, con o
respectivamente).
sin RTUA, se recomienda para pacientes con gran masa tumoral (estadio
En estudios retrospectivos que han evaluado los resultados de pacientes I o estadio II) o enfermedad no adyacente en etapa II. La adición de RTUA
con LF en estadio I-II con diversos enfoques de tratamiento (observación, se incluye con una recomendación de categoría 2B. Se recomienda el
RT, monoterapia con rituximab, quimioinmunoterapia y modalidad seguimiento clínico con anamnesis completa, un examen físico, una
combinada con RT), no se observaron diferencias en los resultados de la evaluación de laboratorio y obtención de imágenes de vigilancia (como se
SG entre los diversos enfoques de tratamiento.59,60 Los pacientes describe anteriormente) para los pacientes con RC o RP después de la
seleccionados minuciosamente (necesidad de un gran campo de finalización del tratamiento.
radiación abdominal, edad avanzada, preocupación de xerostomía o
Los pacientes con enfermedades que no responden deben tratarse como
rechazo del paciente) con enfermedad en estadio I-II que no recibieron
se describe a continuación para los estadios III o IV de la enfermedad.
tratamiento inmediato tuvieron resultados comparables a los que fueron
tratados con RT.61 La observación puede ser apropiada en circunstancias Tratamiento de LF en estadio III-IV
en las que la posible toxicidad de la RTUA sobrepasa los posibles
Varios ensayos prospectivos aleatorizados realizados en la era anterior al
beneficios clínicos.
rituximab no han logrado demostrar una mejora de la supervivencia con el
Tratamiento del LF en estadio I (<7 cm) o LF adyacente en estadio II tratamiento inmediato frente a la actitud expectante en pacientes con
(<7 cm) estadio avanzado, masa tumoral baja o LF asintomático.62-64 Los
La RTUA (24-30 Gy) se recomienda para pacientes con gran masa resultados de estudios más recientes han demostrado que, aunque el
tumoral. No es necesario ningún tratamiento adicional para los pacientes tratamiento inmediato con la monoterapia con rituximab da como
que logren RC o RP a la RTUA. Se recomienda un seguimiento clínico resultado una mediana de tiempo significativamente mayor hasta el inicio

de la nueva terapia en comparación con la actitud expectante, no mejora el tiempo transcurrido hasta la iniciación de un nuevo tratamiento a partir
la SG.65-67 de la aleatorización. Los datos de seguimiento a largo plazo mostraron
que había una diferencia significativa en el porcentaje de pacientes que
En un análisis de los datos del registro del estudio de F2 del International no necesitaban un nuevo tratamiento a los 3 años entre el grupo de
Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project, se compararon los actitud expectante y el grupo de mantenimiento con rituximab (el 46 %
resultados en una cohorte de pacientes con LF asintomático, en estadio frente al 88 %; P < 0,0001) o el grupo de inducción con rituximab (el
avanzado y con masa tumoral baja que fueron tratados inicialmente con 46 % frente al 78 %; P < 0,0001), lo que sugiere que se debe considerar
una estrategia de “actitud expectante” (n = 107) con los resultados de la monoterapia con rituximab para los pacientes con LF asintomáticos,
pacientes con LF asintomático de masa tumoral baja, pero que fueron en estadio avanzado y con masa tumoral baja. Sin embargo, no se
tratados inicialmente con pautas terapéuticas que contenían rituximab observaron diferencias en la SG entre los grupos del estudio. Después
(n = 242).65 El criterio de evaluación para la comparación fue la ausencia de una mediana de seguimiento de 50 meses para el estudio de 3
de fracaso del tratamiento (FFTF), que se definió como el tiempo grupos, las tasas de SG a 3 los años fueron del 94 %, el 97 % y el 96 %,
transcurrido desde el diagnóstico hasta uno de los siguientes eventos: respectivamente, para el grupo de actitud expectante, el grupo de
progresión durante el tratamiento, inicio de la terapia de segunda línea, mantenimiento con rituximab y el grupo de inducción con rituximab. Sin
recaída o muerte por cualquier causa. En la cohorte de “actitud embargo, el criterio de valoración elegido para este ensayo es también
expectante”, la iniciación de la terapia de primera línea no se consideraba bastante controvertido, considerando que un grupo del ensayo implicaba
un evento para la FFTF. La tasa de FFTF a los 4 años fue del 79 % en la la iniciación de una terapia temprana; un criterio de valoración más
cohorte de “actitud expectante”, en comparación con el 69 % en la cohorte justificable para este estudio podría haber sido “tiempo para el inicio de
de pacientes tratados inicialmente con pautas terapéuticas que contenían una segunda terapia”.
rituximab; la diferencia no fue significativa después de ajustar las
diferencias en los factores de la enfermedad de base entre las cohortes. Un informe reciente del estudio National LymphoCare Study que comparó
Además, las tasas de SG a los 5 años fueron similares (el 87 % frente al los resultados de los pacientes con LF en estadio II-IV que fueron tratados
88 %, respectivamente). con actitud expectante (n = 386), monoterapia con rituximab (n = 296), o
rituximab más quimioterapia (n = 1072) como estrategia de tratamiento
La función del tratamiento inmediato con rituximab (con o sin inicial también confirmó que no había ninguna diferencia en la SG entre
mantenimiento adicional de rituximab) frente a la actitud expectante en las 3 diferentes estrategias de tratamiento.67 Con una mediana de
pacientes en etapa avanzada, con LF asintomático de masa tumoral seguimiento de 8 años, las tasas estimadas de SG a 8 los años fueron del
baja, se evaluó en un ensayo aleatorizado entre grupos de fase III (se 74 %, el 67 % y el 72 %, respectivamente, para el grupo de actitud
asignó a 187 pacientes a la actitud expectante; se asignó a 192 expectante, el grupo de monoterapia con rituximab y el grupo de rituximab
pacientes al rituximab de mantenimiento; y se asignó a 84 pacientes a la más quimioterapia.
terapia de inducción con rituximab, aunque este grupo se cerró
anticipadamente).66 El principal criterio de valoración de este ensayo fue En conjunto, los resultados de los estudios clínicos sugieren que la terapia
inicial inmediata con rituximab en pacientes que no cumplen los criterios

GELF modificados no mejora la SG y, fuera del contexto de los ensayos El estudio multicéntrico aleatorizado de fase III (StiL NHL1) que comparó
clínicos, la observación sigue siendo la práctica estándar para los la bendamustina y el rituximab (BR) y RCHOP como tratamiento de
pacientes con LF en estadio avanzado de masa tumoral baja.65-67 El primera línea para pacientes con linfoma indolente y LCM, mostró que BR
tratamiento sólo debe iniciarse cuando el paciente presente indicaciones era superior a RCHOP en términos de SSP en todos los subtipos
para el tratamiento (basadas en los criterios GELF modificados). Los histológicos.68,69 En una mediana de seguimiento de 45 meses, la
criterios modificados que se utilizan para determinar el inicio del mediana de SSP fue de 69 y 31 meses (P < 0,0001), respectivamente,
tratamiento incluyen: síntomas atribuibles al LF (no limitados a los para BR y RCHOP.68 La TRG fue similar entre los grupos de tratamiento
síntomas B); amenaza de la función del órgano final; citopenia secundaria (el 93 % con BR; el 91 % con RCHOP), aunque la tasa de RC fue
al linfoma; enfermedad con gran masa tumoral (masa única >7 cm ó 3 ó significativamente mayor en el grupo de BR (el 40 % frente al 30 %;
más masas >3 cm), esplenomegalia; y progresión constante durante al P = 0,021). BR se asoció con una menor frecuencia de neutrocitopenia de
menos 6 meses. A continuación se examinan las pautas terapéuticas de grado 3 o 4 (el 29 % frente al 69 %) o de infecciones (cualquier grado; el
tratamiento sugeridas para la terapia de primera línea. Los pacientes que 37 % frente al 50 %), mientras que el eritema (el 16 % frente al 9 %) y las
logran RC o RP a la terapia de primera línea pueden observarse o reacciones alérgicas de la piel (el 15 % frente al 6 %) fueron más
tratarse con consolidación opcional o terapia ampliada. Las opciones se comunes con BR, en comparación con RCHOP. La incidencia de
discuten en "Terapia de consolidación de primera línea o administración cánceres secundarios fue similar (8 % con BR y 9 % con RCHOP). Sin
extendida". embargo, los resultados de la SG no fueron significativamente diferentes
entre los grupos de tratamiento, incluso después de un seguimiento a
El Panel de linfomas de linfocitos B de la NCCN estratificó todas las largo plazo; las tasas de supervivencia estimadas a 10 los años fueron del
pautas terapéuticas en 3 categorías (basadas en las pruebas, la 71 % y el 66 %, respectivamente, para BR y RCHOP.69
eficacia, la toxicidad, las enfermedades concomitantes preexistentes y,
en algunos casos, el acceso a determinados agentes): pautas En otro estudio aleatorizado de fase III (BRIGHT), se puso de manifiesto
terapéuticas de elección, otras pautas terapéuticas recomendadas y que la BR no era inferior a RCHOP o RCVP (en términos de SSP) como
útiles en determinadas circunstancias. tratamiento de primera línea en pacientes con linfoma de crecimiento
lento o LCM (224 pacientes asignados al azar al grupo de BR y
Terapia de primera línea: Pautas terapéuticas de elección
223 pacientes al grupo de RCHOP o RCVP).70 En una mediana de
Quimioinmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 seguimiento de 5 años, la tasa de SSP a 5 los años para la población
(obinutuzumab o rituximab) general del estudio fue del 66 % y el 56 % (P = 0,0025), para BR y
Se incluyen como pautas terapéuticas de elección la bendamustina, RCHOP/RCVP, respectivamente. La tasa de SG a 5 los años no fue
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) o CVP estadísticamente diferente entre los grupos de tratamiento y la incidencia
(ciclofosfamida, vincristina y prednisona) con obinutuzumab o rituximab y de infecciones oportunistas y cánceres secundarios fue ligeramente
lenalidomida con rituximab, sobre la base de los resultados de los mayor en los pacientes tratados con BR.70
ensayos aleatorizados de fase III (que se examinan más adelante).

El ensayo aleatorizado de fase III (ensayo GALLIUM) comparó la eficacia El grupo de expertos reconoció que la quimioinmunoterapia con
y la seguridad del obinutuzumab en comparación con el rituximab cuando anticuerpos monoclonales anti-CD20 (obinutuzumab o rituximab) es una
se utiliza en combinación con quimioterapia (bendamustina, CHOP o terapia de primera línea apropiada para los pacientes con LF en estadio
CVP) en pacientes con LF en estadio avanzado no tratado previamente avanzado que requieren tratamiento. Sin embargo, a falta de datos de
(se asignó a 1202 pacientes al azar [1:1] para recibir obinutuzumab o ensayos aleatorizados que muestren una mejora significativa de la SG
rituximab en combinación con quimioterapia).71 Los pacientes con para una pauta terapéutica de quimioinmunoterapia sobre otra, el panel
enfermedades que responden a la quimioinmunoterapia de inducción llegó a la conclusión de que los datos disponibles no son lo
recibieron un tratamiento de mantenimiento con el mismo anticuerpo suficientemente sólidos como para designar la quimioinmunoterapia
durante un máximo de 2 años. Sin embargo, este ensayo no se ha basada en obinutuzumab como superior a la quimioinmunoterapia
diseñado para comparar las pautas terapéuticas de quimioterapia. basada en rituximab. El consenso del panel fue enumerar todas las
Después de una mediana de seguimiento de 34 meses, un análisis pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia como pautas terapéuticas
provisional planificado mostró que la quimioinmunoterapia basada en el de elección con la recomendación de la categoría 2A.
obinutuzumab se asociaba con una SSP significativamente más
prolongada y un menor riesgo de progresión y recaída que la La selección de una pauta terapéutica de quimioinmunoterapia debe
quimioterapia basada en el rituximab. Las tasas estimadas de SSP a los 3 personalizarse de acuerdo con la edad del paciente, la extensión de la
años fueron del 80 % y el 73 %, respectivamente. Sin embargo, las tasas enfermedad, la presencia de condiciones comórbidas y los objetivos de la
de respuesta al final del tratamiento de inducción no fueron terapia. Al elegir una terapia inicial, se debe tener cuidado de evitar
significativamente diferentes entre los dos grupos (el 88 % para la pautas terapéuticas excesivamente mielotóxicas en los pacientes que
quimioinmunoterapia basada en el obinutuzumab y el 87 % para la puedan ser candidatos para TDA/RCMA posteriormente. Las pautas
quimioterapia basada en el rituximab) y la SG fue similar en ambos terapéuticas de quimioinmunoterapia pueden estar asociadas con riesgos
grupos. Además, los eventos adversos de grado 3 a 5 fueron más de reactivación del VHB, lo que puede provocar hepatitis e insuficiencia
frecuentes con obinutuzumab que con rituximab (infecciones, el 20 % hepática. Por lo tanto, antes de iniciar la terapia, deben realizarse pruebas
frente al 16 %; neutrocitopenia, el 46 % frente al 39 %; y reacciones del VHB (incluidas las pruebas de HBsAg y HBcAb) a todos los pacientes;
relacionadas con la perfusión, el 12 % frente al 7 %) y la bendamustina se la concentración vírica debe controlarse de forma rutinaria en los
asoció con tasas más altas de infecciones de grado 3 a 5 y cánceres pacientes con resultados positivos. Además, el uso de la terapia antiviral
secundarios. Los efectos adversos mortales no relacionados con una empírica o la profilaxis inicial debe incorporarse al plan de tratamiento. En
recaída también fueron más frecuentes con la bendamustina (el 6 % en el el estudio GALLIUM, hubo un mayor riesgo de mortalidad por infecciones
grupo de obinutuzumab y el 4 % en el grupo de rituximab) que con CHOP oportunistas y cánceres secundarios en los pacientes que recibieron
o CVP (el 2 % para ambas pautas terapéuticas cuando se utilizan en bendamustina, y las tasas de infecciones graves también fueron más altas
combinación con obinutuzumab o rituximab). con la bendamustina que con CHOP o CVP durante las fases de
mantenimiento y seguimiento.71 El panel recomienda que se administre

profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y el virus de pacientes con LF no tratado previamente.74 Sobre la base de los
la varicela-zóster (VVZ) a los pacientes que reciben bendamustina. resultados de este estudio, el consenso del panel fue incluir la
lenalidomida con rituximab como una opción para la pauta terapéutica de
Lenalidomida + rituximab elección con una recomendación de categoría 2A.
En los estudios de fase II, el tratamiento con lenalidomida con rituximab
ha demostrado actividad en pacientes con LF no tratado previamente, lo Terapia de primera línea: Otras pautas terapéuticas recomendadas
que ha dado lugar a una TRG de entre el 95 % y el 98 % y a tasas de Rituximab
SSP a los 2 años de entre el 86 % y el 89 %.72,73 Se ha demostrado que el rituximab induce una alta tasa de respuesta
molecular completa en pacientes con LF de masa tumoral baja y
Los resultados del estudio multicéntrico, internacional y aleatorizado de
también se ha demostrado la actividad como agente único en pacientes
fase III (RELEVANCE) mostraron que la eficacia del tratamiento con
con LF en estadio avanzado no tratado previamente.75-77 El rituximab
lenalidomida con rituximab era similar a la de la quimioterapia con
debe considerarse como un tratamiento de primera línea para los
rituximab en pacientes con LF en estadio avanzado no tratado
pacientes con enfermedades de masa tumoral baja.
previamente.74 En este estudio, se asignó a 1030 pacientes al azar para
recibir lenalidomida con rituximab (n = 513) o quimioterapia con rituximab Consolidación de primera línea o terapia extendida
(elección del investigador de uno de las 3 pautas terapéuticas: RCHOP, Varios estudios han informado de que la administración prolongada de
RCVP o BR; n = 517) seguido de una terapia de mantenimiento con rituximab (o el mantenimiento con rituximab) mejoró significativamente la
rituximab. La TRG (el 84 % para lenalidomida con rituximab y el 89 % supervivencia sin sucesos (SSS) en los pacientes no tratados
para quimioterapia con rituximab), la tasa de RC a las 120 semanas (el previamente con quimioterapia que respondieron a la inducción inicial de
48 % y el 53 %, respectivamente; P = 0,13) y la tasa de SSP a 3 los años rituximab, aunque este beneficio no se tradujo en una mejora de la
(el 77 % y el 78 %, respectivamente) fueron similares en los dos grupos SG.78-81
de tratamiento. El tratamiento con lenalidomida con rituximab se asoció
con tasas más bajas de neutrocitopenia de grado 3 o 4 (el 32 % frente al El ensayo aleatorizado de fase III (estudio E4402; RESORT) comparó el
50 %) y neutrocitopenia febril de cualquier grado (el 2 % frente al 7 %) mantenimiento con rituximab con el retratamiento con rituximab en
que el tratamiento con quimioterapia con rituximab. Las reacciones pacientes con LF de masa tumoral baja no tratados previamente que
cutáneas de grado 3 o 4 fueron mayores con lenalidomida con rituximab respondían a la terapia de inducción con rituximab.82 En este estudio, se
(el 7 % frente al 1 %). asignó al azar a 289 pacientes para recibir mantenimiento con rituximab o
un retratamiento con rituximab. Los pacientes que recibían el
Aunque el ensayo RELEVANCE (que se diseñó como un ensayo de retratamiento con rituximab eran aptos para volver a recibir tratamiento en
superioridad) no demostró que el tratamiento con lenalidomida con cada progresión de la enfermedad hasta que el tratamiento fracasara. El
rituximab fuera superior al tratamiento con quimioterapia con rituximab en criterio de valoración principal de este ensayo fue el TFT. En una mediana
términos de eficacia, este ensayo confirmó que la lenalidomida con de seguimiento de 5 años, el TFT estimado fue similar para los pacientes
rituximab era una alternativa eficaz a la quimioinmunoterapia para los que recibieron mantenimiento con rituximab y retratamiento con rituximab

(4 años para ambos grupos de tratamiento; P = 0,54). La ausencia de El ensayo GALLIUM (mencionado anteriormente) demostró que la
terapia citotóxica durante 3 años fue del 95 % y el 84 %, respectivamente, quimioinmunoterapia basada en obinutuzumab seguida de un
para aquellos que recibieron mantenimiento con rituximab y retratamiento mantenimiento con obinutuzumab daba lugar a una SSP
con rituximab (P = 0,03). Estos resultados sugieren que el retratamiento significativamente mayor que la quimioinmunoterapia basada en rituximab
con rituximab proporciona un control de la enfermedad comparable al seguida de un mantenimiento con rituximab.71 Pero no hubo una
mantenimiento con rituximab en pacientes con LF de masa tumoral baja. diferencia significativa en la SG entre las dos estrategias de tratamiento.
El ensayo PRIMA aleatorizado de fase III evaluó el papel del Los pacientes que logran RC o RP a la terapia de primera línea pueden
mantenimiento con rituximab en pacientes con LF que respondían a la observarse o tratarse con consolidación opcional o terapia ampliada:
quimioinmunoterapia de primera línea.83 En este estudio, se asignó al
azar a los pacientes con LF que respondían a la quimioinmunoterapia de • El mantenimiento con rituximab (una dosis cada 8 semanas hasta
primera línea (RCVP, RCHOP o RFCM) a solo observación o a 2 años) se incluye como opción con una recomendación de
mantenimiento con rituximab durante 2 años (n = 1018). Después de una categoría 1 para los pacientes con una masa tumoral alta tratados
mediana de seguimiento medio de 36 meses, la tasa de SSP a 3 los años con RCVP y RCHOP, con base en el estudio PRIMA.83,84 No hay
fue del 75 % en el grupo de mantenimiento de rituximab y del 58 % en el suficientes datos para apoyar el uso del mantenimiento con
grupo de observación (P = 0,0001). Dos años después de la rituximab en pacientes que logran RC después de la terapia de
aleatorización, el 71 % de los pacientes en el grupo de mantenimiento con primera línea con BR. En un análisis multicéntrico pragmático que
rituximab estaban en RC/RCnc, en comparación con el 52 % en el grupo evaluó el mantenimiento con rituximab frente a la observación
de observación. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia después del tratamiento de primera línea con BR, se asoció el
significativa en la SG entre los dos grupos. Sobre la base de un análisis mantenimiento con rituximab con una mejora significativa de la
multivariado, la terapia de inducción con RCHOP o RFCM fue uno de los SSP solo en los pacientes que lograban RP, pero no en los
factores independientes asociados con la mejora de la SSP, lo que pacientes que lograban RC.85
sugiere que la inducción de RCVP no fue tan beneficiosa en este estudio. • El mantenimiento con obinutuzumab se incluye con una
Los datos de seguimiento a largo plazo confirmaron que el mantenimiento recomendación de categoría 2A basada en los resultados del
con rituximab se asocia con una mejora significativa de la SSP frente a la ensayo GALLIUM.71
observación.84 A los 10 años, la tasa estimada de SSP era del 51 % en el • Se debe considerar la posibilidad de consolidar con rituximab si se
grupo de mantenimiento con rituximab y del 35 % en el grupo de trata inicialmente con rituximab como agente único.
observación. Las estimaciones de la SG fueron idénticas (80 %) en • El ibritumomab tiuxetan se incluye con una recomendación de
ambos grupos de tratamiento. El beneficio del mantenimiento con categoría 2B basada en los resultados del ensayo First-line
rituximab para la SSP fue significativo, independientemente de la calidad Indolent Trial (FIT).86 Dado que este ensayo incluyó solo un
de la respuesta a la quimioinmunoterapia. pequeño número de pacientes (14 %) que recibieron rituximab en
combinación con quimioterapia como terapia de inducción, no se

pueden evaluar por completo los efectos de la consolidación con biopsia para la confirmación histológica para mejorar el rendimiento
radioinmunoterapia (RIT) después de las pautas terapéuticas que diagnóstico de la biopsia.
contienen rituximab.
Una PT a ≤24 meses de diagnóstico y el fracaso para alcanzar la SSS a
Se recomienda un seguimiento clínico con un examen físico completo y los 12 meses (SSS12) después del tratamiento inicial con
una evaluación de laboratorio (cada 3 a 6 meses durante los primeros 5 quimioinmunoterapia se han identificado como indicadores de pronóstico
años y, después, anualmente [o según se indique clínicamente]). Las de una supervivencia deficiente.87-89 En el estudio National LymphoCare
imágenes de vigilancia con tomografías computarizadas se pueden Study, la tasa de SG a 5 los años fue del 50 % para pacientes con PT ≤2
realizar no más de cada 6 meses hasta los primeros 2 años después de años después de la terapia de primera línea con RCHOP, en comparación
la finalización del tratamiento y, después, no más de una vez al año (o con el 90 % para aquellos con PT >2 años.87 En un análisis poblacional de
según se indique clínicamente). la supervivencia relativa de los pacientes con LF en comparación con los
controles de población igualada en edad y sexo (de los conjuntos de
Terapia de segunda línea y posterior datos de EE. UU. y Francia), el grupo de pacientes que alcanzó la SSS12
Con frecuencia, los pacientes con recaída o progresión tumoral (PT) después del tratamiento inicial tuvo resultados similares de SG, en
después de la terapia de primera línea se beneficiarán de un segundo comparación con las poblaciones generales por edad y sexo, mientras
período de observación. Entre las consideraciones e indicaciones para el que los pacientes que no alcanzaron la SSS12 tuvieron una SG posterior
tratamiento de la enfermedad recidivante/resistente o progresiva figuran, más baja.88
entre otros factores, los criterios GELF modificados, que incluyen:
síntomas atribuibles al LF (no limitados a los síntomas B); amenaza de la Las pautas terapéuticas alternativas de quimioinmunoterapia sin
función del órgano final; citopenia significativa secundaria al linfoma; resistencia cruzada o la combinación de lenalidomida y rituximab son
enfermedad con gran masa tumoral; esplenomegalia; y progresión opciones de tratamiento de segunda línea para pacientes con enfermedad
constante durante al menos 6 meses. recidivante/refractaria. La duración de la respuesta a la terapia de primera
línea es un factor importante en la selección de la terapia de segunda
La enfermedad progresiva debe documentarse histológicamente para línea. La monoterapia con rituximab también puede ser apropiada para
excluir la transformación, especialmente en presencia de niveles elevados pacientes con recaídas tardías, en particular si la masa tumoral es baja.
de LDH, crecimiento desproporcionado en una zona, desarrollo de una Para los pacientes con PT ≤2 años después de la terapia de primera
enfermedad extraganglionar o desarrollo de nuevos síntomas línea, se debe considerar el tratamiento con pautas terapéuticas basadas
inespecíficos. Las zonas de alto SUV, especialmente en valores en lenalidomida, estrategias novedosas que incluyan ensayos clínicos o la
superiores a 13, deberían hacer sospechar de la presencia de derivación para la consideración de TDA/RCMA.90-92
transformación.36 Sin embargo, una exploración por TEP/TC con resultado
positivo no reemplaza una biopsia; más bien, los resultados de la
exploración por TEP/TC deben utilizarse para dirigir el sitio óptimo de la

Pautas terapéuticas de elección de bendamustina con obinutuzumab recibieron obinutuzumab de
Quimioinmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 mantenimiento. Después de una mediana de seguimiento de 32 meses, la
La pauta terapéutica BR también ha demostrado eficacia con una mediana de la SSP fue significativamente más larga con la bendamustina
toxicidad aceptable en pacientes con linfomas indolentes recidivantes o con obinutuzumab que con la monoterapia con bendamustina (25 meses
resistentes.93-95 En un estudio aleatorizado de fase III de 230 pacientes frente a 14 meses; P < 0,001) en pacientes con LF.100 No se alcanzó la
con linfoma indolente o LCM recidivante o resistente al tratamiento (114 mediana de la SG en el grupo de la bendamustina con obinutuzumab, en
pacientes asignados a BR y 105 pacientes asignados a fludarabina con comparación con los 54 meses del grupo de la bendamustina. Los
rituximab [FR]), BR fue más eficaz que FR en términos de SSP.95 Con una eventos adversos de grado ≥3 más frecuentes fueron neutrocitopenia (el
mediana de seguimiento de 96 meses, la mediana de la SSP fue de 33 % para la bendamustina más obinutuzumab frente al 26 % para la
34 meses y 12 meses, respectivamente, para BR y FR. monoterapia con bendamustina), trombocitopenia (el 11 % frente al 16 %),
anemia (el 8 % frente al 10 %) y reacciones relacionadas con la perfusión
La quimioinmunoterapia basada en obinutuzumab también se ha (el 11 % frente al 6 %).
evaluado en pacientes con LF recidivante o resistente al tratamiento.96-98
Dada la preocupación por el aumento de la incidencia de infecciones
La seguridad y eficacia de CHOP más obinutuzumab en pacientes con LF oportunistas y cánceres secundarios en los pacientes tratados con BR
recidivante o resistente al tratamiento se demostró en un estudio como terapia de primera línea,71,99 no se recomienda BR como opción
aleatorizado (se aleatorizó a 56 pacientes a obinutuzumab en para la terapia de segunda línea si antes se utilizaba como terapia de
combinación con CHOP o FC [fludarabina y ciclofosfamida]).96 Las TRG primera línea.
fueron del 96 % y el 93 %, respectivamente, para los pacientes tratados
con CHOP con obinutuzumab y FC con obinutuzumab. Las tasas de RC Rituximab
correspondientes fueron del 39 % y el 50 %, respectivamente. En el grupo El rituximab también ha demostrado actividad como agente único en
CHOP con obinutuzumab, el 25 % de los pacientes con enfermedad pacientes con enfermedades recidivantes o refractarias, lo que ha dado
refractaria al rituximab lograron RC, mientras que en el grupo de FC con lugar a una tasa de respuesta del 48 %.100
obinutuzumab, el 30 % logró RC. Todos los pacientes con enfermedad
Lenalidomida con o sin rituximab
refractaria al rituximab lograron al menos RP. FC con obinutuzumab se
En un ensayo de fase II de pacientes con LNH indolente
asoció con más eventos adversos que CHOP con obinutuzumab.
recidivante/resistente (n = 43), la lenalidomida como agente único indujo
El ensayo aleatorizado de fase III (GADOLIN) comparó la bendamustina una TRG del 23 % (7 % de RC).101 La TRG fue del 27 % en el subgrupo
con obinutuzumab frente a la monoterapia con bendamustina en de 22 pacientes con LF. La mediana de duración de la respuesta fue
pacientes con linfoma indolente resistente al rituximab (413 pacientes; superior a 16 meses y no se ha alcanzado. La mediana de SSP de todos
335 pacientes tuvieron LF; 164 pacientes fueron asignados al azar a los pacientes fue de 4 meses.
bendamustina con obinutuzumab; 171 pacientes fueron asignados al azar
a la monoterapia con bendamustina).97,98 Los pacientes sin PT en el grupo

En el ensayo aleatorizado de fase II que evaluó la actividad de la al 4 %) y la reacción de brote tumoral (el 11 % frente al 1 %) fueron más
monoterapia con lenalidomida en comparación con la lenalidomida con comunes con la lenalidomida con rituximab. La neutrocitopenia (el 50 %
rituximab (estudio CALGB 50401) en pacientes con LF recurrente frente al 13 %) y la leucopenia (el 7 % frente al 2 %) fueron las
(n = 91), la TRG fue significativamente mayor para los pacientes que toxicidades más comunes de grado 3 o 4.
recibieron lenalidomida con rituximab que para los que recibieron la
Otras pautas terapéuticas recomendadas
monoterapia con lenalidomida (el 76 % frente al 53 %; P = 0,029).102
Con una mediana de seguimiento de 2,5 años, la mediana del tiempo de Ibritumomab tiuxetan
progresión fue de 2 años y 1 año, respectivamente, para la lenalidomida En un estudio aleatorizado de fase III de 143 pacientes con linfoma
con rituximab y la monoterapia con lenalidomida. Las incidencias de recidivante o resistente de bajo grado, folicular o transformado, el
90Y-ibritumomab tiuxetan produjo una TRG (el 80 % frente al 56 %) y una
eventos adversos de grado ≥3 fueron similares en ambos grupos de
tratamiento (el 53 % para la lenalidomida más rituximab frente al 58 % tasa de RC (el 30 % frente al 16 %) mayor, estadística y clínicamente
para la monoterapia con lenalidomida). Sin embargo, la lenalidomida significativa, en comparación con el rituximab solo.104 En una mediana
sola se asoció con más fracasos de tratamiento, ya que el 22 % de los de seguimiento de 44 meses, la mediana de tiempo transcurrido hasta la
pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Las progresión (15 frente a 10 meses) y la duración de la respuesta (17
toxicidades más comunes de grado 3 o 4 incluían neutrocitopenia (el frente a 11 meses) fueron más prolongadas para los pacientes tratados
20 % frente al 16 %), fatiga (el 13 % frente al 9 %) y trombosis (el 4 % con 90Y-ibritumomab en comparación con el rituximab.105
frente al 16 %).
Inhibidores de fosfatidilinositol·3-cinasa (PI3K)
En el estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado de fase III El idelalisib, el copanlisib y el duvelisib han mostrado resultados
(AUGMENT; n = 358; 295 pacientes tenían LF), la lenalidomida con prometedores en el tratamiento de la enfermedad recidivante/refractaria
rituximab fue superior a la monoterapia con rituximab en términos de después de 2 terapias previas.106-110 El idelalisib y el copanlisib también
SSP en todos los subtipos histológicos de linfomas indolentes han demostrado ser eficaces para los pacientes de alto riesgo con recaída
previamente tratados, excepto el LZM.103 En la mediana de seguimiento de la enfermedad ≤2 años después de la terapia de primera línea.109,111
de 28 meses, la mediana de la SSP fue de 39 meses para la
Con base en las recientes aprobaciones de la FDA, el idelalisib, el
lenalidomida con rituximab, en comparación con los 14 meses de la
copanlisib y el duvelisib se incluyen como opciones para la enfermedad
monoterapia con rituximab(P < 0,0001) en el subgrupo de pacientes con
recidivante/refractaria después de 2 terapias previas. A continuación se
LF tratado previamente. Las TRG fueron del 80 % (35 % RC) y del 55 %
examinan las pruebas de los ensayos clínicos que respaldan esta
(20 % RC), respectivamente (P < 0,0001). Las tasas estimadas de SG a
recomendación.
2 años fueron del 95 % y el 86 %, respectivamente para la lenalidomida
con rituximab y la monoterapia con rituximab. Las infecciones (el 63 % Idelalisib
frente al 49 %), las reacciones cutáneas (el 32 % frente al 12 %), el En un estudio multicéntrico de fase II, de un solo grupo, de 125
estreñimiento (el 26 % frente al 14 %), la trombocitopenia (el 15 % frente pacientes con rituximab y un agente alquilante resistente al LNH (72

pacientes tenían LF), el idelalisib dio lugar a reducciones tumorales en el incluyeron neutrocitopenia (24 %), trombocitopenia (7 %), hiperglucemia
90 % de los pacientes, con una TRG del 57 % (6 % RC).106 La mediana (41 %), hipertensión (24 %), neumonía (15 %) y diarrea (5 %).
de la duración de la respuesta y la mediana de la SSP fueron 13 y 11
Duvelisib
meses, respectivamente. En un análisis de subgrupos a posteriori de 72
pacientes con LF, la TRG fue del 56 % (14 % de RC; 42 % de RP) y la En el estudio de fase II (DYNAMO) que evaluó la seguridad y eficacia del
tasa general de control de la enfermedad fue del 87 %.107 La tasa de duvelisib en 129 pacientes con LNH indolente resistente tanto al rituximab
SSP a 12 meses y la tasa estimada de SG a 24 meses fueron del 43 % y como a la quimioterapia o la radioinmunoterapia (RIT), el duvelisib dio
el 70 %, respectivamente. Las toxicidades de grado ≥3 o mayores como resultado una TRG del 47 % (el 42 % para el subgrupo de pacientes
incluyeron neutrocitopenia (27 %), trombocitopenia (6 %), elevación de con LF).110 La mediana estimada de la duración de la respuesta y la
la alanina transaminasa (ALT) (13 %), diarrea (13 %) y neumonía (7 %). mediana de la SSP fueron 10 y 9,5 meses, respectivamente. Las
En un análisis a posteriori, la mediana de la SSP fue de 8 meses para toxicidades de grado ≥3 incluyen neutrocitopenia (25 %), anemia (15 %),
los pacientes con PT en 12 meses en comparación con 14 meses para trombocitopenia (12 %) y diarrea (15 %).
aquellos con PT entre 12 y 24 meses.111 Sin embargo, la TRG no fue Consolidación de segunda línea o administración ampliada
significativamente diferente entre los dos grupos (el 71 % y el 45 %, Dos grandes ensayos aleatorizados han demostrado una mejora de la
respectivamente, para los pacientes con PT dentro de los 12 meses y SSP con el mantenimiento con rituximab sobre la observación después
los que tienen PT entre 12 y 24 meses; P = 0,18). de la terapia de segunda línea.112,113
Copanlisib
En un estudio prospectivo aleatorizado de fase III realizado por el GLSG,
En un estudio de fase II (CHRONOS-1) de 142 pacientes con LNH el mantenimiento con rituximab después de un tratamiento de segunda
indolente recidivante/resistente después de ≥2 líneas previas de terapia, línea con MFRC prolongó significativamente la duración de la respuesta
el copanlisib dio como resultado una TRG del 59 % en el subgrupo de en el subgrupo de pacientes con LF recurrente o resistente al
104 pacientes con LF (14 % de RC; 44 % de RP) y la mediana de tratamiento (n = 81); no se alcanzó la mediana de la SSP con el
duración de la respuesta fue de 12 meses. La mediana de la SSP y de la mantenimiento con rituximab en comparación con los 26 meses en el
SG fue de 11 meses y no se alcanzó, respectivamente.108 Los datos de grupo de observación P = 0,035).112
seguimiento de 2 años también confirmaron estos resultados. La TRG
fue del 61 % (20 % de RC; 39 % de RP) y la mediana de SSP y SG fue En un ensayo aleatorizado intergrupal de fase III (EORTC 20981) en
de 13 y 43 meses, respectivamente.109 Entre los 98 pacientes con LF y pacientes con LF recidivante o resistente (n = 334) que respondían a la
PT en 24 meses, la TRG fue del 60 % (22 % de RC; 38 % de RP), que terapia de inducción de CHOP o RCHOP, el mantenimiento con
no fue significativamente diferente de la TRG del 59 % para los rituximab mejoró significativamente la mediana de la SSP (4 años frente
pacientes con PT después de 24 meses; sin embargo, la tasa de RC fue a 1 año; P < 0,001) en comparación con la observación solamente.113
mayor en el grupo de PT <24 meses (22 %), en comparación con el Esta mejora de la SSP se observó independientemente de la terapia de
18 % en el grupo de PT >24 meses.109 Las toxicidades de grado ≥3 inducción empleada (CHOP o RCHOP). Con una mediana de

seguimiento de 6 años, la tasa de SG a 5 los años no fue de los 6 meses siguientes al mantenimiento de primera línea con
significativamente diferente entre los grupos del estudio (el 74 % frente rituximab.
al 64 %, respectivamente).113 • El mantenimiento con obinutuzumab (1 g cada 8 semanas para un
total de 12 dosis) se prefiere para los pacientes con enfermedad
En el estudio GADOLIN (mencionado anteriormente), el mantenimiento
refractaria al rituximab, que incluye la PT durante o en los 6 meses
con obinutuzumab después de una terapia de segunda línea con
anteriores a la terapia con rituximab.97,98
bendamustina más obinutuzumab mejoró la SSP en los pacientes con
LF resistente al rituximab.97,98 El TDA/RCMA es una terapia de consolidación apropiada para pacientes
con una segunda o tercera remisión. El TDA/RCMA como terapia de
En un estudio aleatorizado que evaluó el beneficio del mantenimiento
consolidación ha demostrado que prolonga la SG y la SSP en pacientes
con rituximab frente al retratamiento con rituximab cuando hay
con enfermedades refractarias o recidivantes.115-119 El trasplante de
progresión en pacientes con linfomas indolentes previamente tratados
células hematopoyéticas alógenas (TCH) da lugar a tasas de recaída
con quimioterapia (n = 114), el mantenimiento con rituximab mejoró
más bajas que el TDA/RCMA, pero se asocia con una alta tasa de
significativamente la SSP en comparación con el retratamiento con
mortalidad relacionada con el trasplante (MRT).119-121 El TCH alógeno
rituximab (31 meses frente a 7 meses; P = 0,007).114 Sin embargo, la
también puede considerarse para pacientes muy seleccionados.
duración de la mejora fue similar en ambos grupos de tratamiento (31
meses frente a 27 meses). Por lo tanto, cualquiera de las dos Se recomienda un seguimiento clínico con un examen físico completo y
estrategias (mantenimiento o retratamiento con rituximab cuando hay una evaluación de laboratorio (cada 3 a 6 meses durante los primeros 5
progresión) podría ser beneficiosa para este grupo de pacientes. años y, después, anualmente [o según se indique clínicamente]). Las
imágenes de vigilancia con tomografías computarizadas se pueden
Los pacientes que logran RC o RP a la terapia de segunda línea o a la
realizar no más de cada 6 meses hasta los primeros 2 años después de
terapia posterior pueden observarse o tratarse con consolidación
la finalización del tratamiento y, después, no más de una vez al año (o
opcional o terapia ampliada.
según se indique clínicamente).
• El mantenimiento con rituximab (una dosis cada 12 semanas hasta
Pautas terapéuticas de tratamiento sugeridas para pacientes
2 años) se incluye con una recomendación de categoría 1.112,113 ancianos o enfermos
Sin embargo, el panel reconoce que la eficacia del mantenimiento
Como se ha señalado anteriormente, la monoterapia con rituximab ha
con rituximab en el contexto de segunda línea probablemente se
demostrado actividad como agente único en pacientes con LF de masa
vería afectada por la respuesta de un paciente al mantenimiento
tumoral baja y LF en estadio avanzado no tratados anteriormente, así
de primera línea con rituximab. El beneficio clínico del
como en pacientes con enfermedad recidivante/refractaria.75,76,100 En un
mantenimiento con rituximab en el contexto de segunda línea es
estudio retrospectivo de 75 pacientes con LF recién diagnosticado, el
probablemente mínimo en los pacientes con PT durante o dentro
clorambucil con rituximab dio como resultado una TRG del 97 % (75 %
de RC). Las tasas de SSS y SG a los 5 años fueron del 71 % y el 98 %,

respectivamente.122 La ciclofosfamida como agente único se asoció con Linfoma folicular transformado histológicamente
tasas similares de SG y RC en comparación con la quimioterapia de La transformación histológica del LF a LDLBG se produce en
combinación basada en la ciclofosfamida.123 aproximadamente el 15 % de los pacientes con una tasa anual estimada
del 2 % al 3 % y generalmente se asocia con un resultado clínico
En un ensayo internacional de fase II con 59 pacientes con LF en
deficiente.125-127 En un análisis conjunto de cohortes francesas y
estadio III o IV (edad >50 años; mediana de edad 66 años), el
90Y-ibritumomab tiuxetan, cuando se utilizó como terapia de primera estadounidenses de pacientes con LF recién diagnosticado, el LF
transformado histológicamente (LFT) después del diagnóstico fue la
línea, dio como resultado una TRG del 87 % (41 % de RC) a los 6
principal causa de muerte (77 de 140 muertes).128 En estudios recientes
meses después de la terapia.124 Después de una mediana de
que han evaluado los resultados de pacientes con LFT en la era del
seguimiento de 31 meses, la mediana de la SSP fue de 26 meses y la
rituximab se ha informado de una mejora de la supervivencia en un
mediana de la SG no se había alcanzado. Las toxicidades más comunes
subconjunto de pacientes (p. ej., la transformación histológica después
incluían trombocitopenia de grado 3 o 4 (48 %; grado 4 en el 7 %) y
de la fase inicial del LF y los pacientes sin exposición previa a la
neutrocitopenia (32 %; grado 4 en el 17 %). No se informó de
quimioterapia o al rituximab antes de la transformación
toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4. Las infecciones de grado 2
histológica).127,129,130
se produjeron en el 20 % y las toxicidades gastrointestinales de grado 2
en el 10 % de los pacientes. Factores de riesgo
Se ha informado de que el estadio avanzado del LF, los puntajes de alto
La monoterapia con rituximab es la opción de tratamiento preferida para
riesgo en el FLIPI y del IPI en el momento del diagnóstico, los niveles
las enfermedades no tratadas y las enfermedades
elevados de LDH y los síntomas B en el momento de diagnóstico son
recidivantes/refractarias en pacientes ancianos o enfermos que no
factores de riesgo para la transformación histológica a
pueden tolerar ninguna de las pautas terapéuticas de
LDLBG.125-127,129,131,132
quimioinmunoterapia recomendadas para la terapia de primera línea. Se
incluyen como opciones alternativas el ibritumomab tiuxetan y la En algunos estudios se ha sugerido que el inicio temprano del
quimioterapia a base de fármacos alquilantes (ciclofosfamida o tratamiento en el momento del diagnóstico, en relación con la
clorambucil) con o sin rituximab. El ibritumomab tiuxetan se incluye con observación, disminuye el riesgo de transformación.127,129,131 Sin
una recomendación de categoría 2B. La selección de los pacientes embargo, en el ensayo aleatorizado intergrupal de fase III que evaluó la
requiere una adecuada celularidad de la médula (>15 %), <25 % de función del tratamiento inmediato con rituximab frente a la observación
afectación de la médula ósea y una cifra de trombocitos >100 000. La en pacientes con LF en estadio avanzado, asintomáticos y con masa
derivación a un centro de atención especializada es muy recomendable tumoral baja, el ensayo también abordó si la terapia intensiva temprana
para los pacientes tratados con RCMA anteriormente. con rituximab modificaría el riesgo de transformación histológica. No se
detectó ninguna diferencia en el tiempo de transformación o en la

incidencia de la transformación histológica entre los 3 grupos, después quimioinmunoterapia recomendadas para el LDLBG con una tasa de SG
de una mediana de seguimiento de casi 4 años.66 a 5 años del 48 % al 50 %.132
Opciones de tratamiento El TDA/RCMA como terapia de consolidación ha sido evaluado sólo en

No hay datos de estudios aleatorizados que apoyen el tratamiento estudios retrospectivos134-141 con algunas series que informan de la
óptimo de los pacientes con LFT, ya que los ensayos clínicos a menudo mejora en la supervivencia para los pacientes que procedieron al
han excluido a este grupo de pacientes. Los resultados de los estudios transplante.137,139,141 Se ha demostrado que el TCH alógeno beneficia a
de cohorte retrospectivos sugieren que la monoterapia con rituximab o pacientes seleccionados con recaída de la enfermedad después del
en combinación con la quimioterapia basada en antraciclina se asocia TDA/RCMA, pero también está asociado con una importante
con una mejoría en la SG.127,129,132 También se ha demostrado que el MRT.137,138,140,142 Sin embargo, cabe señalar que la eficacia del
RIT induce altas tasas de respuesta y remisiones duraderas en TDA/RCMA o del TCH alógeno en pacientes con LFT no se ha
pacientes con LFT.105,133 confirmado en estudios prospectivos controlados.
En una serie que informó de los resultados de 60 pacientes con LFT Transformación histológica después de una terapia mínima o de ninguna
probado por biopsia, el RCHOP fue el tratamiento más común para el terapia previa
LFT (n = 35; 59 %) asociado con una mediana de SG de 50 meses.127 La quimioinmunoterapia basada en antraciclina (con pautas terapéuticas
En una mediana de seguimiento de 60 meses, la tasa de SG a 5 los recomendadas para la terapia de primera línea para el LDLBG, a menos
años fue del 66 % para los pacientes con LFT tratados con RCHOP, que que esté contraindicada) con o sin RTUA se recomienda para el LFT sin
fue similar al resultado de los pacientes con LDLBG de nueva aparición citogenética de doble hit.4,5 La transformación histológica a linfomas de
tratados con RCHOP en la cohorte de validación (tasa de SG a 5 los linfocitos B de gran malignidad (LBGM) con translocaciones de MYC con
años del 73 %). En el estudio National LymphoCare Study, que incluyó BCL2 o BCL6, también llamado linfoma de doble o triple hit, ocurre en
147 casos confirmados patológicamente y 232 casos clínicamente alrededor del 24 % de los casos y se ha asociado con una supervivencia
sospechosos de LFT, la mayoría de los pacientes fueron tratados con inferior en comparación con el LFT sin citogenética de doble hit (tasas
una terapia basada en el rituximab (el 26 % de los pacientes recibieron de supervivencia a 2 los años del 50 % y el 73 %, respectivamente).143
monoterapia con rituximab y el 35 % recibieron quimioterapia con El LFT con citogenética de doble hit debe tratarse con pautas
rituximab).129 En una mediana de seguimiento de 7 años, la mediana de terapéuticas de quimioinmunoterapia más agresivas, como las
SSP y de SG fue de 12 y 60 meses, respectivamente, para los pacientes recomendadas para el LBGM con translocaciones de MYC y BCL2 y/o
con transformación a LDLBG histológica probada por biopsia. En otro BCL6.
estudio que evaluó los resultados de los pacientes con LF que tuvieron
La terapia de consolidación con TDA/RCMA con o sin RTUA (si no se ha
una transformación histológica después de la respuesta a la
administrado previamente) o la observación se incluyen como opciones
quimioinmunoterapia de primera línea en el ensayo PRIMA, la mayoría
de tratamiento para los pacientes que logren RC o RP al tratamiento
de los pacientes con LFT recibieron pautas terapéuticas de
inicial.137,139,141 Si la transformación coexiste con un LF extenso, se debe

considerar el mantenimiento con rituximab para los pacientes que logren La terapia de consolidación con TDA/RCMA con o sin RTUA (si no se ha
la RC. El tratamiento sistémico adicional ± RTUA para inducir la RC administrado previamente) o la observación se incluyen como opciones
debe considerarse para los pacientes que logran RP, si proceden al de tratamiento para los pacientes que logren RC.137,139,141 El TCH
transplante. La repetición de la biopsia debe considerarse seriamente alógeno debe considerarse sólo en pacientes seleccionados pacientes
antes de la terapia adicional para los pacientes con RP con resultado seleccionados.
positivo a la TEP, ya que un resultado positivo de la TEP puede
representar la inflamación posterior al tratamiento. El TCH alógeno debe En el caso de los pacientes que logran la RP a la terapia inicial de LFT,
considerarse sólo en pacientes seleccionados. las opciones de tratamiento incluyen pautas terapéuticas de segunda
línea para LDLBG, el TCH alógeno con o sin RTUA (sólo en el contexto
El RIT con ibritumomab tiuxetan o RTUA (para la enfermedad residual de un ensayo clínico), terapia de linfocitos T RAQ (axicabtagén ciloleucel
localizada y/o la enfermedad ávida de FDG residual no irradiada o tisagenlecleucel para los pacientes que han recibido ≥2 pautas
previamente) se incluyen como opciones de tratamiento alternativas terapéuticas de quimioinmunoterapia previas para la enfermedad
para los pacientes que logran la RP.105,133 El RIT con ibritumomab indolente o transformada) si no se han administrado previamente, o
tiuxetan o el mejor tratamiento de soporte se recomienda para pacientes RTUA para la enfermedad residual localizada y/o la enfermedad ávida
con enfermedades no sensibles o progresivas.105,133 Con base en la de FDG residual no irradiada previamente. Sin embargo, cabe señalar
aprobación de la FDA, se incluye como opción la terapia con linfocitos T que no se dispone de datos sobre la eficacia del trasplante en pacientes
de receptores de antígenos quiméricos (RAQ) (axicabtagén ciloleucel o que han recibido terapia con linfocitos T RAQ. No se recomienda el
tisagenlecleucel) para los pacientes que han recibido ≥2 pautas TDA/RCMA después de la terapia con linfocitos T RAQ. Podría
terapéuticas previas de quimioinmunoterapia para enfermedades considerarse el TCH alógeno, pero sigue en investigación.
indolentes o transformadas.144-146
Los pacientes con enfermedad no receptiva o progresiva pueden recibir
Transformación histológica después de varias líneas de terapia anteriores cualquiera de las opciones de tratamiento (no recibidas anteriormente),
La inscripción en un ensayo clínico apropiado es la opción preferida. A si son candidatos a una terapia adicional.
falta de un ensayo clínico adecuado, las opciones de tratamiento
incluyen la quimioinmunoterapia (con pautas terapéuticas recomendadas Linfoma folicular de tipo infantil en adultos
para la terapia de segunda línea para el LDLBG) con o sin RTUA, RIT El LFTI se caracteriza generalmente por la falta de reordenamiento del
con ibritumomab tiuxetan, RTUA, o el mejor tratamiento de BCL2 y t(14,18), y el reordenamiento del BCL6 también suele estar
soporte.132,105,133 Con base en la aprobación de la FDA, se incluye como ausente en el LFTI.2 La expresión del BCL2 puede observarse en
opción la terapia con linfocitos T RAQ (axicabtagén ciloleucel o aproximadamente entre el 40 % y el 50 % de los casos, y la expresión
tisagenlecleucel) para los pacientes que han recibido ≥2 pautas del BCL6 puede observarse en la mayoría de los casos.8-11
terapéuticas previas de quimioinmunoterapia para enfermedades
indolentes o transformadas.144-146 Histológicamente, el LFTI está asociado con grandes folículos expansivos
con un patrón de “cielo estrellado”, borramiento de la arquitectura,

ausencia de área difusa, alto grado histológico (grado 3) y un alto índice

de proliferación.9-11 En pacientes jóvenes con enfermedad localizada
negativa de BCL2, se puede considerar el diagnóstico de LFTI. El análisis
del reordenamiento del BCL6 puede ser útil para evaluar el diagnóstico de
LFTI.
En los pacientes adultos sin reordenamiento del BCL2, pero con un alto
índice de proliferación, el LFTI tiene un curso de la enfermedad muy
indolente (enfermedad en estadio I sin progresión o recaída) en
comparación con el LFTI con reordenamiento del BCL2 y/o bajo índice de
proliferación (Ki-67 < 30 %; enfermedad en estadio III o IV y la mayoría de
los pacientes experimentan progresión de la enfermedad o recidiva).10
El LFTI sin reordenación del BCL2 se asocia generalmente a un

pronóstico favorable, con sólo raros casos de progresión de la
enfermedad o recidiva, y se maneja principalmente con la escisión
(preferida) o la RTUA. El RCHOP se recomienda para pacientes con
enfermedades locales extensas que no son candidatos para la escisión o
el RTUA.147
Se recomienda la reestadificación con TEP/TC para los pacientes tratados

con RTUA o RCHOP. No es necesario ningún tratamiento adicional
después de la escisión o la RC a RTUA o RCHOP. No hay datos que
apoyen la terapia de mantenimiento. Si los pacientes tienen un excelente
pronóstico, no es necesario hacer imágenes de vigilancia. Los pacientes
con enfermedades de menor respuesta (<RC) deben tratarse como se
describe para el LF progresivo.

Referencias 8. Lorsbach RB, Shay-Seymore D, Moore J, et al. Clinicopathologic

analysis of follicular lymphoma occurring in children. Blood
1. Al-Hamadani M, Habermann TM, Cerhan JR, et al. Non-Hodgkin 2002;99:1959-1964. Available at:
lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11877266.
1998 to 2011. Am J Hematol 2015;90:790-795. Available at: 9. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma--a
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26096944. clinico-pathological study of a population-based series of patients treated
within the Non-Hodgkin's Lymphoma--Berlin-Frankfurt-Munster
2. Swerdlow SH, Harris NL, Jaffe ES, et al. WHO Classification of (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica 2010;95:253-259. Available
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon, at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19679882.
France: IARC; 2017.
10. Louissaint A, Jr., Ackerman AM, Dias-Santagata D, et al.
3. Hans CP, Weisenburger DD, Vose JM, et al. A significant diffuse Pediatric-type nodal follicular lymphoma: an indolent clonal proliferation in
component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but children and adults with high proliferation index and no BCL2
cytologic subtypes do not predict survival. Blood 2003;101:2363-2367. rearrangement. Blood 2012;120:2395-2404. Available at:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12424193. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22855608.
4. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting 11. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al. Follicular lymphomas in children
BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular
diffuse large B-cell component. Am J Pathol 2004;165:481-490. Available lymphoma. Am J Surg Pathol 2013;37:333-343. Available at:
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15277222. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23108024.
5. Katzenberger T, Kalla J, Leich E, et al. A distinctive subtype of 12. Louissaint A, Jr., Schafernak KT, Geyer JT, et al. Pediatric-type nodal
t(14;18)-negative nodal follicular non-Hodgkin lymphoma characterized by follicular lymphoma: a biologically distinct lymphoma with frequent MAPK
a predominantly diffuse growth pattern and deletions in the chromosomal pathway mutations. Blood 2016;128:1093-1100. Available at:
region 1p36. Blood 2009;113:1053-1061. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27325104.
13. Schmidt J, Gong S, Marafioti T, et al. Genome-wide analysis of
6. Siddiqi IN, Friedman J, Barry-Holson KQ, et al. Characterization of a pediatric-type follicular lymphoma reveals low genetic complexity and
variant of t(14;18) negative nodal diffuse follicular lymphoma with CD23 recurrent alterations of TNFRSF14 gene. Blood 2016;128:1101-1111.
expression, 1p36/TNFRSF14 abnormalities, and STAT6 mutations. Mod Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27257180.
Pathol 2016;29:570-581. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26965583. 14. Schmidt J, Ramis-Zaldivar JE, Nadeu F, et al. Mutations of MAP2K1
are frequent in pediatric-type follicular lymphoma and result in ERK
7. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al. Translocations activating IRF4 pathway activation. Blood 2017;130:323-327. Available at:
identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28533310.
predominantly children and young adults. Blood 2011;118:139-147.

15. Cong P, Raffeld M, Teruya-Feldstein J, et al. In situ localization of 23. Wang SA, Wang L, Hochberg EP, et al. Low histologic grade follicular
follicular lymphoma: description and analysis by laser capture lymphoma with high proliferation index: morphologic and clinical features.
microdissection. Blood 2002;99:3376-3382. Available at: Am J Surg Pathol 2005;29:1490-1496. Available at:
16. Sotomayor EA, Shah IM, Sanger WG, Mark HF. In situ follicular 24. Koster A, Tromp HA, Raemaekers JM, et al. The prognostic
lymphoma with a 14;18 translocation diagnosed by a multimodal significance of the intra-follicular tumor cell proliferative rate in follicular
approach. Exp Mol Pathol 2007;83:254-258. Available at: lymphoma. Haematologica 2007;92:184-190. Available at:
17. Carbone A, Gloghini A, Santoro A. In situ follicular lymphoma: 25. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma
pathologic characteristics and diagnostic features. Hematol Oncol international prognostic index. Blood 2004;104:1258-1265. Available at:
2012;30:1-7. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21560142. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126323.
18. Henopp T, Quintanilla-Martinez L, Fend F, Adam P. Prevalence of 26. Nooka AK, Nabhan C, Zhou X, et al. Examination of the follicular
follicular lymphoma in situ in consecutively analysed reactive lymph lymphoma international prognostic index (FLIPI) in the National
nodes. Histopathology 2011;59:139-142. Available at: LymphoCare study (NLCS): a prospective US patient cohort treated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21771030. predominantly in community practices. Ann Oncol 2013;24:441-448.
19. Jegalian AG, Eberle FC, Pack SD, et al. Follicular lymphoma in situ:
clinical implications and comparisons with partial involvement by follicular 27. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma
lymphoma. Blood 2011;118:2976-2984. Available at: international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21768298. lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic
factor project. J Clin Oncol 2009;27:4555-4562. Available at:
20. Pillai RK, Surti U, Swerdlow SH. Follicular lymphoma-like B-cells of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19652063.
uncertain significance (in situ follicular lymphoma) may infrequently
progress, but precedes follicular lymphoma, is associated with other overt 28. Press OW, Unger JM, Rimsza LM, et al. A comparative analysis of
lymphomas and mimics follicular lymphoma in flow cytometric studies. prognostic factor models for follicular lymphoma based on a phase III trial
Haematologica 2013;98:1571-1580. Available at: of CHOP-rituximab versus CHOP + 131iodine--tositumomab. Clin Cancer
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23831923. Res 2013;19:6624-6632. Available at:
21. Bonzheim I, Salaverria I, Haake A, et al. A unique case of follicular
lymphoma provides insights to the clonal evolution from follicular 29. Bain BJ. Bone marrow trephine biopsy. J Clin Pathol 2001;54:737-742.
lymphoma in situ to manifest follicular lymphoma. Blood Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11577117.
2011;118:3442-3444. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21940830. 30. Bishop PW, McNally K, Harris M. Audit of bone marrow trephines. J
Clin Pathol 1992;45:1105-1108. Available at:
22. U.S. National Library of Medicine Key MEDLINE® Indicators Available https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1479037.
at: http://www.nlm.nih.gov/bsd/bsd_key.html.

31. Blum RH, Seymour JF, Wirth A, et al. Frequent impact of 38. Janikova A, Bolcak K, Pavlik T, et al. Value of [18F]fluorodeoxyglucose
[18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography on the staging and positron emission tomography in the management of follicular lymphoma:
management of patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma. Clin the end of a dilemma? Clin Lymphoma Myeloma 2008;8:287-293.
Lymphoma 2003;4:43-49. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18854283.
39. Le Dortz L, De Guibert S, Bayat S, et al. Diagnostic and prognostic
32. Karam M, Novak L, Cyriac J, et al. Role of fluorine-18 impact of 18F-FDG PET/CT in follicular lymphoma. Eur J Nucl Med Mol
fluoro-deoxyglucose positron emission tomography scan in the evaluation Imaging 2010;37:2307-2314. Available at:
and follow-up of patients with low-grade lymphomas. Cancer http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20717826.
2006;107:175-183. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16721817. 40. Trotman J, Fournier M, Lamy T, et al. Positron emission
tomography-computed tomography (PET-CT) after induction therapy is
33. Wohrer S, Jaeger U, Kletter K, et al. 18F-fluoro-deoxy-glucose highly predictive of patient outcome in follicular lymphoma: analysis of
positron emission tomography (18F-FDG-PET) visualizes follicular PET-CT in a subset of PRIMA trial participants. J Clin Oncol
lymphoma irrespective of grading. Ann Oncol 2006;17:780-784. Available 2011;29:3194-3200. Available at:
34. Bishu S, Quigley JM, Bishu SR, et al. Predictive value and diagnostic 41. Dupuis J, Berriolo-Riedinger A, Julian A, et al. Impact of
accuracy of F-18-fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Response
treated grade 1 and 2 follicular lymphoma. Leuk Lymphoma Evaluation in Patients With High-Tumor Burden Follicular Lymphoma
2007;48:1548-1555. Available at: Treated With Immunochemotherapy: A Prospective Study From the
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17701586. Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte and GOELAMS. J Clin
Oncol 2012;30:4317-4322. Available at:
35. Schoder H, Noy A, Gonen M, et al. Intensity of 18fluorodeoxyglucose http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23109699.
uptake in positron emission tomography distinguishes between indolent
and aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 42. Luminari S, Biasoli I, Versari A, et al. The prognostic role of
2005;23:4643-4651. Available at: post-induction FDG-PET in patients with follicular lymphoma: a subset
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15837966. analysis from the FOLL05 trial of the Fondazione Italiana Linfomi (FIL).
Ann Oncol 2014;25:442-447. Available at:
36. Noy A, Schoder H, Gonen M, et al. The majority of transformed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412823.
lymphomas have high standardized uptake values (SUVs) on positron
emission tomography (PET) scanning similar to diffuse large B-cell 43. Oh YK, Ha CS, Samuels BI, et al. Stages I-III follicular lymphoma: role
lymphoma (DLBCL). Ann Oncol 2009;20:508-512. Available at: of CT of the abdomen and pelvis in follow-up studies. Radiology
37. Zinzani PL, Musuraca G, Alinari L, et al. Predictive role of positron
emission tomography in the outcome of patients with follicular lymphoma.
Clin Lymphoma Myeloma 2007;7:291-295. Available at:

44. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, et al. Role of [18F]fluorodeoxyglucose 51. Yahalom J, Varsos G, Fuks Z, et al. Adjuvant cyclophosphamide,
positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy after radiation
Oncol 2009;27:1781-1787. Available at: therapy in stage I low-grade and intermediate-grade non-Hodgkin
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19273712. lymphoma. Results of a prospective randomized study. Cancer
1993;71:2342-2350. Available at:
45. Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G, MacLennan KA, et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8453557.
Clinical stage 1 non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of patients
treated by the British National Lymphoma Investigation with radiotherapy 52. Seymour JF, Pro B, Fuller LM, et al. Long-term follow-up of a
alone as initial therapy. Br J Cancer 1994;69:1088-1093. Available at: prospective study of combined modality therapy for stage I-II indolent
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8198975. non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2003;21:2115-2122. Available at:
46. Kamath SS, Marcus RB, Jr., Lynch JW, Mendenhall NP. The impact of
radiotherapy dose and other treatment-related and clinical factors on 53. Guadagnolo BA, Li S, Neuberg D, et al. Long-term outcome and
in-field control in stage I and II non-Hodgkin's lymphoma. Int J Radiat mortality trends in early-stage, Grade 1-2 follicular lymphoma treated with
Oncol Biol Phys 1999;44:563-568. Available at: radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:928-934. Available
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348285. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16243446.
47. Mac Manus MP, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II 54. Witzens-Harig M, Hensel M, Unterhalt M, Herfarth K. Treatment of
low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of limited stage follicular lymphoma with Rituximab immunotherapy and
patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996;14:1282-1290. involved field radiotherapy in a prospective multicenter Phase II trial-MIR
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8648385. trial. BMC Cancer 2011;11:87. Available at:
48. Wilder RB, Jones D, Tucker SL, et al. Long-term results with
radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol 55. Janikova A, Bortlicek Z, Campr V, et al. Radiotherapy with rituximab
Phys 2001;51:1219-1227. Available at: may be better than radiotherapy alone in first-line treatment of early-stage
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11728680. follicular lymphoma: is it time to change the standard strategy? Leuk
Lymphoma 2015;56:2350-2356. Available at:
49. Campbell BA, Voss N, Woods R, et al. Long-term outcomes for https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25426666.
patients with limited stage follicular lymphoma: involved regional
radiotherapy versus involved node radiotherapy. Cancer 56. Sancho JM, Garcia O, Mercadal S, et al. The long term follow-up of
2010;116:3797-3806. Available at: early stage follicular lymphoma treated with radiotherapy, chemotherapy
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564082. or combined modality treatment. Leuk Res 2015;39:853-858. Available at:
50. Brady JL, Binkley MS, Hajj C, et al. Definitive radiotherapy for localized
follicular lymphoma staged by (18)F-FDG PET-CT: a collaborative study 57. Ruella M, Filippi AR, Bruna R, et al. Addition of Rituximab to
by ILROG. Blood 2019;133:237-245. Available at: Involved-Field Radiation Therapy Prolongs Progression-free Survival in
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30446493. Stage I-II Follicular Lymphoma: Results of a Multicenter Study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2016;94:783-791. Available at:

58. MacManus M, Fisher R, Roos D, et al. Randomized Trial of Systemic 65. Solal-Celigny P, Bellei M, Marcheselli L, et al. Watchful waiting in
Therapy After Involved-Field Radiotherapy in Patients With Early-Stage low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an
Follicular Lymphoma: TROG 99.03. J Clin Oncol 2018;36:2918-2925. F2-study database. J Clin Oncol 2012;30:3848-3853. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29975623. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23008294.
59. Friedberg JW, Byrtek M, Link BK, et al. Effectiveness of first-line 66. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. Rituximab versus a
management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic,
National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2012;30:3368-3375. Available non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial.
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22915662. The Lancet Oncology 2014;15:424-435. Available at:
60. Michallet AS, Lebras LL, Bauwens DD, et al. Early stage follicular
lymphoma: what is the clinical impact of the first-line treatment strategy? J 67. Nastoupil LJ, Sinha R, Byrtek M, et al. Outcomes following watchful
Hematol Oncol 2013;6:45. Available at: waiting for stage II-IV follicular lymphoma patients in the modern era. Br J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23816219. Haematol 2016;172:724-734. Available at:
61. Advani R, Rosenberg S, Horning S. Stage I and II follicular
non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin 68. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus
Oncol 2004;22:1454-1459. Available at: rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15024027. with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre,
randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.
62. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of indolent Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433739.
lymphomas: watchful waiting v aggressive combined modality treatment.
Semin Hematol 1988;25:11-16. Available at: 69. Rummel MJ, Maschmeyer G, Ganser A, et al. Bendamustine plus
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2456618. rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line
treatment in patients with indolent lymphomas: Nine-year updated results
63. Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al. Comparison in low-tumor-burden from the StiL NHL1 study [abstract]. J Clin Oncol 2017;35
follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, (15_suppl):Abstract 7501. Available at:
or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7501.
Lymphomes Folliculaires. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J
Clin Oncol 1997;15:1110-1117. Available at: 70. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl B, et al. First-Line Treatment of Patients
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9060552. With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell Lymphoma With
Bendamustine Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the
64. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch BRIGHT 5-Year Follow-Up Study. J Clin Oncol 2019;37:984-991.
and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30811293.
advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial.
Lancet 2003;362:516-522. Available at: 71. Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12932382. Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med 2017;377:1331-1344.

72. Fowler NH, Davis RE, Rawal S, et al. Safety and activity of 79. Martinelli G, Hsu Schmitz SF, Utiger U, et al. Long-term follow-up of
lenalidomide and rituximab in untreated indolent lymphoma: an open-label, patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two
phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:1311-1318. Available at: different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010;28:4480-4484.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25439689. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20697092.
73. Martin P, Jung SH, Pitcher B, et al. A phase II trial of lenalidomide plus 80. Taverna C, Martinelli G, Hitz F, et al. Rituximab Maintenance for a
rituximab in previously untreated follicular non-Hodgkin's lymphoma Maximum of 5 Years After Single-Agent Rituximab Induction in Follicular
(NHL): CALGB 50803 (Alliance). Ann Oncol 2017;28:2806-2812. Available Lymphoma: Results of the Randomized Controlled Phase III Trial SAKK
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28945884. 35/03. J Clin Oncol 2016;34:495-500. Available at:
74. Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P, et al. Rituximab plus
Lenalidomide in Advanced Untreated Follicular Lymphoma. N Engl J Med 81. Barta SK, Li H, Hochster HS, et al. Randomized phase 3 study in
2018;379:934-947. Available at: low-grade lymphoma comparing maintenance anti-CD20 antibody with
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30184451. observation after induction therapy: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer
Research Group (E1496). Cancer 2016;122:2996-3004. Available at:
75. Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-CD20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27351685.
monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular
lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. 82. Kahl BS, Hong F, Williams ME, et al. Rituximab extended schedule or
Blood 2001;97:101-106. Available at: re-treatment trial for low-tumor burden follicular lymphoma: eastern
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11133748. cooperative oncology group protocol e4402. J Clin Oncol
2014;32:3096-3102. Available at:
76. Witzig TE, Vukov AM, Habermann TM, et al. Rituximab therapy for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25154829.
patients with newly diagnosed, advanced-stage, follicular grade I
non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer 83. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2
Treatment Group. J Clin Oncol 2005;23:1103-1108. Available at: years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15657404. to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised
controlled trial. Lancet 2011;377:42-51. Available at:
77. Lockmer S, Ostenstad B, Hagberg H, et al. Chemotherapy-Free Initial http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21176949.
Treatment of Advanced Indolent Lymphoma Has Durable Effect With Low
Toxicity: Results From Two Nordic Lymphoma Group Trials With More 84. Salles GA, Seymour JF, Feugier P, et al. Long Term Follow-up of the
Than 10 Years of Follow-Up. J Clin Oncol 2018;36:JCO1800262. PRIMA Study: Half of Patients Receiving Rituximab Maintenance Remain
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30285560. Progression Free at 10 Years [abstract]. Blood 2017;130 (Suppl
1):Abstract 486. Available at:
78. Ghielmini M, Schmitz SH, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/486.abstract.
rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases
event-free survival and response duration compared with the standard
weekly x 4 schedule. Blood 2004;103:4416-4423. Available at:

85. Hill BT, Nastoupil L, Winter AM, et al. Maintenance Rituximab or 91. Jurinovic V, Metzner B, Pfreundschuh M, et al. Autologous Stem Cell
Observation after Frontline Treatment with Bendamustine-Rituximab (BR) Transplantation for Patients with Early Progression of Follicular
for Follicular Lymphoma: A Real World Analysis Across 13 US Cancer Lymphoma: A Follow-Up Study of 2 Randomized Trials from the German
Centers [abstract]. Blood 2017;130:Abstract 2779. Available at: Low Grade Lymphoma Study Group. Biol Blood Marrow Transplant
http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/2779.abstract. 2018;24:1172-1179. Available at:
86. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. 90Yttrium-Ibritumomab
Tiuxetan Consolidation of First Remission in Advanced-Stage Follicular 92. Smith SM, Godfrey J, Ahn KW, et al. Autologous transplantation
Non-Hodgkin Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-Up of versus allogeneic transplantation in patients with follicular lymphoma
7.3 Years From the International, Randomized, Phase III First-Line experiencing early treatment failure. Cancer 2018;124:2541-2551.
Indolent Trial. J Clin Oncol 2013;31:1977-1983. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29645093.
93. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, et al. Bendamustine plus rituximab
87. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al. Early Relapse of Follicular is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle
Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol
Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An 2005;23:3383-3389. Available at:
Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15908650.
2015;33:2516-2522. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26124482. 94. Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II
multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed
88. Maurer MJ, Bachy E, Ghesquieres H, et al. Early event status informs indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol
subsequent outcome in newly diagnosed follicular lymphoma. Am J 2008;26:4473-4479. Available at:
Hematol 2016;91:1096-1101. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18626004.
95. Rummel M, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine plus rituximab
89. Casulo C, Le-Rademacher J, Dixon J, et al. Validation of POD24 As a versus fludarabine plus rituximab for patients with relapsed indolent and
Robust Early Clinical Endpoint of Poor Survival in Follicular Lymphoma: mantle-cell lymphomas: a multicentre, randomised, open-label,
Results from the Follicular Lymphoma Analysis of Surrogacy Hypothesis non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:57-66. Available at:
(FLASH) Investigation Using Individual Data from 5,453 Patients on 13 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26655425.
Clinical Trials [abstract]. Blood 2017;130:Abstract 412. Available at:
http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/412.abstract. 96. Radford J, Davies A, Cartron G, et al. Obinutuzumab (GA101) plus
CHOP or FC in relapsed/refractory follicular lymphoma: results of the
90. Casulo C, Friedberg JW, Ahn KW, et al. Autologous Transplantation in GAUDI study (BO21000). Blood 2013;122:1137-1143. Available at:
Follicular Lymphoma with Early Therapy Failure: A National LymphoCare https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23843495.
Study and Center for International Blood and Marrow Transplant Research
Analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2018;24:1163-1171. Available at:

97. Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine 103. Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A Phase III Study
versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in
indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol
open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1081-1093. 2019;37:1188-1199. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27345636. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30897038.
98. Cheson BD, Chua N, Mayer J, et al. Overall Survival Benefit in 104. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial
Patients With Rituximab-Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus
Who Received Obinutuzumab Plus Bendamustine Induction and rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory
Obinutuzumab Maintenance in the GADOLIN Study. J Clin Oncol low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin
2018;36:2259-2266. Available at: Oncol 2002;20:2453-2463. Available at:
99. Flinn I, Jagt Rvd, Chang JE, et al. First-line treatment of iNHL or MCL 105. Gordon LI, Witzig T, Molina A, et al. Yttrium 90-labeled ibritumomab
patients with BR or R-CHOP/R-CVP: Results of the BRIGHT 5-year tiuxetan radioimmunotherapy produces high response rates and durable
follow-up study [abstract]. J Clin Oncol 2017;35:Abstract 7500. Available remissions in patients with previously treated B-cell lymphoma. Clin
at: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7500. Lymphoma 2004;5:98-101. Available at:
100. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric
anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: 106. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kdelta inhibition by idelalisib
half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med
101. Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al. Lenalidomide oral 107. Salles G, Schuster SJ, de Vos S, et al. Efficacy and safety of
monotherapy produces durable responses in relapsed or refractory idelalisib in patients with relapsed, rituximab- and alkylating
indolent non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:5404-5409. agent-refractory follicular lymphoma: a subgroup analysis of a phase 2
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805688. study. Haematologica 2017;102:e156-e159. Available at:
102. Leonard JP, Jung SH, Johnson J, et al. Randomized Trial of
Lenalidomide Alone Versus Lenalidomide Plus Rituximab in Patients With 108. Dreyling M, Santoro A, Mollica L, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase
Recurrent Follicular Lymphoma: CALGB 50401 (Alliance). J Clin Oncol Inhibition by Copanlisib in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J
2015;33:3635-3640. Available at: Clin Oncol 2017;35:3898-3905. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26304886. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28976790.

109. Dreyling M, Santoro A, Mollica L, et al. Long-Term Efficacy and 115. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves
Safety from the Copanlisib CHRONOS-1 Study in Patients with Relapsed progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's
or Refractory Indolent B-Cell Lymphoma [abstract]. Blood lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol
2018;132:Abstract 1595. Available at: 2003;21:3918-3927. Available at:
http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/1595.abstract. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14517188.
110. Flinn IW, Miller CB, Ardeshna KM, et al. DYNAMO: A Phase II Study 116. Rohatiner AZS, Nadler L, Davies AJ, et al. Myeloablative therapy with
of Duvelisib (IPI-145) in Patients With Refractory Indolent Non-Hodgkin autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the
Lymphoma. J Clin Oncol 2019;37:912-922. Available at: time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30742566. 2007;25:2554-2559. Available at:
111. Gopal AK, Kahl BS, Flowers CR, et al. Idelalisib is effective in
patients with high-risk follicular lymphoma and early relapse after initial 117. Sebban C, Brice P, Delarue R, et al. Impact of rituximab and/or
chemoimmunotherapy. Blood 2017;129:3037-3039. Available at: high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28325864. follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 2008;26:3614-3620.
112. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy
with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after 118. Le Gouill S, De Guibert S, Planche L, et al. Impact of the use of
salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, autologous stem cell transplantation at first relapse both in naive and
cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the
and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica 2011;96:1128-1135.
prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21486862.
Study Group (GLSG). Blood 2006;108:4003-4008. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16946304. 119. Evens AM, Vanderplas A, LaCasce AS, et al. Stem cell
transplantation for follicular lymphoma relapsed/refractory after prior
113. van Oers MHJ, Van Glabbeke M, Giurgea L, et al. Rituximab rituximab: a comprehensive analysis from the NCCN lymphoma outcomes
maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's project. Cancer 2013;119:3662-3671. Available at:
lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921646.
intergroup study. J Clin Oncol 2010;28:2853-2858. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20439641. 120. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al. An EBMT registry
matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma:
114. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, et al. Maximizing therapeutic allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a
benefit of rituximab: maintenance therapy versus re-treatment at higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation.
progression in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma--a Bone Marrow Transplant 2003;31:667-678. Available at:
randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12692607.
Clin Oncol 2005;23:1088-1095. Available at:

121. van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R, et al. Comparison of 128. Sarkozy C, Maurer MJ, Link BK, et al. Cause of Death in Follicular
autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Lymphoma in the First Decade of the Rituximab Era: A Pooled Analysis of
follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-3529. Available at: French and US Cohorts. J Clin Oncol 2019;37:144-152. Available at:
122. Martinelli G, Montoro J, Vanazzi A, et al. Chlorambucil-rituximab as 129. Wagner-Johnston ND, Link BK, Byrtek M, et al. Outcomes of
first-line therapy in patients affected by follicular non-Hodgkin's lymphoma: transformed follicular lymphoma in the modern era: a report from the
a retrospective single-centre study. Hematol Oncol 2015;33:129-135. National LymphoCare Study (NLCS). Blood 2015;126:851-857. Available
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25047267. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26105149.
123. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al. Prolonged single-agent 130. Gleeson M, Hawkes EA, Peckitt C, et al. Outcomes for transformed
versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a follicular lymphoma in the rituximab era: the Royal Marsden experience
study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2003;21:5-15. 2003-2013. Leuk Lymphoma 2017;58:1805-1813. Available at:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12506163. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27931133.
124. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, et al. 131. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical
(90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as first-line treatment for follicular implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell
lymphoma: 30 months of follow-up data from an international multicenter lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:2426-2433. Available at:
phase II clinical trial. J Clin Oncol 2013;31:308-313. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17485708.
132. Sarkozy C, Trneny M, Xerri L, et al. Risk Factors and Outcomes for
125. Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based Patients With Follicular Lymphoma Who Had Histologic Transformation
analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin's After Response to First-Line Immunochemotherapy in the PRIMA Trial. J
lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:5165-5169. Available at: Clin Oncol 2016;34:2575-2582. Available at:
126. Conconi A, Ponzio C, Lobetti-Bodoni C, et al. Incidence, risk factors 133. Mei M, Wondergem MJ, Palmer JM, et al. Autologous transplantation
and outcome of histological transformation in follicular lymphoma. Br J for transformed non-Hodgkin lymphoma using an yttrium-90 ibritumomab
Haematol 2012;157:188-196. Available at: tiuxetan conditioning regimen. Biol Blood Marrow Transplant
127. Link BK, Maurer MJ, Nowakowski GS, et al. Rates and outcomes of
follicular lymphoma transformation in the immunochemotherapy era: a 134. Smith SD, Bolwell BJ, Advani AS, et al. High rate of survival in
report from the University of Iowa/MayoClinic Specialized Program of transformed lymphoma after autologous stem cell transplant: pathologic
Research Excellence Molecular Epidemiology Resource. J Clin Oncol analysis and comparison with de novo diffuse large B-cell lymphoma. Leuk
2013;31:3272-3278. Available at: Lymphoma 2009;50:1625-1631. Available at:

135. Ban-Hoefen M, Kelly JL, Bernstein SH, et al. High-dose therapy and 142. Clavert A, Le Gouill S, Brissot E, et al. Reduced-intensity conditioning
autologous stem cell transplant for transformed non-Hodgkin lymphoma in allogeneic stem cell transplant for relapsed or transformed aggressive
the rituximab era. Leuk Lymphoma 2012;53:830-835. Available at: B-cell non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma 2010;51:1502-1508.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22023518. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20583964.
136. Reddy N, Oluwole O, Greer JP, et al. Superior long-term outcome of 143. Kridel R, Mottok A, Farinha P, et al. Cell of origin of transformed
patients with early transformation of non-Hodgkin lymphoma undergoing follicular lymphoma. Blood 2015;126:2118-2127. Available at:
stem cell transplantation. Clin Lymphoma Myeloma Leuk https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26307535.
2012;12:406-411. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22981964. 144. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel
CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med
137. Ban-Hoefen M, Vanderplas A, Crosby-Thompson AL, et al. 2017;377:2531-2544. Available at:
Transformed non-Hodgkin lymphoma in the rituximab era: analysis of the https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29226797.
NCCN outcomes database. Br J Haematol 2013;163:487-495. Available
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24111533. 145. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and
activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma
138. Villa D, Crump M, Panzarella T, et al. Autologous and allogeneic (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol
stem-cell transplantation for transformed follicular lymphoma: a report of 2019;20:31-42. Available at:
the Canadian blood and marrow transplant group. J Clin Oncol https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30518502.
2013;31:1164-1171. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23401459. 146. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult
Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med
139. Villa D, Crump M, Keating A, et al. Outcome of patients with 2019;380:45-56. Available at:
transformed indolent non-Hodgkin lymphoma referred for autologous https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30501490.
stem-cell transplantation. Ann Oncol 2013;24:1603-1609. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23425946. 147. Kumar R, Galardy PJ, Dogan A, et al. Rituximab in combination with
multiagent chemotherapy for pediatric follicular lymphoma. Pediatr Blood
140. Wirk B, Fenske TS, Hamadani M, et al. Outcomes of hematopoietic Cancer 2011;57:317-320. Available at:
cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma transformed from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21462303.
follicular lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:951-959.
141. Madsen C, Pedersen MB, Vase MO, et al. Outcome determinants for
transformed indolent lymphomas treated with or without autologous
stem-cell transplantation. Ann Oncol 2015;26:393-399. Available at:

mutación de MYD88 en el 67 % de los pacientes con WM/LPL (18 de 27),

Linfomas de la zona marginal
en comparación con el 4 % de los pacientes con LZME (2 de 53), el 7 %
Los linfomas de la zona marginal (LZM) se originan en la zona marginal de los pacientes con linfomas MALT (2 de 28) y el 0 % de los pacientes
de los folículos linfoides que se encuentran en los tejidos linfoides con LZMG.8 La secuenciación del gen de la inmunoglobulina de cadena
asociados a la mucosa (MALT), el bazo y los ganglios linfáticos.1 Los LZM pesada (IGHV) distinguió claramente entre LZME y WM/LPL. El LZME se
extraganglionares de MALT (linfomas MALT), LZM ganglionares (LZMG) y caracterizó por una representación excesiva de reordenamientos del gen
LZM esplénicos (LZME) son los tres subtipos distintos de LZM. En un IGHV1-2 con tasas de mutación bajas o intermedias, mientras que el
análisis de la base de datos de vigilancia, epidemiología y resultados WM/LPL se asoció con una representación excesiva de reordenamientos
finales (SEER) que evaluó las tasas de incidencia (TI) de diferentes del IGHV3-23 y altas tasas de mutación.8 En determinadas circunstancias
subtipos de LZM en los Estados Unidos (2001-2009), se diagnosticaron en las que la diferenciación plasmocitaria está presente, se debe
LZMG y LZM extraganglionares en 4081 (TI = 5,7) y 8821 (TI = 12,3) considerar el análisis mutacional de MYD88 para diferenciar los LZM de
individuos, respectivamente.2 Las ubicaciones más comunes fueron el los WM/LPL.7-10
estómago (TI = 3,8), el bazo (TI = 1,6), los anejos oculares (TI = 1,4) y los
pulmones, la piel y las glándulas salivales (TI = 0,9-1,0). Las NCCN Guidelines proporcionan recomendaciones para el diagnóstico,
las pruebas complementarias y el tratamiento de los linfomas MALT,
La etiología de los LZM se ha asociado con la estimulación inmunológica LZMG y LZME.
crónica debida a agentes infecciosos o a la inflamación. El Helicobacter
pylori (H. pylori) ha estado implicado en la patogenia del linfoma MALT Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización
gástrico y otros agentes infecciosos como Chlamydia psittaci (C. psittaci), de las Guidelines
Campylobacter jejuni (C. jejuni) y Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi) Antes de la actualización de esta versión de las NCCN Guidelines® para
también han estado implicados en la patogénesis de los LZM.3 Los LZM los linfomas de linfocitos B, se realizó una búsqueda electrónica en la
también se caracterizan por una alta prevalencia de infección por el virus base de datos de PubMed para obtener literatura clave sobre LZM
de la hepatitis C (VHC) y se ha informado de la seroprevalencia del VHC publicada desde la actualización anterior de la Guía utilizando los
en alrededor del 22 % al 35 % de los pacientes con linfomas LZMG, siguientes términos de búsqueda: linfoma MALT, linfoma MALT gástrico,
LZME y MALT no gástricos.4,5 linfoma MALT no gástrico, linfoma de la zona marginal de los ganglios y
linfoma de la zona marginal del bazo. Se eligió la base de datos PubMed
Los LZM también se caracterizan por características clínicas y patológicas
porque sigue siendo el recurso más utilizado para la literatura médica e
que se superponen con la macroglobulinemia de Waldenström/linfoma
indexa la literatura biomédica con revisión científica externa.11
linfoplasmocitario (WM/LPL).6 Estudios recientes han confirmado que el
análisis de mutaciones somáticas MYD88 L265P podría ser útil para Los resultados de la búsqueda se redujeron mediante la selección de
diferenciar WM/LPL de otros cánceres de linfocitos B con características estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se limitaron a
clínicas y patológicas superpuestas.7-10 En un análisis retrospectivo de los siguientes tipos de artículos: ensayo clínico, fase II; ensayo clínico,
123 pacientes con diagnóstico de LZM y WM/LPL, se encontró la fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; ensayo comparativo

aleatorizado; metaanálisis; revisiones sistemáticas y estudios de t(11;18), t(1;14), t(14;18) y t(3;14) son las alteraciones genéticas más
validación. comunes implicadas en la patogenia de los linfomas MALT.16 t(11;18), que
da lugar a la formación del gen de fusión quimérica, API2-MALT1, se
Los datos de los principales artículos de PubMed que se consideran detecta con frecuencia en los linfomas MALT gástricos y pulmonares.17,18
pertinentes para estas directrices y analizados por parte del panel se han t(1;14) resulta en la sobreexpresión de la proteína BCL10 y se produce en
incluido en esta versión de la sección Comentario (p. ej., publicaciones el 1-2 % de los linfomas MALT. Suelen detectarse en los linfomas MALT
electrónicas previas a la impresión, resúmenes de reuniones). Las de estómago, pulmón y piel.19 La presencia tanto de la sobreexpresión de
recomendaciones para las que faltan indicios de alta fuerza probatoria se t(11;18) como de BCL10 se asocia con una enfermedad localmente
basan en la revisión del panel de pruebas de baja fuerza probatoria y en avanzada, que tiene menos probabilidades de responder a la erradicación
la opinión de los expertos. de H. pylori con una terapia antibiótica.20 t(14;18) da lugar a la expresión
desregulada del gen MALT1 y se ha informado de que se produce entre el
Los detalles completos de la elaboración y actualización de las NCCN
15 % y el 20 % de los linfomas MALT, de los cuales se detecta con mayor
Guidelines pueden consultarse en www.NCCN.org.
frecuencia en los linfomas MALT del hígado, la piel, los anejos oculares y
Linfomas MALT la glándula salival.18,21 t(3;14) da lugar al aumento de la regulación del gen
FOXP1 y se asocia con los linfomas MALT de la tiroides, los anejos
El tracto gastrointestinal (GI) es el lugar más común de afectación. El
oculares y la piel.22 Se desconoce la importancia clínica de t(14;18) y
estómago es la ubicación primaria más común en los linfomas MALT
t(3;14).
gástricos; las glándulas salivales/parótida, la piel, los anejos oculares, la
cabeza y el cuello, el pulmón, la tiroides y las mamas son las otras Linfoma MALT gástrico
ubicaciones comunes de afectación en el linfoma MALT no gástrico.2 Se
Diagnóstico
ha informado de la implicación de la médula ósea en alrededor del 15 %
Se requiere una biopsia endoscópica para establecer el diagnóstico del
al 20 % de los linfomas MALT.12,13
linfoma MALT gástrico, ya que la aspiración con aguja fina (FNA) no es
Aunque los linfomas MALT son localizados en la mayoría de los adecuada para el diagnóstico. La endoscopia puede revelar eritema,
pacientes, alrededor de un tercio de los pacientes presenta una erosiones o ulceraciones.23 Para establecer un diagnóstico se necesita un
enfermedad diseminada; la enfermedad localizada se observa con mayor examen hematopatológico adecuado del material de la biopsia y la
frecuencia con el subtipo gástrico que con el subtipo no gástrico.12,13 Los inmunofenotipificación. Los marcadores recomendados para un panel de
linfomas MALT tienden a ser indolentes, con resultados similares a largo inmunohistoquímica (IHC) incluyen CD20, CD3, CD5, CD10, CD21 o
plazo reportados entre los subtipos gástricos y no gástricos y entre los CD23, kappa/lambda, CCND1, BCL2 y BCL6; los marcadores
pacientes con enfermedades diseminadas y localizadas.12,14 Sin embargo, recomendados para el análisis de citometría de flujo incluyen CD19,
los datos retrospectivos más recientes informaron de resultados más altos CD20, CD5, CD23 y CD10. El inmunofenotipo típico del linfoma MALT es
de supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con linfomas MALT el de los folículos CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, ciclina D1- y
gástricos y en pacientes con enfermedad localizada.15 BCL2-.

La infección por H. pylori tiene un papel fundamental en la patogenia de ecocardiograma si se está considerando al paciente para un tratamiento
los linfomas gástricos MALT y su erradicación puede conducir a la con pautas terapéuticas que contengan antraciclina o antracenediona.
remisión del tumor.23-25 Por lo tanto, se debe realizar la tinción para la
detección de H. pylori. Sin embargo, la infección por H. pylori no es Entre los aspectos especiales del estudio del linfoma MALT gástrico se
evidente en aproximadamente el 5-10 % de los pacientes con linfomas incluyen la evaluación endoscópica directa del tracto gastrointestinal y la
MALT gástricos y se informó de que la translocación t(11;18) se producía evaluación adicional de la muestra del tumor para detectar la presencia de
con alta frecuencia en los pacientes sin infección por H. pylori con H. pylori. Si el estado de la infección por H. pylori es negativo según la
linfomas MALT gástricos.26 Esta anomalía cromosómica se ha asociado evaluación histopatológica, se pueden emplear otros métodos de prueba
con la enfermedad diseminada y la resistencia al tratamiento con no invasivos para confirmar el estado negativo (por ejemplo, la prueba de
antibióticos en pacientes con linfoma MALT gástrico.27,28 Se recomienda el antígenos fecales, la prueba del aliento con urea marcada, la prueba de
análisis molecular por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la anticuerpos en sangre). Los infiltrados linfoides atípicos no diagnosticados
hibridación fluorescente in situ (FISH) para la evaluación de t(11;18). En que son positivos para H. pylori deben volver a biopsiarse para confirmar
algunos casos, también puede ser útil el análisis molecular para la o excluir el linfoma antes del tratamiento de H. pylori. En algunos centros
detección de reordenamientos de genes de receptores de antígenos y la miembros de la NCCN, la ecoendoscopia (EE) se utiliza como
evaluación citogenética o FISH para t(3;14), t(1;14) y t(14;18). complemento de la endoscopia convencional en el momento del estudio
inicial y en el seguimiento. La EE proporciona información sobre la
Estudio profundidad de la afectación de la pared gástrica, lo que proporciona
Se debe realizar una exploración física completa, prestando atención a los información esencial para algunos de los sistemas de estadificación
sitios no gástricos como los ojos y la piel, y se debe evaluar el estado actualmente utilizados; también ayuda a distinguir los agregados linfoides
general. Las evaluaciones de laboratorio deben incluir un hemograma benignos del linfoma asociado a la infección por H. pylori.29 Además, la
completo (CBC) con diferenciales y plaquetas, un perfil metabólico estadificación de la EE también es útil para predecir la eficacia de la
completo y la medición de los niveles de la lactato-deshidrogenasa sérica terapia de erradicación del H. pylori.30,31 La EE con varias biopsias de
(LDH). La evaluación de la biopsia de médula ósea, con o sin aspirados, ubicaciones anatómicas es particularmente útil para los pacientes
puede ser útil en determinadas circunstancias. Se deben realizar pruebas positivos para H. pylori, ya que la probabilidad de respuesta del tumor a la
de detección del VHC a todos los pacientes. Las pruebas de detección del terapia antibiótica está relacionada con la profundidad de la invasión del
virus de la hepatitis B (VHB) están indicadas para los pacientes que están tumor.
siendo considerados para el tratamiento con pautas terapéuticas que
contienen rituximab debido al riesgo de reactivación viral. Los estudios de Estadificación
obtención de imágenes apropiados incluyen la TC de tórax, abdomen y Se desconoce si la estadificación de los linfomas MALT debe seguir los
pelvis con contraste de calidad diagnóstica y/o la TEP/TC del cuerpo sistemas de estadificación estándar de Ann Arbor utilizados para los
entero (especialmente si se prevé una radioterapia de sitio involucrado linfomas ganglionares. El sistema de estadificación de Lugano, utilizado
[RTUA]). Se debe realizar una ventriculografía nuclear (VRN) o un ampliamente para los linfomas gastrointestinales, es una modificación
del sistema original de estadificación de Ann Arbor.32 Se ha eliminado el

estadio III de Ann Arbor. El sistema de estadificación TNM corresponde erradicación del H. pylori. La terapia de erradicación del H. pylori
a la estadificación en el cáncer gástrico y la profundidad de la infiltración generalmente comprende un inhibidor de la bomba de protones (por
del linfoma se mide por EE. El estadio I se refiere a la enfermedad ejemplo, el omeprazol u otros agentes como el lansoprazol o el
confinada al tracto gastrointestinal (lesiones primarias únicas o múltiples rabeprazol) junto con una combinación de antibióticos, entre ellos la
no adyacentes [estadio I1, la infiltración se limita a la mucosa o claritromicina y la amoxicilina (o el metronidazol en el caso de los
submucosa y en el estadio I2, la infiltración está presente en la pacientes alérgicos a la penicilina).23
muscularis propria, la serosa o ambas). El estadio II se refiere a la
enfermedad que se extiende hasta el abdomen (estadio II1, afectación Los datos de seguimiento a largo plazo de los estudios clínicos sugieren
ganglionar localizada [ganglios linfáticos perigástricos] y estadio II2, que la RT es una modalidad de tratamiento eficaz en el linfoma gástrico
afectación ganglionar distante). El estadio IIE se refiere a la penetración MALT después del fracaso de la terapia de erradicación de H. pylori o
de la serosa para implicar a los órganos o tejidos adyacentes; pueden como tratamiento inicial para los pacientes con enfermedad sin infección
añadirse subíndices (1 o 2) a la designación si están implicados tanto los por H. pylori.41-46
ganglios linfáticos como los órganos adyacentes. El estadio IV se refiere
En el estudio aleatorizado controlado de 241 pacientes con linfomas
a la afectación extraganglionar diseminada o a la afectación ganglionar
MALT gástricos localizados, después de una mediana de seguimiento de
supradiafragmática concomitante, y los casos con afectación ganglionar
8 años, las tasas de SSS a 10 los años fueron del 52 %, el 52 % y el
diseminada parecen comportarse más bien como un LZMG o un linfoma
87 %, respectivamente, para los pacientes tratados con cirugía, RT y
folicular (LF).
quimioterapia(P < 0,01).41 La tasa de SG a 10 los años no fue
Tratamiento significativamente diferente entre los grupos de tratamiento (el 80 % frente
La infección por H. pylori desempeña un papel fundamental en la al 75 % frente al 87 %, respectivamente). En un análisis de los datos de
patogenia del linfoma MALT gástrico localizado y el enfoque del registro de un estudio multicéntrico alemán en pacientes con linfomas
tratamiento depende del estado de la infección por H. pylori. En estudios gástricos localizados, la RT de campo ampliado (30 Gy seguidos de un
clínicos retrospectivos y prospectivos, la erradicación del H. pylori con impulso de 10 Gy) por sí sola dio como resultado una tasa de SSS y SG
terapia antibiótica dio como resultado una regresión del linfoma en el del 88 % y el 93 %, respectivamente, en el subgrupo de pacientes con
70 % al 95 % de los pacientes con enfermedad localizada.33-40 En un linfomas MALT gástricos.42 Estos resultados no fueron significativamente
estudio de seguimiento de cohortes multicéntrico de 420 pacientes con diferentes de los pacientes con linfomas MALT gástricos que recibieron
linfoma MALT gástrico, la tasa de respuesta fue del 77 % para la terapia terapia de modalidad combinada con cirugía y RT (tasas de SSS y SG del
de erradicación del H. pylori y las tasas estimadas de ausencia de fracaso 72 % y el 83 %, respectivamente).42 Este estudio también había incluido a
del tratamiento (FFTF) a los 10 años, de supervivencia general (SG) y de pacientes con linfomas gástricos MALT que experimentaron un fracaso en
supervivencia sin sucesos (SSS) fueron del 90 %, el 95 % y el 86 %, el tratamiento con la terapia de erradicación del H. pylori. En un estudio
respectivamente.40 La ausencia de t(11;18) y de H. pylori y la invasión retrospectivo de 192 pacientes con linfomas MALT localizados (estadio I-
submucosa fueron predictores independientes de la resistencia a la II), la tasa de respuesta completa (RC) fue del 99 % en el grupo de

pacientes tratados con RT de campo implicado (RTCI) (30-35 Gy) años, las tasas de SSP y SG a los 5 años fueron del 70 % y el 95 %,
solamente.44 Después de una mediana de seguimiento de 7 años, la tasa respectivamente.
estimada de supervivencia sin recaída (SSR) a los 10 años, la tasa de
Estadio I-II
supervivencia sin cáncer (SSC) y la tasa de SG fueron del 76 %, el 68 % y
el 87 %, respectivamente. Los pacientes con linfomas MALT gástricos y Enfermedad con infección por H. pylori en estadio I1, o enfermedad en
tiroideos tuvieron mejores resultados que los pacientes con linfomas estadio I2 o II1
MALT diagnosticados en otras ubicaciones (P = 0,004). El índice de SSR Se recomienda la terapia con antibióticos para erradicar la infección por
a los 10 años fue del 95 % para la tiroides, el 92 % para el estómago, el H. pylori , independientemente del estado de t(11;18). Sin embargo,
68 % para las glándulas salivales y el 67 % para la órbita. En un reciente cabe señalar que t(11;18) es un predictor de la falta de respuesta a la
estudio prospectivo aleatorizado, la RT de dosis reducida (25 Gy) también terapia de antibióticos.28,40 Los pacientes con afectación de la
fue eficaz para el tratamiento de la enfermedad sin infección por H. pylori submucosa o de los ganglios linfáticos regionales también son mucho
en estadio I-II o de la enfermedad con infección por H. pylori que es menos propensos a responder a la terapia de antibióticos.40
resistente al tratamiento de erradicación de H. pylori.46 La presencia de la
Se recomienda una evaluación con endoscopia y biopsia transcurridos 3
translocación de t(11,18) era un predictor de linfoma persistente después
meses del tratamiento con antibióticos. En pacientes sintomáticos
de la terapia de erradicación de H. pylori.
después del tratamiento con antibióticos, se puede hacer la
El rituximab ha demostrado actividad en pacientes que no reúnen los reestadificación antes de 3 meses. Se recomienda un seguimiento
requisitos para la terapia de erradicación (enfermedad sin infección por clínico cada 3 a 6 meses durante 5 años y, después, anualmente o
H. pylori) o en aquellos con linfoma MALT gástrico en recaída o según se indique clínicamente, para los pacientes con enfermedades
resistente a la terapia de erradicación de H. pylori.47,48 En un estudio que respondan a la terapia antibiótica inicial (sin infección por H. pylori y
prospectivo de 27 pacientes con enfermedad recidivante/refractaria o sin linfoma). Cada vez hay más pruebas de que pueden producirse
enfermedad sin infección por H. pylori (la mayoría de los pacientes recaídas tardías después de un tratamiento con antibióticos y que es
[81 %] padecían una enfermedad en estadio I o II1), el rituximab dio apropiado un seguimiento de larga duración.
como resultado una tasa de respuesta general (TRG) del 77 % (46 % de
Para los pacientes con enfermedad sin t(11;18) negativa o con un
RC). En una mediana de seguimiento de 28 meses desde el inicio del
estado de t(11;18) desconocido, se recomienda la RTUA para aquellos
tratamiento, todos los pacientes estaban vivos y el 54 % de los
que son tienen infección por H. pylori y tienen linfoma persistente.41-44,46
pacientes ya no tenían cáncer.47 En un estudio retrospectivo que evaluó
Alternativamente, los pacientes asintomáticos pueden observarse
las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad
durante otros 3 meses. Es posible que se observen RC 3 meses
persistente a pesar de la terapia de erradicación de H. pylori o de la
después del tratamiento con antibióticos, pero puede llevar más tiempo
enfermedad sin infección por H. pylori (n = 106; 28 pacientes fueron
lograrlas (hasta 18 meses). Si la reevaluación sugiere una enfermedad
tratados con rituximab), el rituximab dio como resultado una TRG del
de respuesta lenta o una no progresión asintomática, puede justificarse
73 % (64 % de RC).48 Después de una mediana de seguimiento de 5
la observación continua (categoría 2B). Se recomienda un tratamiento

antibiótico de segunda línea para los pacientes con H. pylori persistente Las pautas terapéuticas de tratamiento sugeridas para la terapia de
y linfoma regresivo o estable. Por último, los pacientes con infección por primera línea se discuten en Quimioinmunoterapia para linfomas de la
H. pylori con linfoma progresivo o sintomático deben ser tratados con zona marginal.
RTUA y antibióticos de segunda línea.
Enfermedad sin infección por H. pylori en estadio I1, o enfermedad en
Se recomienda una endoscopia de seguimiento transcurridos 3 meses estadio I2 o II1
desde la finalización del tratamiento (RTUA o tratamiento antibiótico de La RTUA se prefiere para la enfermedad sin infección por H. pylori y el
segunda línea). Se recomienda una biopsia para descartar la evidencia de rituximab es una opción para los pacientes con contraindicaciones para la
un linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG). Cualquier área del RTUA.41-44,46,47 Se recomienda una evaluación con endoscopia y biopsia
LDLBG debe ser tratada de acuerdo con las recomendaciones para el transcurridos de 3 a 6 meses tras la RTUA o el rituximab. Las opciones de
LDLBG. Se recomienda un seguimiento clínico cada 3 a 6 meses durante tratamiento adicionales son similares a las descritas anteriormente para
5 años y, después, anualmente (o según se indique clínicamente) para los los pacientes con enfermedad positiva para t(11;18).
pacientes con RC. Se desconoce el intervalo óptimo para la endoscopia y
Tratamiento de la enfermedad recidivante
la obtención de imágenes de seguimiento. La endoscopia y la obtención
La RTUA locorregional se recomienda para la recurrencia local después
de imágenes de seguimiento en las instituciones miembros de la NCCN
del tratamiento con antibióticos. El tratamiento para la recurrencia
se realizan según lo indicado clínicamente con base en los síntomas. La
después de la RTUA o la recurrencia sistémica después del tratamiento
RT locorregional está indicada para pacientes que no responden a la
con antibióticos se basa en la presencia de indicaciones para el
terapia de antibióticos de segunda línea y la quimioinmunoterapia se
tratamiento. Se observa a los pacientes asintomáticos sin indicaciones
recomienda para pacientes que no responden a la RTUA.
de tratamiento. La quimioinmunoterapia se recomienda a los pacientes
Para los pacientes con enfermedad con t(11;18), aquellos con linfoma con indicaciones para el tratamiento.
persistente después de la terapia con antibióticos deben ser tratados con
Las pautas terapéuticas de tratamiento sugeridas para la terapia de
RTUA o rituximab (si la RTUA está contraindicada).41-44,46,47 Se
segunda línea se discuten en la sección Quimioinmunoterapia para
recomienda una evaluación con endoscopia y biopsia transcurridos de 3 a
linfomas de la zona marginal.
6 meses tras la RTUA o el rituximab. Se recomienda un seguimiento
clínico cada 3 a 6 meses durante 5 años y, después, anualmente o según Estadio IIE, II2 o IV
se indique clínicamente, para los pacientes con enfermedades que En los pacientes con enfermedad ganglionar distante en estadio
respondan (sin infección por H. pylori y sin linfoma). Se puede considerar avanzado (lo cual es poco común), el tratamiento es similar al descrito
el tratamiento con antibióticos para los pacientes con H. pylori persistente para los pacientes con LF en estadio avanzado. Se observa a los
y linfoma en regresión. Sin embargo, los pacientes con linfoma persistente pacientes asintomáticos sin indicaciones de tratamiento. La decisión de
(independientemente del estado del H. pylori) después de la RTUA o el tratarla está guiada por la disfunción de los órganos finales o la
rituximab deben ser tratados con quimioinmunoterapia. presencia de síntomas (como hemorragias gastrointestinales, saciedad

temprana), una enfermedad con gran masa tumoral en el momento de Estudio

su presentación, la progresión constante de la enfermedad o la El análisis del linfoma no gástrico MALT es similar al de otros linfomas
preferencia del paciente. La quimioinmunoterapia o la RTUA paliativa se no Hodgkin (LNH). Se debe realizar una exploración física completa y se
recomienda a los pacientes con indicaciones para el tratamiento. Las debe evaluar el estado general. Las evaluaciones de laboratorio deben
pautas terapéuticas de tratamiento sugeridas para la terapia de primera incluir un CBC con diferenciales y plaquetas, un perfil metabólico
línea se discuten en Quimioinmunoterapia para linfomas de la zona completo y la medición de los niveles de LDH. La evaluación de la
marginal. La resección quirúrgica se limita generalmente a situaciones biopsia de médula ósea, con o sin aspirados, puede ser útil para
clínicas específicas, como una hemorragia que amenaza la vida. Aunque pacientes con enfermedad multifocal. Además, la endoscopia con
el control de la enfermedad es excelente con la gastrectomía total, la múltiples biopsias de ubicaciones anatómicas puede ser útil en
morbilidad a largo plazo ha impedido la resección quirúrgica rutinaria. determinados casos. La endoscopia del tracto gastrointestinal superior
debe considerarse cuando se cree que la ubicación primaria está en la
Se recomienda la evaluación con una endoscopia después de la cabeza/cuello o los pulmones.49 Se deben realizar pruebas de detección
finalización del tratamiento. La enfermedad recurrente debe tratarse con del VHC a todos los pacientes. Las pruebas de detección del VHB están
pautas terapéuticas para la terapia de segunda línea como se discute en indicadas para los pacientes que están siendo considerados para el
Quimioinmunoterapia para linfomas de la zona marginal. tratamiento con pautas terapéuticas que contienen rituximab debido al
riesgo de reactivación viral. Los patógenos infecciosos como C. jejuni y
Linfomas MALT no gástricos
C. psittaci se han asociado con los linfomas MALT no gástricos, pero no
Diagnóstico es necesario realizar pruebas para detectar estos patógenos para el
Para establecer un diagnóstico se necesita un examen diagnóstico o el tratamiento de la enfermedad.3
hematopatológico adecuado del material de la biopsia y la
inmunofenotipificación. Los marcadores recomendados para un perfil de Los estudios de obtención de imágenes apropiados incluyen la TC de
IHC incluyen CD20, CD3, CD5, CD10, CD21 o CD23, kappa/lambda, tórax, abdomen y pelvis con contraste de calidad diagnóstica y/o la
CCND1 y BCL2; los marcadores recomendados para el análisis de TEP/TC del cuerpo entero. Se debe realizar una VRN o un
citometría de flujo incluyen CD19, CD20, CD5, CD23 y CD10. El ecocardiograma si se está considerando al paciente para un tratamiento
inmunofenotipo típico del linfoma MALT es el de CD5-, CD10-, CD20+, con pautas terapéuticas que contengan antraciclina o antracenediona.
CD23-/+, CD43-/+, ciclina D1- y BCL2-. El análisis molecular para Debe hacerse una RMN con contraste para la evaluación neurológica o
detectar el reordenamiento de los genes de los receptores de antígenos si la TC está contraindicada.
o t(11;18) puede ser útil en ciertos casos. Además, la citogenética o
FISH para t(11;18), t(3;14), t(11;14) y t(14;18) también puede Tratamiento
considerarse en determinadas circunstancias. La RTUA es un tratamiento inicial efectivo para pacientes con linfoma
MALT no gástrico.44,45,50 En un estudio retrospectivo de 167 pacientes
con linfomas MALT localizados tratados con RT con o sin quimioterapia
(linfoma MALT no gástrico, n = 142), el grupo que recibió RTCI sola

(n = 144; rango de dosis 25-35 Gy; 25 Gy para la órbita) tuvo una tasa múltiples ubicaciones y el tratamiento paliativo de los sitios sintomáticos.
estimada de SSR y SG a los 10 años del 74 % y del 89 %, La dosis de RT depende de la ubicación, con dosis más bajas
respectivamente.44 Las tasas de SSR a los 10 años para los pacientes normalmente reservadas para la implicación orbital. Basándose en
con afectación primaria de la tiroides, la glándula salival y los anejos respuestas anecdóticas a los antibióticos en los LZM oculares y
orbitales fueron del 95 %, el 68 % y el 67 %, respectivamente. En otro cutáneos, algunos médicos pueden administrar un ciclo empírico de
estudio retrospectivo de 208 pacientes con linfomas MALT no gástricos doxiciclina antes de iniciar la terapia. Se puede considerar la
(estadio III-IV de Ann Arbor en el 44 %), la TRG entre los pacientes observación para los pacientes cuya biopsia diagnóstica haya sido por
tratados con quimioterapia, RT o cirugía fue del 65 %, el 76 % y el 90 %, escisión o en los que la RT pueda resultar en una morbilidad
respectivamente.50 Después de una mediana de seguimiento de 3 años, significativa.
las tasas de SSS y SG estimadas a los 5 años fueron del 37 % y el
83 %, respectivamente. Las tasas de SG a los 5 años fueron El rituximab es una opción para pacientes seleccionados con
significativamente más altas entre los pacientes con la enfermedad en enfermedad en estadio I-II.51-53 La escisión quirúrgica puede ser un
estadio I-II de Ann Arbor, en comparación con aquellos con enfermedad tratamiento apropiado para ciertas ubicaciones extraganglionares (por
en estadio III-IV (el 94 % frente al 69 %; P = 0,001). En el análisis ejemplo, pulmón, tiroides, colon, intestino delgado, mama) en pacientes
multivariado, la implicación de la médula ósea fue el único predictor con enfermedad en estadio I-II.13 Se recomienda la observación si no
independiente significativo de una SSS y una SG inferiores.50 hay enfermedad residual después de la cirugía y se debe considerar la
RT locorregional para los pacientes con márgenes quirúrgicos positivos.
El rituximab ha demostrado actividad en pacientes con linfoma MALT no
gástrico.51-53 El IELSG evaluó la actividad clínica del rituximab como El seguimiento clínico (incluida la repetición de las pruebas de
agente único en un estudio de fase II en pacientes con linfomas MALT diagnóstico y la obtención de imágenes basadas en el lugar de la
no tratados y en recaída (35 pacientes; 20 pacientes con linfoma MALT enfermedad y según se indique clínicamente) debe realizarse cada 3 a 6
no gástrico).51 Entre los pacientes con linfoma MALT no gástrico, el meses durante 5 años y, después, anualmente (o según se indique
tratamiento con rituximab resultó en una TRG del 80 % (55 % de RC y clínicamente). La recidiva local puede tratarse con RTUA (si no se ha
25 % de respuesta parcial [PR]). Para toda la población del estudio, la recibido previamente) o tratarse de acuerdo con las recomendaciones
TRG fue significativamente mayor en los pacientes no tratados para el LZMG en estadio avanzado. En los pacientes con recidiva
previamente con quimioterapia que en los pacientes tratados sistémica, se recomienda la observación a los pacientes sin ninguna
anteriormente (el 87 % y el 45 %, respectivamente; P = 0,03). indicación de tratamiento. La quimioinmunoterapia se recomienda a los
pacientes con indicaciones para el tratamiento. Las pautas terapéuticas
La RTUA (24-30 Gy) es el tratamiento preferido para los pacientes con de tratamiento sugeridas para la terapia de primera línea (para pacientes
enfermedad en estadio I-II y también se recomienda para los pacientes no tratados previamente) o la terapia de segunda línea (en pacientes
que presentan enfermedad en estadio IV.44,45,50 En los pacientes con que han recibido un tratamiento previo con rituximab) se analizan en
enfermedad en estadio IV, puede indicarse el tratamiento definitivo de Quimioinmunoterapia para linfomas de la zona marginal.

Linfoma de la zona marginal ganglionar Los marcadores recomendados para un perfil de IHC incluyen CD20,
En los pacientes con LZMG, la linfadenopatía periférica está presente en CD3, CD5, CD10, CD21 o CD23, kappa/lambda, CCND1 y BCL2; los
casi todos los casos (>95 %); los ganglios linfáticos torácicos o marcadores recomendados para la citometría de flujo incluyen CD19,
abdominales también pueden estar afectados en alrededor del 50 % de CD20, CD5, CD23 y CD10. El inmunofenotipo típico del LZMG es el de
los casos y la afectación de la médula ósea y la sangre periférica puede CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, ciclina D1- y BCL2-. El LZMG
observarse en alrededor del 30 %, el 40 % y el 10 % de los casos, pediátrico debe considerarse con la enfermedad localizada en pacientes
respectivamente.54,55 Aunque cerca de dos tercios de los pacientes con jóvenes. El análisis molecular para detectar el reordenamiento de los
LZMG recién diagnosticado presentan una enfermedad en etapa estadio genes de los receptores de antígenos o t(11;18) (por PCR) puede ser útil
avanzado, la mayoría no cuentan con gran masa tumoral y los síntomas en ciertos casos. Además, la citogenética o FISH para t(11;18), t(3;14),
B están presentes en solo alrededor del 15 % de los pacientes.54,55 El t(11;14), t(14;18) del(13q) y del(7q) también puede considerarse en
LZMG tiene un curso de enfermedad indolente, pero los resultados de determinadas circunstancias.
supervivencia a largo plazo parecen menos favorables en comparación
Estudio
con los linfomas MALT.54,56 En un análisis retrospectivo de los datos de
El LZMG se produce principalmente en los ganglios linfáticos, aunque es
los pacientes con LZM, la tasa de SG (el 56 % frente al 81 %) y la tasa
común la participación de otras ubicaciones extraganglionares.54,55 El
de supervivencia sin recidiva a los 5 años (el 28 % frente al 65 %) fueron
diagnóstico de LZMG requiere una evaluación cuidadosa para descartar
menores en el subgrupo de pacientes con LZMG en comparación con
los sitios extraganglionares de la enfermedad primaria y debe
los que tenían linfoma MALT.54 Un análisis de la base de datos SEER
distinguirse del LF ganglionar, el linfoma de células del manto (LCM), la
también informó de resultados de supervivencia a los 5 años más
leucemia linfocítica crónica (LLC) y el WM/LPL. Se debe realizar una
favorables para los pacientes con linfoma MALT (89 %) en comparación
exploración física completa y se debe evaluar el estado general. Las
con aquellos con LZME (80 %) o LZMG (77 %).56 Un análisis de
evaluaciones de laboratorio deben incluir un CBC con diferenciales y
cohortes más reciente ha informado de resultados de supervivencia más
plaquetas, un perfil metabólico completo y la medición de los niveles de
favorables para 56 pacientes con LZMG tratados en la era del rituximab
LDH. Debe evaluarse la biopsia de médula ósea con aspirados para
(la mayoría de los pacientes [79 %] presentaban una enfermedad en
documentar los estadios clínicos I-II de la enfermedad. La biopsia de
estadio avanzado).57 Después de una mediana de seguimiento de 38
médula ósea puede aplazarse hasta que se indique el tratamiento. Se
meses, la SSP fue de 42 meses y la SG estimada a los 120 meses del
deben realizar pruebas de detección del VHC a todos los pacientes. Las
diagnóstico fue del 72 %.
pruebas de detección del VHB están indicadas para los pacientes que
Diagnóstico están siendo considerados para el tratamiento con pautas terapéuticas
Para establecer un diagnóstico se necesita un examen que contienen rituximab debido al riesgo de reactivación viral.
hematopatológico adecuado del material de la biopsia y la
Los estudios de obtención de imágenes apropiados incluyen la TC de
inmunofenotipificación. El LZMG es raro y se produce más comúnmente
tórax, abdomen y pelvis con contraste de calidad diagnóstica y/o la
como una enfermedad diseminada del linfoma MALT extraganglionar.
TEP/TC del cuerpo entero. Se debe realizar una VRN o un

ecocardiograma si se está considerando al paciente para un tratamiento modificados). Los criterios modificados que se utilizan para determinar el
con pautas terapéuticas que contengan antraciclina o antracenediona. inicio del tratamiento incluyen: síntomas atribuibles al LF (no limitados a
los síntomas B); amenaza de la función del órgano final; citopenia
Tratamiento de primera línea
secundaria al linfoma; enfermedad con gran masa tumoral (masa
Estadio I-II única >7 cm o 3 o más masas >3 cm), esplenomegalia; y progresión
La RTUA (24-30 Gy) se recomienda para pacientes con gran masa constante durante al menos 6 meses.
tumoral en estadio I-II. Se recomienda un seguimiento clínico (anamnesis
completa, un examen físico y una evaluación de laboratorio cada 3-6 Las pautas terapéuticas sugeridas para la terapia de primera línea se
meses durante los primeros 5 años y, a partir de entonces, anualmente, o discuten en Quimioinmunoterapia para linfomas de la zona marginal.
según se indique clínicamente) para pacientes con RC o RP. Las
Consolidación de primera línea o terapia extendida
imágenes de vigilancia con tomografías computarizadas se pueden
Se recomienda la observación para los pacientes que logren RC o RP a la
realizar no más de cada 6 meses hasta los primeros 2 años después de la
terapia de primera línea.
finalización del tratamiento y, después, no más de una vez al año. Los
pacientes con enfermedades que no responden a la RTUA deben tratarse El mantenimiento con rituximab (una sola dosis de rituximab cada 3
como se describe para los estadios III o IV de la enfermedad. meses hasta el fracaso del tratamiento) o el retratamiento con rituximab (4
dosis semanales de rituximab en el momento de cada progresión hasta el
El anticuerpo monoclonal (MAB) anti-CD20 con o sin quimioterapia, con o
fracaso del tratamiento) se evaluó en un subestudio exploratorio en
sin RTUA, se recomienda para pacientes con gran masa tumoral (estadio
pacientes con LNH de linfocitos B de masa tumoral baja, no folicular e
I o estadio II) o enfermedad no adyacente en etapa II. La adición de RTUA
indolente que respondían a la terapia de inducción de rituximab como
se incluye con una recomendación de categoría 2B. La observación
agente único.58 La TRG después de la terapia de inducción con rituximab
puede ser apropiada en circunstancias en las que la posible toxicidad de
fue del 40 % (el 52 % para pacientes con LZM). Después de una mediana
la RTUA sobrepasa los posibles beneficios clínicos. Se recomienda el
de 4 años desde la aleatorización, el rituximab de mantenimiento mejoró
seguimiento clínico con anamnesis completa, un examen físico, una
significativamente el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTTF) en
evaluación de laboratorio y obtención de imágenes de vigilancia (como se
comparación con el retratamiento con rituximab (5 años y 1 año
describe anteriormente) para los pacientes con RC o RP después de la
respectivamente; P = 0,012). Se recomienda la consolidación con
finalización del tratamiento. Los pacientes con enfermedades que no
rituximab (una dosis de 375 mg/m2 cada 12 semanas) para los pacientes
responden deben tratarse como se describe a continuación para los
tratados inicialmente con rituximab como agente único.
estadios III o IV de la enfermedad.
Terapia de segunda línea y posterior
Estadio III-IV
Con frecuencia, los pacientes con recaída o progresión tumoral después
Se recomienda la observación a los pacientes sin indicaciones para el
de la terapia de primera línea se beneficiarán de un segundo período de
tratamiento. El tratamiento sólo debe iniciarse cuando el paciente
observación. Entre las consideraciones e indicaciones para el
presente indicaciones para el tratamiento (basadas en los criterios GELF

tratamiento de la enfermedad recidivante/resistente o progresiva figuran, trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alógeno también puede
entre otros factores, los criterios GELF modificados, que incluyen: considerarse para pacientes muy seleccionados.61,63
síntomas atribuibles al LZM (no limitados a los síntomas B); amenaza de
la función del órgano final; citopenia significativa secundaria al linfoma; Linfoma de la zona marginal esplénico
enfermedad con gran masa tumoral; esplenomegalia; y progresión El LZME se caracteriza por la presencia de esplenomegalia en todos los
constante durante al menos 6 meses. casos, que puede llegar a ser sintomática cuando es masiva o cuando
se asocia con citopenias.55,64 Los ganglios linfáticos periféricos no suelen
La enfermedad progresiva debe documentarse histológicamente para estar afectados, mientras que los ganglios linfáticos hiliares esplénicos
excluir la transformación, especialmente en presencia de niveles suelen estar afectados.64 La implicación de los ganglios linfáticos
elevados de LDH, crecimiento desproporcionado en una zona, desarrollo torácicos o abdominales también se puede observar en
de una enfermedad extraganglionar o desarrollo de nuevos síntomas aproximadamente un tercio de los pacientes con LZME.55 Además, la
inespecíficos. Las zonas de alto valor de captación normalizado (SUV) implicación de la médula ósea está presente en la mayoría de los
deberían hacer sospechar de la presencia de transformación. Sin pacientes (alrededor del 85 %) y la implicación de la sangre periférica
embargo, una exploración por TEP/TC con resultado positivo no ocurre entre el 30 % y el 50 % de los pacientes.55,64 El transcurso de la
reemplaza una biopsia; más bien, los resultados de la exploración por enfermedad del LZME es generalmente indolente, aunque la mayoría de
TEP/TC deben utilizarse para dirigir la biopsia para mejorar el los pacientes se presentan con la enfermedad en estadio avanzado. En
rendimiento diagnóstico de la biopsia. un estudio retrospectivo que evaluó los resultados clínicos de 124
pacientes con LZM no MALT, la mediana del tiempo transcurrido hasta
Las pautas terapéuticas sugeridas para la terapia de segunda línea se
la progresión (TTP) y la mediana de la SG fueron de 7 y 9 años,
discuten en Quimioinmunoterapia para linfomas de la zona marginal.
respectivamente, para el subgrupo de 59 pacientes con LZME.55 En un
Consolidación de segunda línea o administración ampliada análisis de cohortes de 64 pacientes con LZME tratados en la era del
El mantenimiento con obinutuzumab (1 g cada 8 semanas hasta un total rituximab, la mediana estimada de la SSP y la SG fue de 53 y 156
de 12 dosis) se incluye como opción para los pacientes con enfermedad meses, respectivamente, después de una mediana de seguimiento de
refractaria al rituximab tratados con bendamustina con obinutuzumab, 38 meses.65
según los resultados del estudio GADOLIN.59
Diagnóstico
El tratamiento de dosis altas seguido de rescate de células madre Para establecer un diagnóstico se necesita un examen
autógenas (TDA/RCMA) se ha asociado con la mejora de la supervivencia hematopatológico adecuado del material de la biopsia y la
en pacientes con enfermedad recidivante o refractaria.60-62 El TDA/RCMA inmunofenotipificación. El diagnóstico de LZME requiere la implicación
se incluye como una opción para la terapia de consolidación para los de la médula ósea con o sin implicación de la sangre periférica por
pacientes con enfermedad que responde a la terapia de segunda línea. El pequeñas células linfoides con restricción de la cadena ligera de
inmunoglobulinas (Ig) que carecen de los rasgos característicos de otras

neoplasias de linfocitos B pequeños (CD5, CD10, ciclina D1). Los los niveles cuantitativos de Ig. Si se detecta una Ig elevada o una Ig
marcadores recomendados para un perfil de IHC incluyen CD20, CD3, monoclonal, puede ser útil una mayor caracterización mediante la
CD5, CD10, CD21 o CD23, CD43, kappa/lambda, IgD, CCND1, BCL2, y inmunofijación de la sangre. Debe realizarse una evaluación de la
anexina A1; los marcadores recomendados para el análisis de citometría biopsia de médula ósea con o sin aspirados. Se deben realizar pruebas
de flujo incluyen CD19, CD20, CD5, CD23, CD10, CD43, y CD103. El de detección del VHC a todos los pacientes. Las pruebas de detección
inmunofenotipo típico para el LZME es CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, del VHB están indicadas para los pacientes que están siendo
CD43-, ciclina D1-, folículos BCL2-, anexina A1-, CD103- y con considerados para el tratamiento con pautas terapéuticas que contienen
expresión tanto de IgM como de IgD. Este linfoma se distingue de la LLC rituximab debido al riesgo de reactivación viral. Otras evaluaciones útiles
por la ausencia de expresión de CD5, la fuerte expresión de CD20 y la pueden incluir la prueba de crioglobulina para la detección de proteínas
expresión variable de CD23, y de la leucemia de células vellosas (LCV) anómalas frecuentemente asociadas con la hepatitis C, y la prueba de
por la ausencia de expresión de CD103. Coombs directa para la evaluación de la anemia hemolítica autoinmune.
El LZME se diagnostica con mayor seguridad en la esplenectomía, ya Los estudios de obtención de imágenes apropiados incluyen la TC de
que el inmunofenotipo es inespecífico y las características morfológicas tórax, abdomen y pelvis con contraste de calidad diagnóstica y/o la
de la médula ósea pueden no ser diagnósticas. Sin embargo, en un TEP/TC del cuerpo entero. Se debe realizar una VRN o un
paciente con esplenomegalia (componente M pequeño o ausente) y una ecocardiograma si se está considerando al paciente para un tratamiento
infiltración linfocítica intrasinusoidal característica de la médula ósea, con pautas terapéuticas que contengan antraciclina o antracenediona.
puede anticiparse el diagnóstico en la biopsia de médula ósea
Tratamiento
solamente, si el inmunofenotipo es consistente. Puede producirse la
diferenciación de los plasmacitos con las Ig citoplasmáticas detectables Los pacientes asintomáticos sin esplenomegalia o con citopenias
en las secciones de parafina. En tales casos, el diagnóstico diferencial progresivas pueden ser observados hasta que se desarrollen las
puede incluir WM/LPL. El análisis de la mutación de MYD88 7-10 y el indicaciones para el tratamiento.66,67 Los pacientes que presentan
análisis de la mutación de BRAF pueden ser útiles en casos esplenomegalia deben ser tratados dependiendo de su estado de
seleccionados para diferenciar el LZME del WM/LPL y el LCV, serología del VHC.
respectivamente.
Se recomienda la evaluación hepatológica para los pacientes con
Estudio enfermedad con infección por el VHC y se debe iniciar una terapia
Las pruebas complementarias iniciales del LZME son similares a las de antiviral apropiada para los pacientes sin contradicciones para el
otros linfomas indolentes. Se debe realizar una exploración física tratamiento de la hepatitis. Se ha demostrado que la terapia antiviral
completa y se debe evaluar el estado general. Las evaluaciones de basada en el interferón (IFN) induce respuestas virológicas y
laboratorio deben incluir un CBC con diferenciales y plaquetas, un perfil hematológicas en pacientes con LZM con infección por VHC.68-73 En una
metabólico completo y la medición de los niveles de LDH. Se debe serie retrospectiva de 134 pacientes con LNH indolentes de linfocitos B
realizar la electroforesis de proteínas séricas (EPS) y/o la medición de con infección por VHC (36 pacientes con LZME), entre los pacientes que

recibieron terapia antiviral con IFN o IFN pegilado, con o sin ribavirina Se recomienda la esplenectomía si la enfermedad no responde al
como terapia de primera línea (n = 100; 23 pacientes con LZME), las rituximab. En estudios retrospectivos, la esplenectomía con o sin
tasas de TRG y RC fueron del 77 % (el 65 % para los pacientes con quimioterapia ha demostrado resultados favorables con una mediana de
LZME) y del 47 %, respectivamente, y se observó una respuesta SG que excede los 10 años y una tasa de SG a los 10 años de entre el
virológica sostenida en el 78 % de los pacientes. La mediana de 61 % y el 84 %.4,67,80-84 Las vacunas contra el neumococo y el
duración de la respuesta fue de 33 meses. Después de una mediana de meningococo deben administrarse al menos 2 semanas antes de la
seguimiento de 4 años, las tasas de SSP y SG a los 5 años fueron del esplenectomía.
63 % y 92 %, respectivamente. También se ha informado de la eficacia
de la terapia antiviral sin IFN con una combinación de antivíricos de Los pacientes deben monitorizarse regularmente después del
acción directa (DAA), lo que da lugar a altas tasas de respuesta a la tratamiento. El seguimiento clínico (incluida la repetición de las pruebas
enfermedad linfoproliferativa en pacientes con LZM con infección por de diagnóstico y los estudios de obtención de imágenes, según se
VHC.74 Los pacientes que no responden a la terapia antiviral o que indique clínicamente) debe realizarse cada 3 a 6 meses durante 5 años
tienen contraindicaciones para el tratamiento de la hepatitis deben ser y, después, anualmente o según se indique clínicamente. En los
tratados como se describe a continuación para los pacientes con cáncer pacientes con recidiva, se recomienda la observación a los pacientes sin
sin infección por VHC. ninguna indicación de tratamiento. La esplenectomía, la RTUA o la
quimioinmunoterapia se recomiendan a los pacientes con indicaciones
Los pacientes con cáncer sin infección por VHC pueden ser observados para el tratamiento. Las pautas terapéuticas de tratamiento sugeridas
si son asintomáticos. La monoterapia con rituximab (con o sin rituximab para la terapia de primera línea (para pacientes no tratados
de mantenimiento) se asocia a altas tasas de respuesta con remisiones previamente) o la terapia de segunda línea (en pacientes que han
duraderas y es el tratamiento preferido de los pacientes sintomáticos recibido un tratamiento previo con rituximab) se analizan en
(citopenias o síntomas de esplenomegalia, pérdida de peso, saciedad Quimioinmunoterapia para linfomas de la zona marginal.
precoz o dolor abdominal).75-79 En un estudio retrospectivo que evaluó el
tratamiento con rituximab en 43 pacientes con LZME, la monoterapia Quimioinmunoterapia para linfomas de la zona marginal
con rituximab dio como resultado una TRG del 100 % con RC en el 79 % El Panel de linfomas de linfocitos B de la NCCN estratificó todas las
de los pacientes y se asoció con una menor toxicidad.77 La SSC a los 3 pautas terapéuticas en 3 categorías (basadas en las pruebas, la eficacia,
años fue más favorable con la terapia que contiene rituximab, con o sin la toxicidad, las enfermedades concomitantes preexistentes y, en algunos
esplenectomía (79 %) en comparación con la esplenectomía sola (29 %) casos, el acceso a determinados agentes): pautas terapéuticas de
o la quimioterapia sola (25 %).77 En este pequeño estudio retrospectivo, elección, otras pautas terapéuticas recomendadas y útiles en
los pacientes que se sometieron a una esplenectomía tuvieron una determinadas circunstancias.
mayor probabilidad de obtener una RC con rituximab (100 %) que los
que no se sometieron a una esplenectomía (67 %).

Terapia de primera línea: Pautas terapéuticas de elección gástrico y el 84 % para los que tienen linfoma MALT no gástrico). En un
Quimioinmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 estudio de fase II (BRISMA) de 56 pacientes con LZME tratados con BR
Se incluyen como pautas terapéuticas de elección la bendamustina con como terapia de primera línea, las tasas de TRG y RC fueron del 91 % y
rituximab (BR), el RCHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, el 73 %, respectivamente. Las tasas de SSP y SG a los 3 años fueron
prednisona) o el RCVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona). del 90 % y 96%, respectivamente.92 En un estudio de fase II de 40
pacientes con LZM en estadio avanzado, RCVP resultó en una TRG del
En el estudio multicéntrico aleatorizado de fase III (StiL NHL1) que incluyó 88 % (60 % de RC).93 Tras una mediana de seguimiento de 38 meses,
67 pacientes con LZM, BR fue superior a RCHOP en términos de SSP en las tasas de SSP y SG estimadas a los 3 años fueron del 59 % y el
todos los subtipos histológicos de linfomas indolentes, excepto LZM 95 %, respectivamente. La pauta terapéutica de PVCR también es eficaz
(P = 0,32).85,86 El estudio aleatorizado de fase III (BRIGHT) también para el tratamiento de los pacientes que no reúnen los requisitos para la
mostró que BR no era inferior a RCHOP o RCVP en términos de SSP en terapia de erradicación de H. pylori o los que padecen linfoma gástrico
pacientes con linfoma indolente o LCM no tratados previamente.87,88 Este MALT resistente a la terapia de erradicación de H. pylori.94
estudio incluyó 46 pacientes con LZM (28 pacientes fueron asignados al
azar a BR y 18 pacientes fueron asignados al azar a RCHOP o RCVP). En el ensayo clínico que evaluó la eficacia y la seguridad del
Las TRG en el subgrupo de pacientes con LZM fueron del 92 % (20 % de obinutuzumab en comparación con el rituximab cuando se utilizó en
RC) y del 71 % (24 % de RC), para BR y RCHOP/RCVP, combinación con quimioterapia (bendamustina, CHOP o CVP) en
respectivamente.87 pacientes con LZM en estadio avanzado no tratado previamente (195
pacientes), después de una mediana de seguimiento de 38 meses, no
BR y el RCVP también han demostrado eficacia como terapia de primera hubo diferencias clínicamente relevantes en la TRG y la SSP entre los
línea en pequeños estudios clínicos que han evaluado estas pautas grupos del estudio.95 Sin embargo, los eventos adversos de grado 3 a 5
terapéuticas específicamente en pacientes con LZM.89-94 En un ensayo fueron más altos con obinutuzumab que con rituximab. La
multicéntrico de fase II (MALT 2008-01) con 60 pacientes con linfoma quimioinmunoterapia basada en el obinutuzumab no se recomienda
MALT no tratado previamente (20 pacientes con linfoma MALT gástrico; como terapia de primera línea para los pacientes con LZM.
34 pacientes con linfoma MALT no gástrico), después de 3 ciclos de
tratamiento, BR resultó en una TRG del 100 % (75 % de RC). Además, Rituximab
las tasas de RC fueron significativamente más altas para los pacientes Como ya se ha dicho, la monoterapia con rituximab ha demostrado
con linfoma MALT gástrico (el 90 % frente al 62 %; P = 0,023).89 actividad en los linfomas MALT 47,48,51-53 y LZME.75-79 Es el tratamiento
Después de completar 6 ciclos, las tasas de TRG y RC fueron del 100 % inicial preferido por los pacientes con LZME.
y el 98 %, respectivamente, sin diferencias significativas según la
Terapia de primera línea: Otras pautas terapéuticas recomendadas
ubicación primaria de la enfermedad. Después de una mediana de
El ibritumomab tiuxetan y la lenalidomida con rituximab se incluyen con
observación de 82 meses, la tasa de SSS a los 7 años fue del 88 % para
una recomendación de categoría 2B.
todos los pacientes (el 90 % para los pacientes con linfoma MALT

Ibritumomab tiuxetan (PI3K) (idelalisib, copanlisib y duvelisib) han demostrado una actividad
En un estudio de fase II de 16 pacientes con LZM no tratado previamente, prometedora en el tratamiento de la LZM recidivante o resistente.105-108 El
el ibritumomab tiuxetan dio como resultado una TRG del 88 % (50 % de ibrutinib también está aprobado por la FDA para el tratamiento del LZM
RC; 31 % de RP).96 Con una mediana de seguimiento de 66 meses, la recidivante/resistente.
mediana de SSP fue de 48 meses y la mediana de SG no se alcanzó. Las
tasas de SSP y SG a los 5 años fueron del 40% y el 72%, Bendamustina con obinutuzumab
respectivamente. El estudio GADOLIN (413 pacientes: 47 pacientes tenían LZM; 28
pacientes fueron asignados al azar a bendamustina con obinutuzumab; 19
Si se plantea la posibilidad de usar ibritumomab tiuxetan, se recomiendan pacientes fueron asignados al azar a monoterapia con bendamustina)
núcleos bilaterales y el patólogo debe proporcionar el porcentaje de confirmó que la combinación de bendamustina y obinutuzumab seguida
elementos celulares generales que intervienen en la médula. A partir de de mantenimiento con obinutuzumab prolonga significativamente la SSP
2010, las actualizaciones sugieren una tendencia hacia un mayor riesgo en comparación con la monoterapia con bendamustina en pacientes con
de MDS con el uso de ibritumomab tiuxetan. Por lo tanto, se debe hacer el LNH resistente al rituximab.59 Después de una mediana de seguimiento
cariotipo ± FISH para los marcadores de MDS conocidos. de 32 meses, la mediana de la SSP fue significativamente más larga con
la bendamustina con obinutuzumab que con la monoterapia con
Lenalidomida + rituximab bendamustina para toda la población de pacientes por intención de tratar
En el ensayo de fase II que evaluó la lenalidomida con rituximab en (26 meses frente a 14 meses; P < 0,001).
pacientes con linfoma indolente en estadio avanzado y no tratado
(n = 110; 30 pacientes con LZM), la TRG fue del 89 % (67 % de RC; 22 % Lenalidomida + rituximab
de RP) y la mediana de SSP fue de 54 meses entre el subgrupo de En el ensayo MAGNIFY que evalúa el tratamiento con lenalidomida y
pacientes con LZM.97 rituximab, seguido de una terapia de mantenimiento en pacientes con
LNH indolente recidivante/resistente (155 pacientes; 27 pacientes con
La monoterapia con lenalidomida o en combinación con rituximab también LZM), la terapia de inducción con lenalidomida y rituximab dio como
ha demostrado actividad en pacientes con linfoma MALT, resultando en resultado una TRG del 55 % (45 % de RC) en el subgrupo de pacientes
TRG del 61 % (33 % de RC; 28 % de RP) y el 80 % (54 % de RC; 26 % con LZM.103
de RP), respectivamente.98,99
En el estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado de fase III
Terapia de segunda línea y posterior
(AUGMENT) que comparó la lenalidomida con rituximab frente a la
Se incluyen como opciones para la enfermedad recidivante/refractaria la monoterapia con rituximab en pacientes con linfoma indolente
quimioinmunoterapia sin resistencia cruzada con MAB anti-CD20 recidivante/resistente (n = 358; 63 pacientes tenían LZM), aunque las
(bendamustina con obinutuzumab o rituximab, RCHOP o RCVP),59,100,101 TRG fueron más altas con lenalidomida y rituximab (64 % [29 % de RC;
lenalidomida ± rituximab,102,103 monoterapia con rituximab51 o ibritumomab 35 % de RP]) en comparación con la monoterapia con rituximab (44 %
tiuxetan.104 Los inhibidores del ibrutinib y el fosfatidilinositol 3-cinasa [13 % de RC; 31 % de RP]) en el subgrupo de pacientes con LZM, las

mejoras de la SSP favorecieron a la lenalidomida con rituximab en todos En el estudio de fase II (DYNAMO) que evaluó la seguridad y eficacia del
los subtipos histológicos de linfomas indolentes excepto el LZM (HR:1,0; duvelisib en 129 pacientes con LNH indolente resistente tanto al rituximab
95 % CI, 0,47-2,13).109 Después de una mediana de seguimiento de 28 como a la quimioterapia o la radioinmunoterapia, el duvelisib dio como
meses, las tasas estimadas de SG a los 2 años fueron del 82 % y el 94 %, resultado una TRG del 47 % (el 39 % para el subgrupo de pacientes con
respectivamente, para la lenalidomida con rituximab y la monoterapia con LZM [n = 18]).108 La mediana estimada de la duración de la respuesta y la
rituximab para el subgrupo de pacientes con LZM. mediana de la SSP fueron 10 y 9,5 meses, respectivamente.
Ibrutinib Con base en estos resultados, el idelalisib, el copanlisib y el duvelisib se

En un estudio multicéntrico de fase II de 60 pacientes con LZM recidivante incluyen como opciones para la enfermedad recidivante/refractaria
o resistente (después de una terapia previa con una pauta basada en después de 2 terapias previas.
MAB anti-CD20), el ibrutinib dio como resultado una TRG del 48 % (3 %
de RC y 45 % de RP).105 Después de una mediana de seguimiento de 19 Ibritumomab tiuxetan
meses, la mediana de la SSP fue de 14 meses. La mediana de la SSP por El ibritumomab tiuxetan también ha demostrado actividad clínica en
subtipo fue de 14 meses para el LZM extraganglionar, de 19 meses para pacientes con LZM extraganglionar recidivante o resistente al
el LZME y de 8 meses para el LZMG. No se ha alcanzado la mediana de tratamiento.104 En un pequeño estudio de 30 pacientes, el ibritumomab
la SG y la tasa de SG estimada a los 18 meses fue del 81 %. Las tiuxetan dio como resultado una TRG del 90 % (77 % de RC; 13 % de
infecciones (19 %), la anemia (14 %), la neumonía (8 %) y la fatiga (6 %) RP). Después de una mediana de seguimiento de 5 años, 12 pacientes
fueron los eventos adversos de grado ≥3 más comunes. seguían presentando RC. El ibritumomab tiuxetan se incluye como opción
con una recomendación de categoría 2B.
Inhibidores de PI3K
Pautas terapéuticas de tratamiento sugeridas para pacientes ancianos o
En un análisis a posteriori que evaluó la seguridad y la eficacia del
enfermos
idelalisib en el subconjunto de 21 pacientes con LZM (inscritos en 2
La monoterapia con rituximab es la opción de tratamiento preferida para
estudios clínicos que evaluaron el idelalisib en pacientes con LNH
las enfermedades no tratadas y las enfermedades
indolente recidivante/resistente), el ibrutinib dio como resultado una TRG
recidivantes/refractarias en pacientes ancianos o enfermos. Se incluyen
del 33 % y el 47 %. La mediana de la SSP fue de 7 meses.106
como opciones alternativas el ibritumomab tiuxetan y la quimioterapia a
En el análisis del subconjunto del ensayo CHRONOS-1 (142 pacientes base de fármacos alquilantes (ciclofosfamida o clorambucil) con o sin
con LNH indolente recidivante/resistente después de ≥2 líneas previas de rituximab.110-112
terapia; 23 pacientes tenían LZM), el copanlisib resultó en una TRG del
En un estudio que evaluó la monoterapia con clorambucil con rituximab
70 % (13 % de RC).107 Después de una mediana de duración del
frente al rituximab en 49 pacientes con linfoma MALT gástrico, el
tratamiento de 23 semanas, se estimó que el 85 % de los pacientes
clorambucil con rituximab fue más eficaz que el rituximab solo en
respondían a los 9 meses.
pacientes con enfermedad con t(11;18), mientras que la eficacia del

rituximab solo es comparable a la del clorambucil con rituximab en La quimioinmunoterapia basada en antraciclina (con pautas terapéuticas
pacientes con enfermedad sin t(11;18).110 En el ensayo internacional recomendadas para la terapia de primera línea para el LDLBG, a menos
aleatorizado IELSG-19 que evaluó la combinación de clorambucil y que esté contraindicada) con o sin RTUA se recomienda para los
rituximab frente a la monoterapia con clorambucil o rituximab en pacientes pacientes que han recibido una quimioterapia mínima (RTUA sola o un
con linfoma MALT no tratado previamente con terapia anticancerosa ciclo de terapia con agente único, incluido el rituximab) o no han recibido
sistémica, la adición de rituximab al clorambucil dio como resultado una quimioterapia antes de la transformación. La observación o la terapia de
SSS significativamente mayor.111 En una mediana de seguimiento de 7 consolidación con TDA/RCMA o TCH alógeno (en pacientes
años, la tasa de SSS a los 5 años fue del 68 % para el clorambucil con seleccionados), con o sin RTUA (si no se ha administrado previamente),
rituximab, en comparación con el 51 % y el 50 %, respectivamente, para se incluyen como opciones de tratamiento para los pacientes que logran
la monoterapia con clorambucil y rituximab. La tasa de SG a los 5 años no RC o RP. Como alternativa, los pacientes que alcanzan una RP pueden
fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento. La recibir tratamiento con ibritumomab tiuxetan o RTUA para la enfermedad
ciclofosfamida con rituximab fue eficaz en el tratamiento del LZME en residual localizada y/o la enfermedad ávida de FDG residual no irradiada
pacientes frágiles no aptos para la esplenectomía, lo que dio lugar a una previamente. El ibritumomab tiuxetan, las pautas terapéuticas de
TRG del 87 %, con una mediana de SSP de 20 meses.112 segunda línea recomendadas para LDLBG o el mejor tratamiento de
soporte se recomiendan para pacientes con enfermedades no sensibles
Linfoma de la zona marginal transformado histológicamente o progresivas.
La transformación histológica del LZM en LDLBG se produce a una tasa
anual de aproximadamente entre el 3 % y el 5 % en todos los subtipos. La inscripción en un ensayo clínico apropiado es la opción preferida para
Generalmente se asocia con un resultado clínico deficiente.113,114 Las los pacientes que han recibido múltiples terapias antes de la
puntuaciones del IPI de alto riesgo, la LDH elevada y los síntomas B; la transformación. A falta de un ensayo clínico adecuado, las opciones de
participación de la enfermedad en múltiples ubicaciones de la mucosa tratamiento incluyen el ibritumomab tiuxetan, la RTUA, la
y >4 ubicaciones ganglionares en el momento del diagnóstico del LZM; y quimioinmunoterapia (con pautas terapéuticas para la terapia de segunda
el no lograr la RC después del tratamiento inicial se han reportado como línea para el LDLBG) con o sin RTUA o el mejor tratamiento de soporte.
factores de riesgo para la transformación histológica a LDLBG.113-116 La observación o la terapia de consolidación con TDA/RCMA o TCH
alógeno (en pacientes seleccionados), con o sin RTUA (si no se ha
Opciones de tratamiento administrado previamente), se incluyen como opciones de tratamiento
El LZM transformado histológicamente se suele tratar con pautas para los pacientes con enfermedad sensible al tratamiento inicial. Los
terapéuticas de quimioinmunoterapia recomendadas para el LDLBG. Sin pacientes con enfermedad insensible o progresiva pueden recibir
embargo, no hay datos de estudios aleatorizados que apoyen el cualquiera de las opciones de tratamiento inicial (no recibidas
tratamiento óptimo, ya que los ensayos clínicos a menudo han excluido a anteriormente), si son candidatos a una terapia adicional.
este grupo de pacientes.

El TDA/RCMA y el TCH alógeno pueden ser opciones de tratamiento

razonables para pacientes seleccionados con LZM histológicamente
transformado.117 La eficacia del TDA/RCMA o del TCH alógeno no se ha
confirmado en estudios prospectivos controlados. El tratamiento sistémico
adicional ± RTUA para inducir la RC antes del trasplante debe
considerarse para los pacientes que logran RP. Se debe considerar
seriamente la posibilidad de repetir la biopsia si la TEP es positiva antes
de iniciar la terapia adicional. Si la transformación coexiste con un LZM
extenso, se debe considerar el mantenimiento con rituximab para los
pacientes que logren la RC.

Referencias 8. Gachard N, Parrens M, Soubeyran I, et al. IGHV gene features and

MYD88 L265P mutation separate the three marginal zone lymphoma
entities and Waldenstrom macroglobulinemia/lymphoplasmacytic
lymphomas. Leukemia 2013;27:183-189. Available at:
France: IARC; 2017.
2. Khalil MO, Morton LM, Devesa SS, et al. Incidence of marginal zone
9. Varettoni M, Arcaini L, Zibellini S, et al. Prevalence and clinical
lymphoma in the United States, 2001-2009 with a focus on primary
significance of the MYD88 (L265P) somatic mutation in Waldenstrom's
anatomic site. Br J Haematol 2014;165:67-77. Available at:
macroglobulinemia and related lymphoid neoplasms. Blood
2013;121:2522-2528. Available at:
3. Zucca E, Bertoni F, Vannata B, Cavalli F. Emerging role of infectious http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23355535.
etiologies in the pathogenesis of marginal zone B-cell lymphomas. Clin
10. Xu L, Hunter ZR, Yang G, et al. MYD88 L265P in Waldenstrom
Cancer Res 2014;20:5207-5216. Available at:
macroglobulinemia, immunoglobulin M monoclonal gammopathy, and
other B-cell lymphoproliferative disorders using conventional and
4. Arcaini L, Paulli M, Boveri E, et al. Splenic and nodal marginal zone quantitative allele-specific polymerase chain reaction. Blood
lymphomas are indolent disorders at high hepatitis C virus seroprevalence 2013;121:2051-2058. Available at:
with distinct presenting features but similar morphologic and phenotypic http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23321251.
profiles. Cancer 2004;100:107-115. Available at:
11. U.S. National Library of Medicine Key MEDLINE® Indicators Available
5. Arcaini L, Burcheri S, Rossi A, et al. Prevalence of HCV infection in
12. Thieblemont C, Berger F, Dumontet C, et al. Mucosa-associated
nongastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Ann Oncol
lymphoid tissue lymphoma is a disseminated disease in one third of 158
2007;18:346-350. Available at:
patients analyzed. Blood 2000;95:802-806. Available at:
6. Berger F, Traverse-Glehen A, Felman P, et al. Clinicopathologic
13. Zucca E, Conconi A, Pedrinis E, et al. Nongastric marginal zone B-cell
features of Waldenstrom's macroglobulinemia and marginal zone
lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Blood
lymphoma: are they distinct or the same entity? Clin Lymphoma
2003;101:2489-2495. Available at:
2005;5:220-224. Available at:
14. Thieblemont C, Bastion Y, Berger F, et al. Mucosa-associated
7. Treon SP, Xu L, Yang G, et al. MYD88 L265P somatic mutation in
lymphoid tissue gastrointestinal and nongastrointestinal lymphoma
Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med 2012;367:826-833.
behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol 1997;15:1624-1630.

15. Ueda K, Terui Y, Yokoyama M, et al. Non-gastric advanced 22. Streubel B, Vinatzer U, Lamprecht A, et al. T(3;14)(p14.1;q32)
mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma has worse involving IGH and FOXP1 is a novel recurrent chromosomal aberration in
prognosis than gastric MALT lymphoma even when treated with MALT lymphoma. Leukemia 2005;19:652-658. Available at:
rituximab-containing chemotherapy. Leuk Lymphoma 2013;54 1928-1933. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15703784.
23. Kahl B, Yang D. Marginal zone lymphomas: management of nodal,
16. Farinha P, Gascoyne RD. Molecular pathogenesis of splenic, and MALT NHL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. J Clin Oncol 2008:359-364. Available at:
24. Isaacson PG, Spencer J. Gastric lymphoma and Helicobacter pylori.
17. Auer IA, Gascoyne RD, Connors JM, et al. t(11;18)(q21;q21) is the Important Adv Oncol 1996:111-121. Available at:
most common translocation in MALT lymphomas. Ann Oncol http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8791131.
1997;8:979-985. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9402171. 25. Wotherspoon AC. Gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid
tissue and Helicobacter pylori. Annu Rev Med 1998;49:289-299. Available
18. Murga Penas EM, Hinz K, Roser K, et al. Translocations at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9509264.
t(11;18)(q21;q21) and t(14;18)(q32;q21) are the main chromosomal
abnormalities involving MLT/MALT1 in MALT lymphomas. Leukemia 26. Ye H, Liu H, Raderer M, et al. High incidence of t(11;18)(q21;q21) in
2003;17:2225-2229. Available at: Helicobacter pylori-negative gastric MALT lymphoma. Blood
19. Willis TG, Jadayel DM, Du MQ, et al. Bcl10 is involved in
t(1;14)(p22;q32) of MALT B cell lymphoma and mutated in multiple tumor 27. Morgner A, Bayerdorffer E, Neubauer A, Stolte M. Helicobacter pylori
types. Cell 1999;96:35-45. Available at: associated gastric B cell MALT lymphoma: predictive factors for
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9989495. regression. Gut 2001;48:290-292. Available at:
20. Liu H, Ye H, Dogan A, et al. T(11;18)(q21;q21) is associated with
advanced mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma that expresses 28. Liu H, Ye H, Ruskone-Fourmestraux A, et al. T(11;18) is a marker for
nuclear BCL10. Blood 2001;98:1182-1187. Available at: all stage gastric MALT lymphomas that will not respond to H. pylori
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11493468. eradication. Gastroenterology 2002;122:1286-1294. Available at:
21. Streubel B, Lamprecht A, Dierlamm J, et al. T(14;18)(q32;q21)
involving IGH and MALT1 is a frequent chromosomal aberration in MALT 29. Pavlick AC, Gerdes H, Portlock CS. Endoscopic ultrasound in the
lymphoma. Blood 2003;101:2335-2339. Available at: evaluation of gastric small lymphocytic mucosa-associated lymphoid
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12406890. tumors. J Clin Oncol 1997;15:1761-1766. Available at:

30. Sackmann M, Morgner A, Rudolph B, et al. Regression of gastric 37. Wundisch T, Thiede C, Morgner A, et al. Long-term follow-up of gastric
MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori is predicted by MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication. J Clin Oncol
endosonographic staging. MALT Lymphoma Study Group. 2005;23:8018-8024. Available at:
Gastroenterology 1997;113:1087-1090. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16204012.
38. Stathis A, Chini C, Bertoni F, et al. Long-term outcome following
31. Nakamura S, Matsumoto T, Suekane H, et al. Predictive value of Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with
endoscopic ultrasonography for regression of gastric low grade and high localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol
grade MALT lymphomas after eradication of Helicobacter pylori. Gut 2009;20:1086-1093. Available at:
39. Andriani A, Miedico A, Tedeschi L, et al. Management and long-term
32. Rohatiner A, d'Amore F, Coiffier B, et al. Report on a workshop follow-up of early stage H. pylori-associated gastric MALT-lymphoma in
convened to discuss the pathological and staging classifications of clinical practice: an Italian, multicentre study. Dig Liver Dis
gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol 1994;5:397-400. Available at: 2009;41:467-473. Available at:
33. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary 40. Nakamura S, Sugiyama T, Matsumoto T, et al. Long-term clinical
low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue outcome of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter
type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:575-577. pylori: a multicentre cohort follow-up study of 420 patients in Japan. Gut
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8102719. 2012;61:507-513. Available at:
34. Steinbach G, Ford R, Glober G, et al. Antibiotic treatment of gastric
lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. An uncontrolled trial. 41. Aviles A, Nambo MJ, Neri N, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue
Ann Intern Med 1999;131:88-95. Available at: (MALT) lymphoma of the stomach: results of a controlled clinical trial. Med
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10419446. Oncol 2005;22:57-62. Available at:
35. Montalban C, Santon A, Boixeda D, et al. Treatment of low grade
gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma in stage I with 42. Koch P, Probst A, Berdel WE, et al. Treatment results in localized
Helicobacter pylori eradication. Long-term results after sequential primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German
histologic and molecular follow-up. Haematologica 2001;86:609-617. multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005;23:7050-7059.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11418369. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16129843.
36. Chen L, Lin J, Tai J, et al. Long-term results of anti-Helicobacter pylori 43. Vrieling C, de Jong D, Boot H, et al. Long-term results of
therapy in early-stage gastric high-grade transformed MALT lymphoma. J stomach-conserving therapy in gastric MALT lymphoma. Radiother Oncol
Natl Cancer Inst 2005;97:1345-1353. Available at: 2008;87:405-411. Available at:

44. Goda JS, Gospodarowicz M, Pintilie M, et al. Long-term outcome in 51. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C, et al. Clinical activity of
localized extranodal mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type.
treated with radiotherapy. Cancer 2010;116:3815-3824. Available at: Blood 2003;102:2741-2745. Available at:
45. Teckie S, Qi S, Chelius M, et al. Long-term outcome of 487 patients 52. Okamura I, Imai H, Mori K, et al. Rituximab monotherapy as a first-line
with early-stage extra-nodal marginal zone lymphoma. Ann Oncol treatment for pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma.
2017;28:1064-1069. Available at: Int J Hematol 2015;101:46-51. Available at:
46. Schmelz R, Miehlke S, Thiede C, et al. Sequential H. pylori eradication 53. Tuncer S, Tanyildiz B, Basaran M, et al. Systemic Rituximab
and radiation therapy with reduced dose compared to standard dose for Immunotherapy in the Management of Primary Ocular Adnexal
gastric MALT lymphoma stages IE & II1E: a prospective randomized trial. Lymphoma: Single Institution Experience. Curr Eye Res 2015;40:780-785.
J Gastroenterol 2018. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25247376.
54. Nathwani BN, Anderson JR, Armitage JO, et al. Marginal zone B-cell
47. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJM, et al. Clinical activity of rituximab in lymphoma: A clinical comparison of nodal and mucosa-associated
gastric marginal zone non-Hodgkin's lymphoma resistant to or not eligible lymphoid tissue types. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J
for anti-Helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol 2005;23:1979-1983. Clin Oncol 1999;17:2486-2492. Available at:
48. Amiot A, Levy M, Copie-Bergman C, et al. Rituximab, alkylating agents 55. Berger F, Felman P, Thieblemont C, et al. Non-MALT marginal zone
or combination therapy for gastric mucosa-associated lymphoid tissue B-cell lymphomas: a description of clinical presentation and outcome in
lymphoma: a monocentric non-randomised observational study. Aliment 124 patients. Blood 2000;95:1950-1956. Available at:
Pharmacol Ther 2014;39:619-628. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10706860.
56. Olszewski AJ, Castillo JJ. Survival of patients with marginal zone
49. Mazloom A, Rodriguez A, Ha CS, et al. Incidence of gastric lymphoma: analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results
involvement in patients with nongastrointestinal extranodal marginal zone database. Cancer 2013;119:629-638. Available at:
lymphoma. Cancer 2011;117:2461-2466. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22893605.
57. Starr AG, Caimi PF, Fu P, et al. Dual institution experience of nodal
50. Arcaini L, Burcheri S, Rossi A, et al. Nongastric marginal-zone B-cell marginal zone lymphoma reveals excellent long-term outcomes in the
MALT lymphoma: prognostic value of disease dissemination. Oncologist rituximab era. Br J Haematol 2016;175:275-280. Available at:

58. Williams ME, Hong F, Gascoyne RD, et al. Rituximab extended 65. Starr AG, Caimi PF, Fu P, et al. Splenic marginal zone lymphoma:
schedule or retreatment trial for low tumour burden non-follicular indolent excellent outcomes in 64 patients treated in the rituximab era. Hematology
B-cell non-Hodgkin lymphomas: Eastern Cooperative Oncology Group 2017;22:405-411. Available at:
Protocol E4402. Br J Haematol 2016;173:867-875. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28105889.
66. Thieblemont C, Felman P, Berger F, et al. Treatment of splenic
59. Cheson BD, Chua N, Mayer J, et al. Overall Survival Benefit in marginal zone B-cell lymphoma: an analysis of 81 patients. Clin
Patients With Rituximab-Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Lymphoma 2002;3:41-47. Available at:
Who Received Obinutuzumab Plus Bendamustine Induction and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12141954.
Obinutuzumab Maintenance in the GADOLIN Study. J Clin Oncol
2018;36:2259-2266. Available at: 67. Iannitto E, Ambrosetti A, Ammatuna E, et al. Splenic marginal zone
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29584548. lymphoma with or without villous lymphocytes. Hematologic findings and
outcomes in a series of 57 patients. Cancer 2004;101:2050-2057.
60. Li L, Bierman P, Vose J, et al. High-dose therapy/autologous Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15389479.
hematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory marginal
zone non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 68. Hermine O, Lefrere F, Bronowicki JP, et al. Regression of splenic
2011;11:253-256. Available at: lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21658651. infection. N Engl J Med 2002;347:89-94. Available at:
61. Shimoni A. The role of stem-cell transplantation in the treatment of
marginal zone lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol 69. Kelaidi C, Rollot F, Park S, et al. Response to antiviral treatment in
2017;30:166-171. Available at: hepatitis C virus-associated marginal zone lymphomas. Leukemia
62. Avivi I, Arcaini L, Ferretti VV, et al. High-dose therapy and autologous
stem cell transplantation in marginal zone lymphomas: a retrospective 70. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, et al. Role of anti-hepatitis C virus
study by the EBMT Lymphoma Working Party and FIL-GITMO. Br J (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin's
Haematol 2018;182:807-815. Available at: lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol
63. Dholaria BR, Hammond WA, Roy V, et al. Allogeneic hematopoietic
cell transplant for relapsed-refractory, marginal zone lymphoma: a 71. Alric L, Besson C, Lapidus N, et al. Antiviral Treatment of
single-center experience. Leuk Lymphoma 2018;59:2727-2730. Available HCV-Infected Patients with B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: ANRS HC-13
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29566563. Lympho-C Study. PLoS One 2016;11:e0162965. Available at:
64. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal
zone lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2005:307-313. Available at:

72. Arcaini L, Vallisa D, Rattotti S, et al. Antiviral treatment in patients with 79. Kalpadakis C, Pangalis GA, Sachanas S, et al. Rituximab
indolent B-cell lymphomas associated with HCV infection: a study of the monotherapy in splenic marginal zone lymphoma: prolonged responses
Fondazione Italiana Linfomi. Ann Oncol 2014;25:1404-1410. Available at: and potential benefit from maintenance. Blood 2018;132:666-670.
73. Michot JM, Canioni D, Driss H, et al. Antiviral therapy is associated 80. Chacon JI, Mollejo M, Munoz E, et al. Splenic marginal zone
with a better survival in patients with hepatitis C virus and B-cell lymphoma: clinical characteristics and prognostic factors in a series of 60
non-Hodgkin lymphomas, ANRS HC-13 lympho-C study. Am J Hematol patients. Blood 2002;100:1648-1654. Available at:
81. Milosevic R, Todorovic M, Balint B, et al. Splenectomy with
74. Arcaini L, Besson C, Frigeni M, et al. Interferon-free antiviral treatment chemotherapy vs surgery alone as initial treatment for splenic marginal
in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus zone lymphoma. World J Gastroenterol 2009;15:4009-4015. Available at:
infection. Blood 2016;128:2527-2532. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19705496.
82. Lenglet J, Traulle C, Mounier N, et al. Long-term follow-up analysis of
75. Bennett M, Sharma K, Yegena S, et al. Rituximab monotherapy for 100 patients with splenic marginal zone lymphoma treated with
splenic marginal zone lymphoma. Haematologica 2005;90:856-858. splenectomy as first-line treatment. Leuk Lymphoma 2014;55:1854-1860.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15951303. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24206091.
76. Tsimberidou AM, Catovsky D, Schlette E, et al. Outcomes in patients 83. Xing KH, Kahlon A, Skinnider BF, et al. Outcomes in splenic marginal
with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma zone lymphoma: analysis of 107 patients treated in British Columbia. Br J
treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy Haematol 2015;169:520-527. Available at:
alone. Cancer 2006;107:125-135. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25854936.
84. Pata G, Bartoli M, Damiani E, et al. Still a role for surgery as first-line
77. Else M, Marin-Niebla A, de la Cruz F, et al. Rituximab, used alone or in therapy of splenic marginal zone lymphoma? Results of a prospective
combination, is superior to other treatment modalities in splenic marginal observational study. Int J Surg 2017;41:143-149. Available at:
zone lymphoma. Br J Haematol 2012;159:322-328. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28366762.
85. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus
78. Olszewski AJ, Ali S. Comparative outcomes of rituximab-based rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients
systemic therapy and splenectomy in splenic marginal zone lymphoma. with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre,
Ann Hematol 2014;93:449-458. Available at: randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24057925. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433739.

86. Rummel MJ, Maschmeyer G, Ganser A, et al. Bendamustine plus 93. Kang HJ, Kim WS, Kim SJ, et al. Phase II trial of rituximab plus CVP
rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line combination chemotherapy for advanced stage marginal zone lymphoma
treatment in patients with indolent lymphomas: Nine-year updated results as a first-line therapy: Consortium for Improving Survival of Lymphoma
from the StiL NHL1 study [abstract]. J Clin Oncol 2017;35 (CISL) study. Ann Hematol 2012;91:543-551. Available at:
(15_suppl):Abstract 7501. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21922208.
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7501.
94. Aguiar-Bujanda D, Llorca-Martinez I, Rivero-Vera JC, et al. Treatment
87. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of of gastric marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated
bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of lymphoid tissue with rituximab, cyclophosphamide, vincristine and
indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944-2952. prednisone. Hematol Oncol 2014;32:139-144. Available at:
88. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl B, et al. First-Line Treatment of Patients 95. Herold M, Hoster E, Janssens A, et al. Immunochemotherapy with
With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell Lymphoma With obinutuzumab or rituximab in a subset of patients in the randomised
Bendamustine Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the gallium trial with previously untreated marginal zone lymphoma (MZL).
BRIGHT 5-Year Follow-Up Study. J Clin Oncol 2019;37:984-991. Hematology Oncology 2017;35:146-147. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30811293. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hon.2437_136.
89. Salar A, Domingo-Domenech E, Panizo C, et al. Long-term results of a 96. Lossos IS, Fabregas JC, Koru-Sengul T, et al. Phase II study of (90)Y
phase 2 study of rituximab and bendamustine for mucosa-associated Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) in patients with previously untreated
lymphoid tissue lymphoma. Blood 2017;130:1772-1774. Available at: marginal zone lymphoma. Leuk Lymphoma 2015;56:1750-1755. Available
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28801448. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25315074.
90. Laribi K, Tempescul A, Ghnaya H, et al. The bendamustine plus 97. Fowler NH, Davis RE, Rawal S, et al. Safety and activity of
rituximab regimen is active against primary nodal marginal zone B-cell lenalidomide and rituximab in untreated indolent lymphoma: an open-label,
lymphoma. Hematol Oncol 2017;35:536-541. Available at: phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:1311-1318. Available at:
91. Castelli R, Bergamaschini L, Deliliers GL. First-line treatment with 98. Kiesewetter B, Troch M, Dolak W, et al. A phase II study of
bendamustine and rituximab, in patients with intermediate-/high-risk lenalidomide in patients with extranodal marginal zone B-cell lymphoma of
splenic marginal zone lymphomas. Med Oncol 2017;35:15. Available at: the mucosa associated lymphoid tissue (MALT lymphoma).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29288421. Haematologica 2013;98:353-356. Available at:
92. Iannitto E, Bellei M, Amorim S, et al. Efficacy of bendamustine and
rituximab in splenic marginal zone lymphoma: results from the phase II 99. Kiesewetter B, Willenbacher E, Willenbacher W, et al. A phase 2 study
BRISMA/IELSG36 study. Br J Haematol 2018;183:755-765. Available at: of rituximab plus lenalidomide for mucosa-associated lymphoid tissue
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30407629. lymphoma. Blood 2017;129:383-385. Available at:

100. Kiesewetter B, Mayerhoefer ME, Lukas J, et al. Rituximab plus 107. Dreyling M, Panayiotidis P, Egyed M, et al. Efficacy of Copanlisib
bendamustine is active in pretreated patients with extragastric marginal Monotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Marginal Zone
zone B cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT Lymphoma: Subset Analysis from the CHRONOS-1 Trial [abstract]. Blood
lymphoma). Ann Hematol 2014;93:249-253. Available at: 2017;130:Abstract 4053. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23925930. http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/4053.abstract.
101. Raderer M, Wohrer S, Streubel B, et al. Activity of rituximab plus 108. Flinn IW, Miller CB, Ardeshna KM, et al. DYNAMO: A Phase II Study
cyclophosphamide, doxorubicin/mitoxantrone, vincristine and prednisone of Duvelisib (IPI-145) in Patients With Refractory Indolent Non-Hodgkin
in patients with relapsed MALT lymphoma. Oncology 2006;70:411-417. Lymphoma. J Clin Oncol 2019:[Epub ahead of print]. Available at:
102. Sacchi S, Marcheselli R, Bari A, et al. Safety and efficacy of 109. Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A Phase III Study
lenalidomide in combination with rituximab in recurrent indolent of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in
non-follicular lymphoma: final results of a phase II study conducted by the Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol
Fondazione Italiana Linfomi. Haematologica 2016;101:e196-199. Available 2019;37:1188-1199. Available at:
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26858355. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30897038.
103. Coleman M, Andorsky DJ, Yacoub A, et al. Phase IIIB study of 110. Levy M, Copie-Bergman C, Amiot A, et al. Rituximab and
lenalidomide plus rituximab followed by maintenance in relapsed or chlorambucil versus rituximab alone in gastric mucosa-associated
refractory NHL: analysis of marginal zone lymphoma [abstract]. lymphoid tissue lymphoma according to t(11;18) status: a monocentric
Hematology Oncology 2017;35:Abstract 139. Available at: non-randomized observational study. Leuk Lymphoma 2013;54:940-944.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hon.2437_138. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22978684.
104. Vanazzi A, Grana C, Crosta C, et al. Efficacy of 111. Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Final Results of the IELSG-19
(9)(0)Yttrium-ibritumomab tiuxetan in relapsed/refractory extranodal Randomized Trial of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma:
marginal-zone lymphoma. Hematol Oncol 2014;32:10-15. Available at: Improved Event-Free and Progression-Free Survival With Rituximab Plus
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23696416. Chlorambucil Versus Either Chlorambucil or Rituximab Monotherapy. J
105. Noy A, de Vos S, Thieblemont C, et al. Targeting Bruton tyrosine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28355112.
kinase with ibrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Blood
2017;129:2224-2232. Available at: 112. Cervetti G, Ghio F, Cecconi N, et al. How to treat splenic marginal
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28167659. zone lymphoma (SMZL) in patients unfit for surgery or more aggressive
therapies: experience in 30 cases. J Chemother 2017;29:126-129.
106. Martin P, Armas A, Gopal AK, et al. Idelalisib Monotherapy and Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27454143.
Durable Responses in Patients with Relapsed or Refractory Marginal Zone
Lymphoma (MZL) [abstract]. Blood 2015;126:Abstract 1543. Available at: 113. Meyer AH, Stroux A, Lerch K, et al. Transformation and additional
http://www.bloodjournal.org/content/126/23/1543.abstract. malignancies are leading risk factors for an adverse course of disease in
marginal zone lymphoma. Ann Oncol 2014;25:210-215. Available at:

114. Conconi A, Franceschetti S, Aprile von Hohenstaufen K, et al.

Histologic transformation in marginal zone lymphomas. Ann Oncol
2015;26:2329-2335. Available at:
115. Alderuccio JP, Zhao W, Desai A, et al. Risk Factors for

Transformation to Higher-Grade Lymphoma and Its Impact on Survival in
a Large Cohort of Patients With Marginal Zone Lymphoma From a Single
Institution. J Clin Oncol 2018:JCO1800138. Available at:
116. Alderuccio JP, Zhao W, Desai A, et al. Short survival and frequent
transformation in extranodal marginal zone lymphoma with multiple
mucosal sites presentation. Am J Hematol 2019. Available at:
117. Villa D, George A, Seymour JF, et al. Favorable outcomes from

allogeneic and autologous stem cell transplantation for patients with
transformed nonfollicular indolent lymphoma. Biol Blood Marrow
Transplant 2014;20:1813-1818. Available at:

Linfoma de células del manto Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización

de las Guidelines
El linfoma de células del manto (LCM) comprende alrededor del 3 % de
todos los casos recién diagnosticados de linfomas no Hodgkin (LNH).1 Antes de la actualización de esta versión de las NCCN Guidelines® para
Se cree que el LCM posee las características desfavorables de los los linfomas de linfocitos B, se realizó una búsqueda electrónica en la
subtipos de LNH indolentes y agresivos debido a la incurabilidad de la base de datos de PubMed para obtener literatura científica clave sobre
enfermedad con quimioterapia convencional y un transcurso de LCM publicada desde la anterior actualización de la Guía. Se eligió la
enfermedad típicamente más agresivo en comparación con los linfomas base de datos PubMed porque sigue siendo el recurso más utilizado
indolentes.2 El LCM se caracteriza por la translocación cromosómica para la literatura médica e indexa la literatura biomédica con revisión
recíproca t(11;14), que yuxtapone el locus de la ciclina D1 con el locus científica externa.9
del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGH), lo que da lugar
a la sobreexpresión de la ciclina D1 y el diagnóstico del LCM
generalmente requiere la expresión de la ciclina D1.3
También se ha informado de la existencia de un LCM negativo para fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; ensayo comparativo
ciclina D1 con un inmunofenotipo típico, aunque es poco frecuente aleatorizado; metaanálisis; revisiones sistemáticas y estudios de
(<5 % de los casos).4,5 En los raros casos en que el LCM es negativo validación.
para la ciclina D1 y la t(11;14), puede observarse una sobreexpresión de
Los datos de los principales artículos de PubMed que se consideran
la ciclina D2 o la ciclina D3.6,7 La inmunohistoquímica (IHC) para la
pertinentes para estas directrices y analizados por parte del panel se
ciclina D2 o la ciclina D3 no es útil para establecer el diagnóstico de
han incluido en esta versión de la sección Comentario (p. ej.,
LCM negativo para la ciclina D1, ya que estas proteínas también se
publicaciones electrónicas previas a la impresión, resúmenes de
expresan en otros cánceres de los linfocitos B. Un estudio reciente del
reuniones). Las recomendaciones para las que faltan indicios de alta
LCM negativo para la ciclina D1-mostró reordenamientos que implicaban
el gen CCND2 en el 55 % de los casos, lo que se asoció con una alta
fuerza probatoria y en la opinión de los expertos.
expresión del ARNm de la ciclina D2.8 La identificación de la expresión
génica (IEG) y la identificación de miARN mostraron que las firmas Los detalles completos de la elaboración y actualización de las NCCN
genómicas del LCM negativo para la ciclina D1 eran similares a las del Guidelines pueden consultarse en www.NCCN.org.
LCM positivo para la ciclina D1.5,6,8 Los rasgos patológicos y las
características clínicas del LCM negativo para la ciclina D1 parecen ser Diagnóstico
similares a los del LCM positivo para la ciclina D1.6,8 Así pues, a falta de El diagnóstico se puede establecer mediante un examen histológico en
datos que sugieran lo contrario, el LCM negativo para la ciclina D1 no combinación con IHC con un perfil que consiste en CD5+, CD10-/+,
debería tratarse de manera diferente al LCM positivo para la ciclina D1. CD20+, CD23-/+, CD43+ y la ciclina D1+. Algunos casos de LCM
pueden ser CD5- o CD23+. Los reactivos disponibles actualmente para

la evaluación de la ciclina D1 mediante IHC son sólidos y producen una Ki-67 <10 %.20-22 Esta descripción representa la presentación indolente
buena tinción; sin embargo, en algunos casos, el análisis molecular de más común; sin embargo, hay algunos pacientes solo con implicación
los reordenamientos de CCND1, la citogenética o la hibridación gastrointestinal (GI) o de la sangre/médula ósea, que puede expresar
fluorescente in situ (FISH) para t(11;14) puede ser útil para el SOX11 y tener una evolución indolente. La clasificación de la OMS de
diagnóstico.10 En ciertos casos, la citogenética o la FISH para t(14;18) y 2017 también reconoce los dos subtipos de LCM con diferentes
un panel de FISH para la leucemia linfocítica crónica (LLC) también características clinicopatológicas y moleculares: el subtipo habitual de
pueden ser útiles. Además, Ki-67 debe incluirse en el perfil de IHC para LCM (ganglionar o extraganglionar) que es SOX11+ y sin mutación de
el diagnóstico inicial. Un índice de proliferación de Ki-67 de menos del IGHV con una evolución clínica agresiva; y el subtipo indolente
30 % se ha asociado con un pronóstico más favorable.11-15 Sin embargo, (leucémico y no ganglionar).23
esto no debe utilizarse para orientar las decisiones de tratamiento en
este momento. La sobreexpresión nuclear del factor de transcripción Linfoma de células del manto “in situ”
SOX11 se observa en casi todos los casos de LCM, independientemente La presencia de linfocitos B similares al LCM en las zonas del manto de
del nivel de expresión de la ciclina D1. La secuenciación del gen de la los ganglios linfáticos reactivos morfológicamente (“LCM in situ”) se ha
inmunoglobulina de cadena pesada (IGHV) o IHC para SOX11 puede descrito en diversos informes de casos (entre otros, en pacientes con
ayudar a diferenciar los casos de LCM negativos de la ciclina D1 de hiperplasia linfoide).24,25 El “LCM in situ” se caracteriza por la
otros linfomas de linfocitos B.16-18 conservación de la arquitectura del ganglio linfático y la presencia de
linfocitos B con ciclina D1, limitada a las zonas del manto, con expansión
La mutación de TP53 se asocia con un mal pronóstico en pacientes mínima de la zona del manto (y con una proliferación mínima o
tratados con terapia convencional, incluido el trasplante de células inexistente de células con ciclina D1 al área interfolicular).24-26 También
hematopoyéticas (TCH). En un análisis que evaluó el efecto en el se ha informado de una presentación inusual con dispersión de células
pronóstico de las alteraciones genómicas más comunes en 183 con ciclina D1 en los centros germinales (pero no en las zonas del
pacientes con LCM tratado en ensayos clínicos, las mutaciones de manto) de una muestra de un ganglio linfático evaluada
TP53 se asociaron significativamente con Ki-67 > 30 %, morfología retrospectivamente varios años antes del diagnóstico de LCM
blastoide y respuestas inferiores tanto a la inducción con quimioterapia sintomático.27 El “LCM in situ” se conoce ahora como “neoplasia in situ
como a la quimioterapia a altas dosis.19 La secuenciación de TP53 sería de células del manto” (NISCM).
útil para identificar pacientes con LCM típico con una evolución clínica
agresiva esperada, especialmente si se anticipa el TCH de antemano. La aparición de NISCM en los estudios de los ganglios linfáticos
reactivos es muy rara.26,28 En un análisis de una serie consecutiva de
Los estudios de IEG han identificado un subtipo de LCM no ganglionar, muestras quirúrgicas no seleccionadas de ganglios linfáticos reactivos
indolente y leucémico que presenta una amplia mutación de IGHV y es de pacientes sin antecedentes de linfoma (n = 131; 1292 muestras), no
negativo para SOX11, con implicación de la sangre periférica, la médula se identificaron casos de NISCM.28 Se ha informado de la aparición de
ósea y el bazo, masa tumoral baja y una fracción de proliferación de LCM manifiesto en pacientes a los que se les ha encontrado NISCM,

aunque esto parece ser muy poco común.26 La importancia o el potencial inicial de la estadificación, con o sin aspiración de médula ósea. Se
de cáncer de la NISCM en pacientes sin LCM conocido sigue sin estar recomienda una TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste de calidad
claro. Estos casos parecen tener una evolución muy indolente con diagnóstica y/o una TEP/CT del cuerpo entero como parte del
supervivencia a largo plazo, incluso sin intervención de tratamiento.26 diagnóstico inicial. La TC del cuello con contraste puede ser útil en
Por lo tanto, es importante distinguir los casos de NISCM de los casos algunos casos. En los pacientes con la variante blástica o para los
de LCM manifiesto con un patrón de zona de manto. En los pacientes pacientes que presentan síntomas de SNC, se debe realizar una
con la primera, en los que el LCM manifiesto puede excluirse basándose punción lumbar para evaluar el líquido cefalorraquídeo y detectar una
en una evaluación exhaustiva (p. ej., biopsia de otros ganglios posible afectación de la enfermedad. Se recomienda la ventriculografía
sospechosos, exploración física, citometría de flujo sanguíneo periférico, nuclear (VRN) o el ecocardiograma a los pacientes que se están
TC del cuello, el pecho, el abdomen y la pelvis), aún puede justificarse considerando para pautas terapéuticas de tratamiento que contienen
un seguimiento cercano.29 De manera similar al “linfoma folicular in situ”, antraciclinas o antracenedionas.
la clasificación de la OMS recomienda que no se haga un diagnóstico de
LCM en tales casos. Se ha informado de participación GI en entre el 15 % y el 30 % de los
pacientes con LCM. En dos estudios prospectivos, la frecuencia de
Estudio afectación del tracto gastrointestinal en pacientes con LCM fue mayor
El examen inicial debe incluir una exploración física completa, prestando que la reportada en la literatura.30,31 En el estudio de Romaguera et al, el
atención a las zonas con ganglios linfáticos, y la evaluación del estado LCM tenía presencia histológica en el tracto gastrointestinal inferior y
general y los síntomas constitucionales. Las evaluaciones de laboratorio superior en el 88 % y el 43 % de los pacientes, respectivamente, y el
deben incluir un análisis de sangre estándar que incluya un CBC con 26 % de los pacientes presentaban síntomas gastrointestinales en el
diferencial y un perfil metabólico completo, además de las mediciones momento del diagnóstico.30 A pesar de la alta frecuencia de afectación
de la lactato-deshidrogenasa sérica (LDH). Debe evaluarse a los del tracto gastrointestinal (que se observó principalmente a nivel
pacientes con una alta masa tumoral y una LDH elevada para detectar el microscópico), el uso de la endoscopia con biopsias provocó cambios en
síndrome de lisis tumoral espontáneo, lo cual incluye mediciones del el tratamiento clínico en sólo el 4 % de los pacientes.30 Salar et al
nivel de ácido úrico. La medición de los niveles séricos de informaron de una afectación del tracto gastrointestinal superior o
microglobulina β2 también puede ser útil en algunas circunstancias. Se inferior en el 38 % y el 54 % de los pacientes, respectivamente, en el
recomienda la prueba del VHB debido al aumento del riesgo de momento del diagnóstico.30 El panel de NCCN Guidelines no
reactivación viral cuando se consideran las pautas terapéuticas de recomienda la endoscopia o la colonoscopia como parte de las pruebas
inmunoterapia para el tratamiento. El LCM es una enfermedad sistémica complementarias iniciales, pero sugiere que puede ser útil en ciertas
con frecuente afectación de la médula ósea. Por esta razón, tanto la circunstancias. Sin embargo, la evaluación endoscópica o colonoscópica
sangre periférica como la médula ósea deben evaluarse del tracto gastrointestinal es necesaria para la confirmación de los
cuidadosamente para detectar la presencia de células cancerígenas. estadios I y II de la enfermedad y para la evaluación de la respuesta a la
Debe obtenerse una biopsia de trépano adecuada para la evaluación terapia inicial.

Estadio I-II de inducción de primera línea con pautas terapéuticas de

Pocos pacientes se presentan con LCM localizado y la literatura quimioinmunoterapia recomendadas para el estadio II (con gran masa
publicada disponible sobre el tratamiento de la enfermedad localizada es tumoral) y el estadio III-IV de la enfermedad.
retrospectiva y anecdótica. En un análisis retrospectivo de 26 pacientes
Estadio II (con gran masa tumoral) y estadio III-IV
con LCM de volumen limitado en su fase inicial (estadio IA o IIA), la
radioterapia (RT) con o sin quimioterapia se asoció con una mejora Si bien algunos investigadores han sugerido que el tratamiento con
significativa de la supervivencia sin progresión (SSP) a los 5 años (el pautas terapéuticas menos agresivas podría producir resultados de
68 % frente al 11 %; P = 0,002) y una tendencia hacia una mejor supervivencia similares a los logrados con pautas más agresivas, otros
supervivencia general (SG).32 han informado de resultados de supervivencia superiores con pautas
más agresivas.35,36 En un análisis de cohortes monocéntrico de 111
A falta de un ensayo clínico adecuado, se incluyen como opciones para pacientes con LCM recién diagnosticado, entre los 75 pacientes con
la terapia de inducción la RT de la ubicación afectada (RTUA) (30- datos disponibles sobre pautas terapéuticas de tratamiento, la mayoría
36 Gy) o la quimioinmunoterapia con o sin RTUA. En pacientes muy de los pacientes (70 %) había recibido una pauta similar al CHOP con o
seleccionados con enfermedad asintomática, la observación atenta con sin rituximab y sólo el 7 % de los pacientes había recibido rituximab en
terapia diferida es una opción razonable, especialmente para aquellos combinación con hiperCVAD (R-hiperCVAD; rituximab, ciclofosfamida,
que tienen un buen estado general y puntajes de riesgo bajos en el vincristina, doxorrubicina y dexametasona; alternando con altas dosis de
índice de pronóstico internacional (IPI) estándar.33,34 Estas metotrexato y citarabina) y/o terapia de altas dosis con rescate autógeno
recomendaciones se basan en los principios de tratamiento a falta de de células madre (TDA/RCMA).35 La mediana de la SG desde el
datos clínicos más definitivos. diagnóstico fue de 85 meses y la tasa estimada de SG a los 5 años fue
del 66 %. Un análisis de la base de datos de resultados oncológicos de
En el caso de los pacientes con una respuesta completa (RC), el la NCCN (n = 167) informó de resultados superiores de la SSP con el
seguimiento clínico debe realizarse cada 3 a 6 meses durante los R-hiperCVAD solo o con pautas terapéuticas que contienen rituximab (p.
primeros 5 años y, después, anualmente o según se indique ej., RCHOP) seguidas de TDA/RCMA, en comparación con RCHOP
clínicamente. Las opciones de tratamiento para los pacientes con una solo, en el contexto de primera línea para los pacientes de <65 años.36
respuesta parcial (RP) o progresión de la enfermedad después de la Sin embargo, la mediana de la SSP se mantuvo en 3 o 4 años a pesar
terapia de inducción son similares a las de la recaída de la enfermedad, del uso de pautas terapéuticas agresivas.
como se describe a continuación. La recaída de la enfermedad después
de una RC inicial a la quimioinmunoterapia con o sin RTUA debe La pauta de tratamiento estándar para la terapia de inducción aún no se
tratarse con pautas terapéuticas de segunda línea recomendadas para ha establecido. No hay estudios prospectivos aleatorizados que
el estadio II (con gran masa tumoral) o el estadio III-IV de la enfermedad comparen las diversas pautas terapéuticas agresivas, aunque existen
(véase las secciones a continuación). La recaída de la enfermedad algunos datos aleatorizados para pautas menos agresivas. El Panel de
después de una RC inicial a la RTUA sola debe tratarse con una terapia linfomas de linfocitos B de la NCCN estratificó todas las pautas

terapéuticas para la terapia de inducción inicial en 3 categorías (basadas Terapia intensiva de inducción: Pautas terapéuticas de elección
en las pruebas disponibles, la eficacia, la toxicidad, las enfermedades Rituximab, dexametasona, citarabina y platino (carboplatino, cisplatino
concomitantes preexistentes y, en algunos casos, el acceso a u oxaliplatino)
determinados agentes): pautas terapéuticas de elección, otras pautas En un ensayo aleatorizado de fase III que evaluó el papel del
terapéuticas recomendadas y útiles en determinadas circunstancias. mantenimiento con rituximab después de TDA/RCMA en pacientes
de <66 años (comentado a continuación), la quimioinmunoterapia de
Enfermedad agresiva
inducción con rituximab, dexametasona y citarabina (RDHA) con un
La mayoría de los pacientes tienen un LCM agresivo en estadio agente de platino (carboplatino, cisplatino u oxaliplatino), se obtuvo una
avanzado, el cual requiere un tratamiento sistémico. La terapia de tasa de respuesta global (TRG) del 89 % (77 % de RC).37 La TDA/RCMA
inducción con pautas terapéuticas agresivas se recomienda para los se realizó en 257 pacientes después de la terapia de inducción, lo que
pacientes que son candidatos a TDA/RCMA, mientras que la terapia de resultó en una RC del 65 %. En un análisis posterior en el que se evaluó
inducción con pautas menos agresivas se recomienda para los que no el impacto pronosticado del carboplatino, el cisplatino o el oxaliplatino en
son candidatos a TDA/RCMA. La mutación de TP53 se ha asociado con los resultados de supervivencia, la SSP y la SG fueron idénticas para las
un mal pronóstico en pacientes tratados con terapia convencional, incluido tres pautas terapéuticas (RDHA-carboplatino, RDHA-cisplatino y
el TCH.19 Se recomienda encarecidamente que estos pacientes participen RDHA-oxaliplatino), pero hubo una tendencia a mejorar la SSP y la SG
en ensayos clínicos prospectivos. con RDHA-oxaliplatino.38 En la población por intención de tratar, las tasas
Enfermedad indolente de SSP y SG a los 4 años fueron del 87 % y el 92 % para el
Entre los pacientes con LCM indolente (IGHV mutada y en su mayoría RDHA-oxaliplatino, en comparación con el 65 % y el 76 %,
negativos para SOX11 con presentación leucémica y no ganglionar respectivamente, para el grupo combinado de RDHA-carboplatino y
[como se describió anteriormente]),20-22 la observación es una opción RDHA-cisplatino.
razonable para los pacientes con enfermedad asintomática sin
Alternancia de RCHOP y RDHAP (rituximab, dexametasona, citarabina
indicaciones de tratamiento. En el caso de pacientes con enfermedad y cisplatino)
sintomática u otras indicaciones de tratamiento, se recomienda la terapia En el ensayo aleatorizado intergrupal de fase III realizado por la
de inducción con pautas terapéuticas agresivas para los que no tienen la European-MCL Network (497 pacientes de ≤65 de edad con LCM en
mutación de TP53. Se desconoce el tratamiento óptimo para aquellos estadio avanzado se asignaron al azar para recibir 6 ciclos de CHRP
con mutación de TP53. Estos pacientes podrían ser tratados con una seguido de TDA/RCMA utilizando radioquimioterapia mieloablativa o 6
terapia de inducción seguida de TDA/RCMA o pautas menos agresivas. ciclos de RCHOP y RDHAP alternados seguidos de TDA/RCMA
utilizando una pauta terapéutica de citarabina de altas dosis que
contenía mieloablativa), la inducción de RCHOP y RDHAP alternados se
asoció con tasas de remisión más altas en comparación con la
RCHOP.39 Después de una mediana de seguimiento de 6 años, las

tasas de TRG (el 94 % frente al 90 %; P = 0,14;) y de RC (el 38 % frente respectivamente, sin que se produjeran recaídas después de una
al 25 %; P = 0,0016) después de la terapia de inducción fueron más mediana de seguimiento de aproximadamente 4 años (en el momento
altas para la alternancia de RCHOP/R-DHAP que con la RCHOP. La del informe inicial). Después de una mediana de seguimiento de
mediana del tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento (TFT) 11 años, la mediana de la SSP y la SG fue de 9 y 13 años,
fue significativamente mayor en el grupo de RCHOP/RDHAP en respectivamente, para toda la población de pacientes por intención de
comparación con el grupo de RCHOP (no alcanzado frente a 9 años; P = tratar42. No se alcanzó la mediana de la SG y la mediana de la SSP fue
0,038) y las tasas de SG a los 5 años fueron del 76 % y el 69 %, de 11 años en el caso de los 145 pacientes que procedieron a
respectivamente (P = 0,12). Después del TDA/RCMA, las tasas de TRG TDA/RCMA. La SG y la SSP fueron significativamente mejores en
(el 98 % frente al 97 %) y de RC (el 63 % frente al 61 %), fueron pacientes que habían logrado la RC a la terapia de inducción que en los
similares entre los grupos de tratamiento, aunque la RCHOP/RDHAP se que lograron una RP(P =0,0038 en el caso de la SGy P < 0,0001 en el
asoció con una mayor duración de la remisión (84 meses frente a 49 caso de la SSP). Sin embargo, se observó un patrón continuo de
meses; P = 0,0001). Estos resultados sugieren que la terapia de recaída y un exceso de mortalidad incluso después de una remisión
inducción con la alternancia de RCHOP/RDHAP se asocia con mejores prolongada (se notificaron recaídas tardías en 6 pacientes que sufrieron
resultados en pacientes <65 años. una recaída de la enfermedad más de 10 años después del final del
tratamiento)42. En el análisis multivariante, el IPI del LCM (IPIL) y el nivel
En un ensayo multicéntrico de fase II del grupo cooperativo francés de expresión del Ki-67 fueron los únicos factores pronóstico
GELA (n = 60), la terapia de inducción con 3 ciclos de RCHOP y de R- independientes de los resultados de supervivencia42,43. Sin embargo, en
DHAP produjo una TRG del 95 % con una RC en el 57 % de los este ensayo, los pacientes se sometieron a una monitorización mediante
pacientes (edad ≤65 años) con LCM no tratado previamente40. En este cebadores específicos de la enfermedad para la recaída molecular, y
estudio, los pacientes recibieron TDA/RCMA. Después de una mediana aquellos con recaída de la enfermedad recibieron rituximab como
de seguimiento de 67 meses, la mediana de supervivencia sin sucesos reinducción pero no se consideró que tuvieran una recaída de la
(SSS) fue de 83 meses y la mediana de la SG no se ha alcanzado; la enfermedad a menos que hubiera indicios morfológicos de la recaída de
SG de 5 años fue del 75 %40. la enfermedad.
Dosis intensificada de RCHOP (maxi-CHOP) alternada con altas dosis HiperCVAD con rituximab
de citarabina
El R-hiperCVAD ha producido resultados favorables en la SSP y la SG
En el estudio Nordic MCL2 (n = 160), la terapia de inducción con una
en pacientes con LCM no tratados previamente44-47.
dosis intensificada de RCHOP (maxi-CHOP) alternada con una dosis
alta de citarabina produjo una TRG y una RC del 96 % y el 54 %, En un estudio de fase II de 97 pacientes con LCM no tratados
respectivamente, en pacientes ≤65 años con LCM no tratado previamente, el R-hiperCVAD produjo tasas de supervivencia sin
previamente41. Los pacientes enfermos con respuesta al tratamiento recidiva (SSR) y de SG a los 3 años del 64 % y 82 %, respectivamente,
eran candidatos a continuar con TDA/RCMA. Las tasas de TRG y de con una mediana de tiempo de seguimiento de 40 meses44. Después de
SSP y SG a 6 años fueron del 96 % (54 % de RC), el 66 % y el 70 %,

10 años de seguimiento, no se había alcanzado la mediana de la SG y Consolidación después de la terapia de inducción intensiva
la mediana del TFT era de 5 años para todos los pacientes. Entre los Se ha puesto de relieve en varios estudios que la TDA/RCMA como
pacientes ≤65 años, la mediana de SG no se había alcanzado y la consolidación de primera línea produce resultados prometedores51-58.
mediana de TFT era de 6 años. En el análisis multivariante previo al
tratamiento, los niveles séricos de microglobulina β2, la puntuación del En un estudio realizado por el MD Anderson Cancer Center, la
IPI y la puntuación del IPIL eran predictivos tanto de la SG como del TDA/RCMA en pacientes con LCM (n = 33) en primera remisión después
TFT.45 Las tasas de SSR y SG fueron del 43 % y 60 %, respectivamente; del tratamiento con hiper-CVAD resultó en una supervivencia sin cáncer
entre los pacientes de 65 años o menos, las tasas de supervivencia (SSC) a los 5 años y tasas de SG del 42 % y el 77 %, respectivamente52.
correspondientes fueron del 52 % y 68 %, respectivamente. En particular, el subgrupo de pacientes con bajos niveles de
microglobulina β2 en suero parecía ser el más beneficiado, con una tasa
En el estudio italiano (60 pacientes evaluables), el R-hiper-CVAD de SG a los 5 años del 100 % (en comparación con el 22 % de los
produjo una TRG del 83 % con una tasa de RC del 72 %. Las tasas de pacientes con niveles elevados de microglobulina β2)52. En un ensayo
SSP y SG a los 5 años fueron del 61 % y 73 %, respectivamente.46 Sin aleatorizado realizado por la European-MCL Network, los pacientes
embargo, esta pauta terapéutica se asoció con una toxicidad sustancial. ≤65 años con LCM en etapa avanzada (n = 122) en remisión después de
una quimioterapia tipo CHOP se asignaron de forma aleatoria a
En el estudio SWOG 0213 de 49 pacientes con LCM no tratada
TDA/RCMA o al grupo de tratamiento de mantenimiento con
previamente (edad <70 años), el R-hiper-CVAD indujo RC/RCnc en el
interferón α53. En este estudio, la TDA/RCMA se asoció con una mediana
58 % de los pacientes47. Con una mediana de seguimiento de 5 años, la
de SSP significativamente más larga en comparación con el
mediana de SSP y de SG fue de 5 años (6 años para aquellos con una
mantenimiento con interferón α (39 meses frente a 17 meses; P = 0,011).
edad ≤65) y 7 años, respectivamente. Las tasas de SSP y SG a los
Las tasas de SG a los 3 años fueron del 83 % y 77 %, respectivamente, y
2 años fueron del 63 % y el 76 %, respectivamente.
no fueron significativamente diferentes entre los grupos de
La pauta terapéutica de rituximab con ibrutinib se ha utilizado como consolidación53. En un análisis de resultados a largo plazo de pacientes
tratamiento previo para limitar el número de ciclos de R-hiper-CVAD y el con LCM tratados en el MD Anderson Cancer Center, la mediana de la
mantenimiento con rituximab en pacientes jóvenes48. SSP y la SG fueron de 42 y 93 meses, respectivamente, para el subgrupo
de pacientes tratados principalmente con hiper-CVAD (con o sin
Terapia intensiva de inducción: otra pauta terapéutica recomendada rituximab) seguido de TDA/RCMA en la primera remisión (n = 50)57.
Se incluye la bendamustina con rituximab como opción con una
recomendación de categoría 2B basada en los resultados de 2 estudios El tratamiento de mantenimiento con rituximab después de la TDA/RCMA
aleatorizados de fase III (que se examinan más adelante)49,50. se ha asociado con el beneficio de la supervivencia37,59,60.
En un ensayo aleatorizado de fase III, el tratamiento de mantenimiento

con rituximab después de TDA/RCMA prolongó la SSS, la SSP y la SG en

comparación con lo observado en pacientes <66 años37. En este ensayo, terapéuticas de segunda línea en un esfuerzo por mejorar la calidad de
en el que participaron 299 pacientes, 279 de ellos recibieron una respuesta. Si el paciente logra una RC (o una mejora de la RP) con
quimioinmunoterapia de inducción con RDHA con un agente de platino una terapia adicional, se puede considerar la consolidación con
(carboplatino, cisplatino u oxaliplatino), con lo que se obtuvo una TRG del TDA/RCMA para pacientes candidatos, como se ha comentado
89 % (77 % de RC). La TDA/RCMA se realizó en 257 pacientes después anteriormente. En el caso de pacientes que sufren una recaída después
de la terapia de inducción. De estos 257 pacientes, 240 se asignaron al de lograr una remisión al tratamiento de primera línea, o en el caso de
azar en el grupo de tratamiento de mantenimiento con rituximab o al de aquellos que experimentan una progresión de la enfermedad durante el
observación después de TDA/RCMA. Después de una mediana de tratamiento inicial, se prefiere la participación en ensayos clínicos. Dada
seguimiento de 50 meses, las tasas de SSS, SSP y SG a los 4 años la carencia de ensayos clínicos adecuados, pueden plantearse opciones
fueron del 79 %, el 83 % y el 89 %, respectivamente, en el caso de los de tratamiento de segunda línea.
pacientes asignados al tratamiento de mantenimiento con rituximab. Las
Terapia de inducción menos intensiva: Pautas terapéuticas de elección
tasas de supervivencia correspondientes fueron del 61 %, el 64 % y el
80 %, respectivamente, en el caso de pacientes asignados al grupo de Bendamustina con rituximab
observación. Los resultados de un estudio más reciente también La eficacia de la bendamustina con rituximab (BR) como terapia de
confirmaron el beneficio de supervivencia del tratamiento de primera línea para el LCM se estableció en 2 estudios aleatorizados de
mantenimiento con rituximab en pacientes a los que se les acaba de fase III49,50.
diagnosticar LCM tratados con la pauta terapéutica Nordic de LCM
En el estudio aleatorizado de fase III del StiL (Study Group Indolent
seguida de TDA/RCMA60. Después de una mediana de seguimiento de
Lymphomas, Grupo de estudio de linfomas de crecimiento lento) se
4 años, las tasas estimadas de SSP y SG a los 5 años fueron ambas del
comparó BR frente a RCHOP como terapia de primera línea en
83 % en el caso de los pacientes asignados al tratamiento de
pacientes con linfomas foliculares, de crecimiento lento y de células del
mantenimiento con rituximab. Las tasas de supervivencia
manto avanzados (514 pacientes evaluables; la histología del LCM
correspondientes fueron del 63 % y el 79 %, respectivamente, en el caso
comprendía el 18 % de los pacientes)49. Con una mediana de
de pacientes asignados al grupo de observación.
seguimiento de 45 meses, la pauta terapéutica de BR se asoció con una
El panel recomienda la consolidación con TDA/RCMA para pacientes mediana significativamente más larga de SSP (criterio de valoración
candidatos en RC después de la terapia de inducción con pautas primario) en comparación con RCHOP (70 meses frente a 31 meses;
terapéuticas intensivas, aunque ningún estudio ha comparado el P < 0,0001). Sin embargo, los resultados de la SG no fueron
rituximab de mantenimiento con TDA/RCMA en el caso de pacientes en significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento y la TRG
la primera RC. El mantenimiento con rituximab después de TDA/RCMA fue similar en ambos grupos (el 93 % con BR frente al 91 % con
se incluye con una recomendación de categoría 137,59,60. En el caso de RCHOP), aunque la tasa de RC fue significativamente mayor en el grupo
pacientes que solo tienen un RP a la terapia de primera línea, se puede de BR (el 40 % frente al 30 %; P = 0,021). En el subgrupo de pacientes
plantear la posibilidad de realizar un tratamiento adicional con pautas con LCM, la mediana de la SSP fue significativamente mayor con BR en

comparación con RCHOP (35 meses frente a 22 meses; P = 0,0044)49. Bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona
La pauta terapéutica con BR se asoció con acontecimientos adversos (VR-CAP)
graves menos frecuentes (el 19 % frente al 29 %) y menos toxicidades En un estudio aleatorizado de fase III se evaluaron la seguridad y la
hematológicas de grado 3-4 en comparación con RCHOP. La eficacia del bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida,
neutrocitopenia de grado 3-4 (el 29 % frente al 69 %), la neuropatía doxorrubicina y prednisona (VR-CAP) frente a RCHOP en pacientes con
periférica (todos los grados; el 7 % frente al 29 %) y las complicaciones LCM recién diagnosticado que no son candidatos para TDA/RCMA.61 En
infecciosas (todos los grados; el 37 % frente al 50 %) fueron menos este estudio, se aleatorizó a 487 pacientes para asignarlos al grupo con
frecuentes con BR en comparación con RCHOP. Se produjo sepsis VR-CAP o RCHOP; se incluyó a 268 pacientes (140 pacientes del grupo
mortal en 1 paciente del grupo de BR y en 5 pacientes del grupo con VR-CAP y 128 pacientes del grupo RCHOP) en el análisis de
RCHOP. Las toxicidades de la piel (todos los grados), incluidos el seguimiento final-. La enfermedad de la mayoría de los pacientes estaba
eritema (el 16 % frente al 9 %) y las reacciones alérgicas (el 15 % frente en fase IV (74 %) y el 54 % de los pacientes tenían un IPI 3. Después
al 6 %), fueron más frecuentes con BR que con RCHOP49. Aunque en de una mediana de seguimiento de 82 meses, la mediana de la SG fue
este ensayo aleatorizado de fase III se observaron resultados superiores significativamente más larga para los pacientes del grupo VR-CAP que
de la SSP con la pauta terapéutica con BR en comparación con el para el grupo RCHOP (91 meses frente a 56 meses; P = 0,001). Las
RCHOP, puede haber limitaciones dado que los datos de más de la incidencias de eventos adversos de grado ≥3, aunque ligeramente
mitad de los pacientes de este ensayo se censaron antes del período superiores con VR-CAP (el 93 % comparado con el 84 % con RCHOP),
mínimo de seguimiento-. fueron gestionables.
En otro estudio aleatorizado de fase III (BRIGHT), se puso de manifiesto RCHOP

que la BR no era inferior a RCHOP o RCVP (en términos de SSP) como En los estudios anteriores, la adición de rituximab a la quimioterapia
tratamiento de primera línea en pacientes con linfoma de crecimiento CHOP se asoció con altas tasas de respuesta, pero no se tradujo en una
lento o LCM (224 pacientes asignados al azar al grupo de BR y SSP ni una SG prolongadas62,63. En un ensayo aleatorizado de fase III
223 pacientes al grupo de RCHOP o RCVP).50 Tras una mediana de de la European MCL Network en el que se evaluaba el tratamiento de
seguimiento de 5 años, la tasa correspondiente de SSP a los 5 años mantenimiento con rituximab después de un tratamiento de inducción
para la población global del estudio fue del 66 % y el 56 % (P = 0,0025), con R-FC (rituximab, fludarabina y ciclofosfamida) o RCHOP en
para BR y RCHOP/RCVP, respectivamente50. La tasa de SG a los pacientes >60 años con LCM no tratados previamente que no son
5 años no fue estadísticamente diferente entre los grupos de tratamiento candidatos para TDA/RCMA (n = 560; 485 pacientes evaluables por su
y la incidencia de vómitos y reacciones alérgicas a fármacos, infecciones respuesta), el RCHOP se asoció con una mediana de SG
oportunistas y cánceres secundarios fue significativamente mayor en los significativamente más larga (67 meses frente a 40 meses) y una tasa
pacientes tratados con BR. de SG a los 4 años significativamente superior (62 % y 47 %,
respectivamente; P = 0,005) que R-FC, aunque las tasas de respuesta
(TRG; 86 % frente a 78 %; RC; 34 % frente a 40 %) y la mediana de

duración de la respuesta (37 meses frente a 36 meses) fueron similares observaron diferencias en la SSP ni la SG entre los pacientes que
para ambas pautas terapéuticas64. Las toxicidades hematológicas de procedieron al tratamiento de mantenimiento con rituximab o TCM.
grado 3-4 se produjeron con mayor frecuencia con la inducción de R-FC.
El R-hiperCVAD modificado se incluye como una opción para
Lenalidomida + rituximab pacientes >65 años.
En un estudio multicéntrico de fase II que evaluó la lenalidomida más el
Terapia de inducción menos intensiva: otra pauta terapéutica
rituximab como terapia de inducción y mantenimiento para pacientes con
recomendada
LCM no tratados previamente (n = 38), en la mediana de seguimiento de
RBAC (rituximab, bendamustina y citarabina)
30 meses, la lenalidomida más el rituximab dio como resultado una TRG
En un estudio de fase II que incluyó a 20 pacientes ≥65 años con LCM no
del 87 % (61 % de RC)65. Tras una mediana de seguimiento de
tratada previamente que no eran candidatos para TDA/RCMA, la pauta
64 meses, las tasas de SSP y SG a los 3 años fueron del 80 % y 90 %,
terapéutica con RBAC se toleró bien y se obtuvo una TRG del 100 %
respectivamente, con las estimaciones de SSP y SG a los 5 años del
(95 % de RC)69. Después de una mediana de seguimiento de 26 meses,
64 % y 77 %, respectivamente66.
la tasa de SSP tras 2 años fue del 95 %.
HiperCVAD modificado con rituximab
Rituximab de mantenimiento después de una terapia de inducción
En un estudio preliminar de tamaño reducido de fase II de 22 pacientes
menos intensiva
con LCM no tratados previamente, una pauta terapéutica menos
intensiva y modificada de R-hiper-CVAD (sin metotrexato ni citarabina, y En el mencionado ensayo aleatorizado de fase III en el que se evaluó el
con modificaciones en el programa de dosis de vincristina y corticoides) tratamiento de inducción R-FC frente a RCHOP, se asignó al azar por
seguido de un tratamiento de mantenimiento con rituximab durante segunda vez a los pacientes cuya enfermedad respondía al tratamiento
5 años dio lugar a una mediana de SSP de 37 meses sin que se de inducción (n = 316) al grupo de tratamiento de mantenimiento
alcanzara la mediana de la SG; el uso del tratamiento de mantenimiento (administrado hasta la progresión) con rituximab o con interferón64. La
con rituximab pareció prolongar la SSP con una toxicidad aceptable67. mediana de duración de la remisión mejoró significativamente con el
tratamiento de mantenimiento con rituximab en comparación con el
En un estudio de fase II (E1405), la adición de bortezomib al interferón α (75 meses frente a 27 meses; P < 0,001). Después de una
R-hiper-CVAD modificado (pauta terapéutica VcR-CVAD) produjo una mediana de seguimiento de 42 meses, los resultados de la SG no fueron
TRG del 95 % (68 % de RC) en pacientes con LCM no tratada significativamente diferentes entre los dos grupos del tratamiento de
previamente (n = 75)68. Después de la terapia de inducción, los mantenimiento (SG a los 4 años: el 79 % con rituximab frente al 67 %
pacientes iniciaron el tratamiento de mantenimiento con rituximab con interferón α)64. Sin embargo, en el subgrupo de 184 pacientes
(n = 44) o de consolidación con TCH fuera del protocolo (n = 22). tratados con terapia de inducción de RCHOP, la mediana de la SG
Después de una mediana de seguimiento de 4,5 años, las tasas de SSP (desde el final de la inducción) fue significativamente más larga con el
y SG a los 3 años fueron del 72 % y 88 %, respectivamente. No se tratamiento de mantenimiento con rituximab en comparación con el
interferón α (no alcanzado frente a 64 meses; SG a los 4 años: el 87 %

frente al 63 %; P = 0,005). Además, las toxicidades hematológicas de RCHOP).64,70 También se ha notificado que el mantenimiento con
grado 3-4 se produjeron con mayor frecuencia con el interferón α. El rituximab después de la terapia de inducción con la pauta terapéutica
rituximab se asoció con infecciones más frecuentes de grado 1 y 264. modificada de R-hiper-CVAD proporciona un control ampliado de la
Los datos de seguimiento a largo plazo también confirmaron que el enfermedad en pacientes que no están en forma física o que no reúnen
mantenimiento con rituximab después de la inducción de RCHOP se los requisitos para someterse a pautas terapéuticas intensivas de primera
asocia con una SSP y una SG sustancialmente prolongadas en línea y TDA/RCMA.67,68,71 Los datos de un ensayo prospectivo y
pacientes mayores que no son candidatos para TDA/RCMA.70 Tras una aleatorizado de fase II indican que no existe ningún beneficio con el
mediana de seguimiento de 7 años, después de la respuesta al RCHOP, mantenimiento con rituximab después de la terapia de inducción con la
las tasas de SSP a los 5 años fueron del 51 % y el 22 %, pauta terapéutica con BR72. El mantenimiento con rituximab después de la
respectivamente (P < 0,0001) en pacientes asignados al azar al grupo terapia de inducción con VR-CAP y RBAC no se ha evaluado en ensayos
de tratamiento de mantenimiento con rituximab e interferón. Las tasas clínicos.
correspondientes de SG a los 5 años fueron del 79 % y el 59 %,
respectivamente (P = 0,0026). Terapia de segunda línea
Queda por definir la estrategia óptima para la enfermedad recidivante o
Este estudio sugiere que el RCHOP seguido de un tratamiento de refractaria. La duración de la respuesta a la quimioinmunoterapia previa
mantenimiento con rituximab como parte de la terapia de inducción es un factor importante en la selección de la terapia de segunda línea. Se
puede ofrecer la mejor oportunidad de prolongar la duración de la debe plantear la posibilidad de utilizar pautas terapéuticas que contengan
remisión en el caso de pacientes que no son candidatos para inhibidores de moléculas pequeñas o lenalidomida (con o sin rituximab)
TDA/RCMA.64,70 Dados los resultados positivos notificados en este con pacientes con una recaída temprana (corta duración de la respuesta a
estudio (con una mediana de duración de la respuesta superior a 6 años la quimioinmunoterapia previa), mientras que las pautas terapéuticas
con el tratamiento de mantenimiento con rituximab y una tasa de SG a alternativas de quimioterapia sin resistencia cruzada (no administradas
los 4 años del 87 % en pacientes tratados con RCHOP y mantenimiento anteriormente) serían más apropiados para pacientes con una recaída
con rituximab), se desconoce si la consolidación de primera línea con tardía (larga duración de la respuesta a la quimioterapia previa).
TDA/RCMA proporciona una ventaja sobre el mantenimiento con
rituximab en pacientes de cualquier edad. Actualmente, no existen datos Consulte Aspectos especiales a tener en cuenta para el uso de
de estudios aleatorizados que permitan comparar directamente los inhibidores de moléculas pequeñas en el algoritmo para la monitorización
resultados con estas dos estrategias de consolidación diferentes. y el tratamiento de reacciones adversas asociadas con los inhibidores de
moléculas pequeñas (ibrutinib, acalabrutinib y venetoclax).
Se recomienda el mantenimiento con rituximab (cada 8 semanas hasta la
progresión de la enfermedad) en pacientes que no son candidatos a
TDA/RCMA y que están en remisión después de la terapia de inducción
con pautas terapéuticas menos intensivas (categoría 1 después de

Duración corta de la respuesta a la quimioinmunoterapia previa (inferior a seguimiento de 39 meses, la mediana de la SSP fue significativamente
la mediana esperada de SSP) más larga con el ibrutinib (16 meses frente a 6 meses) y también hubo
Pautas terapéuticas de elección una tendencia hacia una mejora de la SG en pacientes asignados al
Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton azar al grupo de tratamiento con ibrutinib (30 meses frente a 24 meses;
Acalabrutinib P = 0,06). La diarrea (33 %), la fatiga (24 %) y la tos (23 %) fueron los
En un estudio de fase II de 124 pacientes con LCM recidivante o eventos adversos más frecuentes de cualquier grado en el grupo de
resistente al tratamiento, tras una mediana de seguimiento de 15 meses, ibrutinib. La trombocitopenia (56 %), la anemia (44 %) y la diarrea (31 %)
el acalabrutinib dio como resultado una TRG del 81 % (40 % de RC)73. fueron los eventos adversos más frecuentes en el grupo del
Las tasas de SSP y SG a los 12 meses fueron del 67 % y 87 %, temsirólimus. La tasa de eventos de sangrado de grado ≥3 (el 9 % frente
respectivamente. El seguimiento a largo plazo (>24 meses) también al 5 %) y fibrilación auricular (el 5 % frente al 1 %) fue superior con
confirmó estos hallazgos iniciales74. La mediana de la SSP fue de ibrutinib.
20 meses y la tasa estimada de SG de 24 meses fue del 72 %. Los
En otro estudio de fase II de 50 pacientes con LCM recidivante o
eventos adversos más frecuentes de grado 1 o 2 fueron la cefalea (38 %),
resistente al tratamiento después de una mediana de 3 terapias previas,
la diarrea (36 %), la fatiga (28 %), la tos (22 %), la hemorragia (22 %) y la
tras una mediana de seguimiento de 47 meses, el ibrutinib en
mialgia (21 %). La anemia (10 %), la neutrocitopenia (10 %), la neumonía
combinación con rituximab produjo una RC del 58 % y la mediana de la
(6 %) y las infecciones (15 %) fueron los eventos adversos más
SSP fue de 43 meses77. La morfología blastoide, la puntuación IPIL de
frecuentes de grado 3 o 4.
alto riesgo y un valor elevado de Ki-67 se asociaron con una menor
Ibrutinib ± rituximab supervivencia.
El ibrutinib, ya sea en monoterapia o en combinación con rituximab,
Se sabe que el uso de ibrutinib ha causado una linfocitosis transitoria
produce respuestas duraderas con un perfil de toxicidad favorable en
inicial, que se resuelve en una mediana de 8 semanas después de la
pacientes con LCM recidivante o resistente75-77. En el estudio
iniciación del tratamiento con ibrutinib. El tratamiento con ibrutinib
multicéntrico de fase II de 111 pacientes con LCM recidivante o
también se ha asociado con eventos de sangrado de grado ≥3 y
resistente al tratamiento después de una mediana de 3 terapias previas,
fibrilación auricular. Deben considerarse los riesgos y beneficios del
tras una mediana de seguimiento de 27 meses, la monoterapia con
ibrutinib en pacientes que requieren terapias antiplaquetarias o
ibrutinib produjo una TRG del 67 % (23 % de RC) con una mediana de
anticoagulantes.
duración de la respuesta de 18 meses75. Las tasas de SSP y SG a los
24 meses fueron del 31 % y 47 %, respectivamente. En un ensayo Zanubrutinib
aleatorizado de fase III (RAY) se compararon el ibrutinib (n = 139) y el En noviembre de 2019, la FDA otorgó la aprobación acelerada del
temsirólimus (n = 141) en pacientes con LCM recidivante o resistente al zanubrutinib (inhibidor selectivo e irreversible de la BTK) para el
tratamiento76. La TRG fue del 77 % en el caso del ibrutinib y del 47 % en tratamiento de la LCM recidivante o resistente después de al menos una
el caso del temsirólimus (P < 0,0001). Después de una mediana de terapia previa. Esta aprobación se basa en los resultados de eficacia

(TRG como criterio de valoración primario) de dos ensayos clínicos En el estudio multicéntrico MCL-002 (SPRINT), se asignó al azar a
multicéntricos con un solo grupo (estudio de fase II, 86 pacientes con 254 pacientes con LCM recidivante o resistente al tratamiento no
LMC recidivante o resistente al tratamiento y estudio de fase I, candidatos para quimioterapia intensiva o TCH al grupo de tratamiento
48 pacientes [37 pacientes con LCM recidivante o resistente al con lenalidomida (n = 170) o al de monoterapia de elección del
tratamiento]).78,79 El zanubrutinib (160 mg dos veces al día administrados investigador (n = 84).81 Tras una mediana de seguimiento de 16 meses,
hasta la progresión de la enfermedad o la una toxicidad inaceptable) la lenalidomida mejoró significativamente la SSP en comparación con la
produjo una TRG del 85 % (77 % de RC) y del 87 % (30 % de RC) en monoterapia de elección del investigador (9 meses frente a 5 meses;
estos dos ensayos, respectivamente. Con una mediana de seguimiento P = 0,004). La neutrocitopenia sin aumento del riesgo de infección (el
de 14 a 16 meses, se notificó la interrupción del tratamiento debido a la 73 % frente al 34 %), la trombocitopenia (el 18 % frente al 28 %), la
progresión de la enfermedad en el 22 % y el 33 % de los pacientes, leucocitopenia (el 8 % frente al 11 %) y la anemia (el 8 % frente al 7 %)
respectivamente. La mediana de la SSP fue de 17 y 15 meses, fueron los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3-4.
respectivamente. La neutrocitopenia (16 %), la anemia (6 %), la
infección pulmonar (6 %), la trombocitopenia (5 %) y la hipertensión La lenalidomida con rituximab también se tolera bien y es efectiva para
(3,5 %) fueron los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3; pacientes con LCM recidivante o resistente al tratamiento. En un estudio
se informó de hemorragias importantes (graves o de grado 3 o de fase I/II de 52 pacientes con LCM recidivante o resistente al
hemorragia del SNC de cualquier grado) en el 2 % de los pacientes.78 tratamiento, la lenalidomida en combinación con el rituximab produjo una
TRG del 57 % (36 % de RC)83. La mediana de duración de la respuesta,
Lenalidomida con o sin rituximab la SSP y la SG fueron de 19, 11 y 24 meses, respectivamente. Las
La monoterapia con lenalidomida ha puesto de relieve su eficacia en toxicidades más frecuentes de grado 3 o 4 incluían neutrocitopenia
pacientes con LCM recidivante o resistente al tratamiento en múltiples (66 %) y trombocitopenia (23 %).
estudios multicéntricos de fase II80-82.
Venetoclax
En el estudio multicéntrico MCL-001 (EMERGE), en el que se evaluaron Esta recomendación se basa en los resultados de un estudio de fase I en
la seguridad y eficacia de la lenalidomida en el LCM recidivante o el que se pusieron de manifiesto la seguridad y la eficacia del venetoclax
resistente al tratamiento en pacientes que habían recibido bortezomib en casos de LNH recidivante o resistente al tratamiento (106 pacientes;
previo (n = 134), la lenalidomida produjo una TRG del 28 % (7,5 % de 28 pacientes con LCM).84 El venetoclax produjo respuestas en todos los
RC/RCnc) según una revisión central independiente.80 La mediana de subtipos de LNH (TRG del 44 %) y la mediana estimada de SSP para
duración de la respuesta fue de 17 meses. La mediana de la SSP y la todos los pacientes fue de 6 meses. La TRG (75 %; RC, 21 %) y la
SG fue de 4 y 19 meses, respectivamente. Las toxicidades más mediana de la SSP (14 meses) fueron superiores en pacientes con LCM
frecuentes de grado 3 o 4 fueron neutrocitopenia (43 %), en comparación con otros subtipos de LNH. La estimación de la SG a los
trombocitopenia (28 %), anemia (11 %), neumonía (8 %) y fatiga (7 %). 12 meses fue del 70 % para todos los pacientes y del 82 % para los que
tenían LCM.

Los pacientes con una alta masa tumoral, en particular los que tienen Duración de la respuesta prolongada a la quimioinmunoterapia previa
LCM, corren un mayor riesgo de padecer el síndrome de lisis tumoral (superior a la mediana esperada de SSP)
(SLT) y el mejor tratamiento puede ser una dosis inicial de 20 mg/día Pautas terapéuticas de elección
durante una semana y aumentar gradualmente hasta la dosis objetivo de Bendamustina ± rituximab (sin administración previa)
400 mg/día durante 5 semanas para reducir el riesgo de SLT. También se han observado resultados prometedores con la
bendamustina, como agente único o en combinación con el rituximab
(BR), con una toxicidad aceptable en pacientes con LCM recidivante o
Ibrutinib, lenalidomida y rituximab resistente al tratamiento87,88.
El panel ha incluido esta pauta terapéutica con una recomendación de
categoría 2B basada en el informe preliminar de un estudio multicéntrico En un estudio multicéntrico de fase II, la BR produjo una TRG del 92 %
de fase II de 50 pacientes con LCM recidivante o resistente al tratamiento (41 % de RC) en pacientes con linfomas de crecimiento lento
en el que la combinación de ibrutinib, lenalidomida y rituximab produjo recidivantes o resistentes y LCM (n = 67)87. La mediana de duración de
una TRG del 76 % (56 % de RC; 20 % de RP) tras una mediana de la respuesta y la SSP fueron de 21 y 23 meses, respectivamente. La
seguimiento de 18 meses85. TRG fue del 92 % (42 % de RC) y la mediana de duración de la
respuesta fue de 19 meses para el subgrupo de pacientes con LCM
Venetoclax con ibrutinib (n = 12)87.
El panel ha incluido la combinación de venetoclax y ibrutinib como una
opción con una recomendación de categoría 2B basada en los resultados En el ensayo aleatorizado de fase III del StiL se puso de relieve la
de un estudio de fase II en el que se observaron mejores resultados en superioridad de la pauta terapéutica con BR sobre la fludarabina y el
pacientes con LCM y factores de mal pronóstico (p. ej., anomalías de rituximab en pacientes con linfoma o LCM folicular o de crecimiento
TP53 y puntuación de pronóstico de alto riesgo).86 En este estudio, la tasa lento recidivante o resistente al tratamiento (219 pacientes evaluables; la
de RC del 42 %, según se evaluó mediante tomografía computarizada a histología del LCM en aproximadamente el 20 %)88. Tras una mediana
las 16 semanas, fue superior que la tasa histórica de RC del 9 % con la de seguimiento de 96 meses, la mediana de la SSP fue de 34 meses y
monoterapia con ibrutinib (P < 0,001) y se estimó que el 78 % de los 12 meses, respectivamente, para BR y fludarabina con rituximab
pacientes cuya enfermedad respondía al tratamiento presentaba una (P < 0,0001).
respuesta continua a los 15 meses.
Bortezomib ± rituximab
El bortezomib es un inhibidor de la proteasoma con actividad en
pacientes con LCM recidivante o resistente al tratamiento y actualmente
está aprobado para esta indicación89,90. En el ensayo fundamental de
fase II PINNACLE (n = 155; 141 pacientes evaluables), el bortezomib
produjo una TRG del 33 % (RC en el 8 %), con una mediana de duración
de la respuesta de 9 meses89. La mediana del tiempo transcurrido hasta

la progresión (en todos los pacientes) fue de 6 meses. En datos de Terapia de consolidación de segunda línea
seguimiento más prolongados también se confirmaron estos hallazgos Se ha evaluado el TCH alógeno que emplea el acondicionamiento de
iniciales; después de una mediana de seguimiento de 26 meses, la intensidad reducida (AIR) como estrategia de consolidación para
mediana de la SG en todos los pacientes fue de 24 meses (35 meses en pacientes en remisión después del tratamiento para el LCM recidivante o
los pacientes cuya enfermedad respondía al tratamiento)90. resistente al tratamiento57,94-96.
En un estudio de fase II (11 pacientes con LF y 14 pacientes con LCM) En un análisis de pacientes con LCM tratados con TCH en el MD
se puso de manifiesto la eficacia del bortezomib con rituximab en Anderson Cancer Center, el subgrupo de pacientes con enfermedad
pacientes con LCM recidivante o resistente al tratamiento que habían recidivante o refractaria al tratamiento tratados con trasplante de células
recibido varios tratamientos con anterioridad91. La TRG fue del 40 % en madre (TCM) alógeno con AIR (n = 35) se obtuvieron resultados
los 25 pacientes (29 % en los pacientes con LCM). La tasa estimada de favorables a largo plazo57. La mayoría de estos pacientes (62 %)
SSP a los 2 años fue del 24 % en todos los pacientes y del 60 % en recibieron el TCH después de lograr la remisión (31 % en la segunda
aquellos cuya enfermedad respondía al tratamiento. remisión). La mediana de la SSP fue de 60 meses, y las tasas de SSP y
SG a los 6 años fueron del 46 % y el 53 %, respectivamente. Las tasas
de mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) a los 3 meses y 1 año
El panel ha incluido la pauta terapéutica de quimioterapia de combinación
fueron del 0 % y 9 %, respectivamente.57
oral de prednisona, etopósido, procarbacina y ciclofosfamida (PEP-C) y
las opciones de bendamustina, bortezomib y rituximab con una En un estudio reducido de 18 pacientes con LCM recidivante tratados
recomendación de categoría 2B.92,93 En un estudio monocéntrico de con TCH alógeno con AIR, la tasa de SSP a los 3 años y la tasa
22 pacientes con LCM que habían recibido varios tratamientos con estimada de SG a los 3 años fueron del 82 % y el 86 %,
anterioridad, la pauta terapéutica con PEP-C se toleró bien y la TRG fue respectivamente; más de la mitad de los pacientes de este estudio
del 82 % (46 % de RC; 36 % de RP).92 La eficacia de la bendamustina, el (89 %) tenían una enfermedad quimiosensible.94 En otro estudio en el
bortezomib y el rituximab se estableció en un estudio multicéntrico de que se evaluó la TCM alógena con AIR en 33 pacientes con LCM
fase II con 30 pacientes (7 pacientes con LCM)93 y esta pauta terapéutica recidivante o resistente al tratamiento (el 42 % de estos pacientes
se está evaluando actualmente en un ensayo aleatorizado más amplio. habían fracasado con TDA/RCMA anterior), las tasas de SSC y SG a los
2 años fueron del 60 % y el 65 %, respectivamente.95 La tasa de
Los inhibidores de moléculas pequeñas (como los indicados
recidivas a los 2 años y la tasa de MRT a los 2 años fueron del 9 % y el
anteriormente para pacientes con una corta duración de la respuesta a la
24 % respectivamente; además, con una mediana de seguimiento de
quimioinmunoterapia previa), RCHOP (sin administración previa) y
prácticamente 25 meses, ninguno de los 13 pacientes sometidos al TCH
VR-CAP (sin administración previa) se incluyen como opciones
tras lograr la RC experimentó una recaída de la enfermedad.
alternativas.
Los resultados de otro análisis retrospectivo (70 pacientes; 35 en RC, 20
en RP y 15 con enfermedad estable o progresiva) indican que el TCH

alógeno con AIR puede ser una terapia eficaz en pacientes con
enfermedad recidivante o refractaria al tratamiento que sea
quimiosensible en el momento del TCH.96 Tras una mediana de
seguimiento de 24 meses, las tasas de SSS y de SG a los 2 años fueron
del 50 % y 53 %, respectivamente. El estado de la enfermedad al
momento del trasplante fue el único factor predictivo significativo de la
SSS y la SG.
La duración de la remisión después de un TCH autógeno se ha

identificado como el único factor predictivo significativo del resultado
después de un TCH alógeno en pacientes con LCM recidivante.97 La
mayor duración de la remisión (>12 meses) después de un TCH
autógeno se asoció con resultados significativamente mejores en
comparación con la recaída inicial (en un plazo de hasta 1 año tras el
TCH autólogo) o la enfermedad primaria refractaria al tratamiento.
Se debe plantear la posibilidad de realizar un TCH alógeno (con

acondicionamiento mieloablativo o AIR) en pacientes con enfermedad
recidivante o refractaria al tratamiento que esté en remisión después de
un tratamiento de segunda línea.

Referencias 8. Salaverria I, Royo C, Carvajal-Cuenca A, et al. CCND2 rearrangements

are the most frequent genetic events in cyclin D1(-) mantle cell lymphoma.
1. Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, et al. 2016 US lymphoid Blood 2013;121:1394-1402. Available at:
malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA Cancer J http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23255553.
Clin 2016;66:443-459. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27618563. 9. U.S. National Library of Medicine Key MEDLINE® Indicators Available
2. Teodorovic I, Pittaluga S, Kluin-Nelemans JC, et al. Efficacy of four
different regimens in 64 mantle-cell lymphoma cases: clinicopathologic 10. Avet-Loiseau H, Garand R, Gaillard F, et al. Detection of t(11;14) using
comparison with 498 other non-Hodgkin's lymphoma subtypes. European interphase molecular cytogenetics in mantle cell lymphoma and atypical
Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma chronic lymphocytic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 1998;23:175-
Cooperative Group. J Clin Oncol 1995;13:2819-2826. Available at: 182. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9739021.
11. Determann O, Hoster E, Ott G, et al. Ki-67 predicts outcome in
3. Yatabe Y, Suzuki R, Tobinai K, et al. Significance of cyclin D1 advanced-stage mantle cell lymphoma patients treated with anti-CD20
overexpression for the diagnosis of mantle cell lymphoma: a immunochemotherapy: results from randomized trials of the European
clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL and cyclin D1- MCL Network and the German Low Grade Lymphoma Study Group. Blood
negative MCL-like B-cell lymphoma. Blood 2000;95:2253-2261. Available 2008;111:2385-2387. Available at:
4. Hartmann EM, Campo E, Wright G, et al. Pathway discovery in mantle 12. Garcia M, Romaguera JE, Inamdar KV, et al. Proliferation predicts
cell lymphoma by integrated analysis of high-resolution gene expression failure-free survival in mantle cell lymphoma patients treated with rituximab
and copy number profiling. Blood 2010;116:953-961. Available at: plus hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20421449. dexamethasone alternating with rituximab plus high-dose methotrexate
and cytarabine. Cancer 2009;115:1041-1048. Available at:
5. Iqbal J, Shen Y, Liu Y, et al. Genome-wide miRNA profiling of mantle http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19170236.
cell lymphoma reveals a distinct subgroup with poor prognosis. Blood
2012;119:4939-4948. Available at: 13. Hsi ED, Jung S, Lai R, et al. Ki67 and PIM1 expression predict
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22490335. outcome in mantle cell lymphoma treated with high dose therapy, stem cell
transplantation and rituximab: a Cancer and Leukemia Group B 59909
6. Fu K, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Cyclin D1-negative mantle correlative science study. Leuk Lymphoma 2008;49:2081-2090. Available
cell lymphoma: a clinicopathologic study based on gene expression at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19021050.
profiling. Blood 2005;106:4315-4321. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16123218. 14. Schaffel R, Hedvat CV, Teruya-Feldstein J, et al. Prognostic impact of
proliferative index determined by quantitative image analysis and the
7. Wlodarska I, Dierickx D, Vanhentenrijk V, et al. Translocations targeting International Prognostic Index in patients with mantle cell lymphoma. Ann
CCND2, CCND3, and MYCN do occur in t(11;14)-negative mantle cell Oncol 2010;21:133-139. Available at:
lymphomas. Blood 2008;111:5683-5690. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20019090.

15. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, et al. Histopathology, cell 22. Navarro A, Clot G, Royo C, et al. Molecular subsets of mantle cell
proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma defined by the IGHV mutational status and SOX11 expression
lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL have distinct biologic and clinical features. Cancer Res 2012;72:5307-
Network. Br J Haematol 2005;131:29-38. Available at: 5316. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22915760.
16. Mozos A, Royo C, Hartmann E, et al. SOX11 expression is highly Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon,
specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative France: IARC; 2017.
subtype. Haematologica 2009;94:1555-1562. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19880778. 24. Koletsa T, Markou K, Ouzounidou S, et al. In situ mantle cell
lymphoma in the nasopharynx. Head Neck 2012. Available at:
17. Chen YH, Gao J, Fan G, Peterson LC. Nuclear expression of SOX11 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23280758.
is highly associated with mantle cell lymphoma but is independent of
t(11;14)(q13;q32) in non-mantle cell B-cell neoplasms. Mod Pathol 25. Richard P, Vassallo J, Valmary S, et al. "In situ-like" mantle cell
2010;23:105-112. Available at: lymphoma: a report of two cases. J Clin Pathol 2006;59:995-996.
18. Zeng W, Fu K, Quintanilla-Fend L, et al. Cyclin D1-negative blastoid 26. Carvajal-Cuenca A, Sua LF, Silva NM, et al. In situ mantle cell
mantle cell lymphoma identified by SOX11 expression. Am J Surg Pathol lymphoma: clinical implications of an incidental finding with indolent clinical
2012;36:214-219. Available at: behavior. Haematologica 2012;97:270-278. Available at:
19. Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify 27. Edlefsen KL, Greisman HA, Yi HS, et al. Early lymph node
younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive involvement by mantle cell lymphoma limited to the germinal center: report
chemoimmunotherapy. Blood 2017;130:1903-1910. Available at: of a case with a novel "follicular in situ" growth pattern. Am J Clin Pathol
20. Fernandez V, Salamero O, Espinet B, et al. Genomic and gene
expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. 28. Adam P, Schiefer AI, Prill S, et al. Incidence of preclinical
Cancer Res 2010;70:1408-1418. Available at: manifestations of mantle cell lymphoma and mantle cell lymphoma in situ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20124476. in reactive lymphoid tissues. Mod Pathol 2012;25:1629-1636. Available at:
21. Ondrejka SL, Lai R, Smith SD, Hsi ED. Indolent mantle cell leukemia:
a clinicopathological variant characterized by isolated lymphocytosis, 29. Carbone A, Santoro A. How I treat: diagnosing and managing "in situ"
interstitial bone marrow involvement, kappa light chain restriction, and lymphoma. Blood 2011;117:3954-3960. Available at:
good prognosis. Haematologica 2011;96:1121-1127. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21224472.

30. Romaguera JE, Medeiros LJ, Hagemeister FB, et al. Frequency of 38. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. R-DHA-Oxaliplatin before
gastrointestinal involvement and its clinical significance in mantle cell Autologous Stem Cell Transplantation Prolongs PFS and OS As
lymphoma. Cancer 2003;97:586-591. Available at: Compared to R-DHA-Carboplatin and R-DHA-Cisplatin in Patients with
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12548600. Mantle Cell Lymphoma, a Subgroup Analysis of the LyMa Trial [abstract].
Blood 2017;130:Abstract 1496. Available at:
31. Salar A, Juanpere N, Bellosillo B, et al. Gastrointestinal involvement in http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/1496.abstract.
mantle cell lymphoma: a prospective clinic, endoscopic, and pathologic
study. Am J Surg Pathol 2006;30:1274-1280. Available at: 39. Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high-dose
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17001159. cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell
transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell
32. Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, et al. Limited-stage mantle- lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the
cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561. Available at: European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet 2016;388:565-575.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14504058. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27313086.
33. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial 40. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab
therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1209-1213. followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma:
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19188674. a phase 2 study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte.
Blood 2013;121:48-53. Available at:
34. Cohen JB, Han X, Jemal A, et al. Deferred therapy is associated with http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718839.
improved overall survival in patients with newly diagnosed mantle cell
lymphoma. Cancer 2016;122:2356-2363. Available at: 41. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27153197. survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line
immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a
35. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Intensive treatment strategies nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma
may not provide superior outcomes in mantle cell lymphoma: overall Group. Blood 2008;112:2687-2693. Available at:
survival exceeding 7 years with standard therapies. Ann Oncol http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18625886.
2008;19:1327-1330. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18349031. 42. Eskelund CW, Kolstad A, Jerkeman M, et al. 15-year follow-up of the
Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions
36. Lacasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA, et al. Comparative without survival plateau. Br J Haematol 2016;175:410-418. Available at:
outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27378674.
an analysis from the NCCN NHL Database. Blood 2012;119:2093-2099.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234679. 43. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. The Mantle Cell Lymphoma
International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International
37. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after Autologous Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first-line
Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT).
2017;377:1250-1260. Available at: Blood 2010;115:1530-1533. Available at:

44. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable 50. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl B, et al. First-Line Treatment of Patients
remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell With Indolent Non-Hodgkin Lymphoma or Mantle-Cell Lymphoma With
lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus Bendamustine Plus Rituximab Versus R-CHOP or R-CVP: Results of the
high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023. BRIGHT 5-Year Follow-Up Study. J Clin Oncol 2019;37:984-991.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16145068. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30811293.
45. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after 51. Khouri IF, Romaguera J, Kantarjian H, et al. Hyper-CVAD and high-
intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: an
Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol
cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell 1998;16:3803-3809. Available at:
lymphoma. Br J Haematol 2010;150:200-208. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9850025.
52. Khouri IF, Saliba RM, Okoroji GJ, et al. Long-term follow-up of
46. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD autologous stem cell transplantation in patients with diffuse mantle cell
alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial lymphoma in first disease remission: the prognostic value of beta2-
treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from microglobulin and the tumor score. Cancer 2003;98:2630-2635. Available
Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol 2012;156:346-353. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14669282.
53. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by
47. Bernstein SH, Epner E, Unger JM, et al. A phase II multicenter trial of myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell
hyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated transplantation in first remission significantly prolongs progression-free
mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann Oncol 2013;24:1587-1593. survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23504948. of the European MCL Network. Blood 2005;105:2677-2684. Available at:
48. Wang ML, Lee H, Thirumurthi S, et al. Ibrutinib-rituximab followed by
reduced chemo-immunotherapy consolidation in young, newly diagnosed 54. Thieblemont C, Antal D, Lacotte-Thierry L, et al. Chemotherapy with
mantle cell lymphoma patients: a window of opportunity to reduce chemo. rituximab followed by high-dose therapy and autologous stem cell
Hematological Oncology 2017;35:142-143. Available at: transplantation in patients with mantle cell lymphoma. Cancer
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hon.2437_132. 2005;104:1434-1441. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/16104036.
49. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus
rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients 55. Ritchie DS, Seymour JF, Grigg AP, et al. The hyper-CVAD-rituximab
with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, chemotherapy programme followed by high-dose busulfan, melphalan and
randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203-1210. autologous stem cell transplantation produces excellent event-free survival
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433739. in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Ann Hematol
2007;86:101-105. Available at:

56. Till BG, Gooley TA, Crawford N, et al. Effect of remission status and 63. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with
induction chemotherapy regimen on outcome of autologous stem cell rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone
transplantation for mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2008;49:1062- significantly improves response and time to treatment failure, but not long-
1073. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18452065. term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma:
results of a prospective randomized trial of the German Low Grade
57. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, et al. Mature results of the M. D. Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-1992.
Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15668467.
cell lymphoma. Blood 2009;113:4144-4152. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19168784. 64. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older
patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2012;367:520-531.
58. van 't Veer MB, de Jong D, MacKenzie M, et al. High-dose Ara-C and Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22873532.
beam with autograft rescue in R-CHOP responsive mantle cell lymphoma
patients. Br J Haematol 2009;144:524-530. Available at: 65. Ruan J, Martin P, Shah B, et al. Lenalidomide plus Rituximab as Initial
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19036081. Treatment for Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2015;373:1835-1844.
59. Graf SA, Stevenson PA, Holmberg LA, et al. Maintenance rituximab
after autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell 66. Ruan J, Martin P, Christos P, et al. Five-year follow-up of lenalidomide
lymphoma. Ann Oncol 2015;26:2323-2328. Available at: plus rituximab as initial treatment for mantle cell lymphoma. Blood
60. Klener P, Salek D, Pytlik R, et al. Rituximab maintenance significantly
prolongs progression-free survival of patients with newly diagnosed mantle 67. Kahl BS, Longo WL, Eickhoff JC, et al. Maintenance rituximab
cell lymphoma treated with the Nordic MCL2 protocol and autologous stem following induction chemoimmunotherapy may prolong progression-free
cell transplantation. Am J Hematol 2019;94:E50-E53. Available at: survival in mantle cell lymphoma: a pilot study from the Wisconsin
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30474171. Oncology Network. Ann Oncol 2006;17:1418-1423. Available at:
61. Robak T, Jin J, Pylypenko H, et al. Frontline bortezomib, rituximab,
cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (VR-CAP) versus 68. Chang JE, Li H, Smith MR, et al. Phase II study of VcR-CVAD with
rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R- maintenance rituximab for untreated mantle cell lymphoma: an Eastern
CHOP) in transplantation-ineligible patients with newly diagnosed mantle Cooperative Oncology Group Study (E1405). Blood 2014;123:1665-1673.
cell lymphoma: final overall survival results of a randomised, open-label, Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24458437.
phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19:1449-1458. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30348538. 69. Visco C, Finotto S, Zambello R, et al. Combination of rituximab,
bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin
62. Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS, et al. Rituximab and CHOP lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation.
induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular J Clin Oncol 2013;31:1442-1449. Available at:
complete responses are not predictive of progression-free survival. J Clin http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23401442.
Oncol 2002;20:1288-1294. Available at:

70. Hoster E, Kluin-Nelemans H, Hermine O, et al. Rituximab Maintenance 76. Rule S, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus:
after First-Line Immunochemotherapy in Mantle Cell Lymphoma: Long- 3-year follow-up of patients with previously treated mantle cell lymphoma
Term Follow-up of the Randomized European MCL Elderly Trial [abstract]. from the phase 3, international, randomized, open-label RAY study.
Blood 2017;130 (Suppl 1):Abstract 153. Available at: Leukemia 2018;32:1799-1803. Available at:
http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/153.abstract. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29572505.
71. Chang JE, Carmichael LL, Kim K, et al. VcR-CVAD Induction 77. Jain P, Romaguera J, Srour SA, et al. Four-year follow-up of a single
Chemotherapy Followed by Maintenance Rituximab Produces Durable arm, phase II clinical trial of ibrutinib with rituximab (IR) in patients with
Remissions in Mantle Cell Lymphoma: A Wisconsin Oncology Network relapsed/refractory mantle cell lymphoma (MCL). Br J Haematol
Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018;18:e61-e67. Available at: 2018;182:404-411. Available at:
72. Rummel MJ, Knauf W, Goerner M, et al. Two years rituximab 78. Song Y, Zhou K, Zou D, et al. Zanubrutinib in patients with
maintenance vs. observation after first-line treatment with bendamustine relapsed/refractory mantle cell lymphoma [abstract]. Hematological
plus rituximab (B-R) in patients with mantle cell lymphoma: First results of Oncology 2019;37:45-46. Available at:
a prospective, randomized, multicenter phase II study (a subgroup study https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hon.15_2629.
of the StiL NHL7-2008 MAINTAIN trial) [abstract]. J Clin Oncol
2016;34:Abstract 7503. Available at: 79. Tam CS, Wang M, Simpson D, et al. Updated safety and efficacy data
https://doi.org/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.7503. in the phase 1 trial of patients with mantle cell lymphoma (mcl) treated with
bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor zanubrutinib (BGB-3111) [abstract].
73. Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Acalabrutinib in relapsed or Hematological Oncology 2019;37:245-247. Available at:
refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hon.55_2630.
phase 2 trial. Lancet 2018;391:659-667. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29241979. 80. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in
patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or
74. Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Long-Term Follow-up of were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin
Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Oncol 2013;31:3688-3695. Available at:
Cell Lymphoma [abstract]. Blood 2018;132:Abstract 2876. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24002500.
http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/2876.abstract.
81. Trneny M, Lamy T, Walewski J, et al. Lenalidomide versus
75. Wang ML, Blum KA, Martin P, et al. Long-term follow-up of MCL investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-
patients treated with single-agent ibrutinib: updated safety and efficacy 002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol
results. Blood 2015;126:739-745. Available at: 2016;17:319-331. Available at:
82. Witzig TE, Luigi Zinzani P, Habermann TM, et al. Long-term analysis
of phase II studies of single-agent lenalidomide in relapsed/refractory
mantle cell lymphoma. Am J Hematol 2017;92:E575-E583. Available at:

83. Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al. Lenalidomide in 90. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Bortezomib in patients with
combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle- relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event
cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol 2012;13:716-723. analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol
84. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human
Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-Hodgkin 91. Baiocchi RA, Alinari L, Lustberg ME, et al. Phase 2 trial of rituximab
Lymphoma. J Clin Oncol 2017;35:826-833. Available at: and bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell and
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28095146. follicular lymphoma. Cancer 2011;117:2442-2451. Available at:
85. Jerkeman M, Eskelund CW, Hutchings M, et al. Ibrutinib, lenalidomide,
and rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma 92. Coleman M, Martin P, Ruan J, et al. Low-dose metronomic, multidrug
(PHILEMON): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet therapy with the PEP-C oral combination chemotherapy regimen for
Haematol 2018;5:e109-e116. Available at: mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2008;49:447-450. Available at:
86. Tam CS, Anderson MA, Pott C, et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the 93. Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL, et al. The combination of
Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2018;378:1211-1223. bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29590547. relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma.
87. Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239695.
multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed
indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 94. Khouri IF, Lee MS, Saliba RM, et al. Nonablative allogeneic stem-cell
2008;26:4473-4479. Available at: transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol
88. Rummel M, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine plus rituximab
versus fludarabine plus rituximab for patients with relapsed indolent and 95. Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Allogeneic hematopoietic
mantle-cell lymphomas: a multicentre, randomised, open-label, non- cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total body irradiation for
inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:57-66. Available at: relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood 2004;104:3535-
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26655425. 3542. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15304387.
89. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Multicenter phase II study of 96. Le Gouill S, Kroger N, Dhedin N, et al. Reduced-intensity conditioning
bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory mantle cell
Clin Oncol 2006;24:4867-4874. Available at: lymphoma: a multicenter experience. Ann Oncol 2012;23:2695-2703.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17001068. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22440229.

97. Dietrich S, Boumendil A, Finel H, et al. Outcome and prognostic

factors in patients with mantle-cell lymphoma relapsing after autologous
stem-cell transplantation: a retrospective study of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Ann Oncol 2014;25:1053-
1058. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24585719.

Linfoma difuso de linfocitos B grandes aleatorizado; metaanálisis; revisiones sistemáticas y estudios de

Los linfomas difusos de linfocitos B grandes (LDLBG) son los neoplasmas validación.
linfocíticos más frecuentes en adultos y representan aproximadamente el
Los datos de los principales artículos de PubMed que se consideran
30 % de los linfomas no Hodgkin (LNH) diagnosticados anualmente.1 El
pertinentes para estas directrices y analizados por parte del panel se han
LDLBG sin especificar (SE), el linfoma folicular (LF; solo grado 3), el
incluido en esta versión de la sección Comentario (p. ej., publicaciones
LDLBG que coexiste con un linfoma de bajo grado de cualquier tipo (p. ej.,
electrónicas previas a la impresión, resúmenes de reuniones). Las
LF, linfoma MALT gástrico o linfoma MALT no gástrico), el linfoma
recomendaciones para las que faltan indicios de alta fuerza probatoria se
intravascular de linfocitos B grandes, el LDLBG asociado con la
basan en la revisión del panel de pruebas de baja fuerza probatoria y en
inflamación crónica, la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) positiva para
la opinión de los expertos.
LDLBG, el LDLBG positivo para el virus de Epstein-Barr (VEB) en
pacientes mayores y el linfoma de linfocitos B grandes con elevadas Los detalles completos de la elaboración y actualización de las NCCN
concentraciones de histocitos/linfocitos T también se tratan según las Guidelines pueden consultarse en www.NCCN.org.
directrices del LDLBG.
Diagnóstico
Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización
La identificación de la expresión génica (IEG) ha permitido identificar
de las Guidelines
distintos subtipos dentro del LDLBG SE basado en la célula de origen:
Antes de la actualización de esta versión de las NCCN Guidelines® para subtipo de linfocito B del centro germinativo (BCG) y subtipo de linfocito B
los linfomas de linfocitos B, se realizó una búsqueda electrónica en la activado (LBA).3,4 En particular la IEG no está disponible actualmente en
base de datos de PubMed para obtener literatura científica clave sobre el la práctica clínica y solo se utiliza en el contexto de los ensayos clínicos.
LDLBG publicada desde la anterior actualización de la guía. Para ello, se Los algoritmos de inmunohistoquímica (IHQ) se han desarrollado como
utilizaron los siguientes términos de búsqueda: linfoma difuso de sustitutos de la IEG para asignar la célula de origen en la práctica clínica
linfocitos B grandes, linfoma invasor de linfocitos B, linfoma primario y, en general, pueden asignar tumores como BCG o no BCG. El término
mediastínico de linfocitos B, linfoma de resultado dudoso y linfoma de ‘no BCG’ se utiliza cuando se clasificado según la IHQ, dado que los
linfocitos B de gran malignidad. Se eligió la base de datos PubMed porque marcadores específicos de IHQ para linfocitos B activados no están
sigue siendo el recurso más utilizado para la literatura médica e indexa la disponibles de forma habitual y, por lo tanto, la categoría de ‘no BCG’ es
literatura biomédica con revisión científica externa.2 más heterogénea que el verdadero LDLBG de LBA cuando se asigna
mediante IEG. Los algoritmos de IHQ utilizados con mayor frecuencia
incluyen CD10, BCL6 e IRF4/MUM1 para clasificar el LDLBG en BCG
(CD10+; o BCL6+, IRF4/MUM1-) y no-BCG (CD10-, IRF4/MUM1+; o
BCL6-, IRF4/MUM1-).5 Se han propuesto algoritmos IHQ que incluyen
fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; ensayo comparativo
GCET1, FOXP1 y LMO2 además de CD10, BCL6 e IRF4/MUM1.6-8

El LDLBG de BCG se asocia con un mejor resultado en comparación con de células del manto (LCM) blastoide negativos para ciclina D1 del
el LDLBG de LBA en pacientes tratados con R-CHOP, y en ensayos LDLBG positivo para CD516,17.
clínicos aleatorizados en curso se está explorando si la adición de nuevos
agentes dirigidos a R-CHOP mejorará selectivamente el resultado en Estudio
pacientes con LDLBG de LBA.9-11 Actualmente, el tratamiento habitual Las pruebas complementarias iniciales para pacientes con diagnóstico
inicial sigue siendo el mismo para los subtipos BCG y LBA. reciente de LDLBG deben incluir una exploración física exhaustiva con
atención a las zonas con ganglios linfáticos y una evaluación del estado
En la clasificación de la OMS de 2017, los linfomas de doble o triple hit general y los síntomas inespecíficos. Las evaluaciones de laboratorio
(LDH/LTH) que albergan translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6 se han deben incluir un análisis de sangre estándar que incluya un hemograma
incluido en una categoría única llamada linfomas de linfocitos B de gran completo (CBC) con diferencial, un perfil metabólico completo y
malignidad (LBGM) con translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6.4 Este mediciones de la lactato-deshidrogenasa sérica (LDH). Debe evaluarse a
subtipo es distinto del LDLBG con doble expresión tanto de MYC como de los pacientes con una alta masa tumoral y una LDH elevada para detectar
BCL2 según la IHQ, pero son negativos para los reordenamientos, los el síndrome de lisis tumoral (SLT) espontáneo, lo cual incluye mediciones
llamados linfomas de doble expresión (LDE). Estos linfomas tienen un de ácido úrico, potasio, fósforo, calcio y función renal. Se recomienda la
pronóstico inferior en comparación con el LDLBG en su conjunto, pero prueba del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento
alcanzan la misma magnitud que los verdaderos linfomas de doble hit de para todos los pacientes que van a recibir pautas terapéuticas basadas en
acuerdo a los reordenamientos genéticos y actualmente no justifican una anticuerpos monoclonales antiCD20 (MAB) debido al mayor riesgo de
terapia diferente de los casos característicos de LDLBG. reactivación del VHB. En determinados pacientes, podría resultar útil la
prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la prueba del
Se requiere un inmunofenotipado suficiente para establecer el diagnóstico
virus de la hepatitis C (VHC) y la medición de los niveles séricos de
y facilitar la estratificación de riesgo. El perfil de IHQ incluye CD20, CD3,
microglobulina β2.
CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM1 y MYC. Los
pacientes con expresión de MYC y BCL2 o BCL6 según la IHQ deben Las exploraciones mediante TEP o TC son esenciales para la
someterse a pruebas de FISH o de cariotipo para la detección de estadificación inicial del LDLBG, en la que el aumento del estadio TNM
reordenamientos de los genes MYC, BCL2y BCL6. Se han notificado que da lugar a una terapia alterada se produce alrededor del 9 % de las
reordenamientos del gen MYC en un 5 % a un 8 % de los pacientes con veces, y para la evaluación de la respuesta tras el tratamiento, ya que
LDLBG y a menudo se correlacionan con el fenotipo de los BCG y un pueden distinguir las masas fibróticas residuales de las masas que
mayor riesgo de progresión12-15. Algunos marcadores adicionales como contienen un tumor viable18. Se recomienda una TEP o TC del cuerpo
CD138, CD30, la ciclina D1, ALK1, SOX11, HHV-8 y la hibridación in situ entero ± TC de tórax/abdomen/pelvis con contraste de calidad diagnóstica
del VEB (HIS-VEB) pueden ser útiles en determinadas circunstancias para las pruebas complementarias iniciales. También se ha notificado que
para definir el subtipo. La positividad de SOX11 puede ser útil para la TEP o TC es precisa y complementaria a la biopsia de médula ósea
diferenciar los casos poco frecuentes de linfoma polimorfo o del linfoma para la detección de la afectación de la médula ósea en pacientes con

LDLBG recién diagnosticado19,20. La biopsia de médula ósea puede no ser IPI, el IPI-R y el IPI-NCCN predicen el resultado clínico con gran
necesaria si existe una absorción de médula ósea claramente positiva precisión, el IPI-R y el IPI-NCCN también podrían identificar un subgrupo
según se observa en una TEP o TC. La biopsia de médula ósea también específico de pacientes con muy buen pronóstico (supervivencia sin
puede omitirse si no hay captación esquelética alguna en la TEP o TC por progresión a los 3 años [SSP] y SG del 100 %)24.
etapas, a menos que se considere importante encontrar otro subtipo de
linfoma (linfoma discordante de escasa malignidad) para las decisiones Estadio I-II
relativas al tratamiento. En el estudio SWOG 0014 en el que se evaluaron 3 ciclos de R-CHOP
seguidos de RT de campo implicado (RTCI) en pacientes con al menos un
El estudio de estadificación está diseñado para identificar todos los focos factor adverso (enfermedad sin gran masa tumoral en estadio II,
de enfermedad conocidos y determinar el pronóstico con factores de edad >60 años, estado general 2 según ECOG o niveles elevados de
riesgo clínico conocidos. El Índice de pronóstico internacional (IPI) y el IPI LDH en suero) según se define mediante el IPI modificado por estadio
revisado (IPI-R) identifican grupos específicos de pacientes que tienen (n = 60), la tasa de SSP a los 4 años fue del 88 %, después de una
más o menos probabilidades de curarse con la terapia estándar21,22. Las mediana de seguimiento de 5 años; la tasa correspondiente de SG a los
puntuaciones del IPI se basan en la edad del paciente, el estadio de la 4 años fue del 92 %25. En la comparación histórica, estos resultados
enfermedad, el nivel de LDH en suero, el estado general según la escala fueron favorables en relación con las tasas de supervivencia de los
ECOG y el número de ubicaciones extraganglionares. En pacientes pacientes tratados sin rituximab (las tasas de SSP y SG a los 4 años
≤60 años, un IPI ajustado a la edad utiliza los factores de pronóstico de la fueron del 78 % y el 88 %, respectivamente). En un ensayo de fase III
etapa, el estado general según la escala ECOG y el nivel de LDH en (MabThera International Trial [MInT]) se compararon 6 ciclos de
suero.20 También se ha desarrollado un IPI de la NCCN basado en los quimioterapia tipo CHOP con 6 ciclos de quimioterapia tipo CHOP con
datos de los resultados de las instituciones miembro de la NCCN y puede rituximab26. Todos los pacientes eran menores de 60 años y tenían
estratificar a los pacientes con LDLBG recién diagnosticados en 4 grupos 0-1 factores de riesgo de IPI. Tres cuartas partes de los pacientes tenían
de riesgo diferentes (bajo, bajo-intermedio, alto-intermedio y alto) en una enfermedad de estadio limitado y se incluyó la RT para todas las
función de la cuantificación de la edad, la LDH, los focos de afectación, el ubicaciones extraganglionares de la enfermedad o cualquier
estadio según la estadificación Ann Arbor y el estado general según la ubicación >7,5 cm. En el ensayo se observó un beneficio en la
ECOG).23 En este análisis se incluyó a 1650 pacientes identificados en la quimioterapia basada en rituximab con una tasa de SG a los 6 años del
base de datos de la NCCN a los que se les diagnosticó LDLBG entre el 90 % frente al 80 % (P = 0,0004). La tasa de supervivencia sin sucesos
2000 y el 2010 y se les trató con una terapia con rituximab. El IPI de la (SSS) a los 6 años (el 74 % frente al 56 %; P < 0,0001) y la tasa de SSP
NCCN distinguió mejor a pacientes de los subgrupos de bajo y alto riesgo (el 80 % frente al 64 %; P < 0,0001) también fueron significativamente
(tasa de supervivencia global [SG] a los 5 años, el 96 % frente al 33 %) superiores en pacientes asignados a la quimioterapia con rituximab en
que el IPI (tasa de SG a los 5 años, el 90 % frente al 54 %). El IPI de la comparación con solamente la quimioterapia26. En los resultados del
NCCN también se validó usando una cohorte independiente de ensayo RICOVER-noRTh también se observó una ventaja significativa al
1138 pacientes de la British Columbia Cancer Agency23. Mientras que el añadir RT a las ubicaciones con gran masa tumoral iniciales ≥7,5 cm27.

El R-CHOP (3 ciclos) con RT también se asocia con una reducción de la recomienda R-CHOP (6 ciclos) con o sin RTUA para pacientes con
toxicidad a corto plazo en comparación con los 6-8 ciclos del RCHOP enfermedades con gran masa tumoral (≥7,5 cm)26,27. Puede sustituirse por
solo. En un análisis de la base de datos SEER-Medicare de una gran R-mini-CHOP (dosis reducida de CHOP con una dosis convencional de
cohorte de pacientes de edad avanzada con LDLBG en estadio I-II, si bien rituximab) para pacientes muy delicados y pacientes mayores de 80 años
ambas opciones de tratamiento tenían una SG similar, 3 ciclos de con enfermedades concomitantes para mejorar la tolerabilidad32,33. En un
R-CHOP con RT se asociaron con un riesgo significativamente menor de estudio prospectivo de fase II con un solo grupo realizado por el grupo de
terapia de segunda línea y menores incidencias de neutrocitopenia, estudio GELA en el que se evaluaron la seguridad y la eficacia de
incluidos los casos que requerían hospitalización28. R-mini-CHOP en 149 pacientes mayores de 80 años, las tasas de SSP y
SG a los 4 años fueron del 41 % y el 49 %, respectivamente33. La
Los resultados de un ensayo prospectivo aleatorizado mostraron que neutrocitopenia de grado ≥3 fue la toxicidad hematológica más frecuente
R-CHOP-14 no era inferior a R-CHOP-14 más RT en pacientes con observada en 59 pacientes.
LDLBG de estadio limitado sin gran masa tumoral29. En este ensayo, se
asignó al azar a 334 pacientes al grupo de tratamiento con solamente Los pacientes con LDLBG testicular primario tienen un mayor riesgo de
R-CHOP-14 (n = 165) o R-CHOP-14 con RT (n = 169). Los pacientes con recurrencia en el sistema nervioso central (SNC) y el escroto contralateral,
0 factores de riesgo de IPI recibieron 4 ciclos y los pacientes con ≥1 factor incluso cuando la enfermedad inicial está en estadio I. Por lo tanto, se
de riesgo recibieron 6. Después de una mediana de seguimiento de recomienda la inclusión del metotrexato para la profilaxis del SNC, así
64 meses, la SSS a los 5 años (89 % y 92 %, respectivamente; P = 0,18) como la RT testicular (25-30 Gy) tras finalizar la quimioinmunoterapia34.
y la SG (92 % y 96 %, respectivamente) no fueron estadísticamente La RTUA solamente para el LDLBG se asocia con una alta tasa de
significativas entre los grupos con R-CHOP-14 solo y R-CHOP-14 con RT. recaída y solo se recomienda en pacientes que no son candidatos para
ninguna quimioterapia.
En los dos estudios de la GELA, la quimioterapia intensificada (ACVBP
[doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona] Estadio III-IV
seguida de consolidación con metotrexato, etopósido, ifosfamida y Se ha puesto de manifiesto la eficacia de R-CHOP-21 en pacientes con
citarabina) con o sin rituximab, resultó superior a CHOP con o sin LDLBG en estadio avanzado en múltiples ensayos aleatorizados26,35-38. En
rituximab (3 ciclos) con RT en pacientes con bajo riesgo de enfermedad el estudio GELA (LNH98-5) se evaluaron 8 ciclos de RCHOP frente a
en su fase inicial30,31. Sin embargo, esta pauta terapéutica también se CHOP en pacientes mayores (60-80 años de edad; n = 399)35. Tras una
asoció a una toxicidad significativa e incluye la vindesina, que no está mediana de seguimiento de 10 años, las tasas de SSP a los 10 años (el
disponible en los Estados Unidos. 37 % frente al 20 %), supervivencia sin cáncer (SSC) (el 64 % frente al
43 %) y SG (el 44 % frente al 28 %) fueron significativamente más altas
R-CHOP (3 ciclos) seguido de RT de la ubicación afectada (RTUA)
para RCHOP36. El estudio del MInT (6 ciclos de RCHOP o CHOP)
(categoría 1) o R-CHOP (6 ciclos) o R-CHOP-14 (4-6 ciclos) con o sin
extendió estos hallazgos a pacientes más jóvenes con 0 o 1 factores de
RTUA se incluyen como opciones de terapia de primera línea para
riesgo según el IPI26. El estudio holandés HOVON y el Nordic Lymphoma
pacientes con enfermedad sin gran masa tumoral (<7,5 cm)25,26,29. Se

Group (8 ciclos de R-CHOP-14 o CHOP-14) y el estudio ECOG/CALGB resultado entre el LDLBG tipo BCG y el LDLBG no tipo BCG según la IHQ
confirmaron los hallazgos en pacientes mayores de 60 años37,38. El en este gran estudio prospectivo. La toxicidad fue similar, excepto por una
estudio ECOG/CALGB 9703 también puso de manifiesto que el tasa menor de neutrocitopenia de grado 3 o 4 en el grupo de R-CHOP-14
mantenimiento con rituximab en la primera RC no ofrecía ningún beneficio (el 31 % frente al 60 %), lo que refleja el hecho de que todos los pacientes
clínico a los pacientes que recibían R-CHOP como terapia de inducción38. del grupo de R-CHOP-14 recibieron profilaxis primaria del factor de
crecimiento con G-CSF, mientras que no se administró ninguna profilaxis
El ensayo RICOVER 60 puso de relieve que la adición de rituximab a 6 u primaria con R-CHOP-2141. En el estudio GELA LNH03-6B de fase III en
8 ciclos de CHOP-14 (R-CHOP-14) también mejoraba significativamente el que se comparó R-CHOP-14 (8 ciclos) con R-CHOP-21 en
los resultados clínicos en comparación con el CHOP-14 solo39,40. En este 602 pacientes mayores (60-80 años) con LDLBG no tratado, después de
ensayo, se asignó al azar a los pacientes mayores (de 61 a 80 años) al una mediana de seguimiento de 56 meses, no se observaron diferencias
grupo de tratamiento con CHOP-14 (6 u 8 ciclos) con o sin 8 ciclos de significativas en cuanto a la SSS a los 3 años (el 56 % frente al 60 %;
rituximab. Se administró RT en las ubicaciones de la enfermedad inicial P = 0,76), SSP (el 60 % frente al 62 %) o las tasas de SG (el 69 % frente
con gran masa tumoral con o sin afectación extraganglionar. Con una al 72 %) entre R-CHOP-14 y R-CHOP-2142. La neutrocitopenia de grado 3
mediana de seguimiento de 78 meses, R-CHOP-14 se asoció con una o 4 fue más frecuente en el grupo con R-CHOP-14 (el 74 % comparado
mejora significativa de la SSS y la SG en comparación con CHOP-14 con el 64 % del grupo con R-CHOP 21), a pesar de una mayor proporción
(P < 0,001)40. Si bien no hubo diferencias en cuanto al beneficio clínico, se de pacientes que recibieron G-CSF (90 %) comparado con los pacientes
observó una mayor toxicidad en los pacientes tratados con 8 ciclos en del grupo con R-CHOP-21 (66 %).
comparación con 6 ciclos de terapia. Los investigadores llegaron a la
conclusión de que 6 ciclos de R-CHOP-14 en combinación con 8 dosis de El estudio R-MegaCHOEP notificó que las tasas de SSP y SG a los
rituximab deberían ser la pauta terapéutica de elección para esta 3 años fueron del 74 % y el 85 %, respectivamente, en pacientes jóvenes
población de pacientes. con alto riesgo con LDLBG tratados con 8 x CHOEP-14 con 6 infusiones
de rituximab43. En los resultados del ensayo DENSE-R-MegaCHOEP se
En dos ensayos aleatorizados en los que se compararon el R-CHOP-21 observó que duplicar el número de infusiones de rituximab (375 mg/m2)
con el R-CHOP-14 se observó que mientras que ambas opciones de (de 6 a 12) administradas con 8 ciclos de CHOEP-14 no resultó en una
tratamiento se asocian con una SG y una SSP similares, el R-CHOP-14 mejora significativa de la SSS y la SG en pacientes con un IPI ajustado a
se asoció con tasas significativamente más altas de neutrocitopenia de la edad de 2.44 Después de una mediana de seguimiento de 24 meses,
grado 3 o 441,42. En el ensayo aleatorizado de fase III de 1080 pacientes las tasas de SSS y SG a 2 años fueron del 69 % y 82 %, respectivamente.
con LDLBG recién diagnosticados, tras una mediana de seguimiento de Los resultados del ensayo PETAL también confirmaron que la adición de
46 meses, las tasas de SG a los 2 años fueron del 83 % y el 81 %, 2 dosis más de rituximab a 6 ciclos de R-CHOP (6 frente a 8 dosis de
respectivamente, para R-CHOP-14 y R-CHOP-21 (P = 0,38)41. Las tasas rituximab) no mejoró el resultado45.
correspondientes a los 2 años de SSP fueron del 75 % en ambos grupos
de tratamiento (P = 0,59). En concreto, no hubo diferencias en el

El EPOCH-R ajustado a la dosis (etopósido, prednisona, vincristina, una pauta terapéutica intensificada sea mejor en pacientes con expresión
ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab; DA-EPOCH-R) ha puesto de de MYC y BCL2 en el LDLBG y el IHQ sin reordenamientos
manifiesto una actividad significativa en pacientes con LDLBG no tratada, cromosómicos (DEL), para los que sigue siendo preferible el R-CHOP
con tasas de SG a los 5 años y al 1 año del 84 % y 64 %, estándar.
respectivamente, en un ensayo de fase II.46,47 En un ensayo aleatorizado
de fase III (CALGB 50303) se evaluó DA-EPOCH-R frente a R-CHOP en Puede sustituirse por R-mini-CHOP para pacientes muy delicados y para
pacientes con LDLBG no tratados48. En este estudio, se aleatorizó a pacientes >80 años con enfermedades concomitantes para mejorar la
524 pacientes para asignarlos al grupo de 6 ciclos de R-CHOP (n = 223) o tolerabilidad32,33. En pacientes con enfermedades con gran masa tumoral
DA-EPOCH-R (n = 232). La TRG fue del 89 % en ambos grupos, y o con deterioro de la función renal, la terapia inicial debe incluir la
después de una mediana de seguimiento de 5 años, no hubo diferencias monitorización y la profilaxis para el SLT.
estadísticamente significativas en las tasas de SSP a los 2 años (el 79 %
En múltiples ensayos aleatorizados (RICOVER 60, LNH-B2, MInT y los
frente al 76 %; P = 0,65) ni en las tasas de SG a los 2 años (87 % y 86 %;
ensayos MegaCHOEP) se han puesto de relieve resultados superiores en
P = 0,42) entre el RCHOP y el DA-EPOCH-R. Además, el R-CHOP
las mujeres en comparación con los varones, en particular en adultos
también tenía un perfil de seguridad y tolerabilidad más favorable. Se
mayores, ya que las mujeres mayores se benefician más que los varones
asoció DA-EPOCH-R con un riesgo significativamente mayor de
de la adición de rituximab.49 Esto podría explicarse por una tasa de
citopenias y neuropatías.
eliminación más lenta del rituximab en mujeres mayores. En un ensayo
En conjunto, los datos disponibles de los ensayos clínicos mencionados prospectivo no aleatorizado se evaluó el RCHOP con una dosis de
anteriormente sugieren que la R-CHOP administrada en un programa de rituximab de 500 mg/m2 en varones mayores de 60 años con LDLBG.50 El
21 días sigue siendo la pauta terapéutica estándar para la mayoría de los rituximab 500 mg/m2 se asoció con mejores niveles en suero y mejores
pacientes con diagnóstico reciente de LDLBG. tasas de SG en varones en comparación con los datos históricos de
varones mayores tratados con rituximab 375mg/m2. En un análisis de
R-CHOP para un total de 6 ciclos (categoría 1) es la pauta terapéutica de subgrupos planificado, el rituximab 500 mg/m2 se asoció con una mejor
elección para pacientes con enfermedad en estadio III-IV debido a la SSP (P = 0,039) con una tendencia hacia una mejor SG (P = 0,076) pero
reducción de las toxicidades en comparación con otras pautas tampoco fue más tóxico que 375 mg/mm2 de rituximab en varones
terapéuticas.26,35-38 En determinados pacientes, la RT en zonas con gran ancianos. Sobre la base de estos datos, se puede plantear la
masa tumoral puede ser beneficiosa (categoría 2B). En determinados administración de una dosis de rituximab de 500 mg/m2 en
pacientes, se incluyen DA-EPOCH-R (categoría 2B)46,47 o R-CHOP-14 de varones >60 años tratados con R-CHOP. Actualmente, se está llevando a
dosis densa (categoría 3) 41,42 como pautas terapéuticas alternativas. cabo un ensayo clínico aleatorizado.
Puede preferirse DA-EPOCH-R para pacientes con linfoma mediastínico
primario de linfocitos B grandes (LBMP) o con LBGM con translocaciones
de MYC y BCL2 o BCL6 (LDH/LTH). No existen pruebas que indiquen que

Predicción y tratamiento de la enfermedad del SNC absoluto de ubicaciones extraganglionares y el riesgo de recaída del
Factores como una edad >60 años, niveles elevados de LDH, SNC. La incidencia acumulada a los 3 años de recaída del SNC fue del
≥2 ubicaciones extraganglionares y afección de ubicaciones 15 % para los pacientes con >2 ubicaciones extraganglionares en
extraganglionares específicas (médula ósea, testículos, riñón, glándula comparación con el 3 % en aquellos con ≤2 ubicaciones
suprarrenal y paranasal) se han asociado con un mayor riesgo de extraganglionares (P < 0,001)55.
desarrollar una recaída del SNC51. El LDLBG primario de estadio IE de
Puede haber un mayor riesgo de recaída del SNC en pacientes con 4 a
pecho también se ha identificado como un posible factor de riesgo para la
6 factores de riesgo según el IPI del SNC, linfoma asociado al VIH,
recaída del SNC52,53.
linfoma testicular, LBGM con translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6
El German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) (LDH/LTH), LBGM, SE o afectación renal o suprarrenal. En estos
ha propuesto un modelo de pronóstico (IPI del SNC) para predecir el pacientes, debe plantearse la posibilidad de realizar una punción lumbar,
riesgo de recaída del SNC incorporando los 6 factores clínicos particularmente si se observan síntomas neurológicos. El rendimiento
(edad > 60 años, LDH > normal, estado general según la ECOG > 1, diagnóstico mejora si se realiza un análisis citométrico de flujo del líquido
enfermedad en estadio III o IV, afectación extraganglionar >1 y afectación cefalorraquídeo.
del riñón o la glándula suprarrenal).54
Debe plantearse la posibilidad de realizar profilaxis del SNC en pacientes
El IPI del SNC separó a los pacientes en tres grupos de riesgo basados con factores de riesgo de desarrollar enfermedad del SNC, pero existe
en la tasa de desarrollo de la enfermedad del SNC a los 2 años: riesgo controversia sobre cuál es el método óptimo. El metotrexato por vía
bajo (0 o 1 factor de riesgo; tasa de enfermedad del SNC, 0,6 %), riesgo intratecal administrado por lo menos una vez por ciclo de tratamiento
intermedio (2 o 3 factores de riesgo; tasa de enfermedad del SNC, 3 %) y sistémico se ha utilizado durante muchos años. En estudios retrospectivos
grupo de alto riesgo (4 a 6 factores de riesgo; tasa de enfermedad del más recientes se ha sugerido que la profilaxis basada en altas dosis de
SNC, 10 %)54. En el análisis multivariante, la edad >60 años, la LDH metotrexato por vía i.v. puede estar asociada con una menor incidencia
elevada, el estado general según la ECOG >1 y la enfermedad en de recaídas del SNC.56-59 El metotrexato sistémico con profilaxis
estadio III o IV se identificaron como los factores pronósticos más anticitotóxica con ácido folínico se ha incorporado con seguridad en el
significativos de la recaída del SNC. Aunque la afectación de >1 ubicación R-CHOP-21; el metotrexato se administra el día 15 del ciclo de 21 días de
extraganglionar no fue un factor pronóstico significativo de la recaída del R-CHOP56. Sin embargo, otros informes sugieren que la profilaxis del
SNC, se mantuvo en el IPI final del SNC por la facilidad de aplicación. SNC es insuficiente para prevenir la recaída del SNC60,61. Actualmente,
Entre las ubicaciones extraganglionares específicas, solo la afectación del las NCCN Guidelines recomiendan la profilaxis del SNC con 4 a 8 dosis
riñón o de la glándula suprarrenal se asoció significativamente con la de metotrexato o citarabina intratecal, o bien metotrexato sistémico (3-
recaída o la progresión del SNC. En otro análisis retrospectivo 3,5 g/m2). En determinados pacientes, también puede administrarse
multicéntrico internacional de 1532 pacientes con LDLBG tratados con metotrexato sistémico (3-3,5 g/m2) como consolidación después de
quimioinmunoterapia, se observó una fuerte correlación entre el número R-CHOP con metotrexato intratecal/citarabina.

Para la cuadros clínicos iniciales simultáneos con LDLBG sistémico y del 64 % frente al 49 %; P = 0,04) en el subconjunto de riesgo intermedio-alto
SNC, el metotrexato sistémico (≥3,5 g/m2 debe incorporarse como parte o alto62.
del plan de tratamiento el día 15 de un ciclo de 21 días de R-CHOP que
se ha reforzado con factores de crecimiento) para la afectación En el estudio francés GOELAMS 075, se asignó al azar a los pacientes
parenquimatosa. El metotrexato/citarabina intratecal o el metotrexato ≤60 años con LDLBG (N =286 evaluables) al grupo de tratamiento con
sistémico (3-3,5 g/m2) deben incorporarse como parte del plan de 8 ciclos de R-CHOP-14 o con TDA con rituximab (TDA-R) seguido de
tratamiento de la afectación leptomeníngea. Debe plantearse la RCMA63. La tasa de SSP a los 3 años y las tasas de SG fueron del 76 % y
posibilidad de colocar un depósito de Ommaya en pacientes con el 83 %, respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos de
carcinomatosis leptomeníngea. Cuando se administra una dosis alta de tratamiento63.
metotrexato, los pacientes deben tratarse previamente con hidratación y
En el ensayo SWOG 9704, se asignó al azar a 253 pacientes con IPI
alcalinización de la orina, y después recibir la profilaxis anticitotóxica con
alto/intermedio al grupo de tratamiento con 3 ciclos de R-CHOP o con
ácido folínico a partir de las 24 horas tras el inicio de la infusión de
TDA/RCMA, después de una remisión inicial con 5 ciclos de inducción de
metotrexato. Deben monitorizarse la función renal y la hepática, así como
CHOP o R-CHOP64. La tasa de SSP a los 2 años fue significativamente
la eliminación del metotrexato. La recuperación suficiente de los
mayor con TDA/RCMA en comparación con solamente
hemogramas debe confirmarse antes de iniciar el siguiente ciclo de
quimioinmunoterapia (el 69 % frente al 55 %; P = 0,005); las tasas de SG
R-CHOP.
a los 2 años no fueron significativamente diferentes (el 74 % frente al
Función de TDA/RCMA 71 %, respectivamente; P = 0,30). En un análisis explorador de
subconjuntos, la TDA/RCMA se asoció con un beneficio de SG para
En varios estudios se han evaluado la terapia de dosis alta y el rescate
pacientes de alto riesgo. En este subgrupo, las tasas de SG a los 2 años
con células madre autógenas (TDA/RCMA) como terapia de consolidación
fueron del 82 % y el 63 %, respectivamente, para pacientes tratados con
en pacientes en primera RC después de la terapia de inducción62-65.
TDA/RCMA y quimioinmunoterapia. En particular, en este estudio un
En el estudio aleatorizado GELA LNH87-2 (realizado en la época previa al tercio de los pacientes no recibió rituximab como parte de su pauta
rituximab), los pacientes con LDLBG en la primera RC después de la terapéutica de inducción.
terapia de inducción recibieron una terapia de consolidación con
En el ensayo aleatorizado DLCL04 de la Fundación italiana del linfoma, se
quimioterapia secuencial o TDA/RCMA62. Aunque no se observó ninguna
asignó al azar a 399 pacientes con LDLBG (≤65 años) al grupo de
diferencia en el resultado de este ensayo, en un análisis retrospectivo de
tratamiento con rituximab que contenía pautas terapéuticas de primera
subconjunto de 236 pacientes con IPI ajustado por edad de 2
línea (8 ciclos de R-CHOP-14 o 6 ciclos de R-MegaCHOP-14) con o sin
(intermedio-alto) o 3 (riesgo alto), se observó que la TDA/RCMA produjo
TDA/RCMA65. Después de una mediana de seguimiento de 72 meses, la
resultados significativamente mejores en comparación con la
tasa de supervivencia sin recidiva a los 2 años fue significativamente
quimioterapia secuencial con respecto tanto a la tasa de SSC a los 8 años
mayor en el grupo de TDA/RCMA en comparación con los grupos sin
(el 55 % frente al 39 %; P = 0,02) como a la tasa de SG a los 8 años (el
TDA/RCMA (el 71 % frente al 62 %; P = 0,012), pero la tasa de SG a los

5 años no fue diferente entre los dos grupos (el 78 % y el 77 % final positiva en comparación con el 83 % en aquellos con una TEP final
respectivamente; P = 0,91). Además, las toxicidades hematológicas de negativa (P < 0,001).
grado ≥3 fueron más altas en el grupo de trasplante (el 92 % frente al
68 %). En informes más recientes también se ha confirmado el limitado valor
pronóstico de las TEP provisionales en pacientes con LDLBG tratados
En general, en los estudios mencionados no se encontró ningún beneficio con R-CHOP72-75. En un estudio prospectivo en el que se evaluó el valor
en el tratamiento inicial con TDA/RCMA en comparación con la predictivo de las TEP provisionales tras 2 ciclos de R-CHOP en
quimioinmunoterapia de primera línea basada en rituximab, excepto en 138 pacientes evaluables, la tasa de SSS a los 2 años fue
los pacientes con IPI de alto riesgo, pero sigue siendo controvertido, ya significativamente más corta en pacientes con una TEP provisional
que este hallazgo apareció solamente en un análisis retrospectivo de positiva comparada con aquellos con una TEP provisional negativa (el
subconjuntos con un reducido número de pacientes. Por lo tanto, la 48 % frente al 74 %; P = 0,004); sin embargo, la SG a los 2 años no fue
TDA/RCMA no se recomienda de forma habitual. significativamente diferente entre los dos grupos (el 88 % frente al 91 %;
P = 0,46)74. En los resultados del ensayo PETAL se observó que una TEP
Evaluación de la respuesta provisional positiva (cambio en el SUVmáx <66 %) se asociaba con una
La reestadificación provisional se realiza para identificar a los pacientes SSS y una SG significativamente inferiores, a pesar de que la
cuya enfermedad no ha respondido a la terapia de inducción o ha intensificación del tratamiento basado en TEP no mejoró el resultado en
progresado a pesar de esta. En varios estudios, se ha asociado una TEP pacientes con LDLBG tratados con R-CHOP.76
negativa después de 2 a 4 ciclos de terapia de inducción con tasas
significativamente más altas de SSS y SG66-69. Sin embargo, las TEP Por lo tanto, no se recomienda la obtención de TEP provisionales como
provisionales pueden arrojar resultados falsos positivos y muchos guía para realizar cambios en la terapia. Si se plantea la posibilidad de
pacientes tratados con quimioinmunoterapia tienen un resultado favorable modificar el tratamiento en función de los resultados provisionales de la
a largo plazo a pesar de una TEP provisional positiva70,71. En un estudio TEP, se debe plantear de forma enfática la posibilidad de repetir la biopsia
prospectivo, la SSP en pacientes con una TEP provisional positiva, la de las masas residuales para confirmar el resultado positivo de la TEP
biopsia negativa (después de 4 ciclos de R-CHOP acelerado) fue idéntico antes de aplicar una terapia adicional. Si la biopsia es negativa, se debe
al de los pacientes con una TEP provisional negativa70. En un análisis completar el ciclo de tratamiento planificado tal como se recomienda para
retrospectivo también se notificó solamente una diferencia menor en las las directrices de TEP negativas. Antes de someterse a RT, debe
tasas de SSP a los 2 años entre los pacientes con una TEP provisional evaluarse a los pacientes, incluidos todos los estudios con resultados
positiva y una TEP provisional negativa después del tratamiento con 6 a positivos. Si no se planifica la RT, es apropiado realizar una
8 ciclos de R-CHOP (el 72 % y el 85 %, respectivamente; P = 0,0475)71. reestadificación provisional después de 2 a 4 ciclos de R-CHOP para
En cambio, la TEP al final del tratamiento fue altamente predictiva de la confirmar la respuesta. La reestadificación al final del tratamiento se
SSP; la tasa de SSP a los 2 años fue del 64 % en pacientes con una TEP realiza una vez este se ha completado. Se desconoce el momento óptimo
para la reestadificación del tratamiento. Sin embargo, el panel recomienda

esperar de 6 a 8 semanas tras la finalización de la terapia antes de repetir el tratamiento con una dosis más alta de RT es adecuado. Es apropiado
las TEP. inscribir a pacientes con una RP provisional en un ensayo clínico. En la
actualidad, no existen datos que indiquen que una RP con TEP positiva
La evaluación de la respuesta mediante TEP o TC debe llevarse a cabo de forma persistente después de 3 ciclos deba motivar un cambio en el
según la escala de 5 puntos (estado general-5)19,77. La escala 5-PS se tratamiento. Si la TEP es positiva después de 6 ciclos de R-CHOP o
basa en la valoración visual de la absorción de fluorodesoxiglucosa (FDG) R-CHOP-14, el paciente puede proceder a TDA/RCMA con o sin RT. Los
en las ubicaciones afectadas en relación con la del mediastino y el pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento o progresiva
hígado.78-80 Una puntuación de 1 denota que no hay avidez anómala de la se tratan como si padecieran una enfermedad refractaria al tratamiento o
FDG, mientras que una puntuación de 2 representa una absorción menor recidivante.
que el mediastino. Una puntuación de 3 denota una absorción mayor que
el mediastino, pero menor que el hígado, mientras que las puntuaciones Tras la reestadificación de final de tratamiento, se recomienda un
de 4 y 5 denotan una absorción mayor que el hígado, y mayor que el seguimiento a intervalos regulares (cada 3 a 6 meses durante 5 años y,
hígado con nuevos focos de enfermedad, respectivamente. En diferentes posteriormente, de forma anual o según se indique clínicamente a partir
ensayos clínicos se ha considerado que las puntuaciones de 1 a 2 o de 1 de ese momento) para pacientes con RC. En estos pacientes, se
a 3 indican una TEP negativa, pero actualmente se considera recomienda un seguimiento de las TC solo si se indica clínicamente. Los
ampliamente que una puntuación de 1 a 3 indica una TEP negativa. Se pacientes con RP y aquellos que no responden al tratamiento o con
considera unánimemente que las puntuaciones de 4 a 5 indican una TEP enfermedad progresiva se tratan como se indica para la enfermedad
positiva. Una puntuación de 4 en una exploración de reestadificación con recidivante o refractaria al tratamiento. La RT paliativa se recomienda en
carácter provisional o de fin de tratamiento puede ser consistente con una determinados pacientes que no son candidatos para la
respuesta parcial si la avidez de la FDG ha disminuido desde la quimioinmunoterapia.
estadificación inicial, mientras que una puntuación de 5 indica enfermedad
Evaluación de la respuesta provisional y de fin de tratamiento para los
progresiva.
estadios III-IV
Evaluación de la respuesta provisional y de fin de tratamiento para los Si la estadificación provisional (tras 2-4 ciclos) indica una RC o una RP,
estadios I-II se completa el ciclo planificado de R-CHOP hasta un total de 6 ciclos. La
Cuando el plan de tratamiento incluye la RTUA, la reestadificación debe reestadificación al final del tratamiento se realiza una vez este se ha
realizarse tras finalizar la quimioinmunoterapia de primera línea antes de completado.
iniciar la RTUA, ya que el resultado influirá en la dosis de RT (consulte
Principios de la radioterapia en el algoritmo). La función de la RTUA tras la RC (evaluada según criterios de TC) en las
ubicaciones iniciales con gran masa tumoral ≥7,5 cm o la afectación
Si la reestadificación provisional pone de relieve la RC (TEP negativa), se extraganglionar se evaluó en el ensayo RICOVER-noRTh (una corrección
completa el ciclo de tratamiento planificado con la misma dosis de RT. Si del ensayo RICOVER-60)27. En este estudio, se trató a 164 pacientes con
la reestadificación provisional pone de manifiesto una RP (TEP positiva), enfermedad en estadio III-IV con 6 ciclos de R-CHOP-14 y se omitió la RT

en ubicaciones con gran masa tumoral o de afectación extraganglionar. Los pacientes con una RP (después de completar la terapia inicial) y
Las tasas de SSP y SG a los 3 años fueron significativamente inferiores aquellos que no responden al tratamiento o tienen una enfermedad
en comparación con las tasas correspondientes de supervivencia en progresiva se tratan como se describe a continuación para la enfermedad
pacientes del ensayo RICOVER-60 tratados con la misma recidivante o refractaria al tratamiento. La RT paliativa se recomienda en
quimioinmunoterapia con RT en ubicaciones con gran masa tumoral27. determinados pacientes que no son candidatos para la
Por lo tanto, el estudio se canceló. De manera similar, se observó en los quimioinmunoterapia.
análisis de subgrupos del ensayo MInT y RICOVER-60 que los pacientes
con afectación esquelética se beneficiaron significativamente de la RT en Seguimiento
las ubicaciones de afectación esquelética81. Aunque los análisis Sigue existiendo un importante debate sobre el uso sistemático de
retrospectivos de subgrupos pueden estar sujetos a sesgos de selección, imágenes para la vigilancia de los pacientes que logran una RC después
el beneficio de la RT se mantuvo en el análisis multivariante en ambos de la terapia de inducción. Aunque las exploraciones positivas pueden
estudios. ayudar a identificar a pacientes con recaída temprana de la enfermedad
asintomática, los casos de falsos positivos siguen siendo frecuentes y
Después de la reestadificación al final del tratamiento, se prefiere la problemáticos, y pueden dar lugar a una exposición innecesaria a la
observación para pacientes con RC. Puede plantearse la RTUA para radiación y a procedimientos cruentos para los pacientes, así como a un
enfermedades inicialmente con gran masa tumoral o ubicaciones aumento de los costes de la atención sanitaria. En un estudio en el que se
esqueléticas aisladas para pacientes con RC27,81. El mantenimiento con evaluó el uso de TC de vigilancia (a los 3 y 12 meses después de la
lenalidomida como terapia de consolidación de primera línea para finalización de la quimioterapia) en 117 pacientes con LDLBG que
pacientes de 60 a 80 años de edad se incluye con una recomendación de lograron un RC con quimioterapia de inducción, 35 pacientes sufrieron
categoría 2B basada en los resultados del ensayo aleatorizado de fase III una recaída y solo el 6 % de estas recaídas se detectaron mediante TC
ReMARC, en el que se puso de manifiesto que el mantenimiento con de seguimiento en pacientes asintomáticos; el 86 % de los casos de
lenalidomida durante 24 meses prolongó significativamente la SSP en recaída se asociaron con el desarrollo de nuevos síntomas o signos de
ancianos con LDLBG que lograron la RC o una RP a la terapia de recaída83. Por tanto, los investigadores llegaron a la conclusión de que la
inducción de R-CHOP, pero sin repercusiones en la SG82. vigilancia sistemática con TC tenía un valor limitado en la detección de
una recaída temprana en pacientes con RC después del tratamiento de
Los pacientes en RC se someten a un seguimiento a intervalos regulares
inducción. En un estudio retrospectivo en el que se evaluó el uso de
(cada 3 a 6 meses durante 5 años y luego anualmente o según se indique
imágenes de vigilancia en 108 pacientes con linfoma de gran malignidad
clínicamente a partir de ese momento). En estos pacientes, las TC de
recidivante que tuvieron una RC a la quimioterapia inicial, el 20 % de las
seguimiento deben realizarse no más de cada 6 meses durante 2 años
recidivas se detectaron mediante la obtención de imágenes en pacientes
después de la finalización de la terapia y, posteriormente, solo según se
asintomáticos84. En el 80 % restante de los casos, se identificó la recaída
indique clínicamente a partir de ese momento.
mediante signos o síntomas clínicos, o ambos. Asimismo, los casos de
recaída detectados mediante la obtención de imágenes tenían más

probabilidades de representar a una población de pacientes con En un estudio que comparaba el rendimiento de las TEP de vigilancia en
enfermedades de bajo riesgo según el IPI ajustado por edad en el pacientes con LDLBG tratados con solo CHOP frente a RCHOP, se
momento de la recaída84. Por lo tanto, la obtención de imágenes observaron más resultados positivos falsos en pacientes tratados con
sistemática durante la remisión puede ayudar a identificar a los pacientes RCHOP (el 77 % frente al 26 %; P < 0,001).87 En otro estudio se notificó
con una enfermedad más limitada en el momento de la recaída, pero no un valor pronóstico positivo del 56 % para TEP/CT de vigilancia en
se ha observado que mejore el resultado final. pacientes con una puntuación del IPI <3 en comparación con el 80 % en
pacientes con una puntuación del IPI ≥3, lo cual indica que la TEP/CT de
En un estudio prospectivo en el que se evaluó la función de las TEP (a los vigilancia desempeña una función muy limitada en más de la mitad de los
6, 12, 18 y 24 meses tras finalizar la terapia de inducción) en pacientes pacientes en RC tras el tratamiento inicial88. En otro estudio retrospectivo
con RC después de la terapia de inducción para linfomas, se observó que multicéntrico se evaluó la utilidad de las exploraciones de vigilancia en
la vigilancia mediante TEP era útil para detectar una recaída temprana85. dos cohortes independientes de pacientes con LDLBG tratados con
Entre la cohorte de pacientes con linfomas de gran malignidad en este quimioinmunoterapia basada en antraciclina89. En una cohorte (n = 680;
estudio (n = 183), en las exploraciones TEP de seguimiento se detectaron 552 pacientes entraron en observación después del tratamiento), en las
recaídas verdaderas en el 10 % de los pacientes a los 6 meses, el 5 % a exploraciones de vigilancia posteriores al tratamiento se detectó una
los 12 meses y el 11 % a los 18 meses; la tasa de exploraciones de falsos recaída del LDLBG antes de las manifestaciones clínicas solo en el 2 %
positivos fue baja, del 1 % (incluidas cohortes de pacientes con LNH de de los pacientes durante una visita de seguimiento programada. En otra
crecimiento lento y de gran malignidad)85. Se obtuvieron TEP no cohorte (n = 261; 222 pacientes entraron en observación después del
concluyentes en el 4 % de los pacientes (8 de 183), en 6 de ellos se había tratamiento), en las imágenes de vigilancia se detectó una recaída
confirmado la recaída con base en la evaluación de la biopsia. En un asintomática solo en el 2 % de los pacientes. En un estudio poblacional
estudio retrospectivo en el que se evaluó el uso de la TEP/TC de de pacientes de los registros de linfoma danés y sueco también se
seguimiento en 75 pacientes con LDLBG que lograron una RC después observó que la estrategia de vigilancia basada en imágenes no tuvo
de la terapia de inducción, la TEP/TC de seguimiento detectó una recaída ninguna repercusión en la supervivencia de los pacientes LDLBG en la
en 27 pacientes, en 23 de los cuales se había confirmado la recaída con primera remisión completa90.
base en la evaluación de la biopsia; por lo tanto, el valor pronóstico
positivo de la TEP/TC para detectar la recaída fue de 0,8586. En este En un estudio retrospectivo multicéntrico se evaluó la SSS a los 24 meses
estudio, la edad del paciente (>60 años) y la presencia de signos clínicos (SSS24) en dos cohortes independientes prospectivamente inscritas de
de recaída fueron factores pronósticos significativos de la recaída de la 767 pacientes con LDLBG tratados con quimioinmunoterapia basada en
enfermedad. antraciclina91. Los pacientes que alcanzaron la SSS24 tenían una SG
equivalente a la de la población general igualada en edad y sexo
Los datos de estudios retrospectivos más recientes también indican que la (P = 0,25). Esto también se confirmó en otro conjunto de datos que incluía
vigilancia sistemática con TEP o TC tiene una utilidad limitada en la a 820 pacientes de un programa de GELA LNH2003B y el registro del
detección de recaídas en más de la mitad de pacientes con LDLBG.87-89 hospital en Francia (P = 0,71). Estos datos indican que la SSS24 puede

ser útil para desarrollar estrategias de vigilancia posteriores al tratamiento, trasplante (el 46 % frente al 12 %; P = 0,001), al igual que la SG a los
asesoramiento al paciente y como criterio de valoración en estudios 5 años (el 53 % frente al 32 %; P = 0,038)92. En un reciente análisis
clínicos para pacientes con LDLBG. retrospectivo basado en los datos del registro EBMT se evaluó la función
de la TDA/RCMA en pacientes que logran una segunda RC después de la
Dada la carencia de indicios que pongan de manifiesto un resultado terapia de segunda línea (N = 470)93. En este análisis, el 25 % de los
mejorado que favorezca la obtención de imágenes para vigilancia pacientes habían recibido una terapia basada en el rituximab antes del
sistemática a fin de detectar las recaídas, las NCCN Guidelines no RCMA. La SSC y la SG a los 5 años fue del 48 % y el 63 % para todos los
recomiendan el uso de la TEP ni la TC para la vigilancia sistemática de pacientes después del RCMA. La mediana de la SSC después del RCMA
pacientes con enfermedad en estadios I-II que han logrado una RC a la fue de 51 meses, significativamente más larga que la duración de la
terapia inicial. En el caso de pacientes cuya enfermedad se encuentra en primera RC (11 meses; P < 0,001). La SSC más prolongada con RCMA
estadios III-IV y que logran la remisión a la terapia inicial, las NCCN en comparación con la primera RC también fue significativa en el
Guidelines recomiendan realizar TC no más de una vez cada 6 meses subgrupo de pacientes tratados previamente con rituximab (mediana no
durante un máximo de 2 años tras finalizar el tratamiento, sin que se alcanzada frente a 10 meses; P < 0,001) y el subgrupo que presentó
obtengan imágenes para vigilancia sistemática después de ese período, a recaídas en un plazo de 1 año desde la terapia de primera línea (mediana
menos que esté clínicamente indicado. Cuando se obtienen imágenes de 47 meses frente a 6 meses; P < 0,001)93.
para vigilancia, se prefiere la TC a la TEP/TC para más de la mitad de los
pacientes. La TEP/TC puede ser preferible para pacientes con cuadros Los resultados del LDLBG recidivante o resistente al tratamiento difieren
clínicos principalmente óseos, con la advertencia de que la remodelación según la respuesta a la terapia inicial, el momento de la recidiva y la
ósea también puede ser afín a la FDG, por lo que se recomienda una oportunidad de someterse a TDA/RCMA. En un estudio poblacional de
biopsia para las ubicaciones con resultado positivo en la TEP antes de 1039 pacientes tratados con quimioinmunoterapia a base de antraciclina,
establecer una terapia de segunda línea. 244 pacientes (23 %) sufrieron una recaída de la enfermedad que
posteriormente se trató de nuevo94. En todas las terapias, la tasa de SG a
Enfermedad recidivante o refractaria al tratamiento los 4 años fue del 28 % y el 51 % en pacientes que se sometieron a
La función de la TDA/RCMA en pacientes con enfermedad recidivante o TDA/RCMA. La tasa de SG a los 4 años fue del 47 % en pacientes con
refractaria al tratamiento se puso de manifiesto en un ensayo recaída de la enfermedad tras 12 meses desde el diagnóstico inicial,
internacional aleatorizado de fase III (estudio Parma) en la época anterior mientras que la tasa de SG a los 4 años fue del 13 % en aquellos con una
al rituximab92. En este estudio, los pacientes con LDLBG que respondían respuesta transitoria o sin respuesta a la terapia inicial. Las TEP previas
a la quimioterapia de inducción con DHAP (dexametasona, cisplatino y al trasplante se han identificado como factores pronósticos en pacientes
citarabina) después de la primera o segunda recaída (n = 109) se sometidos a TDA/RCMA y las TEP positivas después de una terapia de
asignaron al azar al grupo de quimioterapia adicional con DHAP más RT o segunda línea predicen resultados deficientes después de
RT más TDA/RCMA. La tasa de SSS a los 5 años fue significativamente TDA/RCMA95-97. Los resultados de los estudios del grupo GELTAMO y
mayor en el grupo de trasplante en comparación con el grupo sin

ABMTR indicaron que debe plantearse la TDA/RCMA en pacientes que 4 años fue del 18 % entre los pacientes con reordenamiento del gen MYC
no logran una RC pero que todavía son sensibles a la quimioterapia98-100. en comparación con el 42 % en aquellos sin él (P = 0,032); la SG a los
4 años fue del 29 % y el 62 %, respectivamente (P = 0,011). Entre los
Las pautas terapéuticas de segunda línea eficaces para pacientes que pacientes con reordenamiento del gen MYC, la SSP a los 4 años fue del
son candidatos a TDA/RCMA incluyen R-ICE (rituximab, ifosfamida, 17 % con R-DHAP y del 19 % con R-ICE; la SG fue del 26 % y el 31 %,
carboplatino y etopósido),101-103 R-DHAP (rituximab, dexametasona, respectivamente112.
citarabina y cisplatino),103,104 R-DHAX (rituximab, dexametasona,
citarabina y oxaliplatino)105,106 o R-GDP (gemcitabina, dexametasona, El estudio CORAL también se diseñó para evaluar la función del
cisplatino o carboplatino)101-103,107,108. La eficacia de la terapia de segunda tratamiento de mantenimiento con rituximab (cada 2 meses durante
línea se predice mediante el IPI ajustado a la edad de segunda línea109,110. 1 año) después del RCMA. Entre los 242 pacientes asignados al azar
después del RCMA al grupo de mantenimiento con rituximab o al de
En el estudio internacional aleatorizado entre grupos (estudio CORAL) en observación, la tasa de SSS a los 4 años fue similar entre ambos grupos:
el que se evaluó la quimioinmunoterapia de segunda línea (R-ICE frente a el 52 % en el grupo de tratamiento con rituximab frente al 53 % en el
R-DHAP) seguida de RCMA en 469 pacientes con LDLBG quimiosensible grupo de observación103. La proporción de pacientes con progresión o
recidivante o resistente al tratamiento no se encontró ninguna diferencia recaída también fue similar entre los dos grupos. Además, la tasa de SG a
significativa en el resultado entre los grupos de tratamiento103. Las tasas los 4 años tampoco fue estadísticamente diferente (61 % y 65 %,
de respuesta global (TRG) fueron del 63 % después de R-ICE y del 64 % respectivamente). Los acontecimientos adversos graves fueron más
después de R-DHAP. Después de una mediana de seguimiento de frecuentes en el grupo de tratamiento de mantenimiento con rituximab.
44 meses, la tasa de SSS a los 4 años fue del 26 % con R-ICE Dado que en este estudio no se observó ningún beneficio con el
comparado con el 34 % con R-DHAP (P = 0,2) y la tasa de SG a los tratamiento de mantenimiento con rituximab en comparación con el grupo
4 años fue del 43 % y 51 %, respectivamente (P = 0,3).103 En particular, de observación después de la RCMA, no puede recomendarse la terapia
los pacientes con recaída menos de 1 año después de la terapia inicial de mantenimiento en este contexto. 103 103 103 103 103 102
con R-CHOP tuvieron un resultado particularmente malo con una SSP a
los 3 años del 23 %. En un análisis de subgrupos del estudio CORAL En un estudio aleatorizado de 619 pacientes con linfoma de gran
(Bio-CORAL) se observó que para pacientes con un fenotipo de BCG malignidad recidivante o resistente al tratamiento (419 pacientes con
(basado en el algoritmo de Hans), R-DHAP producía una mejora de la LDLBG recidivante o resistente al tratamiento asignados al azar al grupo
SSP (SSP a los 3 años del 52 % frente al 31 % con R-ICE)111. Esta de tratamiento con GDP [gemcitabina, dexametasona, cisplatino] o
diferencia no se observó entre los pacientes con fenotipo no BCG (SSP a DHAP), el GDP no fue inferior al DHAP en términos de TRG (el 45 %
los 3 años del 32 % con R-DHAP frente al 27 % con R-ICE)111. Además, el frente al 44 %) y tasa de trasplantes (el 52 % frente al 49 %)107. Después
subgrupo de pacientes con reordenamiento del gen MYC (con o sin de una mediana de seguimiento de 53 meses, no se detectaron
reordenamiento simultáneo del gen BCL2 o BCL6) obtuvo malos diferencias en la SSS (P = 0,95) ni en la SG (P = 0,78) entre el GDP y el
resultados con independencia del grupo de tratamiento.112 La SSP a los

DHAP. El tratamiento con el GDP se asoció con una menor toxicidad Los pacientes que no son candidatos para el trasplante con RP a la
(P < 0,001). terapia de segunda línea o aquellos con enfermedad progresiva o
refractaria al tratamiento a la terapia de segunda línea (con independencia
Se recomienda la quimioterapia de combinación de segunda línea en de la idoneidad del trasplante) o aquellos con recaída de la enfermedad
pacientes con intención de continuar con un trasplante. El rituximab debe después de TDA/RCMA o TCH alógeno deben tratarse con un tratamiento
incluirse si se produce una recaída de la enfermedad después de un sistémico de tercera línea, RTUA paliativa o tratamiento de soporte. La
período de remisión razonable (>6 meses) y la biopsia muestra una repetición de la biopsia debe plantearse seriamente antes de la terapia
expresión continua de CD20; sin embargo, el rituximab debe omitirse a adicional para pacientes que no son candidatos al trasplante y que
menudo en pacientes con enfermedad primaria refractaria al tratamiento. obtengan una RP positiva según TEP a la terapia de segunda línea,
Se recomienda la terapia de consolidación con TDA/RCMA (categoría 1 puesto que el resultado positivo de la TEP puede indicar una inflamación
para pacientes con RC) con o sin RT para pacientes con RC o RP a la posterior al tratamiento.
terapia de segunda línea, si son candidatos al trasplante92,93. Se ha
observado que la RTUA antes de la TDA/RCMA resulta en un adecuado No obstante, es poco probable que los pacientes con enfermedad
control local de la enfermedad y un resultado mejorado.113 Se puede progresiva después de ≥2 líneas previas de pautas tratamientos
aplicar RT adicional a ubicaciones limitadas con enfermedad positiva sistémicos obtengan beneficios adicionales de las opciones terapéuticas
previa antes o después de la TDA/RCMA. Se debe plantear la posibilidad sistémicas actualmente disponibles, excepto en el caso de pacientes que
de realizar un TCH alógeno en determinados pacientes con problemas de han experimentado un largo intervalo de enfermedad sin cáncer. En los
movilización y una afectación persistente de la médula ósea o la falta de resultados de un estudio retrospectivo multicéntrico (SCHOLAR-1) se
respuesta suficiente al tratamiento de segunda línea, aunque los observó que los resultados son consistentemente malos entre los
pacientes deben estar en RC o cerca de la RC en el momento del pacientes con LDLBG resistente al tratamiento.121 En este estudio que
trasplante. evaluó el resultado de 636 pacientes con LDLBG resistente al tratamiento
(definido como enfermedad progresiva o estable como la mejor respuesta
Lo ideal es que los pacientes que no son candidatos al trasplante se en cualquier momento durante la quimioterapia [>4 ciclos de la primera
trataran en el contexto de un ensayo clínico. Las opciones estándar línea o 2 ciclos de la terapia de línea posterior] o la recaída de la
incluyen pautas terapéuticas a base de gemcitabina con o sin enfermedad en ≤12 meses desde el TDA/RCMA), la TRG agrupada fue
rituximab114-116, bendamustina ± rituximab117-119 o brentuximab vedotina si del 26 % (7 % RC) a la siguiente línea de terapia, y la mediana de la SG
es positivo para CD30.120 La lenalidomida con o sin rituximab9,10 y el fue de 6 meses.121 Las tasas de respuesta fueron mucho más bajas en
ibrutinib11 son opciones apropiadas en caso de recaída, particularmente pacientes con enfermedad primaria refractaria al tratamiento o
para pacientes con LDLBG no BCG. Con base en los resultados del enfermedad refractaria al tratamiento después de un tratamiento de
ensayo clínico aleatorizado de fase II en el que se evaluó la bendamustina segunda línea o posterior (20 % y 26 %, respectivamente) en
con rituximab (BR) frente al polatuzumab vedotina con BR, se incluye la comparación con los que padecieron una recaída de la enfermedad
bendamustina ± rituximab con una recomendación de categoría 2B. ≤12 meses a partir de la TDA/RCMA. En datos de ensayos clínicos

recientes (que se comentan más adelante) se indica que la terapia con fue <1 mes y 4 meses para el BR. El polatuzumab vedotina con BR es
linfocitos T de receptores de antígenos quiméricos (RAQ) representa una una opción de tratamiento apropiada para pacientes con LDLBG
mejor opción de tratamiento para este grupo de pacientes. recidivante o resistente al tratamiento (después de ≥2 líneas de terapias
anteriores) no candidatos para TDA/RCMA.
Recientemente, la FDA ha concedido la aprobación acelerada del
polatuzumab vedotina (conjugado de fármacos de anticuerpos frente a Terapia de linfocitos T con RAQ
CD79b) en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el El axicabtagén ciloleucel y el tisagenlecleucel son terapias de linfocitos T
tratamiento del LDLBG recidivante o resistente al tratamiento después de con RAQ antiCD19 aprobadas por la FDA para el tratamiento de
≥2 líneas anteriores de terapias. Esta aprobación se basa en los pacientes adultos con LDLBG, LBGM y linfoma folicular transformado
resultados del ensayo aleatorizado de fase II en el que se evaluó el (LFT) recidivantes o resistentes al tratamiento después de ≥2 pautas
polatuzumab vedotina + BR (n = 40) frente a BR (n = 40) en pacientes con tratamientos sistémicos previas, con base en los resultados de los
LDLBG recidivante o resistentes al tratamiento no aptos para ensayos ZUMA-1 y JULIET (que se examinan más adelante).123-125 El
TDA/RCMA.122 Tras una mediana de seguimiento de 22 meses, la TRG axicabtagén ciloleucel también está aprobado para LBMP recidivante o
fue de 45 % y el 18 % para el polatuzumab vedotina con BR y el BR, resistente al tratamiento después de ≥2 pautas tratamientos sistémicos
respectivamente. Las tasas de RC fueron significativamente más altas previas.
para el polatuzumab vedotina con BR que para el BR solo (el 40 % frente
al 18 %; P = 0,026). La mediana de la SSP (8 meses frente a En el estudio multicéntrico de fase II (ZUMA-1) se evaluó el axicabtagén
2 meses; P < 0,0001) y la SG (12 meses frente a 5 meses; P = 0,0023) ciloleucel en pacientes con LDLBG resistente al tratamiento (n = 81), LFT
también fue significativamente más larga para el polatuzumab vedotina (n = 30) o LBMP (n = 8).123 Los pacientes candidatos presentaban una
con BR que para el BT solo. El polatuzumab vedotina con BR también se cifra absoluta de neutrófilos >1000 células/μl, una cifra absoluta de
asoció con el beneficio de supervivencia independientemente de la célula linfocitos superior a >100 células/μl, una cifra de
de origen (BCG frente a no BCG) y el estado de doble factor de expresión trombocitos >75 000 células/μl, una función orgánica suficiente, sin
(sobreexpresión de MYC y BCL2), aunque los tamaños de muestra de los afectación del SNC central y sin infección activa. En el análisis primario
biomarcadores eran reducidos. En pacientes con subtipo no BCG que incluyó a 101 pacientes (78 pacientes con enfermedad resistente al
(14 pacientes en el grupo de polatuzumab vedotina con BR; 16 pacientes tratamiento ≥2 líneas de terapia previa y 21 pacientes con recaída de la
en el grupo de BR), la mediana de SSP y SG fue de 11 y 14 meses, enfermedad después de TDA/RCMA) evaluados 6 meses después de la
respectivamente, para el polatuzumab vedotina con BR. La mediana infusión de axicabtagén ciloleucel, la TRG fue del 82 % (54 % de RC y
correspondiente de SSP y SG fue de 3 y 4 meses, respectivamente, para 28 % de RP). Con una mediana de seguimiento de 15 meses, la tasa
BR. En pacientes con sobreexpresión de MYC y BCL2 (9 pacientes en el estimada de SSP a los 15 meses y la tasa de SG a los 18 meses fueron
grupo de polatuzumab vedotina con BR; 6 pacientes en el grupo de BR), del 41 % y el 52 %, respectivamente. Las TRG fueron del 81 % (49 % de
la mediana de SSP y SG fue de 7 y 13 meses, respectivamente, para el RC; 32 % de RP) y el 83 % (71 % de RC; 12 % de RP), respectivamente,
polatuzumab vedotina con BR. La mediana correspondiente de SSP y SG para el subgrupo de pacientes con LDLBG y LFT o LBMP. Los datos de
seguimiento a los 2 años también confirmaron estos hallazgos iniciales124.

Después de una mediana de seguimiento de 27 meses, el 39 % de los terapia de linfocitos T con RAQ, ya que podría afectar al éxito de la
pacientes permaneció en remisión continua y el 51 % permaneció vivo. La obtención de linfocitos T del paciente.
mediana de duración de la respuesta fue de 11 meses y la mediana de
Directrices para el tratamiento de pacientes con terapia de linfocitos T con
SSP fue de 6 meses.
RAQ
En el estudio multicéntrico de fase II (JULIET) se evaluó el El axicabtagén ciloleucel y el tisagenlecleucel solo deben dispensarse y
tisagenlecleucel en pacientes con LDLBG recidivante o resistente al administrarse en centros de atención sanitaria que estén inscritos en los
tratamiento (después de al menos dos líneas de terapia, incluidos el requisitos de las estrategias de evaluación y mitigación de riesgos
rituximab y una antraciclina) y LFT125. Se excluyeron los pacientes (REMS) y que los cumplan.
tratados previamente con terapia de linfocitos T con RAQ antiCD19 o un
El síndrome de liberación de citocinas (SLC) y la toxicidad neurológica
TCH alógeno y los que tenían LBMP o afectación activa del SNC. En este
(también conocida como síndrome de encefalopatía relacionada con los
estudio, 115 pacientes recibieron una infusión de tisagenlecleucel. Entre
linfocitos T con RAQ [SERC]) son las toxicidades más frecuentes
los 93 pacientes incluidos en el análisis de eficacia con ≥3 meses de
potencialmente mortales asociadas con la terapia de linfocitos T con RAQ.
seguimiento o que habían interrumpido su participación en el estudio
En el ensayo ZUMA, el SLC y la toxicidad neurológica de cualquier grado
antes de 3 meses, la mejor TRG fue del 52 % (40 % de RC; 12 % de RP).
se notificaron en el 93 % y el 64 % de los pacientes,
La tasa estimada de SSP a los 12 meses fue del 83 % para pacientes que
respectivamente.123,124 La mediana del tiempo transcurrido desde la
presentaron una RC o una RP a los 3 meses. La tasa estimada de SG a
infusión hasta la aparición de los síntomas fue de 2 y 5 días,
los 12 meses fue del 49 % para todos los pacientes y del 90 % para los
respectivamente, con una mediana de duración de 8 y 17 días,
que presentaron una RC.
respectivamente. El SLC de grado ≥3 y los eventos neurológicos
El axicabtagén ciloleucel y el tisagenlecleucel producen respuestas en ocurrieron en el 13 % y el 28 % de los pacientes, respectivamente. La
todos los subgrupos, incluidos los subtipos LDH/LTH, BCG y no BCG, y pirexia (11 %), la hipoxia (9 %) y la hipotensión (9 %) fueron los síntomas
los pacientes con enfermedad recidivante o primaria refractaria al más frecuentes del SLC de grado ≥3. La mediana de tiempo hasta la
tratamiento. Los niveles de expresión de CD19 no se correlacionaron con aparición del SLC fue de 2 días tras la infusión y la mediana de tiempo
la respuesta. Las NCCN Guidelines recomiendan la terapia de linfocitos T hasta la resolución fue de 8 días. La encefalopatía (21 %), el estado de
con RAQ (axicabtagén ciloleucel o tisagenlecleucel) en pacientes que confusión (9 %), la afasia (7 %) y la somnolencia (7 %) fueron los
logran una RP después de la terapia de segunda línea (con acontecimientos neurológicos de grado ≥3 más frecuentes. La incidencia
independencia de su idoneidad para el trasplante) y en aquellos con del SLC de grado ≥3 y los acontecimientos neurológicos disminuyeron a
recaída de la enfermedad después de lograr una RC a la terapia de lo largo de la duración del estudio (se produjeron en el 12 % y el 31 % de
segunda línea o enfermedad progresiva. Debe utilizarse la bendamustina los pacientes respectivamente después de una mediana de seguimiento
con precaución (a menos que se utilice inmediatamente antes de la de 15 meses). En el ensayo JULIET, el SLC y la toxicidad neurológica de
terapia de linfocitos T con RAQ) en pacientes que vayan a recibir la cualquier grado se notificaron en el 58 % y el 21 % de los pacientes,
respectivamente.125 El SLC de grado ≥3 y los acontecimientos

neurológicos se produjeron en el 22 % y el 12 % de los pacientes, Linfoma primario mediastínico de linfocitos B grandes

respectivamente. La mediana del tiempo transcurrido desde la infusión El LBMP es un subtipo distinto de LNH que puede ser histológicamente
hasta la aparición de los síntomas fue de 2 y 6 días, respectivamente, con indistinguible del LDLBG que suele presentarse en adultos jóvenes con
una mediana de duración de 7 y 14 días, respectivamente. En particular, una mediana de edad de 35 años y un ligero predominio en mujeres127,128.
se utilizaron diferentes escalas de toxicidad para la clasificación del SLC El LBMP surge de los linfocitos B tímicos con proliferación locorregional
en los ensayos ZUMA-1 y JULIET (el SLC de grado 3 en JULIET fue inicial hacia los ganglios supraclaviculares, cervicales e hiliares y el
similar al de grado 2 en ZUMA-1), por lo que, aunque se pueden mediastino y el pulmón127. La enfermedad extraganglionar generalizada
comparar las tasas de cualquier SLC, las tasas específicas del SLC grave es poco frecuente en el diagnóstico inicial, se observa en
(grado 3 o 4) no se pueden comparar directamente con precisión. aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, pero puede ser más
frecuente en caso de recidiva128. Los síntomas clínicos pueden estar
El tocilizumab, anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor de la
relacionados con el rápido crecimiento de una masa mediastínica, como
interleucina-6 (IL-6), es muy eficaz para el tratamiento del SLC, ya que
el síndrome de la vena cava superior (VCS), los derrames pericárdicos y
induce una rápida neutralización de los síntomas en la mayoría de los
los derrames pleurales.
pacientes.126 El tocilizumab está aprobado para el tratamiento del SLC
que se produce después de la terapia de linfocitos T con RAQ y no se ha La IEG ha indicado que el LBMP es distinto del LDLBG; el patrón de
puesto de manifiesto que su uso tenga repercusión alguna en la eficacia expresión génica en el LBMP es más similar al del linfoma de Hodgkin
de dicha terapia en lo que respecta a las tasas de respuesta o la duración clásico (LHC)129,130. El LBMP expresa antígenos de linfocitos B y carece
de la respuesta. Los corticosteroides también son un importante de inmunoglobulina de superficie. El LBMP es CD19+, CD20+, CD22+,
tratamiento complementario para el SLC, junto con el tocilizumab. Se CD21-, IRF4/MUM1+ y CD23+ con una expresión variable de BCL2 y
prefieren los corticoesteroides para el tratamiento de la toxicidad BCL6. El CD30 se expresa de forma débil y heterogénea en más del 80 %
neurológica si no está asociada con el SLC, mientras que se recomienda de los casos128. El LBMP también se caracteriza por una baja expresión
el tocilizumab en combinación con corticoesteroides para el tratamiento de las moléculas HLA I o II. Ha habido casos poco frecuentes de linfomas
del SLC que se produce conjuntamente con toxicidad neurológica.126 El mediastínicos de resultado dudoso con características combinadas de
uso de corticoesteroides para el tratamiento de las toxicidades asociadas LBMP y LHC. Las anomalías citogenéticas que se dan con frecuencia en
con la terapia de linfocitos T con RAQ no afectó a la eficacia de dicha el LBMP incluyen aumentos en el cromosoma 9p24 (en los que participa
terapia, aunque se ha observado que su uso deteriora la función de los el JAK2 en el 50-75 % de los pacientes) y el cromosoma 2p15 (donde
linfocitos T. El SLC y la toxicidad neurológica deben tratarse con base en participa el c-REL, que codifica a un miembro de la familia de factores de
el grado de toxicidad, como se describe en el apartado Tratamiento de transcripción NF-κB), y una pérdida en los cromosomas 1p, 3p, 13q, 15q y
toxicidades relacionadas con los linfocitos T con RAQ de las NCCN 17p128. El IPI ajustado a la edad tiene un valor limitado a la hora de
Guidelines para el tratamiento de toxicidades relacionadas con la determinar el pronóstico del LBMP en el momento del diagnóstico127,131,132.
inmunoterapia. En un análisis retrospectivo de 141 pacientes, ≥2 de las ubicaciones
extraganglionares y el tipo de terapia inicial fueron factores pronósticos

del resultado de la SSS, mientras que solo la terapia inicial fue un factor En un análisis retrospectivo más reciente de 63 pacientes con LBMP
pronóstico de la SG131. tratados con R-CHOP se notificó una tasa del 21 % de fracaso de la
inducción primaria, y los factores pronósticos adversos de resultados
En análisis retrospectivos de la época anterior al rituximab, las pautas fueron un estadio avanzado y puntuaciones del IPI de alto riesgo, lo que
terapéuticas de quimioterapia intensiva han parecido ser más eficaces indica que R-CHOP puede no ser la pauta quimioterápica de base en
que el CHOP y la adición de la RTCI se ha asociado con una mejor casos de LBMP, en particular en pacientes de alto riesgo142. El R-CHOP a
SSP132-136. Los resultados de estudios retrospectivos posteriores indican dosis densas secuenciales seguido de consolidación con ICE (sin RT)
que la adición de rituximab al CHOP mejora el resultado en pacientes con también fue altamente eficaz en pacientes con LBMP, con resultados
LBMP137-141. similares al análisis anterior con la quimioterapia R del estudio MInT143.
Tras una mediana de seguimiento de los pacientes supervivientes a los
En un análisis de subgrupos de 87 pacientes con LBMP del estudio MInT,
3 años, las tasas de SG y SSP fueron del 88 % y el 78 %,
la adición de rituximab mejoró significativamente la tasa de RC (el 80 %
respectivamente143.
frente al 54 % sin rituximab; P = 0,015) y la tasa de SSS a los 3 años (el
78 % frente al 52 %; P = 0,012), pero no la tasa de SG (el 89 % frente al También se ha evaluado DA-EPOCH-R en cohortes de reducido tamaño
78 %; P = 0,158)138. Sin embargo, en el estudio MInT solo se incluyó a de pacientes con LBMP144-147. En un estudio prospectivo de fase II del NCI
pacientes jóvenes de bajo riesgo con puntuaciones del IPI de 0-1. En un se observó que DA-EPOCH-R es una pauta terapéutica altamente eficaz
análisis retrospectivo más reciente en el que se evaluó el resultado de en pacientes con LBMP y suprime la necesidad de RT en la gran mayoría
80 pacientes con LBMP tratados con una pauta terapéutica basada en de los pacientes144. En este estudio, se evaluó la pauta terapéutica
CHOP con y sin rituximab, las tasas de SSP a los 5 años (el 95 % frente DA-EPOCH-R durante 6 ciclos y el filgrastim, sin RT, en 51 pacientes con
al 67 %; P = 0,001) y de SG (el 92 % frente al 72 %; P = 0,001) fueron LBMP no tratado previamente. La enfermedad en estadio IV estaba
significativamente más altas en el grupo de tratamiento con rituximab139. presente en el 29 % de los pacientes. Después del tratamiento con
En un análisis multivariante, solo la adición de rituximab a la quimioterapia DA-EPOCH-R, 2 pacientes mostraron enfermedad localizada persistente
de inducción y la RC después de la terapia de primera línea tuvo un y 1 paciente presentó progresión de la enfermedad; 2 de estos pacientes
efecto beneficioso tanto en la SSP como en la SG. En otro análisis requirieron RT mediastínica mientras que 1 paciente se sometió a
retrospectivo de 95 pacientes consecutivos tratados con quimioterapia observación tras la biopsia por escisión. Tras una mediana de
(VACOP-B o CHOP) con y sin rituximab, las tasas de SSP y SG a los seguimiento de 63 meses, las tasas de SSS y SG fueron del 93 % y el
5 años fueron del 79 % y el 97 %, respectivamente, para los pacientes 97 %, respectivamente. La neutrocitopenia y la trombocitopenia de
tratados con quimioterapia basada en rituximab, en comparación con el grado 4 se produjeron en el 50 % y el 6 % de los ciclos de tratamiento,
58 % y el 88 %, respectivamente, para los tratados con quimioterapia respectivamente. La hospitalización por neutrocitopenia febril se produjo
solamente141. Las tasas de SSP a los 5 años en pacientes tratados con en el 13 % de los ciclos. En un análisis retrospectivo multicéntrico en el
R-VACOP-B, R-CHOP, VACOP-B y CHOP fueron del 83 %, el 69 %, el que se evaluó el resultado de 156 pacientes con LBMP tratados con
62 % y el 20 %, respectivamente. DA-EPOCH-R (38 niños y 118 adultos, todos los pacientes recibieron al

menos un ciclo de DA-EPOCH-R. Se administró RT en el 15 % de los Las enfermedades recidivantes o refractarias al tratamiento deben
pacientes). Tras una mediana de seguimiento de 23 meses, las tasas tratarse como se ha descrito anteriormente para el LDLBG. Sin embargo,
estimadas de SSS y SG a los 3 años fueron del 86 % y el 95 %, siguen sin definirse los resultados de la terapia de segunda línea seguida
respectivamente. La TEP negativa al final del tratamiento se asoció con de TDA/RCMA en pacientes con LBMP recidivante o resistente al
una mejora de la SSS (el 95 % frente al 55 %, P < 0,001)146. En otro tratamiento. En análisis retrospectivos en los que se han evaluado los
análisis de cohortes de 132 pacientes con LBMP (56 pacientes tratados resultados de pacientes con LBMP recidivante o resistente al tratamiento
con R-CHOP y 76 tratados con DA-EPOCH-R), tanto R-CHOP como se han notificado tasas de SG de 67 % a 68 % y tasas de SSP del 57 %
DA-EPOCH-R se asociaron con excelentes tasas de SG a los 2 años (el en pacientes que se someten a TDA/RCMA después de la terapia de
89 % y el 91 %, respectivamente).147 Mientras que DA-EPOCH-R produjo segunda línea148,149. En un análisis multivariante, se asociaron
tasas de RC superiores que R-CHOP, los pacientes tratados con independientemente la respuesta incompleta a la terapia inicial, el estadio
DA-EPOCH-R tenían más probabilidades de experimentar toxicidades avanzado según la escala Ann Arbor en el momento de progresión de la
relacionadas con el tratamiento a corto plazo, pero se evitaron los riesgos enfermedad y no lograr una ≥PR después de la terapia de segunda línea
a largo plazo asociados con la RT mediastínica. con una SSS y una SG inferiores149.
Dada la carencia de ensayos aleatorizados, el tratamiento óptimo de Se ha puesto de manifiesto que el pembrolizumab (un anticuerpo
primera línea para pacientes con LBMP es más controvertido que otros monoclonal humanizado antiPD-1) presenta una actividad prometedora
subtipos de LNH. Sin embargo, con base en los datos disponibles, se que ha producido una TRG del 41 % después de una mediana de
incluyen las siguientes pautas terapéuticas como opciones para la terapia seguimiento de 11 meses en una cohorte de 18 pacientes con LBMP
de primera línea: DA-EPOCH-R (6 ciclos)144 + RT solo para la enfermedad recidivante o resistente al tratamiento inscritos en el estudio
local persistente positiva según se observa en TEP; R-CHOP (6 ciclos) KEYNOTE-013 (un ensayo multicéntrico e internacional que evalúa la
+/- RT; o R-CHOP (4 ciclos) seguido de ICE con o sin rituximab (3 ciclos) seguridad y la eficacia del pembrolizumab en pacientes con neoplasias
con o sin RT (categoría 2B)143. hemáticas)150. La FDA ha aprobado el pembrolizumab para el tratamiento
de LBMP recidivante o resistente al tratamiento después de ≥2 líneas
El tratamiento posterior a la TEP/TC se considera esencial; son previas de terapia. Como se ha mencionado anteriormente, la terapia de
frecuentes las masas mediastínicas residuales. En el caso de pacientes linfocitos T con RAQ con axicabtagén ciloleucel también está aprobada
tratados inicialmente con R-CHOP, se debe plantear la posibilidad de para el LBMP recidivante o resistente al tratamiento después de
tratamiento de consolidación con RT, particularmente si persiste el ≥2 pautas tratamientos sistémicos previas.123,124
aumento de la actividad de FDG en el tumor primario. Si la TEP/TC es
negativa al final del tratamiento después de terapias más intensivas Linfomas de resultado dudoso
(p. ej., DA-EPOCH-R) y la enfermedad inicial no presentaba gran masa Los linfomas de resultado dudoso, conocidos oficialmente en la
tumoral, puede ser apropiada la observación. Si la TEP/TC es positiva, se clasificación de la OMS de 2017 como linfomas de linfocitos B no
recomienda una biopsia antes de contemplar un tratamiento adicional. clasificables con características intermedias entre el LDLBG y el LHC4,

son linfomas con características patológicas superpuestas entre el LHC y retrospectivo de 112 pacientes con linfomas de resultado dudoso se
el LBMP, y con un peor resultado clínico que el LHC o el LBMP.151-155 En observaron cuadros clínicos iniciales mediastínicos en el 43 % de los
un estudio en el que se evaluaron las alteraciones epigenéticas basadas pacientes, mientras que el cuadro clínico inicial del 57 % eran linfomas de
en el análisis de metilación del ADN de las células tumorales resultado dudoso no mediastínicos157.
microdiseccionadas de pacientes con linfomas mediastínicos de resultado
dudoso, LBMP, LHC y LDLBG, los perfiles de metilación de los pacientes El inmunofenotipo es atípico y a menudo presenta características de
con linfoma de resultado dudoso eran intermedios con respecto a los de transición entre el LBMP y el LHC. En general, el CD45 suele ser positivo
LBMP y LHC, pero distintos de los de los pacientes con LDLBG.156 Entre y también suelen serlo los CD15, CD20, CD30 y CD79a. El CD10 y el
las 235 dianas de CpG que se identificaron como metiladas de forma ALK suelen ser negativos. Los factores de transcripción de los linfocitos B
diferencial entre los linfomas, pudieron emplearse 22 dianas para como PAX5, BOB.1 y OCT-2 suelen ser positivos; el BCL6 se expresa de
distinguir fácilmente entre LBMP y LHC, y se observó en los linfomas de forma variable y lo más frecuente es que el VEB sea negativo151-153,155. Si
resultado dudoso una superposición de ambas características. Esta la morfología se parece más al LBMP, la expresión tenue o nula de CD20
característica epigenética única de los linfomas mediastínicos de y la sólida expresión de CD30 y CD15 indicarían un linfoma de resultado
resultado dudoso proporciona la validación de su clasificación como una dudoso. Si la morfología se asemeja más a la del LHC, la sólida expresión
entidad patológica individual en la clasificación de la OMS.4,156 de CD20 (u otros marcadores de linfocitos B) y la ausencia de CD15
indicarían un linfoma de resultado dudoso4.
La morfología de los linfomas de resultado dudoso se caracteriza por el
crecimiento en forma de lámina de células polimorfas en un estroma El tratamiento de pacientes con linfomas de resultado dudoso plantea un
difusamente fibroso; las células suelen ser más grandes y más polimorfas desafío, ya que estos linfomas parecen estar asociados con un peor
que las del LBMP, y a veces pueden parecerse a las células lagunares o pronóstico en comparación con el LBMP o el LHC151,153,158. No existe un
a las de tipo Hodgkin; con frecuencia se observa necrosis sin infiltración procedimiento diagnóstico habitual o consenso para el tratamiento de
neutrófila.4,153 Los linfomas mediastínicos de resultado dudoso con pacientes con linfomas de resultado dudoso, aunque suele tratarse a los
características biológicas y morfológicas tanto de LHC como de LDLBG pacientes con pautas terapéuticas de quimioterapia con múltiples agentes
se observan con mayor frecuencia en varones adultos jóvenes de entre utilizadas para pacientes con LDLBG. En un análisis retrospectivo
20 y 40 años y se caracterizan por la presencia de una gran masa anterior multicéntrico del linfoma de resultado dudoso (sin revisión de la patología
del mediastino con o sin afectación de los ganglios linfáticos central), los pacientes tratados con pautas terapéuticas similares al CHOP
supraclaviculares.151,152,154 Los linfomas de resultado dudoso no con o sin rituximab presentaron resultados superiores en comparación
mediastínicos se observan en pacientes mayores, tienen una mayor con los tratados con ABVD, con tasas de SSP a los 2 años del 52 % y el
incidencia de afectación de la médula ósea, incluyen más de una 22 %, respectivamente157. DA-EPOCH-R también se ha asociado con
enfermedad extraganglionar y presentan una enfermedad en estadio mejores resultados clínicos159,160. En un estudio prospectivo en el que se
avanzado y una puntuación del IPI de mayor riesgo que los linfomas evaluaron de 6 a 8 ciclos de DA-EPOCH-R en un reducido grupo de
mediastínicos de resultado dudoso157. En un análisis multicéntrico pacientes con linfoma mediastínico de resultado dudoso (n = 24), la SSS

y la SG fueron del 62 % y el 74 %, respectivamente, tras una mediana de P = 0,012) y la tasa de SG a los 3 años (el 46 % frente al 75 %; P = 0,002)
seguimiento de 59 meses159. Con una mediana de seguimiento de 5 años, fueron significativamente inferiores en los pacientes con LDE en
la SSS (el 62 % frente al 93 %; P = 0,0005) y la SG (el 74 % frente al comparación con aquellos sin expresión proteica de MYC y BCL2162. En
97 %; P = 0,001) fueron significativamente inferiores en pacientes con otro estudio con un seguimiento más largo, la SSP y la SG a los 5 años
linfoma mediastínico de resultado dudoso en comparación con los fueron del 18 % y el 27 %, respectivamente, en pacientes con LDH/LTH y
pacientes con LBMP (n = 51) inscritos en el mismo estudio. LDE tratados con R-CHOP163. La expresión de MYC o de BCL2 por sí
sola no se ha asociado con un peor resultado162,163. En un análisis
Los pacientes con linfomas de resultado dudoso se tratan mejor en multivariante que incluyó la puntuación del IPI y la célula de origen, la
centros oncológicos con experiencia en el tratamiento de este tipo de expresión simultánea de MYC y BCL2 siguió siendo un factor pronóstico
linfoma. Dada la carencia de ensayos clínicos adecuados, se debe independiente significativo de peores SSP y SG después de
plantear la posibilidad de utilizar R-CHOP-21 o DA-EPOCH-R para la R-CHOP162,163.
terapia inicial. Con base en los resultados notoriamente inferiores de los
linfomas de resultado dudoso tratados con pautas terapéuticas Los datos de estudios retrospectivos indican que las pautas terapéuticas
tradicionales de quimioterapia, se debe plantear seriamente la posibilidad de quimioinmunoterapia más intensivas pueden producir mejores
de una RT de consolidación en pacientes con enfermedad de estadio resultados en pacientes con LDH/LTH.164-166 En un análisis retrospectivo
limitado tributario de RT. multicéntrico de 106 pacientes con LDH/LTH, el tratamiento con pautas
terapéuticas intensivas como DA-EPOCH-R, R-hiperCVAD (rituximab,
Linfomas de linfocitos B de gran malignidad con ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona) o
translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6 R-CODOX-M/IVAC (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina,
Se han observado casos de LBGM con translocaciones de MYC y BCL2 o metotrexato/ifosfamida, etopósido y citarabina en dosis altas) produjeron
BCL6 en un 2 % a 11 % de los pacientes con LDLBG de diagnóstico una RC y una SSP superiores al R-CHOP164. En un metaanálisis se
reciente. La mayoría son LDLBG de BCG y se caracterizan por un compararon los resultados de supervivencia en pacientes con citogenética
comportamiento clínico de gran malignidad y características patológicas de doble hit tratados con pautas terapéuticas más agresivas que incluían
que se superponen con el LDLBG, el linfoma o leucemia linfoblásticos de R-hiperCVAD, R-CODOX-M/IVAC o R-EPOCH frente a R-CHOP en el
linfocitos B (LLB-B) y el linfoma de Burkitt (LB)161. Se recomienda el uso contexto del tratamiento de primera línea167. La mediana de la SSP para
de FISH para los reordenamientos de los genes MYC, BCL2 y BCL6 en R-CHOP, DA-EPOCH-R y otras pautas terapéuticas de dosis intensivas
aquellos con expresión de MYC y BCL2 o BCL6 según la IHQ. fue de 12, 22 y 19 meses, respectivamente. DA-EPOCH-R redujo
significativamente el riesgo de progresión en comparación con R-CHOP;
La IHQ también identificará el LDLBG con expresión dual de las proteínas
sin embargo, la SG no fue significativamente diferente en las distintas
MYC y BCL2 sin reordenamientos asociados (linfomas de doble
estrategias terapéuticas.
expresión; LDE), que también tienen un peor pronóstico162,163. En una
serie de 193 pacientes con LDLBG tratados de manera uniforme con
R-CHOP estándar, la tasa de SSP a los 3 años (el 46 % frente al 65 %:

Se evaluó la pauta terapéutica DA-EPOCH-R en un estudio prospectivo resultado de la enfermedad recidivante o refractaria al tratamiento
de fase II de 53 pacientes con linfoma de linfocitos B de gran malignidad después de TDA/RCMA o un TCH alógeno en pacientes con LBGM con
no tratado con reordenamiento del gen MYC (en 19 pacientes se había translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6 o LDE170,171. El polatuzumab
confirmado el reordenamiento de solamente el MYC y 24 pacientes vedotina con BR es una opción de tratamiento apropiada en pacientes
también presentaban reordenamiento del BCL2, BCL6, o ambos [doble con LBGM recidivante o resistente al tratamiento con translocaciones
hit]). Después de una mediana de seguimiento de 56 meses, las tasas de de MYC y BCL2 o BCL6 (después de ≥2 líneas previas de terapias) no
SSS y SG a los 48 meses fueron del 71 % y el 77 %, respectivamente, candidatos para TDA/RCMA122. La terapia de linfocitos T con RAQ
para todos los pacientes168. Se necesitan estudios prospectivos (axicabtagén ciloleucel o tisagenlecleucel) está aprobada por la FDA para
adicionales para evaluar la eficacia de DA-EPOCH-R, así como otras el tratamiento del LBGM recidivante o resistente al tratamiento después
pautas terapéuticas y estrategias de trasplante de células madre en de ≥2 pautas tratamientos sistémico previas.123-125
pacientes con LBGM con translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6. Se
necesitan estrategias de tratamiento alternativas para mejorar los
resultados en esta población de pacientes de riesgo elevado.
No se ha establecido el procedimiento diagnóstico habitual para el

tratamiento de pacientes con LBGM con translocaciones de MYC y BCL2
o BCL6 ni para LDE. El R-CHOP se asocia con peores resultados.
DA-EPOCH-R, R-hiperCVAD (alternando con altas dosis de metotrexato y
citarabina) o R-CODOX-M/R-IVAC se utilizan en los centros miembros del
NCCN para el tratamiento del LBGM con translocaciones de MYC y BCL2
o BCL6. La profilaxis del SNC debe plantearse de acuerdo con las normas
institucionales, ya que estos pacientes corren un mayor riesgo de padecer
afectación del SNC164,165. La consolidación con TDA/RCMA se realiza en
algunos centros miembros de la NCCN; sin embargo, no se ha definido la
función que desempeña. También se ha notificado que la RT de
consolidación produce una mejora de la SSP entre pacientes con RC a la
quimioterapia169. Actualmente, no existen datos que respalden el uso de
ninguna otra pauta terapéutica que no sea R-CHOP para casos de LDE y
se necesitan ensayos clínicos adicionales.
La enfermedad recidivante o refractaria al tratamiento debe tratarse como

se describe para el LDLBG. Sin embargo, existen escasos datos sobre el

Referencias 8. Visco C, Li Y, Xu-Monette ZY, et al. Comprehensive gene expression

profiling and immunohistochemical studies support application of
1. Al-Hamadani M, Habermann TM, Cerhan JR, et al. Non-Hodgkin
immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse
lymphoma subtype distribution, geodemographic patterns, and survival in
large B-cell lymphoma: a report from the International DLBCL
Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia
1998 to 2011. Am J Hematol 2015;90:790-795. Available at:
2012;26:2103-2113. Available at:
2. U.S. National Library of Medicine Key MEDLINE® Indicators Available
9. Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, et al. Lenalidomide combined
with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal
3. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell
B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol 2015;33:251-257. Available at:
10. Czuczman MS, Trneny M, Davies A, et al. A Phase 2/3 Multicenter,
4. Swerdlow SH, Harris NL, Jaffe ES, et al. WHO Classification of Randomized, Open-Label Study to Compare the Efficacy and Safety of
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon, Lenalidomide Versus Investigator's Choice in Patients with Relapsed or
France: IARC; 2017. Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Clin Cancer Res
2017;23:4127-4137. Available at:
5. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28381416.
molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by
immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 11. Wilson WH, Young RM, Schmitz R, et al. Targeting B cell receptor
2004;103:275-282. Available at: signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma. Nat Med
6. Choi WWL, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. A new immunostain
algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes 12. Savage KJ, Johnson NA, Ben-Neriah S, et al. MYC gene
with high accuracy. Clin Cancer Res 2009;15:5494-5502. Available at: rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19706817. B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy. Blood
2009;114:3533-3537. Available at:
7. Meyer PN, Fu K, Greiner TC, et al. Immunohistochemical methods for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19704118.
predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell
lymphoma treated with rituximab. J Clin Oncol 2011;29:200-207. Available 13. Barrans S, Crouch S, Smith A, et al. Rearrangement of MYC is
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21135273. associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell
lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol
2010;28:3360-3365. Available at:

14. Tzankov A, Xu-Monette ZY, Gerhard M, et al. Rearrangements of 21. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The
MYC gene facilitate risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N
patients treated with rituximab-CHOP. Mod Pathol 2014;27:958-971. Engl J Med 1993;329:987-994. Available at:
15. Batlle-Lopez A, Gonzalez de Villambrosia S, Francisco M, et al. 22. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised international
Stratifying diffuse large B-cell lymphoma patients treated with prognostic index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard
chemoimmunotherapy: GCB/non-GCB by immunohistochemistry is still a ipi for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP.
robust and feasible marker. Oncotarget 2016;7:18036-18049. Available at: Blood 2006;109:1857-1861. Available at:
16. Mozos A, Royo C, Hartmann E, et al. SOX11 expression is highly 23. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International
specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell
subtype. Haematologica 2009;94:1555-1562. Available at: lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123:837-842. Available
17. Zeng W, Fu K, Quintanilla-Fend L, et al. Cyclin D1-negative blastoid 24. El-Galaly TC, Villa D, Alzahrani M, et al. Outcome prediction by
mantle cell lymphoma identified by SOX11 expression. Am J Surg Pathol extranodal involvement, IPI, R-IPI, and NCCN-IPI in the PET/CT and
2012;36:214-219. Available at: rituximab era: A Danish-Canadian study of 443 patients with diffuse-large
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22251940. B-cell lymphoma. Am J Hematol 2015;90:1041-1046. Available at:
18. Juweid ME. FDG-PET/CT in lymphoma. Methods Mol Biol
2011;727:1-19. Available at: 25. Persky DO, Unger JM, Spier CM, et al. Phase II study of rituximab plus
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21331925. three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with
limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group
19. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for study 0014. J Clin Oncol 2008;26:2258-2263. Available at:
initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18413640.
non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol
2014;32:3059-3068. Available at: 26. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L, et al. CHOP-like chemotherapy
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25113753. with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse
large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study
20. Adams HJ, Kwee TC, de Keizer B, et al. FDG PET/CT for the of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol
detection of bone marrow involvement in diffuse large B-cell lymphoma: 2011;12:1013-1022. Available at:
systematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21940214.
2014;41:565-574. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24281821. 27. Held G, Murawski N, Ziepert M, et al. Role of radiotherapy to bulky
disease in elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. J Clin Oncol
2014;32:1112-1118. Available at:

28. Odejide OO, Cronin AM, Davidoff AJ, et al. Limited stage diffuse large 35. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus
B-cell lymphoma: comparative effectiveness of treatment strategies in a rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse
large cohort of elderly patients. Leuk Lymphoma 2015;56:716-724. large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235-242. Available at:
29. Lamy T, Damaj G, Soubeyran P, et al. R-CHOP 14 with or without 36. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome
radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma. of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing
Blood 2018;131:174-181. Available at: rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29061568. study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood
2010;116:2040-2045. Available at:
30. Reyes F, Lepage E, Ganem G, et al. ACVBP versus CHOP plus http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20548096.
radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med
2005;352:1197-1205. Available at: 37. Sonneveld P, van Putten W, Holte H, et al. Intensified CHOP with
rituximab for intermediate or high-risk Non-hodgkin's lymphoma: interim
31. Recher C, Coiffier B, Haioun C, et al. Intensified chemotherapy with analysis of a randomized phase III trial in elderly patients by the Dutch
ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the HOVON and Nordic Lymphoma Groups [abstract]. Blood
treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label 2005;106:Abstract 16. Available at:
randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378:1858-1867. Available at: http://www.bloodjournal.org/content/106/11/16.
38. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP
32. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, et al. Attenuated versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with
immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:3121-3127. Available
than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16754935.
single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011;12:460-468. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21482186. 39. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles
of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with
33. Peyrade F, Fain O, Fabiani B, et al. Long-term follow-up of the GELA aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial
LNH 03-7B study: A prospective phase II study of 150 patients over 80 (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;9:105-116. Available at:
years with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18226581.
RminiCHOP [abstract]. J Clin Oncol 2013;31(15_suppl):Abstract 8536.
Available at: 40. Kuhnl A, Cunningham D, Counsell N, et al. Outcome of elderly patients
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/31/15_suppl/8536. with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP: results from the
UK NCRI R-CHOP14v21 trial with combined analysis of molecular
34. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al. First-line treatment for primary characteristics with the DSHNHL RICOVER-60 trial. Ann Oncol
testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS 2017;28:1540-1546. Available at:
prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28398499.
international phase II trial. J Clin Oncol 2011;29:2766-2772. Available at:

41. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus 47. Purroy N, Bergua J, Gallur L, et al. Long-term follow-up of
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients dose-adjusted EPOCH plus rituximab (DA-EPOCH-R) in untreated
with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase patients with poor prognosis large B-cell lymphoma. A phase II study
3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. conducted by the Spanish PETHEMA Group. Br J Haematol
Lancet 2013;381:1817-1826. Available at: 2015;169:188-198. Available at:
42. Delarue R, Tilly H, Mounier N, et al. Dose-dense rituximab-CHOP 48. Bartlett NL, Wilson WH, Jung SH, et al. Dose-Adjusted EPOCH-R
compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse Compared With R-CHOP as Frontline Therapy for Diffuse Large B-Cell
large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Lymphoma: Clinical Outcomes of the Phase III Intergroup Trial
Lancet Oncol 2013;14:525-533. Available at: Alliance/CALGB 50303. J Clin Oncol 2019:[Epub ahead of print]. Available
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23578722. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30939090.
43. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M, et al. Conventional chemotherapy 49. Pfreundschuh M, Muller C, Zeynalova S, et al. Suboptimal dosing of
(CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) rituximab in male and female patients with DLBCL. Blood
with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell 2014;123:640-646. Available at:
lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24297867.
Lancet Oncol 2012;13:1250-1259. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23168367. 50. Pfreundschuh M, Murawski N, Zeynalova S, et al. Optimization of
rituximab for the treatment of DLBCL: increasing the dose for elderly male
44. Friedrichs B, Nickelsen M, Ziepert M, et al. Doubling rituximab in patients. Br J Haematol 2017;179:410-420. Available at:
high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma -results of the https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28990173.
DENSE-R-MegaCHOEP trial. Br J Haematol 2019;184:760-768. Available
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30520013. 51. Fletcher CD, Kahl BS. Central nervous system involvement in diffuse
large B-cell lymphoma: an analysis of risks and prevention strategies in
45. Huttmann A, Rekowski J, Muller SP, et al. Six versus eight doses of the post-rituximab era. Leuk Lymphoma 2014;55:2228-2240. Available at:
rituximab in patients with aggressive B cell lymphoma receiving six cycles
of CHOP: results from the "Positron Emission Tomography-Guided 52. Hosein PJ, Maragulia JC, Salzberg MP, et al. A multicentre study of
Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas" (PETAL) trial. Ann primary breast diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era. Br J
Hematol 2019. Available at: Haematol 2014;165:358-363. Available at:
46. Wilson WH, Jung SH, Porcu P, et al. A Cancer and Leukemia Group B 53. Ludmir EB, Milgrom SA, Pinnix CC, et al. Primary breast diffuse large
multi-center study of DA-EPOCH-rituximab in untreated diffuse large B-cell B-cell lymphoma: treatment strategies and patterns of failure. Leuk
lymphoma with analysis of outcome by molecular subtype. Haematologica Lymphoma 2018;59:2896-2903. Available at:

54. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, et al. CNS International 60. Kumar A, Vanderplas A, LaCasce AS, et al. Lack of benefit of central
Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse nervous system prophylaxis for diffuse large B-cell lymphoma in the
Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP. J Clin Oncol rituximab era: findings from a large national database. Cancer
55. El-Galaly TC, Villa D, Michaelsen TY, et al. The number of extranodal 61. Tomita N, Takasaki H, Ishiyama Y, et al. Intrathecal methotrexate
sites assessed by PET/CT scan is a powerful predictor of CNS relapse for prophylaxis and central nervous system relapse in patients with diffuse
patients with diffuse large B-cell lymphoma: An international multicenter large B-cell lymphoma following rituximab plus cyclophosphamide,
study of 1532 patients treated with chemoimmunotherapy. Eur J Cancer doxorubicin, vincristine and prednisone. Leuk Lymphoma
56. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA, et al. Intravenous 62. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al. Survival benefit of
methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final
with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d'Etude des
B-cell lymphoma. Cancer 2010;116:4283-4290. Available at: lymphomes de l'Adulte study. J Clin Oncol 2000;18:3025-3030. Available
57. Holte H, Leppa S, Bjorkholm M, et al. Dose-densified 63. Le Gouill S, Milpied NJ, Lamy T, et al. First-line rituximab (R)
chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system high-dose therapy (R-HDT) versus R-CHOP14 for young adults with
prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/follicular grade 3 diffuse large B-cell lymphoma: Preliminary results of the GOELAMS 075
lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. prospective multicenter randomized trial [abstract]. J Clin Oncol
Ann Oncol 2013;24:1385-1392. Available at: 2011;29:Abstract 8003. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23247661. http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/29/15_suppl/8003.
58. Cheah CY, Herbert KE, O'Rourke K, et al. A multicentre retrospective 64. Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as
comparison of central nervous system prophylaxis strategies among consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med
patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Br J Cancer 2013;369:1681-1690. Available at:
65. Chiappella A, Martelli M, Angelucci E, et al. Rituximab-dose-dense
59. Ferreri AJ, Bruno-Ventre M, Donadoni G, et al. Risk-tailored CNS chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous
prophylaxis in a mono-institutional series of 200 patients with diffuse large stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma
B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Br J Haematol (DLCL04): final results of a multicentre, open-label, randomised,
2015;168:654-662. Available at: controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2017;18:1076-1088. Available at:

66. Mikhaeel NG, Timothy AR, O'Doherty MJ, et al. 18-FDG-PET as a 73. Dabaja BS, Vanderplas AM, Crosby-Thompson AL, et al. Radiation for
prognostic indicator in the treatment of aggressive Non-Hodgkin's diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: analysis of the National
Lymphoma-comparison with CT. Leuk Lymphoma 2000;39:543-553. Comprehensive Cancer Network lymphoma outcomes project. Cancer
67. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Early restaging positron
emission tomography with ( 18)F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in 74. Mamot C, Klingbiel D, Hitz F, et al. Final Results of a Prospective
patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol Evaluation of the Predictive Value of Interim Positron Emission
2002;13:1356-1363. Available at: Tomography in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12196360. With R-CHOP-14 (SAKK 38/07). J Clin Oncol 2015;33:2523-2529.
68. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, et al. [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose
positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an 75. Swinnen LJ, Li H, Quon A, et al. Response-adapted therapy for
early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood aggressive non-Hodgkin's lymphomas based on early [18F] FDG-PET
2005;106:1376-1381. Available at: scanning: ECOG-ACRIN Cancer Research Group study (E3404). Br J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15860666. Haematol 2015;170:56-65. Available at:
69. Dupuis J, Itti E, Rahmouni A, et al. Response assessment after an
inductive CHOP or CHOP-like regimen with or without rituximab in 103 76. Duhrsen U, Muller S, Hertenstein B, et al. Positron Emission
patients with diffuse large B-cell lymphoma: integrating Tomography-Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas
18fluorodeoxyglucose positron emission tomography to the International (PETAL): A Multicenter, Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol
Workshop Criteria. Ann Oncol 2009;20:503-507. Available at: 2018;36:2024-2034. Available at:
70. Moskowitz CH, Schoder H, Teruya-Feldstein J, et al. Risk-adapted 77. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of imaging in
dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the
advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working
2010;28:1896-1903. Available at: Group. J Clin Oncol 2014;32:3048-3058. Available at:
71. Pregno P, Chiappella A, Bello M, et al. Interim 18-FDG-PET/CT failed 78. Barrington SF, Qian W, Somer EJ, et al. Concordance between four
to predict the outcome in diffuse large B-cell lymphoma patients treated at European centres of PET reporting criteria designed for use in multicentre
the diagnosis with rituximab-CHOP. Blood 2012;119:2066-2073. Available trials in Hodgkin lymphoma. European Journal of Nuclear Medicine and
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234681. Molecular Imaging 2010;37:1824-1833. Available at:
72. Carr R, Fanti S, Paez D, et al. Prospective international cohort study
demonstrates inability of interim PET to predict treatment failure in diffuse
large B-cell lymphoma. J Nucl Med 2014;55:1936-1944. Available at:

79. Meignan M, Gallamini A, Haioun C, Polliack A. Report on the Second 86. Petrausch U, Samaras P, Haile SR, et al. Risk-adapted
International Workshop on interim positron emission tomography in FDG-PET/CT-based follow-up in patients with diffuse large B-cell
lymphoma held in Menton, France, 8-9 April 2010. Leuk Lymphoma lymphoma after first-line therapy. Ann Oncol 2010;21:1694-1698.
2010;51:2171-2180. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20139151.
87. Avivi I, Zilberlicht A, Dann EJ, et al. Strikingly high false positivity of
80. Meignan M, Gallamini A, Itti E, et al. Report on the Third International surveillance FDG-PET/CT scanning among patients with diffuse large cell
Workshop on Interim Positron Emission Tomography in Lymphoma held in lymphoma in the rituximab era. Am J Hematol 2013;88:400-405. Available
Menton, France, 26-27 September 2011 and Menton 2011 consensus. at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23423884.
Leuk Lymphoma 2012;53:1876-1881. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22432519. 88. Cheah CY, Hofman MS, Dickinson M, et al. Limited role for
surveillance PET-CT scanning in patients with diffuse large B-cell
81. Held G, Zeynalova S, Murawski N, et al. Impact of rituximab and lymphoma in complete metabolic remission following primary therapy. Br J
radiotherapy on outcome of patients with aggressive B-cell lymphoma and Cancer 2013;109:312-317. Available at:
skeletal involvement. J Clin Oncol 2013;31:4115-4122. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23807169.
89. Thompson CA, Ghesquieres H, Maurer MJ, et al. Utility of routine
82. Thieblemont C, Tilly H, Gomes da Silva M, et al. Lenalidomide post-therapy surveillance imaging in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin
Maintenance Compared With Placebo in Responding Elderly Patients With Oncol 2014;32:3506-3512. Available at:
Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With First-Line Rituximab Plus http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25267745.
Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone. J Clin Oncol
2017;35:2473-2481. Available at: 90. El-Galaly TC, Jakobsen LH, Hutchings M, et al. Routine Imaging for
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28426350. Diffuse Large B-Cell Lymphoma in First Complete Remission Does Not
Improve Post-Treatment Survival: A Danish-Swedish Population-Based
83. Guppy AE, Tebbutt NC, Norman A, Cunningham D. The role of Study. J Clin Oncol 2015;33:3993-3998. Available at:
surveillance CT scans in patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin's http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26438115.
lymphoma. Leuk Lymphoma 2003;44:123-125. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12691151. 91. Maurer MJ, Ghesquieres H, Jais JP, et al. Event-free survival at 24
months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large
84. Liedtke M, Hamlin PA, Moskowitz CH, Zelenetz AD. Surveillance B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. J Clin Oncol
imaging during remission identifies a group of patients with more favorable 2014;32:1066-1073. Available at:
aggressive NHL at time of relapse: a retrospective analysis of a http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24550425.
uniformly-treated patient population. Ann Oncol 2006;17:909-913.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16672295. 92. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow
transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of
85. Zinzani PL, Stefoni V, Tani M, et al. Role of [18F]fluorodeoxyglucose chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med
positron emission tomography scan in the follow-up of lymphoma. J Clin 1995;333:1540-1545. Available at:
Oncol 2009;27:1781-1787. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7477169.

93. Mounier N, Canals C, Gisselbrecht C, et al. High-dose therapy and 99. Caballero MD, Pérez-Simón JA, Iriondo A, et al. High-dose therapy in
autologous stem cell transplantation in first relapse for diffuse large B cell diffuse large cell lymphoma: results and prognostic factors in 452 patients
lymphoma in the rituximab era: an analysis based on data from the from the GEL-TAMO Spanish Cooperative Group. Annals of Oncology
European Blood and Marrow Transplantation Registry. Biol Blood Marrow 2003;14:140-151. Available at:
Transplant 2012;18:788-793. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12488306.
100. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. Autologous stem-cell
94. Farooq U, Maurer MJ, Thompson CA, et al. Clinical heterogeneity of transplantation in diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma not
diffuse large B cell lymphoma following failure of front-line achieving complete response after induction chemotherapy: the
immunochemotherapy. Br J Haematol 2017;179:50-60. Available at: GEL/TAMO experience. Annals of Oncology 2004;15:1504-1509.
95. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Prognostic value of 101. Vose J, Sneller V. Outpatient regimen rituximab plus ifosfamide,
pretransplantation positron emission tomography using fluorine carboplatin and etoposide (R-ICE) for relapsed non-Hodgkin's lymphoma.
18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with Ann Oncol 2003;14 Suppl 1:17-20. Available at:
high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12736226.
2003;102:53-59. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12609836. 102. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD, et al. Rituximab and ICE as
second-line therapy before autologous stem cell transplantation for
96. Derenzini E, Musuraca G, Fanti S, et al. Pretransplantation positron relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood
emission tomography scan is the main predictor of autologous stem cell 2004;103:3684-3688. Available at:
transplantation outcome in aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14739217.
Cancer 2008;113:2496-2503. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18833583. 103. Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab Maintenance
Therapy After Autologous Stem-Cell Transplantation in Patients With
97. Hoppe BS, Moskowitz CH, Zhang Z, et al. The role of FDG-PET Relapsed CD20+ Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final Analysis of the
imaging and involved field radiotherapy in relapsed or refractory diffuse Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma. J Clin Oncol
large B-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant 2009;43:941-948. 2012;30:4462-4469. Available at:
98. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al. Autologous transplantation 104. Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D, et al. Dexamethasone, high-dose
for diffuse aggressive Non-hodgkin’s lymphoma in patients never cytarabine, and cisplatin in combination with rituximab as salvage
achieving remission: a report from the autologous Blood and Marrow treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's
Transplant Registry. J Clin Oncol 2001;19:406-413. Available at: lymphoma. Cancer Invest 2006;24:593-600. Available at:

105. Lignon J, Sibon D, Madelaine I, et al. Rituximab, dexamethasone, 111. Thieblemont C, Briere J, Mounier N, et al. The germinal
cytarabine, and oxaliplatin (R-DHAX) is an effective and safe salvage center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for
regimen in relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell
Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10:262-269. Available at: lymphoma: a bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011;29:4079-4087.
106. Rigacci L, Fabbri A, Puccini B, et al. Oxaliplatin-based chemotherapy 112. Cuccuini W, Briere J, Mounier N, et al. MYC+ diffuse large B-cell
(dexamethasone, high-dose cytarabine, and oxaliplatin)+/-rituximab is an lymphoma is not salvaged by classical R-ICE or R-DHAP followed by
effective salvage regimen in patients with relapsed or refractory BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood
lymphoma. Cancer 2010;116:4573-4579. Available at: 2012;119:4619-4624. Available at:
107. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al. Randomized comparison of
gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, 113. Hoppe BS, Moskowitz CH, Filippa DA, et al. Involved-field
cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell radiotherapy before high-dose therapy and autologous stem-cell rescue in
transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: diffuse large-cell lymphoma: long-term disease control and toxicity. J Clin
NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 2014;32:3490-3496. Available at: Oncol 2008;26:1858-1864. Available at:
108. Gopal AK, Press OW, Shustov AR, et al. Efficacy and safety of 114. Lopez A, Gutierrez A, Palacios A, et al. GEMOX-R regimen is a
gemcitabine, carboplatin, dexamethasone, and rituximab in patients with highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing
relapsed/refractory lymphoma: a prospective multi-center phase II study diffuse large-cell lymphoma: a phase II study. Eur J Haematol
by the Puget Sound Oncology Consortium. Leuk Lymphoma 2008;80:127-132. Available at:
115. Corazzelli G, Capobianco G, Arcamone M, et al. Long-term results of
109. Hamlin PA, Zelenetz AD, Kewalramani T, et al. Age-adjusted gemcitabine plus oxaliplatin with and without rituximab as salvage
International Prognostic Index predicts autologous stem cell treatment for transplant-ineligible patients with refractory/relapsing B-cell
transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol 2009;64:907-916. Available at:
diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003;102:1989-1996. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19219604.
116. Mounier N, El Gnaoui T, Tilly H, et al. Rituximab plus gemcitabine
110. Lerner RE, Thomas W, Defor TE, et al. The International Prognostic and oxaliplatin in patients with refractory/relapsed diffuse large B-cell
Index assessed at relapse predicts outcomes of autologous lymphoma who are not candidates for high-dose therapy. A phase II
transplantation for diffuse large-cell non-Hodgkin's lymphoma in second Lymphoma Study Association trial. Haematologica 2013;98:1726-1731.
complete or partial remission. Biol Blood Marrow Transplant Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23753028.
2007;13:486-492. Available at:

117. Weidmann E, Kim SZ, Rost A, et al. Bendamustine is effective in 124. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and
relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma
2002;13:1285-1289. Available at: (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol
118. Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, et al. Multicenter Phase II Study of
Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory 125. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult
Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2013;31:2103-2109. Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med
119. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with
rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell 126. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor
lymphoma. Ann Hematol 2014;93:403-409. Available at: T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23955074. Oncol 2018;15:47-62. Available at:
120. Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, et al. Brentuximab vedotin
demonstrates objective responses in a phase 2 study of 127. Cazals-Hatem D, Lepage E, Brice P, et al. Primary mediastinal large
relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood B-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 141 cases compared with
2015;125:1394-1402. Available at: 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA ("Groupe d'Etude
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25573987. des Lymphomes de l'Adulte") study. Am J Surg Pathol 1996;20:877-888.
121. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory
diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 128. Faris JE, LaCasce AS. Primary mediastinal large B-cell lymphoma.
study. Blood 2017;130:1800-1808. Available at: Clin Adv Hematol Oncol 2009;7:125-133. Available at:
122. Sehn LH, Herrera AF, Matasar MJ, et al. Polatuzumab Vedotin (Pola) 129. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of
Plus Bendamustine (B) with Rituximab (R) or Obinutuzumab (G) in primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable
Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J
Updated Results of a Phase (Ph) Ib/II Study [abstract]. Blood Exp Med 2003;198:851-862. Available at:
2018;132:Abstract 1683. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12975453.
130. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. The molecular signature of
123. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large
CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma.
2017;377:2531-2544. Available at: Blood 2003;102:3871-3879. Available at:

131. Hamlin PA, Portlock CS, Straus DJ, et al. Primary mediastinal large 137. Zinzani PL, Stefoni V, Finolezzi E, et al. Rituximab combined with
B-cell lymphoma: optimal therapy and prognostic factor analysis in 141 MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary mediastinal large
consecutive patients treated at Memorial Sloan Kettering from 1980 to B-cell lymphoma: a retrospective study. Clin Lymphoma Myeloma
1999. Br J Haematol 2005;130:691-699. Available at: 2009;9:381-385. Available at:
132. Savage KJ, Al-Rajhi N, Voss N, et al. Favorable outcome of primary 138. Rieger M, Osterborg A, Pettengell R, et al. Primary mediastinal B-cell
mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab:
Columbia experience. Ann Oncol 2006;17:123-130. Available at: results of the Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol
133. Zinzani PL, Martelli M, Bertini M, et al. Induction chemotherapy
strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a 139. Lisenko K, Dingeldein G, Cremer M, et al. Addition of rituximab to
retrospective multinational study on 426 previously untreated patients. CHOP-like chemotherapy in first line treatment of primary mediastinal
Haematologica 2002;87:1258-1264. Available at: B-cell lymphoma. BMC Cancer 2017;17:359. Available at:
134. Todeschini G, Secchi S, Morra E, et al. Primary mediastinal large 140. Vassilakopoulos TP, Pangalis GA, Katsigiannis A, et al. Rituximab,
B-cell lymphoma (PMLBCL): long-term results from a retrospective cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone with or
multicentre Italian experience in 138 patients treated with CHOP or without radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: the
MACOP-B/VACOP-B. Br J Cancer 2004;90:372-376. Available at: emerging standard of care. Oncologist 2012;17:239-249. Available at:
135. Mazzarotto R, Boso C, Vianello F, et al. Primary mediastinal large 141. Avigdor A, Sirotkin T, Kedmi M, et al. The impact of R-VACOP-B and
B-cell lymphoma: results of intensive chemotherapy regimens interim FDG-PET/CT on outcome in primary mediastinal large B cell
(MACOP-B/VACOP-B) plus involved field radiotherapy on 53 patients. A lymphoma. Ann Hematol 2014;93:1297-1304. Available at:
single institution experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24595734.
2007;68:823-829. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17379431. 142. Soumerai JD, Hellmann MD, Feng Y, et al. Treatment of primary
mediastinal B-cell lymphoma with rituximab, cyclophosphamide,
136. De Sanctis V, Finolezzi E, Osti MF, et al. MACOP-B and doxorubicin, vincristine and prednisone is associated with a high rate of
involved-field radiotherapy is an effective and safe therapy for primary primary refractory disease. Leuk Lymphoma 2014;55:538-543. Available
mediastinal large B cell lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23734654.
2008;72:1154-1160. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18472357. 143. Moskowitz C, Hamlin PA, Jr., Maragulia J, et al. Sequential
dose-dense RCHOP followed by ICE consolidation (MSKCC protocol
01-142) without radiotherapy for patients with primary mediastinal large
B-cell lymphoma[abstract]. Blood 2010;116:Abstract 420. Available at:
http://www.bloodjournal.org/content/116/21/420.

144. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted 151. Traverse-Glehen A, Pittaluga S, Gaulard P, et al. Mediastinal gray
EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl zone lymphoma: the missing link between classic Hodgkin's lymphoma
J Med 2013;368:1408-1416. Available at: and mediastinal large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol
145. Binkley MS, Hiniker SM, Wu S, et al. A single-institution retrospective
analysis of outcomes for stage I-II primary mediastinal large B-cell 152. Quintanilla-Martinez L, de Jong D, de Mascarel A, et al. Gray zones
lymphoma treated with immunochemotherapy with or without radiotherapy. around diffuse large B cell lymphoma. Conclusions based on the
Leuk Lymphoma 2015:1-5. Available at: workshop of the XIV meeting of the European Association for
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26159046. Hematopathology and the Society of Hematopathology in Bordeaux,
France. J Hematop 2009;2:211-236. Available at:
146. Giulino-Roth L, O'Donohue T, Chen Z, et al. Outcomes of adults and http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20309430.
children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with
dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 2017;179:739-747. Available at: 153. Hoeller S, Copie-Bergman C. Grey zone lymphomas: lymphomas
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29082519. with intermediate features. Adv Hematol 2012;2012:460801. Available at:
147. Shah NN, Szabo A, Huntington SF, et al. R-CHOP versus
dose-adjusted R-EPOCH in frontline management of primary mediastinal 154. Gualco G, Natkunam Y, Bacchi CE. The spectrum of B-cell
B-cell lymphoma: a multi-centre analysis. Br J Haematol lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large
2018;180:534-544. Available at: B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma: a description of 10
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29265182. cases. Mod Pathol 2012;25:661-674. Available at:
148. Kuruvilla J, Pintilie M, Tsang R, et al. Salvage chemotherapy and
autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory 155. Pilichowska M, Pittaluga S, Ferry JA, et al. Clinicopathologic
primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with diffuse large consensus study of gray zone lymphoma with features intermediate
B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2008;49:1329-1336. Available at: between DLBCL and classical HL. Blood Adv 2017;1:2600-2609. Available
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18604722. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29296913.
149. Vardhana S, Hamlin PA, Yang J, et al. Outcomes of Relapsed and 156. Eberle FC, Rodriguez-Canales J, Wei L, et al. Methylation profiling of
Refractory Primary Mediastinal (Thymic) Large B Cell Lymphoma Treated mediastinal gray zone lymphoma reveals a distinctive signature with
with Second-Line Therapy and Intent to Transplant. Biol Blood Marrow elements shared by classical Hodgkin's lymphoma and primary
Transplant 2018;24:2133-2138. Available at: mediastinal large B-cell lymphoma. Haematologica 2011;96:558-566.
150. Zinzani PL, Ribrag V, Moskowitz CH, et al. Safety and tolerability of 157. Evens AM, Kanakry JA, Sehn LH, et al. Gray zone lymphoma with
pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal features intermediate between classical Hodgkin lymphoma and diffuse
large B-cell lymphoma. Blood 2017;130:267-270. Available at: large B-cell lymphoma: Characteristics, outcomes, and prognostication
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28490569. among a large multicenter cohort. Am J Hematol 2015;90:778-783.

158. Garcia JF, Mollejo M, Fraga M, et al. Large B-cell lymphoma with 165. Oki Y, Noorani M, Lin P, et al. Double hit lymphoma: the MD
Hodgkin's features. Histopathology 2005;47:101-110. Available at: Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol
159. Wilson WH, Pittaluga S, Nicolae A, et al. A prospective study of
mediastinal gray-zone lymphoma. Blood 2014;124:1563-1569. Available 166. Sun H, Savage KJ, Karsan A, et al. Outcome of Patients With
at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25024303. Non-Hodgkin Lymphomas With Concurrent MYC and BCL2
Rearrangements Treated With CODOX-M/IVAC With Rituximab Followed
160. Chihara D, Westin JR, Miranda RN, et al. Dose adjusted-EPOCH-R by Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clin Lymphoma Myeloma
and mediastinal disease may improve outcomes for patients with Leuk 2015;15:341-348. Available at:
gray-zone lymphoma. Br J Haematol 2017;179:503-506. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25656914.
167. Howlett C, Snedecor SJ, Landsburg DJ, et al. Front-line,
161. Snuderl M, Kolman OK, Chen YB, et al. B-cell lymphomas with dose-escalated immunochemotherapy is associated with a significant
concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive progression-free survival advantage in patients with double-hit
neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphomas: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol
lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2015;170:504-514. Available at:
168. Dunleavy K, Fanale MA, Abramson JS, et al. Dose-adjusted
162. Green TM, Young KH, Visco C, et al. Immunohistochemical EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide,
double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse doxorubicin, and rituximab) in untreated aggressive diffuse large B-cell
large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, lymphoma with MYC rearrangement: a prospective, multicentre,
doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3460-3467. single-arm phase 2 study. Lancet Haematol 2018;5:e609-e617. Available
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22665537. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30501868.
163. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al. Concurrent expression of 169. Tumati V, Trivedi L, Li HC, et al. Patterns of Failure in Patients With
MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab Double Hit or Double Expressor Lymphomas: Implications for Radiation
plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;100:1126-1132. Available at:
Oncol 2012;30:3452-3459. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29722657.
170. Herrera AF, Mei M, Low L, et al. Relapsed or Refractory
164. Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B, et al. Impact of induction Double-Expressor and Double-Hit Lymphomas Have Inferior
regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit Progression-Free Survival After Autologous Stem-Cell Transplantation. J
lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood Clin Oncol 2017;35:24-31. Available at:

171. Herrera AF, Rodig SJ, Song JY, et al. Outcomes after Allogeneic
Stem Cell Transplantation in Patients with Double-Hit and
Double-Expressor Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant
2018;24:514-520. Available at:

literatura médica e indexa la literatura biomédica con revisión científica

Linfoma de Burkitt
externa.4
El linfoma de Burkitt (LB) es un linfoma de linfocitos B poco frecuente y de
gran malignidad que suele afectar a las ubicaciones extraganglionares de Los resultados de la búsqueda se redujeron mediante la selección de
la enfermedad. El LB endémico, esporádico y asociado a la estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se limitaron a
inmunodeficiencia son las tres variantes clínicas de LB que se describen los siguientes tipos de artículos: ensayo clínico, fase II; ensayo clínico,
en la clasificación de la OMS1. La variante endémica es la forma más fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; ensayo comparativo
frecuente de cáncer infantil en el África tropical, y más de la mitad de los aleatorizado; metaanálisis; revisiones sistemáticas y estudios de
casos están asociados con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). validación.
El LB esporádico representa entre el 1 % y el 2 % de todos los linfomas
en adultos en Estados Unidos y Europa Occidental, y puede estar Los datos de los principales artículos de PubMed que se consideran
asociado con la infección por el VEB en alrededor del 30 % de los casos2. pertinentes para estas directrices y analizados por parte del panel se han
El LB asociado a la inmunodeficiencia se produce principalmente en incluido en esta versión de la sección Comentario (p. ej., publicaciones
pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana electrónicas previas a la impresión, resúmenes de reuniones). Las
(VIH), en individuos con inmunodeficiencia congénita y en algunos recomendaciones para las que faltan indicios de alta fuerza probatoria se
pacientes después de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH). basan en la revisión del panel de pruebas de baja fuerza probatoria y en
En un análisis de la base de datos SEER del NCI se notificó de una la opinión de los expertos.
mejora en los resultados de supervivencia de los pacientes con LB
diagnosticados durante la última década (1922 pacientes diagnosticados
entre 2002 y 2008)3. La tasa de supervivencia estimada a los 5 años fue
del 56 % en comparación con el 43 % de los pacientes diagnosticados Diagnóstico
antes de 2002. Por lo tanto, la remisión permanente puede alcanzarse en
alrededor del 60 % de los pacientes con LB. Resulta fundamental llevar a cabo un inmunofenotipado suficiente
utilizando la inmunohistoquímica (IHQ) con o sin análisis de citometría de
Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización flujo para establecer el diagnóstico de LB. El inmunofenotipo típico del LB
de las Guidelines es sIg+, CD10+, CD19+, CD20+, CD22+, TdT-, Ki67+ (>95 %), BCL2-,
Antes de la actualización de esta versión de las NCCN Guidelines® para BCL6+ y cariotipo simple con reordenamiento de MYC como única
los linfomas de linfocitos B, se realizó una búsqueda electrónica en la anomalía. El perfil de IHQ debe incluir lo siguiente: CD3, CD10, CD20,
base de datos de PubMed para obtener literatura científica clave sobre LB CD45, TdT, Ki-67, BCL2 y BCL6. El análisis de citometría de flujo debe
publicada desde la anterior actualización de la Guía. Se eligió la base de incluir los siguientes marcadores: CD5, CD10, CD19, CD20, CD45, TDT y
datos PubMed porque sigue siendo el recurso más utilizado para la kappa/lambda. Si el inmunofenotipado se realiza utilizando primero la
citometría de flujo, la IHQ utilizando determinados marcadores (Ki-67 y
BCL2) puede complementar los hallazgos de la citometría de flujo. En

algunos casos, la hibridación in situ del ARN codificado en el VEB (LDLBG) y en un subconjunto de linfomas de linfocitos B con
(EBER-ISH) puede ser útil para evaluar el estado de infección por el VEB. características intermedias entre LB y LDLBG.13 Los linfomas de doble o
triple hit que albergan translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6
Por definición, el LB clásico se caracteriza por el reordenamiento del gen presentan una evolución de la enfermedad altamente agresiva con un
MYC como única anomalía citogenética [(debido a t(8;14) en el 80 % de mal pronóstico (mediana de supervivencia de 4-6 meses) y no se ha
los casos o sus variantes, t(2;8) y t(8:22) en el 20 % restante de los identificado el tratamiento óptimo.14-18 En la clasificación de 2017, estos
casos], lo que conlleva la yuxtaposición del gen MYC en el cromosoma 8 linfomas se han incluido en una categoría única llamada linfomas de
con la región variable de cadena pesada de la inmunoglobulina (IGHV) linfocitos B de gran malignidad (LBGM) con translocaciones de MYC y
en el cromosoma 14 o los genes de cadena ligera de la BCL2 o BCL6.1
inmunoglobulina5. El análisis citogenético (con o sin hibridación in situ
por fluorescencia [FISH]) para la detección de t(8;14) o las variantes El linfoma de linfocitos B, no clasificable, con características intermedias
debe realizarse en todos los casos con la evaluación de los entre el LDLBG y el LB se añadió como categoría provisional en la
reordenamientos de los genes BCL2 o BCL6 en determinadas clasificación de la OMS l de 2008 para incluir los siguientes
circunstancias. FISH con una sonda de separación o la PCR de subconjuntos de linfomas de linfocitos B con características intermedias
segmentos largos son más fiables para la detección de t(8;14) y sus entre el LB y el LDLBG: los linfomas con características tanto de LDLBG
variantes, y a menudo se utilizan para detectar estos reordenamientos6. como de LB que no pueden diagnosticarse como LDLBG o LB por
razones biológicas y clínicas; los linfomas que son morfológicamente
Existen otros linfomas de linfocitos B maduros y de gran malignidad con intermedios entre el LB y el LDLBG incluyen linfomas con
características morfológicas, inmunofenotípicas o moleculares similares al inmunofenotipo indicativo de LB (positivo para CD10 y BCL6, negativo o
LB que no cumplen con esta definición estricta7,8. En estudios recientes se débilmente positivo para BCL2 e IRF4/MUM1); y linfomas
ha identificado un subconjunto molecularmente distinto de linfomas de morfológicamente similares al LB pero con expresión positiva fuerte para
linfocitos B con características morfológicas y clínicas de LB, BCL219. La forma de presentación clínica de estos linfomas suele incluir
caracterizado por la desregulación del gen 11q pero sin reordenamientos factores de mal pronóstico (p. ej., elevación del lactato deshidrogenasa
del MYC.9-12 En la clasificación de la OMS de 2017, se incluyen como una [LDH], afectación de la médula ósea y el SNC, y un alto índice de
entidad provisional designada como linfoma tipo Burkitt con anomalía de pronóstico internacional [IPI]) y se asocian con malos resultados de
11q.1 Este subconjunto de linfomas tiene una evolución clínica similar a la supervivencia (mediana de supervivencia de 9 meses y una tasa de
del LB, pero no se ha definido el tratamiento óptimo de este subtipo poco supervivencia a los 5 años de tan solo el 30 %)13. En la clasificación de
frecuente, aunque con mayor frecuencia se trata como un LB la OMS de 2017, se ha eliminado la categoría provisional de LLBI y los
característico. linfomas que parecen blastoides o los linfomas con características
intermedias entre el LDLBG y el LB pero que carecen de un
Como se ha descrito anteriormente, las translocaciones de MYC se
reordenamiento de MYC y de BCL2 o BCL6 se colocan en la nueva
detectan en todos los casos de LB, pero las translocaciones de MYC
categoría, LBGM, SE1.
también se dan en casos de linfoma difuso de linfocitos B grandes

Estudio pautas terapéuticas basadas en anticuerpos monoclonales antiCD20

(MAB) debido al mayor riesgo de reactivación del VHB.
Las pruebas complementarias iniciales de carácter diagnóstico incluyen
una exploración física exhaustiva (con especial atención a las ubicaciones Terapia de inducción
con ganglios linfáticos, el hígado y el bazo) y una TC de tórax, abdomen y
pelvis con contraste de grado diagnóstico. La TC del cuello puede ser útil El LB puede curarse en un subconjunto significativo de pacientes cuando
en determinados casos. Los signos y síntomas de presentación en se trata con pautas terapéuticas de quimioterapia de dosis intensivas y
pacientes adultos con LB con frecuencia con grandes masas abdominales con múltiples agentes que también incorporan profilaxis del SNC.
tumorales, síntomas B e indicios de laboratorio que indiquen lisis tumoral; Alrededor del 60 % al 90 % de los pacientes pediátricos y adultos jóvenes
además, la afectación de la médula ósea (hasta el 70 % de los casos) y la con LB logran una remisión permanente si reciben el tratamiento
afectación del sistema nervioso central (SNC) leptomeníngea (hasta el adecuado20. Sin embargo, la supervivencia de los adultos mayores con LB
40 % de los casos) también pueden ser hallazgos frecuentes en el parece ser menos favorable en comparación con pacientes más
momento del diagnóstico. La RMN cerebral puede ser útil en jóvenes21. Aunque la base de datos del SEER indica que los adultos
determinadas circunstancias (p. ej., si se sospecha que hay afectación del mayores (pacientes >40 años) representan alrededor del 60 % de los
SNC en el momento del diagnóstico debido a signos o síntomas casos de LB (con alrededor del 30 % de >60 años), esta población de
neurológicos). No se recomienda el uso sistemático de la TEP o la pacientes está subrepresentada en los ensayos clínicos publicados20,21.
TEP/TC integrada, ya que es poco probable que los hallazgos de la TEP o
La mayoría de las pautas terapéuticas contemporáneas utilizadas en
la TEP/TC modifiquen el tratamiento de pacientes con LB de diagnóstico
pacientes adultos se han desarrollado a partir de los protocolos
reciente. Se recomienda una ventriculografía isotópica (VRN) o un
pediátricos, e incluyen la quimioterapia intensiva con múltiples agentes
ecocardiograma, en particular en pacientes mayores, si el tratamiento
junto con la profilaxis del SNC con quimioterapia sistémica o intratecal. El
incluye una pauta terapéutica con antraciclinas.
síndrome de lisis tumoral es más frecuencia en pacientes con LB y debe
Las evaluaciones del aspirado y la biopsia de médula ósea, la punción tratarse como se describe en “Síndrome de lisis tumoral” en la sección
lumbar y la citometría de flujo del líquido cefalorraquídeo son Tratamiento de soporte del algoritmo.
fundamentales. En estos linfomas de gran malignidad, como el LDLBG, el
Es importante señalar que CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina,
nivel de LDH en suero es importante desde el punto de vista pronóstico.
vincristina y prednisona) o pautas terapéuticas similares no se consideran
Debido a que el LB se asocia frecuentemente con la infección por el VIH,
una terapia suficiente para el tratamiento del LB. En resultados de análisis
la serología del VIH debe formar parte del diagnóstico de estas
retrospectivos se ha observado que las pautas terapéuticas de
enfermedades (en los casos de serología positiva para el VIH, consulte
quimioterapia más intensivas con múltiples agentes como hiper-CVAD
las recomendaciones para linfomas de linfocitos B relacionados con el
(ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y
sida). Asimismo, se recomienda la prueba del virus de la hepatitis B (VHB)
dexametasona, alternados con metotrexato y citarabina, incluido el
antes de iniciar el tratamiento para todos los pacientes que van a recibir
metotrexato intratecal) o CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, doxorrubicina y

dosis altas de metotrexato, alternando con ifosfamida, etopósido y dosis fase II (n = 52; 12 pacientes con enfermedad de bajo riesgo; 40 pacientes
altas de citarabina) se asocian con resultados más favorables que CHOP con enfermedad de alto riesgo)26. Las tasas globales de SSS y SG a los
o CHOP más etopósido.22,23 En un análisis poblacional de los datos de 2 años fueron del 65 % y el 73 %, respectivamente. Las tasas de SSS y
258 pacientes con LB negativo para el VIH de un registro sueco-danés, la SG a los 2 años fueron del 83 % y el 81 %, respectivamente, para
tasa de supervivencia global (SG) a los 2 años fue tan solo del 39 % para pacientes con enfermedades de bajo riesgo. Las tasas de supervivencia
CHOP o CHOP con etopósido en comparación con el 83 % y el 69 %, correspondientes fueron del 60 % y el 70 %, respectivamente, para
respectivamente, para hiper-CVAD y CODOX-M/IVAC22. aquellos con enfermedades de alto riesgo26. En informes posteriores se
ha observado que la reducción de la dosis de metotrexato sistémico a
Por lo tanto, en pacientes con LB que pueden tolerar terapias agresivas, 3 g/m2 desde los 7 g/m2 comunicados originalmente mantenía la eficacia y
la quimioterapia intensiva con múltiples agentes puede ofrecer la mejor también se asociaba a una menor toxicidad, con una tasa de
oportunidad para el control permanente de la enfermedad. A continuación, supervivencia sin progresión (SSP) a los 2 años del 62 % al 64 % y una
se examinan los datos de ensayos clínicos en los que se ha evaluado la tasa de SG a los 2 años del 71 %15,27. En otro estudio reducido en el que
terapia de inducción con pautas terapéuticas de quimioterapia más se evaluó el CODOX-M/IVAC modificado (reduciendo la dosis de
intensivas con múltiples agentes. metotrexato a 3 g/m2) con o sin rituximab en 15 pacientes con linfoma de
linfocitos B o LB inclasificable, también se notificaron tasas de SSP y SG
CODOX-M/IVAC (originalmente publicado en 1998) es una pauta
a los 5 años del 87 %28.
terapéutica altamente eficaz con una tasa de supervivencia sin sucesos
(SSS) al año del 85 % en pacientes pediátricos y adultos con LB o linfoma La adición de rituximab al CODOX-M/IVAC modificado se evaluó en un
tipo Burkitt no tratado previamente24,25. Los pacientes con enfermedades estudio retrospectivo de 80 pacientes con LB29. Se observó una tendencia
de alto riesgo recibieron 4 tratamientos alternos (ABAB) de CODOX-M (A) a la mejora de los resultados con la adición de rituximab, pero las
e IVAC (B) y los que tenían enfermedades de bajo riesgo recibieron diferencias no fueron estadísticamente significativas. Las tasas de SSP y
3 ciclos de CODOX-M. Ambos ciclos incluían quimioterapia intratecal SG a los 3 años con rituximab fueron del 74 % y 77 %, respectivamente;
(citarabina o metotrexato) para la profilaxis del SNC, además de altas las tasas de SSP y SG a los 3 años sin la adición de rituximab fueron del
dosis sistémicas de citarabina y metotrexato. 61 % y el 66 %, respectivamente.
En estudios posteriores retrospectivos de fase II se ha confirmado la Una modificación adicional de CODOX-M/IVAC utilizando doxorrubicina
eficacia de esta pauta terapéutica y una pauta terapéutica “modificada” liposómica en lugar de doxorrubicina, más rituximab, también ha puesto
(inclusión de rituximab y dosis modificada para disminuir la de relieve ser eficaz en pacientes con LB clásico recién diagnosticado30,31.
toxicidad)15,26-29. En un ensayo de fase II con 25 pacientes, esta pauta terapéutica
modificada de CODOX-M/IVAC produjo una tasa de respuesta global de
La eficacia de la pauta terapéutica modificada de CODOX-M/IVAC
(TRG) del 100 % (92 % de RC)31. Tras una mediana de seguimiento de
(modificada ligeramente con una dosis de vincristina limitada a 2 mg) en
34 meses, las tasas de SSP y SG a los 2 años para todos los pacientes
pacientes adultos con LB se confirmó en un estudio internacional de

fueron del 80 % y el 84 %, respectivamente (las tasas de SSP y SG en comparación con otros estudios; aproximadamente el 53 % de todos
fueron ambas del 100 % en pacientes con LB de bajo riesgo y las tasas los pacientes (37 % en el grupo DA-EPOCH-R) presentaron niveles
correspondientes de supervivencia fueron del 76 % y 81 %, normales de LDH. Se validó una estrategia de tratamiento adaptado al
respectivamente, en aquellos con LB de alto riesgo). Los índices de SSP riesgo con DA-EPOCH-R en un posterior ensayo multicéntrico de fase II
y SG a los 2 años para pacientes de alto riesgo y negativos para el VIH (n = 113)36. Los pacientes de bajo riesgo recibieron 2 ciclos de
fueron del 84 % y el 89 %, respectivamente. DA-EPOCH-R sin terapia intratecal seguida de TEP y un ciclo más, si la
TEP provisional era negativa. Los pacientes de alto riesgo sin afectación
La pauta terapéutica de hiper-CVAD también es eficaz, y produce tasas del SNC recibieron 2 ciclos de DA-EPOCH-R sin terapia intratecal seguida
de RC del 81 % y una tasa de SG a los 3 años del 49 % en pacientes con de TEP y 4 ciclos adicionales de DA-EPOCH-R, a menos que se
LB o leucemia32. La tasa de SG fue superior entre los pacientes ≤60 años observara progresión en la TEP provisional. Después de una mediana de
(el 77 % frente al 17 % en pacientes >60 años). Los resultados de un seguimiento de 36 meses, las tasas de SSP, el ISP y la SG fueron del
estudio de fase II (57 pacientes; 30 pacientes con LB no asociado al VIH y 86 %, el 92 % y el 86 %, respectivamente.
27 pacientes con LLA B) indicaron que la adición de rituximab a
hiper-CVAD (R-hiper-CVAD) mejoró los resultados a largo plazo en En un gran estudio prospectivo y multicéntrico del grupo de estudio
pacientes con LB o LLA B recién diagnosticados, particularmente en el alemán se evaluaron la eficacia y la seguridad de un pauta terapéutica de
subgrupo de pacientes mayores.33,34 La hiper-CVAD produjo una quimioterapia intensiva con múltiples agentes de corta duración (que
respuesta completa (RC) en el 86 % de los pacientes y la tasa de SG a incluía una dosis alta de metotrexato, una dosis alta de citarabina,
los 5 años fue del 74 %, con una mediana de seguimiento de 62 meses.34 ciclofosfamida, etopósido, ifosfamida y corticosteroides) combinada con
Las tasas de SG a los 5 años fueron del 72 % y el 70 %, respectivamente, rituximab en pacientes con LB (n = 225) y leucemia de Burkitt (n = 138)37.
en pacientes <60 años y >60 años. Estos resultados de supervivencia Los pacientes también recibieron una triple terapia intratecal con
fueron superiores en comparación histórica con los pacientes tratados con metotrexato, citarabina y dexametasona. La tasa de RC fue del 88 % para
hiper-CVAD solamente. el total de la cohorte. Tras una mediana de seguimiento >7 años, las
tasas de SSP y SG fueron del 71 % y el 80 %, respectivamente. El
La dosis ajustada de EPOCH con rituximab (DA-EPOCH-R) también diagnóstico de LB frente al linfoma de Burkitt no influyó en el resultado.
resultó muy favorable en pacientes con LB no tratado previamente. En un Estos resultados parecen muy prometedores y presentan un perfil de
estudio prospectivo en el que se evaluó DA-EPOCH-R en pacientes no toxicidad manejable. En los resultados de un ensayo aleatorizado más
infectados por el VIH (n = 19) y un ciclo corto de EPOCH con dosis densa reciente de fase III (n = 260) del grupo francés de estudio de los linfomas
de rituximab (SC-EPOCH-RR) en pacientes infectados por el VIH (n = 11), (GELA) también se observó que la adición de rituximab a la quimioterapia
tras una mediana de seguimiento de 86 meses, las tasas de intervalo sin intensiva de corta duración se asocia con una mejora de la SSS en
progresión (ISP) y de SG con DA-EPOCH-R fueron del 95 % y el 100 %, adultos con LB38. Con una mediana de seguimiento de 38 meses, las
respectivamente35. Los resultados altamente favorables observados en tasas de SSS a los 3 años fueron significativamente superiores en los
este estudio pueden reflejar la inclusión de más pacientes de bajo riesgo pacientes tratados con rituximab y quimioterapia de dosis densa que para

los pacientes tratados con quimioterapia de dosis densa solamente (el 27 % frente al 31 %)41. Como era de esperar, las tasas de SSS eran más
75 % frente al 62 %; P = 0,024). bajas entre los pacientes que no estaban en RC en el momento del
trasplante.
En varios estudios se ha evaluado la función que desempeña el TCH en
pacientes con LB. El grupo cooperativo belga holandés de Recomendaciones de la NCCN
hematoncología (HOVON) puso de manifiesto la viabilidad de la Es preferible que los pacientes con LB reciban tratamiento en centros con
quimioterapia intensiva de inducción de altas dosis (prednisona, experiencia en el tratamiento de esta enfermedad de gran malignidad. Se
ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido y mitoxantrona, sin metrotexato recomienda la participación en ensayos clínicos para todos los pacientes.
de alta dosis o citarabina de alta dosis) seguida de la consolidación con Como se ha mencionado anteriormente, la terapia CHOP o similar no es
BEAM y TCH autógeno en LB no tratado, linfoma tipo Burkitt o LLA-B39. suficiente para el tratamiento del LB22,23. No se ha estudiado ampliamente
Entre los pacientes con linfoma tipo BL/Burkitt (n = 27), se logró una RC el tratamiento de pacientes con linfomas de linfocitos B con características
en el 81 % de los pacientes y una respuesta parcial (RP) en el 11 %; las intermedias entre LB y LDLBG (ahora incluidos en la nueva categoría,
tasas de SSS y SG a los 5 años fueron del 73 % y el 81 %, LBGM, SE), así como aquellos con linfomas de doble o triple hit (LBGM
respectivamente39. En un análisis reciente de resultados con TCH con translocaciones de MYC y BCL2 o BCL6). Por lo tanto, la mejor
(trasplante autógeno o alógeno) en pacientes con LB de la base de datos manera de tratar a estos pacientes es en el contexto de ensayos clínicos
del CIBMTR (N = 241), las tasas de SSP y SG a los 5 años con TCH que evalúen nuevos agentes dirigidos.
autógeno en primera remisión fueron del 78 % y el 83 %,
respectivamente40. Estos resultados con TCH autógeno fueron similares a Generalmente, se considera que los pacientes con cualquiera de las
los hallazgos del estudio HOVON mencionado anteriormente, y siguientes características clínicas tienen una enfermedad de bajo riesgo:
parecieron compararse favorablemente con las tasas de SSP y SG a los LDH sérica normal o enfermedad en estadio I y una lesión abdominal
5 años con TCH alógeno en primera remisión, que fueron del 50 % y el completamente resecada o una única <10 cm. En el caso de todos los
53 %, respectivamente. No es sorprendente que los pacientes que se demás pacientes, debe considerarse que padecen una enfermedad de
sometieron a un TCH con menos de una primera remisión tuvieron peores alto riesgo.
resultados independientemente del tipo de trasplante. Las tasas de SSP y
CODOX-M (original o modificado) ± rituximab (3 ciclos), DA-EPOCH-R
SG a los 5 años con TCH autógeno sin primera remisión fueron del 27 %
(3 ciclos con un ciclo adicional más para pacientes que logran la RC) e
y el 31 %, respectivamente; las tasas correspondientes con TCH alógeno
hiper-CVAD + rituximab se incluyen como opciones para pacientes con
sin primera remisión fueron solo del 19 % y el 20 %, respectivamente. En
LB de bajo riesgo.
pacientes en segunda remisión, el TCH autógeno produjo una SSP a los
5 años del 44 %40. En un análisis retrospectivo previo de la base de datos CODOX-M/IVAC (original o modificado) con o sin rituximab,
CIBMTR en pacientes con LB recidivante o resistente al tratamiento DA-EPOCH-R (para pacientes que no pueden tolerar tratamientos
(niños y adolescentes ≤18 años; n = 41) se observaron resultados agresivos) y R-hiper-CVAD se incluyen como opciones para pacientes
similares de SSS a los 5 años entre el TCH autógeno y el alógeno (el con LB de alto riesgo.

En todas las pautas terapéuticas se recomienda una profilaxis suficiente Por ejemplo, la pauta terapéutica R-ICE se evaluó en un reducido grupo
del SNC con quimioterapia sistémica o intratecal con metotrexato o de pacientes pediátricos con recaída de LB y LLA B (n = 14), lo que
citarabina. produjo una RC en el 29 % y una RP en el 36 % de los pacientes42.
Los pacientes con RC a la terapia de inducción deben someterse a un Se puede plantear el uso de la consolidación con la terapia de dosis alta y
seguimiento cada 2 o 3 meses durante 1 año; posteriormente, cada el rescate con células madre autógenas (TDA/RCMA) o el TCH alógeno
3 meses durante el siguiente año y a partir de entonces cada 6 meses. La (si se dispone de un donante) en determinados pacientes que logren una
recaída de la enfermedad después de 2 años es poco frecuente después RC o una RP a la terapia de segunda línea. Se recomiendan ensayos
de la RC a la terapia de inducción, y el seguimiento debe individualizarse clínicos o tratamiento de soporte, incluida la RTUA paliativa, en pacientes
según las características del paciente. Se puede plantear la posibilidad de cuya enfermedad no responde a la terapia de segunda línea o en aquellos
aplicar la terapia de consolidación en el contexto de un ensayo clínico a con enfermedad progresiva.
pacientes de alto riesgo con RC a la terapia de inducción. Los pacientes
con menos de una RC a la terapia de inducción deben tratarse en el
contexto de un ensayo clínico. Dada la carencia de ensayos clínicos
adecuados, puede considerarse apropiada la radioterapia en la ubicación
afectada (RTUA) de carácter paliativo.
Enfermedad recidivante o refractaria al tratamiento

Los pacientes con enfermedades recidivantes o refractarias al tratamiento
deben tratarse en el contexto de un ensayo clínico. Dada la carencia de
ensayos clínicos adecuados, puede tratarse a determinados pacientes
con una duración razonable de la remisión después del tratamiento de
inducción con un tratamiento de segunda línea empleando pautas
terapéuticas de quimioterapia con múltiples agentes.
DA-EPOCH-R, IVAC combinado con rituximab (R-IVAC), R-GDP

(gemcitabina, dexametasona, cisplatino, combinado con rituximab), R-ICE
(ifosfamida, carboplatino, etopósido, combinado con rituximab) y
citarabina a altas dosis se incluyen como opciones para la terapia de
segunda línea. Sin embargo, cabe señalar que las opciones terapéuticas
siguen sin estar definidas para pacientes con recidiva después de la
terapia de primera línea y estas sugerencias se basan en estudios
retrospectivos muy limitados realizados con solo unos pocos pacientes.

Referencias 9. Ferreiro JF, Morscio J, Dierickx D, et al. Post-transplant molecularly

defined Burkitt lymphomas are frequently MYC-negative and characterized
by the 11q-gain/loss pattern. Haematologica 2015;100:e275-279.
France: IARC; 2017.
10. Salaverria I, Martin-Guerrero I, Wagener R, et al. A recurrent 11q
2. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt leukemia and lymphoma.
aberration pattern characterizes a subset of MYC-negative high-grade
B-cell lymphomas resembling Burkitt lymphoma. Blood
2014;123:1187-1198. Available at:
3. Costa LJ, Xavier AC, Wahlquist AE, Hill EG. Trends in survival of https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398325.
patients with Burkitt lymphoma/leukemia in the USA: an analysis of 3691
11. Rymkiewicz G, Grygalewicz B, Chechlinska M, et al. A comprehensive
cases. Blood 2013;121:4861-4866. Available at:
flow-cytometry-based immunophenotypic characterization of Burkitt-like
lymphoma with 11q aberration. Mod Pathol 2018;31:732-743. Available at:
4. U.S. National Library of Medicine Key MEDLINE® Indicators Available https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29327714.
12. Wagener R, Seufert J, Raimondi F, et al. The mutational landscape of
5. Ferry JA. Burkitt's lymphoma: clinicopathologic features and differential Burkitt-like lymphoma with 11q aberration is distinct from that of Burkitt
diagnosis. Oncologist 2006;11:375-383. Available at: lymphoma. Blood 2019;133:962-966. Available at:
6. Burmeister T, Schwartz S, Horst HA, et al. Molecular heterogeneity of 13. Perry AM, Crockett D, Dave BJ, et al. B-cell lymphoma, unclassifiable,
sporadic adult Burkitt-type leukemia/lymphoma as revealed by PCR and with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and
cytogenetics: correlation with morphology, immunology and clinical burkitt lymphoma: study of 39 cases. Br J Haematol 2013;162:40-49.
features. Leukemia 2005;19:1391-1398. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23600716.
14. Le Gouill S, Talmant P, Touzeau C, et al. The clinical presentation and
7. Macpherson N, Lesack D, Klasa R, et al. Small noncleaved, prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC
non-Burkitt's (Burkitt-Like) lymphoma: cytogenetics predict outcome and rearrangement. Haematologica 2007;92:1335-1342. Available at:
reflect clinical presentation. J Clin Oncol 1999;17:1558-1567. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18024371.
15. Mead GM, Barrans SL, Qian W, et al. A prospective clinicopathologic
8. Hummel Ml, Bentink S, Berger H, et al. A biologic definition of Burkitt's study of dose-modified CODOX-M/IVAC in patients with sporadic Burkitt
lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N Engl J Med lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria
2006;354:2419-2430. Available at: (MRC/NCRI LY10 trial). Blood 2008;112:2248-2260. Available at:

16. Tomita N, Tokunaka M, Nakamura N, et al. Clinicopathological 23. Oosten LEM, Chamuleau MED, Thielen FW, et al. Treatment of
features of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 and MYC sporadic Burkitt lymphoma in adults, a retrospective comparison of four
translocations. Haematologica 2009;94:935-943. Available at: treatment regimens. Ann Hematol 2018;97:255-266. Available at:
17. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, et al. Lymphomas with 24. Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small
concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated
with survival. Blood 2009;114:2273-2279. Available at: with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 1996;14:925-934.
18. Snuderl M, Kolman OK, Chen YB, et al. B-cell lymphomas with 25. Adde M, Shad A, Venzon D, et al. Additional chemotherapy agents
concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive improve treatment outcome for children and adults with advanced B-cell
neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphomas. Semin Oncol 1998;25:33-39; discussion 45-38. Available at:
lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9578060.
2010;34:327-340. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20118770. 26. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of
CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's
19. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition, Lyon, Oncol 2002;13:1264-1274. Available at:
France: IARC; ; 2008. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12181251.
20. Perkins AS, Friedberg JW. Burkitt lymphoma in adults. Hematology 27. Lacasce A, Howard O, Lib S, et al. Modified Magrath regimens for
Am Soc Hematol Educ Program 2008:341-348. Available at: adults with Burkitt and Burkitt-like lymphomas: preserved efficacy with
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19074108. decreased toxicity. Leuk Lymphoma 2004;45:761-767. Available at:
21. Kelly JL, Toothaker SR, Ciminello L, et al. Outcomes of patients with
Burkitt lymphoma older than age 40 treated with intensive 28. Maruyama D, Watanabe T, Maeshima AM, et al. Modified
chemotherapeutic regimens. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9:307-310. cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and methotrexate
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19717381. (CODOX-M)/ifosfamide, etoposide, and cytarabine (IVAC) therapy with or
without rituximab in Japanese adult patients with Burkitt lymphoma (BL)
22. Wasterlid T, Brown PN, Hagberg O, et al. Impact of chemotherapy and B cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between
regimen and rituximab in adult Burkitt lymphoma: a retrospective diffuse large B cell lymphoma and BL. Int J Hematol 2010;92:732-743.
population-based study from the Nordic Lymphoma Group. Ann Oncol Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21120644.
2013;24:1879-1886. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23446093. 29. Barnes JA, Lacasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of
rituximab to CODOX-M/IVAC for Burkitt's lymphoma: a retrospective
analysis. Ann Oncol 2011;22:1859-1864. Available at:

30. Corazzelli G, Frigeri F, Russo F, et al. RD-CODOX-M/IVAC with 37. Hoelzer D, Walewski J, Dohner H, et al. Improved outcome of adult
rituximab and intrathecal liposomal cytarabine in adult Burkitt lymphoma Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a
and 'unclassifiable' highly aggressive B-cell lymphoma. Br J Haematol large prospective multicenter trial. Blood 2014;124:3870-3879. Available
2012;156:234-244. Available at: at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25359988.
38. Ribrag V, Koscielny S, Bosq J, et al. Rituximab and dose-dense
31. Evens AM, Carson KR, Kolesar J, et al. A multicenter phase II study chemotherapy for adults with Burkitt's lymphoma: a randomised,
incorporating high-dose rituximab and liposomal doxorubicin into the controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387:2402-2411.
CODOX-M/IVAC regimen for untreated Burkitt's lymphoma. Ann Oncol Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27080498.
2013;24:3076-3081. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24146219. 39. van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, et al. Short intensive
sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in
32. Thomas DA, Cortes J, O'Brien S, et al. Hyper-CVAD program in adult Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma. Leukemia
Burkitt's-type adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005;19:945-952. Available at:
40. Maramattom LV, Hari PN, Burns LJ, et al. Autologous and allogeneic
33. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with transplantation for burkitt lymphoma outcomes and changes in utilization:
hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and a report from the center for international blood and marrow transplant
Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer research. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:173-179. Available at:
41. Gross TG, Hale GA, He W, et al. Hematopoietic stem cell
34. Thomas DA, Kantarjian HM, Faderl S, et al. Hyper-CVAD and transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in
Rituximab for De Novo Burkitt Lymphoma/Leukemia [abstract]. Blood children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:223-230.
2011;118:Abstract 2698. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19800015.
http://www.bloodjournal.org/content/118/21/2698.
42. Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, et al. A study of rituximab and
35. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in ifosfamide, carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with
adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 2013;369:1915-1925. recurrent/refractory B-cell (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and mature
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24224624. B-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology
Group. Pediatr Blood Cancer 2009;52:177-181. Available at:
36. Roschewski M, Dunleavy K, Abramson JS, et al. Risk-Adapted http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18816698.
Therapy in Adults with Burkitt Lymphoma: Results of NCI 9177, a
Multicenter Prospective Phase II Study of DA-EPOCH-R [abstract]. Blood
2017;130:Abstract 188. Available at:

Linfomas de linfocitos B relacionados con el sida Los resultados de la búsqueda se redujeron mediante la selección de
Los linfomas no Hodgkin (LNH), el sarcoma de Kaposi (SK) y el cáncer los siguientes tipos de artículos: ensayo clínico, fase II; ensayo clínico,
de pulmón son los tipos de cáncer diagnosticados con mayor frecuencia fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; ensayo comparativo
en personas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en aleatorizado; metaanálisis; revisiones sistemáticas y estudios de
Estados Unidos y se espera que la incidencia de cáncer en este grupo validación.
de población de pacientes cambie sustancialmente hasta 2030; las
mayores disminuciones se proyectan para el LNH y el SK.1,2 La búsqueda en PubMed produjo 26 citas y se examinó su posible
relevancia. Los datos de los principales artículos de PubMed que se
El linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), el linfoma de Burkitt consideran pertinentes para estas directrices y analizados por parte del
(LB) y el linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) son los panel se han incluido en esta versión de la sección Comentario (p. ej.,
subtipos más frecuentes de LNH en personas con VIH3. La distribución publicaciones electrónicas previas a la impresión, resúmenes de
de los linfomas sistémicos frente a los LPSNC puede variar entre los reuniones). Las recomendaciones para las que faltan indicios de alta
informes publicados en función de los distintos factores, como las fuerza probatoria se basan en la revisión del panel de pruebas de baja
regiones geográficas, el período de tiempo abarcado y los patrones de fuerza probatoria y en la opinión de los expertos.
remisión de los centros. La incidencia del linfoma de Hodgkin (LH) y del
linfoma de crecimiento lento también es elevada en personas con VIH,
pero es mucho menos frecuente que el LB o el LDLBG3. El linfoma
plasmablástico (LPB) y el linfoma de derrame primario (LDP) son las Pronóstico
formas menos frecuentes de linfomas sistémicos y representan menos El uso sistemático de la terapia antirretroviral (TAR) ha mejorado el
del 5 % de los linfomas en personas con VIH. pronóstico de los pacientes con linfomas asociados al VIH y el espectro
Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización patológico de los linfomas en personas con infección por el VIH también
de las Guidelines ha cambiado en la época de las terapias antirretrovirales, con una
drástica disminución de la incidencia de LPB y una incidencia mucho
Antes de la actualización de esta versión de las NCCN Guidelines® para
menor de linfomas sistémicos asociados al VIH.5,6 No obstante, el VIH
linfomas de linfocitos B, se realizó una búsqueda electrónica en la base
sigue estando asociado independientemente a un mayor riesgo de
de datos de PubMed para obtener literatura científica clave sobre
muerte entre los pacientes con linfomas asociados al VIH, incluso en la
linfomas relacionados con el sida publicada desde la anterior
época de las terapias antirretrovirales en Estados Unidos, y la
actualización de las directrices, utilizando los siguientes términos de
asociación varía según el subtipo de linfoma.7-9 También se ha descrito
búsqueda: linfomas relacionados con el sida o linfomas asociados con el
una mayor incidencia de linfoma debido al desenmascaramiento del
VIH o linfomas positivos para el VIH. Se eligió la base de datos PubMed
síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria poco después de
porque sigue siendo el recurso más utilizado para la literatura médica e
recibir la terapia antirretroviral en personas con infección por el VIH.10
indexa la literatura biomédica con revisión científica externa.4

En un informe del estudio COHERE (Collaboration of Observational HIV boca en personas con el VIH y también está asociado con la infección
Epidemiological Research Europe) en el que se evaluaron los resultados por el VEB16,17. El pronóstico del LPB ha mejorado en la época de las
de los pacientes con linfomas asociados al VIH tratados en la época de terapias antirretrovirales, incluso en pacientes con un estadio más
las terapias antirretrovirales (1998-2006), las tasas de SG al año entre avanzado de la enfermedad y una mayor afectación extraganglionar, y
los pacientes con linfoma sistémico y LPSNC fueron del 66 % y el 54 %, en algunas series de casos se notifican resultados favorables en
respectivamente.8 En un gran estudio de cohortes en el que se pacientes con LPB asociado al VIH tratados con quimioterapia con
evaluaron las tendencias en el cuadro clínico inicial y la supervivencia múltiples agentes basada en antraciclina junto con la terapia
del linfoma en un gran grupo con infección por el VIH, las tasas de antirretroviral.18-20 En un estudio de cohortes de 61 pacientes con LPB,
supervivencia a los 5 años fueron del 50 %, el 44 %, el 23 % y el 43 % se identificaron la edad (<50 años) y el estadio inicial de la enfermedad
respectivamente, para LDLBG, LB, LPSNC y otros subtipos de LNH3. Se (enfermedad en estadio I/II) como factores pronósticos de resultados
identificaron los siguientes como factores de riesgo independientes de favorables de supervivencia19. El estado positivo para el VEB se asoció
mortalidad: edad avanzada, aparición de linfomas durante la terapia con una mejor supervivencia sin sucesos (SSS) en comparación con el
antirretroviral, recuento de CD4 inferior en el momento del diagnóstico estado negativo para el VEB. En una serie de casos de 12 pacientes con
del linfoma, ARN del VIH más elevado y categoría histológica. En un LPB de diagnóstico reciente tratados exclusivamente en la época de las
análisis reciente en el que se evaluaron las características y los terapias antirretrovirales en los centros del AIDS Malignancy Consortium
resultados del LDLBG en pacientes infectados por el VIH en la época de (AMC, Consorcio de neoplasias malignas por sida), tras una mediana de
la terapia antirretroviral, la SG a los 2 años y la supervivencia sin seguimiento de 73 semanas, la tasa de supervivencia al año fue del
progresión (SSP) fueron ambas del 75 % después del tratamiento con 67 % y no se comunicaron muertes en el período de seguimiento
RCHOP; la SSP después del tratamiento con RCHOP no fue distinta de después de un año.20 Sin embargo, en otros estudios se indica que el
la de los equivalentes negativos para el VIH.11 pronóstico de los pacientes con LPB asociado al VIH sigue siendo malo
incluso en la época de las terapias antirretrovirales.21-24 En el estudio
El LPSNC en personas con VIH puede tener un mejor pronóstico y en alemán de cohortes sobre linfoma relacionado con el sida, la tasa de SG
realidad puede curarse con pautas terapéuticas de quimioterapia menos a los 2 años para pacientes con LPB fue del 43 % en comparación con
intensivas cuando se combina con la reconstitución inmunitaria12-15. La las tasas de SG a los 2 años del 69 % y el 63 %, respectivamente, para
reconstitución inmunitaria con terapia antirretroviral administrada junto pacientes con LB y LDLBG23. La histología de LPB, el índice de
con altas dosis de metotrexato o radioterapia (RT) se asocia con pronóstico internacional (IPI) y la afectación de la médula ósea se
mejores resultados de supervivencia en pacientes con LPSNC asociado identificaron como factores pronósticos independientes de mortalidad.
al VIH, incluso entre aquellos con antecedentes de infecciones
oportunistas, acceso limitado a atención médica y falta de adhesión al El LDP se caracteriza por derrames neoplásicos en cavidades
tratamiento.14 corporales sin masas tumorales detectables (que se producen con
mayor frecuencia en las cavidades pleural, pericárdica y abdominal) y se
El LPB es un linfoma de linfocitos B grandes de gran malignidad asocia con el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (HVSK),
negativo para CD20 que afecta principalmente a la mandíbula y a la

también conocido como virus del herpes humano 8 (VHH 8) y también SNC. Además, se deben obtener los valores iniciales de los recuentos
puede estar coinfectado por el virus de Epstein Barr (VEB)25,26. El LDP de CD4 y la concentración vírica del VIH. Entre los linfomas sistémicos
tiene una mala supervivencia comparada con el LDLBG o el LB asociados al VIH, el LB se asocia generalmente con un mayor recuento
asociados al VIH, incluso en la época de las terapias antirretrovirales. En de células CD4+ en el momento del diagnóstico en comparación con el
un estudio en el que se analizaron los resultados de 10 769 pacientes LDLBG. El LPSNC, el LPB y el LDP están particularmente asociados
con linfomas asociados al VIH identificados en la base de datos National con bajos recuentos de CD4+.
Cancer Database, las tasas estimadas de SG a los 5 años fueron del
42 %, el 45 %, el 22 % y el 28 % respectivamente para LDLBG, LB, Tratamiento inicial
LPSNC y LDP27. Un estado general deteriorado, la enfermedad en Han surgido varios factores clave que son importantes para mejorar el
estadio avanzado y la ausencia de terapia antirretroviral antes del resultado en pacientes con linfomas asociados al VIH. La introducción
diagnóstico de LDP se han identificado como factores pronóstico de una de la terapia antirretroviral ha permitido la administración de pautas
supervivencia más corta.28,29 El uso de la terapia antirretroviral con terapéuticas de quimioterapia de dosis más intensas y una reducción de
quimioterapia es fundamental para mejorar los resultados del LDP. la toxicidad asociada al tratamiento. Además, el uso de la terapia
antirretroviral concurrente también se asocia con mejores resultados
Diagnóstico (mejores tasas de RC, una tendencia hacia una mejor SG y una
El principal factor en la evaluación diagnóstica del linfoma asociado al recuperación inmunitaria más rápida).32-37
VIH es distinguir entre los diferentes subtipos. Resulta fundamental
llevar a cabo un inmunofenotipado suficiente utilizando la En estudios prospectivos de fase II, se ha observado que varias pautas
inmunohistoquímica (IHQ) con o sin análisis de citometría de flujo para terapéuticas de quimioterapia de combinación (con o sin rituximab)
establecer el diagnóstico del subtipo de linfomas asociados al VIH30. La administradas con terapia antirretroviral concomitante, son activas y
hibridación in situ del virus de Epstein-Barr (VEB) con ARN codificado tolerables en pacientes con linfomas asociados al VIH. En un análisis
(EBER-ISH) se recomienda para todos los pacientes, ya que el VEB es combinado de 1546 pacientes con linfomas asociados al VIH incluidos
el virus oncógeno encontrado con mayor frecuencia en los linfomas en ensayos clínicos prospectivos, la terapia inicial con pautas
asociados al VIH31. Las pruebas de VHH 8/HVSK serían útiles para terapéuticas de dosis más intensas y el uso de rituximab produjeron
confirmar el diagnóstico de LDP, ya que este virus oncógeno participa tasas más altas de RC; el uso de rituximab también se asoció con una
en la patogenia de LDP25,26. mejora de la SSP y la SG35.
EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina)

Estudio con rituximab
La evaluación diagnóstica y las pruebas complementarias se describen En el ensayo AMC 034, los pacientes con LNH de linfocitos B de gran
en la sección de las NCCN Guidelines sobre los linfomas asociados al malignidad asociados al VIH se asignaron al azar al grupo de pauta
VIH. Sin embargo, todos los pacientes (sin tener en cuenta la histología) terapéutica de infusión de EPOCH, bien simultáneamente con rituximab
deben someterse a una punción lumbar para descartar la afectación del o seguida secuencialmente por rituximab (106 pacientes con linfomas

asociados al VIH; 75 % de LDLBG; 25 % de LB, tipo LB)38. La tasa de El EPOCH-ajustado a la dosis (DA-EPOCH) también es eficaz, y produce
respuesta completa (RC) fue del 73 % y el 55 %, respectivamente, para una TRG del 87 % con una tasa de RC del 74 % en pacientes con LNH
el rituximab simultáneo y secuencial. La tasa de SSP a los 2 años (el asociado al VIH no tratado (n = 39; 79 % de LDLBG; 18 % de LB).40 Tras
66 % frente al 63 %) y la tasa de SG (el 70 % frente al 67 %) fueron una mediana de seguimiento de 53 meses, las tasas de SSP y SG fueron
similares entre los grupos de tratamiento. La toxicidad fue comparable del 73 % y el 60 %, respectivamente. La tasa de supervivencia sin cáncer
en los 2 grupos de tratamiento, aunque el uso simultáneo de rituximab (SSC) fue del 92 % y solo 2 de los pacientes con una RC experimentaron
se asoció con una mayor incidencia de muertes relacionadas con el una recidiva de la enfermedad en el último seguimiento. Los resultados de
tratamiento entre los pacientes con un recuento inicial de la SG se redujeron entre los pacientes con bajos recuentos de CD4 de
CD4+ <50/mcL. En global, las muertes relacionadas con el tratamiento referencia (≤100/mcL) en comparación con los que tenían recuentos de
se produjeron en 5 pacientes (10 %) en el grupo de rituximab simultáneo CD4 superiores (el 16 % frente al 87 %). En un análisis multivariante, los
y en 4 pacientes (7 %) en el grupo de rituximab secuencial. En este únicos factores significativos asociados con la disminución de la SG
ensayo, la terapia antirretroviral se administró simultáneamente con fueron los bajos recuentos de CD4 y la afectación del SNC40.
EPOCH o se retrasó hasta la finalización de la quimioterapia por
elección del investigador. Aunque el uso de la terapia antirretroviral En un estudio de fase II más reciente, se puso de manifiesto que un ciclo
concurrente no se asoció con mejores resultados de supervivencia en corto de EPOCH con rituximab de dosis densa (SC-EPOCH-RR) era
comparación con su uso tardío, el uso concurrente de terapia eficaz, lo que produjo una tasa de RC del 91 % en pacientes con LDLBG
antirretroviral se asoció con una recuperación inmunitaria más rápida asociado al VIH (n = 33). Tras una mediana de seguimiento de 5 años, las
(recuentos de CD4 superiores al momento inicial 6 meses después del tasas de SSP y SG fueron del 84 % y el 68 %, respectivamente41. En este
EPOCH y disminución de la concentración vírica del VIH durante la estudio, la adición de rituximab no pareció causar complicaciones graves
quimioterapia).37 relacionadas con la infección o muertes. La seguridad y la eficacia de
SC-EPOCH-RR en pacientes con LB asociado al VIH de bajo riesgo se
En un análisis combinado que incluyó a 150 pacientes con LNH pusieron de manifiesto en un estudio prospectivo posterior que incluyó a
asociado al VIH tratados en los ensayos del AMC (AMC 010 y 11 pacientes con LB asociado al VIH.42 Tras una mediana de seguimiento
AMC 034), la puntuación del IPI ajustado a la edad y el recuento de CD4 de 86 meses, las tasas del intervalo sin progresión y de SG fueron del
de referencia ≥100/mcL se asociaron significativamente con mejores 100 % y el 90 %, respectivamente, en pacientes tratados con
resultados de las tasas de RC, SSS y SG.39 Entre los pacientes tratados SC-EPOCH-RR. Esta pauta terapéutica también se asoció con menores
con EPOCH-R concurrente, tanto la SSS como la SG mejoraron incidencias de fiebre y neutrocitopenia en comparación con
significativamente en comparación con el RCHOP (después de ajustar el DA-EPOCH-R.
IPI ajustado a la edad y los recuentos de CD4). La incidencia de muertes
relacionadas con el tratamiento fue mayor en pacientes con recuentos La seguridad y la eficacia preliminares del vorinostat en combinación con
de CD4 de referencia <50/mcL en comparación con los que tenían la pauta terapéutica EPOCH-R en pacientes con un LNH asociado al VIH
recuentos de CD4 más altos (el 37 % frente al 6 %; P < 0,01)39. de alto riesgo (con al menos una de las siguientes características de alto

riesgo: IPI 2-3 ajustado a la edad, Ki-67 del 80 %, LDLBG de linfocitos B fase II, 6 ciclos de RCHOP produjeron tasas de RC/RCnc del 69 % al
que no son del centro germinativo [BCG], LNH de linfocitos B no de tipo 77 %, con tasas de SG a los 2 años y SG a los 3 años del 75 % y el
Burkitt) se estableció en un estudio de fase I y la utilidad de agregar 56 %, respectivamente, en pacientes con LNH asociado con el VIH (la
vorinostat a la pauta terapéutica EPOCH-R se está evaluando en un mayoría con LDLBG), con toxicidades controlables48,49.
ensayo aleatorizado de fase II.43 El resultado de un estudio retrospectivo
puso de manifiesto que la adición de bortezomib al EPOCH también es La doxorrubicina liposómica o la doxorrubicina liposómica pegilada en
segura y eficaz como tratamiento de primera línea para el LPB asociado combinación con ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CDOP)
al VIH, pero debe confirmarse en un estudio prospectivo.44 también ha puesto de relieve ser eficaz en pacientes con linfoma
asociado al VIH.50,51 En un ensayo multicéntrico de fase II (estudio AMC
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) con o sin 047) de 40 pacientes con LNH asociado al VIH (LDLBG en el 98 % de
rituximab los casos), la infusión de CDOP (con doxorrubicina liposómica pegilada)
Se ha puesto de manifiesto la pauta terapéutica CHOP produce tasas de en combinación con rituximab (RCDOP) produjo una TRG del 68 %
RC del 30 % al 48 %, con una mediana de SG de aproximadamente (48 % de RC). Las tasas de SSP y SG al año fueron del 61 % y el 70 %,
25 meses, y la adición de rituximab se ha asociado con mejores tasas respectivamente; las de SSP y SG a los 2 años fueron del 52 % y el
de RC en pacientes con linfomas asociados al VIH45-49. 62 %, respectivamente. Se notificaron complicaciones infecciosas en el
40 % de los pacientes (grado 4 en el 5 %) pero no se produjeron
En el ensayo aleatorizado de fase III (estudio AMC 010) de
muertes relacionadas con la infección. Esto puede explicarse en parte
150 pacientes con LNH asociado al VIH (80 % LDLBG; 9 % LB), la
por el hecho de que los pacientes recibieron terapia antirretroviral
adición de rituximab a CHOP (RCHOP) se asoció con una mejora en las
concomitantemente y los que tenían recuentos bajos de CD4 (≤100/mcL
tasas de RC (el 58 % frente al 47 %), así como una mediana superior
al principio o durante la terapia antineoplásica) recibieron profilaxis
del tiempo transcurrido hasta la progresión (29 meses frente a
antimicrobiana. Factores como la disminución de los recuentos de CD4
20 meses) y una mayor mediana de la duración de la SG (32 meses
o el aumento de la concentración vírica del VIH no parecieron influir en
frente a 25 meses) en comparación con solamente CHOP.46 La mediana
la respuesta al tratamiento. Sin embargo, estos resultados, parecían
de la SSP fue similar entre los grupos de tratamiento (10 meses frente a
menos favorables en comparación con la pauta terapéutica EPOCH.
9 meses). Cabe señalar también que en este estudio 35 pacientes
asignados al azar al grupo de RCHOP habían recibido rituximab de Pauta terapéutica de CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, doxorrubicina y
mantenimiento después del RCHOP inicial46. Sin embargo, en los dosis altas de metotrexato, alternando con ifosfamida, etopósido y dosis
ensayos clínicos en los que se evaluó el rituximab de mantenimiento en altas de citarabina) con o sin rituximab
pacientes no infectados por el VIH no se observaron beneficios de El pauta terapéutica CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, doxorrubicina y
supervivencia. Además, en el mencionado ensayo clínico, todas las metotrexato de alta dosis, alternando con ifosfamida, etopósido y
muertes por infección se produjeron durante la fase de mantenimiento46. citarabina de alta dosis) con o sin rituximab, con frecuencia empleada en
Por lo tanto, no se recomienda el uso de rituximab de mantenimiento en el tratamiento de pacientes con LB también es eficaz en pacientes con
pacientes con linfomas asociados al VIH. En ensayos posteriores de LB asociado al VIH.52-56

En un estudio retrospectivo en el que se evaluó la pauta terapéutica Recomendaciones de la NCCN

CODOX-M/IVAC con o sin rituximab en 80 pacientes con LB, las tasas Las NCCN Guidelines recomiendan el uso de la terapia antirretroviral y
de RC (93 % y 88 %, respectivamente), la tasa de SSP a los 3 años el apoyo con factor de crecimiento junto con una dosis completa de
(68 % en ambos subgrupos) y la de SG a los 3 años (68 % y 72 %, quimioterapia con o sin rituximab. Los pacientes que reciben terapia
respectivamente) fueron similares entre los pacientes con y sin infección antirretroviral con un recuento de CD4+ persistentemente bajo de menos
por el VIH. Se observó una tendencia hacia una mejora en la tasa de de 50 a 100/mcL tienden a tener un peor pronóstico, un mayor riesgo de
SSP a los 3 años (el 74 % frente al 61 %) y en la tasa de SG (el 77 % infección y citopenias.38,46,60 Por lo tanto, se recomienda
frente al 66 %) con la adición de rituximab53. En el ensayo AMC 048 se encarecidamente la omisión del rituximab en estos pacientes debido al
evaluó prospectivamente el CODOX-M/IVAC modificado con rituximab mayor riesgo de complicaciones infecciosas graves. Se recomienda
en 34 pacientes con LB asociado al VIH (2 pacientes con enfermedad de maximizar el tratamiento de soporte y vigilar de cerca las citopenias y las
bajo riesgo; 32 pacientes con enfermedad de alto riesgo).56 Los infecciones mientras se administra el tratamiento del linfoma a este
pacientes con enfermedad de bajo riesgo se trataron con 3 ciclos de grupo de pacientes.
rituximab y CODOX-M (R-CODOX-M), mientras que todos los demás
pacientes con enfermedad de alto riesgo se trataron con La terapia antirretroviral se puede administrar de forma segura con la
R-CODOX-M/IVAC. La mediana de seguimiento fue de 26 meses. Las quimioterapia. Sin embargo, ciertos medicamentos antivíricos pueden
tasas de SSP y SG al año fueron del 69 % y el 72 %, respectivamente; interferir en el metabolismo de las terapias contra el cáncer, con
la tasa de SG a los 2 años fue del 69 %. frecuencia mediante la inhibición de CYP3A4 (inhibidores de la
proteasa) o la inducción de CYP3A4 (inhibidores no nucleósidos de la
Pauta terapéutica de hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, transcriptasa inversa)61,62. Por consiguiente, se deben plantear
vincristina, doxorrubicina y dexametasona, alternando con altas dosis de
metotrexato y citarabina)
alternativas eficaces a las terapias antirretrovirales existentes para
reducir al mínimo las toxicidades y las interacciones entre medicamentos
Se ha observado que la pauta terapéutica de hiperCVAD (ciclofosfamida
cuando se prevean. En general, se recomienda encarecidamente evitar
hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y dexametasona, alternando
la zidovudina, el cobicistat y el ritonavir. Cualquier cambio en la terapia
con altas dosis de metotrexato y citarabina) con o sin rituximab es eficaz
antiviral debe efectuarse en consulta con un especialista en
en el tratamiento de la leucemia o el LB de nueva aparición y la
enfermedades infecciosas.
incorporación del rituximab se asoció con mejores resultados
relacionados con la enfermedad, en particular para el subconjunto de CODOX-M/IVAC (con o sin rituximab), EPOCH-R e hiperCVAD con
pacientes mayores57,58. La pauta terapéutica hiperCVAD administrada en rituximab se recomiendan para pacientes con LB asociado al VIH. Se
combinación con la terapia antirretroviral también ha puesto de recomienda EPOCH o CHOP en combinación con rituximab en
manifiesto ser eficaz en pacientes con LB/leucemia asociados al VIH y pacientes con LDLBG asociado al VIH. EPOCH-R se incluye como la
linfoma tipo Burkitt, lo que produce tasas de RC de 64-92 % y una pauta terapéutica preferida para el tratamiento del LB y el LDLBG
mediana de la SG de 12 meses.59 asociados al VIH. La profilaxis del SNC con metotrexato intratecal o
citarabina intratecal está indicada para pacientes con LDLBG asociado

al VIH con determinadas características de alto riesgo (p. ej., linfoma de Enfermedad recidivante o refractaria al tratamiento
doble hit, afectación de 2 o más ubicaciones extraganglionares con LDH En un estudio multicéntrico reciente en el que se evaluaron los factores
elevada, afectación de la médula ósea u otra afectación de ubicaciones de riesgo y la incidencia de recaída en una gran cohorte de pacientes
de alto riesgo como los senos epidurales, testiculares o paranasales). con linfomas asociados al VIH (después de lograr la RC al tratamiento
de primera línea), la histología inclasificable, la enfermedad en estadio
Los pacientes con linfoma asociado al LDLBG positivo para el VHH 8, SE
avanzado, la ausencia de terapia antirretroviral concomitante durante la
y LDP también pueden tratarse con las mismas pautas terapéuticas
quimioterapia y el uso de pautas terapéuticas basadas en R-CHOP se
descritas para pacientes con LDLBG asociado al VIH. Como la mayoría
asociaron independientemente con un mayor riesgo de recaída en
de los casos de LDP son negativos para CD20, la adición de rituximab a
pacientes con LB.36
la quimioterapia no está indicada.
El bortezomib en combinación con ICE (ifosfamida, carboplatino y
Se recomienda el uso de CODOX-M/IVAC, EPOCH o hiper-CVAD en
etopósido) + rituximab es una terapia de segunda línea eficaz para
pacientes con LPB, teniendo en cuenta que por el momento solo se
pacientes con linfomas asociados al VIH recidivantes o resistentes al
dispone de datos limitados sobre el tratamiento de estos pacientes18,21,63.
tratamiento66. Se ha observado que la brentuximab vedotina también es
Un recuento de CD4 >100/µL en el momento del diagnóstico, la
eficaz en pacientes con LDP (solamente en informes de casos)67. Queda
enfermedad quimiosensible y la RC a la quimioterapia de primera línea se
justificada la realización de estudios prospectivos adicionales para
asociaron con mejores resultados21,63. Se puede plantear el uso de la
confirmar estas conclusiones.
consolidación con la terapia de dosis altas seguida del rescate con células
madre autógenas (TDA/RCMA) después de la RC, en el caso de La TDA/RCMA se asocia con un resultado de supervivencia favorable en
pacientes con características de alto riesgo (IPI ajustado a la edad >2, pacientes con enfermedad quimiosensible recidivante o refractaria al
presencia de reordenamiento del gen MYC o supresión de TP53 )64,65. tratamiento, similar a la población seronegativa para el VIH68-74.
En pacientes con LPSNC, debe plantearse la posibilidad de emplear la En un análisis retrospectivo en el que se evaluaron los resultados de
reconstitución inmunitaria con terapia antirretroviral junto con el uso de 88 pacientes con linfomas asociados al VIH recidivantes o resistentes al
altas dosis de metotrexato.12-15 La RT debe reservarse para pacientes que tratamiento tratados con intención curativa en 13 ubicaciones según el
no pueden tolerar el tratamiento sistémico o para que tienen una AMC, las pautas terapéuticas de segunda línea más utilizadas fueron
enfermedad resistente al tratamiento sistémico. Los pacientes ICE (39 %), DA-EPOCH (19 %) y ESHAP (etopósido, metilprednisona,
seleccionados con un buen estado general que reciben terapia citarabina y cisplatino, 13 %)71. La TRG fue del 31 % y la tasa de SG al
antirretroviral también pueden tratarse según las NCCN Guidelines para el año fue del 37 % para toda la población del estudio. Los recuentos de
linfoma primario del SNC. CD4 iniciales no influyeron en los resultados de la SG. El tratamiento
posterior con trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno se
asoció con una mejoría en la SG de un año (el 63 % frente al 37 %) en
comparación con la ausencia de TCH. No hubo diferencias en la tasa de

SG al año con base en el TCH (el 88 % con TCH frente al 82 % sin Estos resultados indican que debe plantearse la posibilidad de
trasplante) para pacientes que experimentaron una respuesta (RC o RP) TDA/RCMA en pacientes con linfomas quimiosensibles recidivantes o
después de la terapia de segunda línea. La tasa de respuesta y los resistentes al tratamiento asociados al VIH si son candidatos para el
resultados de supervivencia fueron mejores en pacientes con histología trasplante.
no LB que en pacientes con histología de LB. La TRG y la tasa de SG al
año fueron del 33 % y el 42 %, respectivamente, para pacientes sin
histología de LB, en comparación con el 17 % y el 12 % respectivamente
para aquellos con histología de LB. Los pacientes con enfermedad
primaria refractaria al tratamiento (n = 54) presentaron una disminución
significativa de la TRG (el 24 % frente al 56 %; P = 0,003) y una
disminución de la SG al año (el 31 % frente al 59 %; P = 0,022) en
comparación con aquellos con enfermedad recidivante.
En un estudio de fase II de 43 pacientes con linfoma quimiosensible

asociado al VIH, recidivante o resistente al tratamiento, tras una
mediana de seguimiento de 25 meses, el TCH autógeno se asoció con
unas tasas de SG estimadas al año y a los 2 años del 87 % y el 82 %,
respectivamente72. La tasa estimada de SSP a los 2 años y la tasa de
mortalidad relacionada con el trasplante al año fueron del 80 % y el 5 %,
respectivamente. Una población emparejada de pacientes de control del
registro de datos del CIBMTR reveló que estos resultados no diferían
estadísticamente de los de los pacientes no infectados por el VIH.
En un estudio retrospectivo más reciente en el que se evaluó el

resultado de pacientes con linfomas asociados al VIH (n = 118; LDLBG,
47 %; LH, 24 %; LB, 18 % y LDP, 7 %) después de un TCH autógeno en
la época del rituximab y la terapia antirretroviral, tras una mediana de
seguimiento de 4 años, la mortalidad sin recaída a los 3 años, la
incidencia de recaída y las tasas de SSP y SG fueron del 10 %, el 27 %,
el 63 % y el 66 %, respectivamente.74 En el análisis multivariante, el
estado de la enfermedad inferior a la RP en el momento del trasplante
fue un factor pronóstico significativo de SSP y SG desfavorables.

Referencias 9. Cingolani A, Cozzi Lepri A, Teofili L, et al. Survival and predictors of

death in people with HIV-associated lymphoma compared to those with a
1. Rihana N, Nanjappa S, Sullivan C, et al. Malignancy Trends in
diagnosis of lymphoma in general population. PLoS One
HIV-Infected Patients Over the Past 10 Years in a Single-Center 2017;12:e0186549. Available at:
Retrospective Observational Study in the United States. Cancer Control https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29088223.
2018;25:1073274818797955. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30185062. 10. Gopal S, Patel MR, Achenbach CJ, et al. Lymphoma immune
reconstitution inflammatory syndrome in the center for AIDS research
2. Shiels MS, Islam JY, Rosenberg PS, et al. Projected Cancer Incidence
network of integrated clinical systems cohort. Clin Infect Dis
Rates and Burden of Incident Cancer Cases in HIV-Infected Adults in the
2014;59:279-286. Available at:
United States Through 2030. Ann Intern Med 2018;168:866-873. Available
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29801099.
11. Besson C, Lancar R, Prevot S, et al. Outcomes for HIV-associated
3. Gopal S, Patel MR, Yanik EL, et al. Temporal trends in presentation and
diffuse large B-cell lymphoma in the modern combined antiretroviral
survival for HIV-associated lymphoma in the antiretroviral therapy era. J therapy era. AIDS 2017;31:2493-2501. Available at:
Natl Cancer Inst 2013;105:1221-1229. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28926410.
12. Newell ME, Hoy JF, Cooper SG, et al. Human immunodeficiency
4. U.S. National Library of Medicine Key MEDLINE® Indicators Available virus–related primary central nervous system lymphoma. Cancer
at: http://www.nlm.nih.gov/bsd/bsd_key.html. 2004;100:2627-2636. Available at:
5. Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of
AIDS-related lymphoma. Blood 2000;96:4084-4090. Available at:
13. Diamond C, Taylor TH, Im T, et al. Highly active antiretroviral therapy
is associated with improved survival among patients with AIDS-related
6. Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma. Curr HIV Res
2006;4:375-378. Available at:
lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood
2001;98:2339-2344. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11588028. 14. Gupta NK, Nolan A, Omuro A, et al. Long-term survival in AIDS-related
primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol 2017;19:99-108.
7. Han X, Jemal A, Hulland E, et al. HIV Infection and Survival of
Lymphoma Patients in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017;26:303-311. Available at: 15. Moulignier A, Lamirel C, Picard H, et al. Long-term AIDS-related
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27756777. PCNSL outcomes with HD-MTX and combined antiretroviral therapy.
8. Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe Neurology 2017;89:796-804. Available at:
(COHERE) study group. Prognosis of HIV-associated non-hodgkin https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28747447.
lymphoma in patients starting combination antiretroviral therapy. AIDS
2009;23:2029-2037. Available at:

16. Dong HY, Scadden DT, de Leval L, et al. Plasmablastic lymphoma in 23. Schommers P, Hentrich M, Hoffmann C, et al. Survival of AIDS-related
HIV-positive patients: an aggressive Epstein-Barr virus-associated diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, and plasmablastic
extramedullary plasmacytic neoplasm. Am J Surg Pathol lymphoma in the German HIV Lymphoma Cohort. Br J Haematol
17. Rodrigues-Fernandes CI, de Souza LL, Santos-Costa SFD, et al. 24. Schommers P, Wyen C, Hentrich M, et al. Poor outcome of
Clinicopathological analysis of oral plasmablastic lymphoma: A systematic HIV-infected patients with plasmablastic lymphoma: results from the
review. J Oral Pathol Med 2018;47:915-922. Available at: German AIDS-related lymphoma cohort study. AIDS 2013;27:842-845.
18. Teruya-Feldstein J, Chiao E, Filippa DA, et al. CD20-negative 25. Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, et al. Primary effusion
large-cell lymphoma with plasmablastic features: a clinically heterogenous lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's
spectrum in both HIV-positive and -negative patients. Ann Oncol sarcoma-associated herpes virus. Blood 1996;88:645-656. Available at:
26. Shimada K, Hayakawa F, Kiyoi H. Biology and management of primary
19. Loghavi S, Alayed K, Aladily TN, et al. Stage, age, and EBV status effusion lymphoma. Blood 2018;132:1879-1888. Available at:
impact outcomes of plasmablastic lymphoma patients: a clinicopathologic https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30154110.
analysis of 61 patients. J Hematol Oncol 2015;8:65. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26055271. 27. Olszewski AJ, Fallah J, Castillo JJ. Human immunodeficiency
virus-associated lymphomas in the antiretroviral therapy era: Analysis of
20. Noy A, Lensing SY, Moore PC, et al. Plasmablastic lymphoma is the National Cancer Data Base. Cancer 2016;122:2689-2697. Available
treatable in the HAART era. A 10 year retrospective by the AIDS at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27337679.
Malignancy Consortium. Leuk Lymphoma 2016;57:1731-1734. Available
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26674561. 28. Boulanger E, Gerard L, Gabarre J, et al. Prognostic factors and
outcome of human herpesvirus 8-associated primary effusion lymphoma in
21. Castillo JJ, Winer ES, Stachurski D, et al. Prognostic factors in patients with AIDS. J Clin Oncol 2005;23:4372-4380. Available at:
chemotherapy-treated patients with HIV-associated Plasmablastic http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15994147.
lymphoma. Oncologist 2010;15:293-299. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20167839. 29. El-Fattah MA. Clinical characteristics and survival outcome of primary
effusion lymphoma: A review of 105 patients. Hematol Oncol
22. Castillo JJ, Furman M, Beltran BE, et al. Human immunodeficiency 2017;35:878-883. Available at:
virus-associated plasmablastic lymphoma: poor prognosis in the era of https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27859456.
highly active antiretroviral therapy. Cancer 2012;118:5270-5277. Available

30. Raphael MM, Audouin J, Lamine M, et al. Immunophenotypic and 37. Tan CRC, Barta SK, Lee J, et al. Combination antiretroviral therapy
genotypic analysis of acquired immunodeficiency syndrome-related accelerates immune recovery in patients with HIV-related lymphoma
non-Hodgkin's lymphomas. Correlation with histologic features in 36 treated with EPOCH: a comparison within one prospective trial AMC034.
cases. French Study Group of Pathology for HIV-Associated Tumors. Am Leuk Lymphoma 2018;59:1851-1860. Available at:
J Clin Pathol 1994;101:773-782. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29160731.
38. Sparano JA, Lee JY, Kaplan LD, et al. Rituximab plus concurrent
31. Arvey A, Ojesina AI, Pedamallu CS, et al. The tumor virus landscape infusional EPOCH chemotherapy is highly effective in HIV-associated
of AIDS-related lymphomas. Blood 2015;125:e14-22. Available at: B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2010;115:3008-3016. Available at:
32. Cheung MC, Pantanowitz L, Dezube BJ. AIDS-related malignancies: 39. Barta SK, Lee JY, Kaplan LD, et al. Pooled analysis of AIDS
emerging challenges in the era of highly active antiretroviral therapy. malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional
Oncologist 2005;10:412-426. Available at: EPOCH chemotherapy in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma. Cancer
33. Mounier N, Spina M, Gabarre J, et al. AIDS-related non-Hodgkin
lymphoma: final analysis of 485 patients treated with risk-adapted 40. Little RF, Pittaluga S, Grant N, et al. Highly effective treatment of
intensive chemotherapy. Blood 2006;107:3832-3840. Available at: acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16410446. dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and
tumor biology. Blood 2003;101:4653-4659. Available at:
34. Mounier N, Spina M, Gisselbrecht C. Modern management of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12609827.
non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients. Br J Haematol
2007;136:685-698. Available at: 41. Dunleavy K, Little RF, Pittaluga S, et al. The role of tumor
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17229246. histogenesis, FDG-PET, and short-course EPOCH with dose-dense
rituximab (SC-EPOCH-RR) in HIV-associated diffuse large B-cell
35. Barta SK, Xue X, Wang D, et al. Treatment factors affecting outcomes lymphoma. Blood 2010;115:3017-3024. Available at:
in HIV-associated non-Hodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20130244.
patients. Blood 2013;122:3251-3262. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24014242. 42. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in
adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 2013;369:1915-1925.
36. Schommers P, Gillor D, Hentrich M, et al. Incidence and risk factors for Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24224624.
relapses in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma as observed in the
German HIV-related lymphoma cohort study. Haematologica 43. Ramos JC, Sparano JA, Rudek MA, et al. Safety and Preliminary
2018;103:857-864. Available at: Efficacy of Vorinostat With R-EPOCH in High-risk HIV-associated
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29439188. Non-Hodgkin's Lymphoma (AMC-075). Clin Lymphoma Myeloma Leuk
2018;18:180-190 e182. Available at:

44. Castillo JJ, Guerrero-Garcia T, Baldini F, et al. Bortezomib plus 50. Levine AM, Tulpule A, Espina B, et al. Liposome-encapsulated
EPOCH is effective as frontline treatment in patients with plasmablastic doxorubicin in combination with standard agents (cyclophosphamide,
lymphoma. Br J Haematol 2019;184:679-682. Available at: vincristine, prednisone) in patients with newly diagnosed AIDS-related
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29527667. non-Hodgkin's lymphoma: results of therapy and correlates of response. J
45. Ratner L, Lee J, Tang S, et al. Chemotherapy for human http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15226333.
immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphoma in
combination with highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 51. Levine AM, Noy A, Lee JY, et al. Pegylated liposomal doxorubicin,
2001;19:2171-2178. Available at: rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in AIDS-related
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11304769. lymphoma: AIDS Malignancy Consortium Study 047. J Clin Oncol
2013;31:58-64. Available at:
46. Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. Rituximab does not improve https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23169503.
clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without
rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: 52. Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, et al. Intensive
AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood 2005;106:1538-1543. chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15914552. methotrexate/ifosfamide, etoposide, and high-dose cytarabine
(CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt
47. Weiss R, Mitrou P, Arasteh K, et al. Acquired immunodeficiency lymphoma. Cancer 2003;98:1196-1205. Available at:
syndrome-related lymphoma: simultaneous treatment with combined http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12973843.
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy
and highly active antiretroviral therapy is safe and improves 53. Barnes JA, Lacasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of
survival--results of the German Multicenter Trial. Cancer rituximab to CODOX-M/IVAC for Burkitt's lymphoma: a retrospective
2006;106:1560-1568. Available at: analysis. Ann Oncol 2011;22:1859-1864. Available at:
48. Boue F, Gabarre J, Gisselbrecht C, et al. Phase II trial of CHOP plus 54. Rodrigo JA, Hicks LK, Cheung MC, et al. HIV-Associated Burkitt
rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Lymphoma: Good Efficacy and Tolerance of Intensive Chemotherapy
Oncol 2006;24:4123-4128. Available at: Including CODOX-M/IVAC with or without Rituximab in the HAART Era.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16896005. Adv Hematol 2012;2012:735392. Available at:
49. Ribera JM, Oriol A, Morgades M, et al. Safety and efficacy of
cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisone and rituximab in 55. Alwan F, He A, Montoto S, et al. Adding rituximab to CODOX-M/IVAC
patients with human immunodeficiency virus-associated diffuse large chemotherapy in the treatment of HIV-associated Burkitt lymphoma is safe
B-cell lymphoma: results of a phase II trial. Br J Haematol when used with concurrent combination antiretroviral therapy. AIDS

56. Noy A, Lee JY, Cesarman E, et al. AMC 048: modified 63. Koizumi Y, Uehira T, Ota Y, et al. Clinical and pathological aspects of
CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt human immunodeficiency virus-associated plasmablastic lymphoma:
lymphoma. Blood 2015;126:160-166. Available at: analysis of 24 cases. Int J Hematol 2016;104:669-681. Available at:
57. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with 64. Al-Malki MM, Castillo JJ, Sloan JM, Re A. Hematopoietic cell
hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and transplantation for plasmablastic lymphoma: a review. Biol Blood Marrow
Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer Transplant 2014;20:1877-1884. Available at:
65. Cattaneo C, Finel H, McQuaker G, et al. Autologous hematopoietic
58. Thomas DA, Kantarjian HM, Faderl S, et al. Hyper-CVAD and stem cell transplantation for plasmablastic lymphoma: the European
Rituximab for De Novo Burkitt Lymphoma/Leukemia [abstract]. Blood Society for Blood and Marrow Transplantation experience. Biol Blood
2011;118:Abstract 2698. Available at: Marrow Transplant 2015;21:1146-1147. Available at:
http://www.bloodjournal.org/content/118/21/2698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25783635.
59. Cortes J, Thomas D, Rios A, et al. Hyperfractionated 66. Reid EG, Looney D, Maldarelli F, et al. Safety and efficacy of an
cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone and oncolytic viral strategy using bortezomib with ICE/R in relapsed/refractory
highly active antiretroviral therapy for patients with acquired HIV-positive lymphomas. Blood Adv 2018;2:3618-3626. Available at:
immunodeficiency syndrome-related Burkitt lymphoma/leukemia. Cancer https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30573564.
2002;94:1492-1499. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920506. 67. Chang VA, Wang HY, Reid EG. Activity of brentuximab vedotin in
AIDS-related primary effusion lymphoma. Blood Adv 2019;3:766-768.
60. Spina M, Jaeger U, Sparano JA, et al. Rituximab plus infusional Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30837213.
cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in HIV-associated
non-Hodgkin lymphoma: pooled results from 3 phase 2 trials. Blood 68. Serrano D, Carrion R, Balsalobre P, et al. HIV-associated lymphoma
2005;105:1891-1897. Available at: successfully treated with peripheral blood stem cell transplantation. Exp
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15550484. Hematol 2005;33:487-494. Available at:
61. Foca E, Cavaglia G, Rusconi S, et al. Survival in HIV-infected patients
with lymphoma according to the choice of antiretroviral treatment: an 69. Spitzer TR, Ambinder RF, Lee JY, et al. Dose-reduced busulfan,
observational multicentre study. HIV Med 2018. Available at: cyclophosphamide, and autologous stem cell transplantation for human
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29862615. immunodeficiency virus-associated lymphoma: AIDS Malignancy
Consortium study 020. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:59-66.
62. Sombogaard F, Franssen EJF, Terpstra WE, et al. Outcome effects of Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18158962.
antiretroviral drug combinations in HIV-positive patients with
chemotherapy for lymphoma: a retrospective analysis. Int J Clin Pharm
2018;40:1402-1408. Available at:

70. Re A, Michieli M, Casari S, et al. High-dose therapy and autologous

peripheral blood stem cell transplantation as salvage treatment for
AIDS-related lymphoma: long-term results of the Italian Cooperative
Group on AIDS and Tumors (GICAT) study with analysis of prognostic
factors. Blood 2009;114:1306-1313. Available at:
71. Bayraktar UD, Ramos JC, Petrich A, et al. Outcome of patients with
relapsed/refractory acquired immune deficiency syndrome-related
lymphoma diagnosed 1999-2008 and treated with curative intent in the
AIDS Malignancy Consortium. Leuk Lymphoma 2012;53:2383-2389.
72. Alvarnas JC, Le Rademacher J, Wang Y, et al. Autologous

hematopoietic cell transplantation for HIV-related lymphoma: results of the
BMT CTN 0803/AMC 071 trial. Blood 2016;128:1050-1058. Available at:
73. Ayala E, Chavez JC, Gomez A, et al. Feasibility and Efficacy of

High-Dose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Cell
Transplantation for HIV-Associated Lymphoma: A Single-Institution
Experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018;18:548-551. Available
74. Hubel K, Re A, Boumendil A, et al. Autologous stem cell

transplantation for HIV-associated lymphoma in the antiretroviral and
rituximab era: a retrospective study by the EBMT Lymphoma Working
Party. Bone Marrow Transplant 2019. Available at:

probable que sean del tipo de linfocitos B del centro germinativo (BCG) y
Trastornos linfoproliferativos posteriores a un trasplante
los TLPT positivos para el VEB son generalmente del tipo no BCG17,21.
Los trastornos linfoproliferativos posteriores a un trasplante (TLPT) son un
grupo heterogéneo de linfomas que se producen después de un Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización
trasplante de víscera maciza (TVM) o un trasplante de células de las Guidelines
hematopoyéticas (TCH) alógeno que están relacionados con la Antes de la actualización de esta versión de las NCCN Guidelines® para
inmunosupresión y el virus de Epstein-Barr (VEB).1 Los TLPT posteriores los linfomas de linfocitos B, se realizó una búsqueda electrónica en la
al TVM son de origen receptor en la mayoría de los casos y a menudo base de datos de PubMed para obtener literatura científica clave sobre
implican el órgano injertado, mientras que los TLPT posteriores al TCH TLPT publicada desde la anterior actualización de la Guía. Se eligió la
alógeno suelen ser de origen donante.2-9 base de datos PubMed porque sigue siendo el recurso más utilizado
para la literatura médica e indexa la literatura biomédica con revisión
La incidencia de los TLPT después del TVM varía considerablemente
científica externa.22
según la víscera trasplantada (trasplantes de riñón, del 0,8 % al 3 %;
trasplantes de páncreas, del 0,5 % al 5 %; trasplantes de hígado, del 1 % Los resultados de la búsqueda se redujeron mediante la selección de
al 6 %; trasplantes de corazón, del 2,0 % al 8 %; trasplantes de pulmón, estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se limitaron a
del 3 % al 10 % y trasplantes multiorgánicos e intestinales, ≤20 %).1 La los siguientes tipos de artículos: ensayo clínico, fase II; ensayo clínico,
incidencia del TLPT después de un TCH alógeno varía según el grado de fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; ensayo comparativo
compatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA) y la necesidad de aleatorizado; metaanálisis; revisiones sistemáticas y estudios de
un protocolo de depleción de linfocitos T antes del trasplante.4,5,9 Así validación.
pues, la incidencia del TLPT presenta los valores más elevados después
de un TCH alógeno haploidéntico, especialmente en los casos de Los datos de los principales artículos de PubMed que se consideran
disminución selectiva de linfocitos T (>20 %), seguido de los casos de pertinentes para estas directrices y analizados por parte del panel se
donantes no emparentados (del 4 % al 10 %), los trasplantes de cordón han incluido en esta versión de la sección Comentario (p. ej.,
umbilical (del 4 % al 5 %) y los donantes emparentados emparejados (del publicaciones electrónicas previas a la impresión, resúmenes de
1 % al 3 %). reuniones). Las recomendaciones para las que faltan indicios de alta
Alrededor del 50 % de los casos de TLPT después del TVM se consideran fuerza probatoria y en la opinión de los expertos.
TLPT de aparición tardía (diagnosticados >1 año después del trasplante)
y es más probable que sean negativos para el VEB.10-15 En estudios de Los detalles completos de la elaboración y actualización de las NCCN
perfiles de expresión génica también se ha puesto de manifiesto que el Guidelines pueden consultarse en www.NCCN.org.
TLPT negativo para el VEB es clínica y biológicamente distinto del TLPT
positivo para el VEB16-20. Los TLPT negativos para el VEB son más

Factores de riesgo de aparición del TLPT disfunción orgánica, afectación de varios ganglios linfáticos, afectación de
La disparidad en la serología del VEB (receptor negativo para el VEB y múltiples órganos, afectación de órganos injertados, afectación del
donante positivo para el VEB), el tipo de órgano trasplantado (los mayores sistema nervioso central (SNC), número de ubicaciones extraganglionares
riesgos para trasplantes multiorgánicos, de intestino, pulmón, (uno frente a más de uno), tipo de órgano trasplantado, hipoalbuminemia,
corazón/pulmón), la intensidad de la inmunosupresión por inducción y el el Índice internacional de factores pronóstico (IPI) y enfermedades
tipo de inmunosupresión se consideran factores de riesgo definidos para concomitantes39-43. En el ensayo del TLPT-1, el IPI, los trasplantes de
el desarrollo del TLPT23-30. El riesgo es mayor entre niños en comparación pulmón y la respuesta inadecuada a la terapia de inducción de rituximab
con los adultos, puesto que la infección primaria por el VEB en receptores se asociaron con un peor pronóstico.44
de órganos con resultado negativo para el VEB es el factor más frecuente
Clasificación
en niños.30-37
En la clasificación de la OMS de 2017, los TLPT se clasifican en
Los aloinjertos no relacionados o con incompatibilidad de HLA, el uso de 6 subclases: 3 lesiones iniciales (TLPT no destructivo), TLPT monomorfo
globulina antitimocítica (ATG) o anticuerpo monoclonal anti-CD3 (MAB) (de linfocitos B, linfocitos T y linfocitos NK), TLPT polimorfo y TLPT de
para la prevención o el tratamiento de la enfermedad del injerto contra el linfoma de Hodgkin clásico (LHC).45
anfitrión (EICA), y la disminución de los linfocitos T del aloinjerto se
asocian con un aumento de los riesgos de TLPT en pacientes sometidos Las lesiones iniciales consisten en 3 subtipos con histológicos: TLPT con
a TCH alógeno.4,5,34 El uso de ATG o MAB anti-CD3 (OKT3), la inhibición hiperplasia plasmocitaria, TLPT con mononucleosis infecciosa y TLPT con
de la calcineurina con tacrólimus como terapia inmunosupresora primaria hiperplasia folicular florida. Las lesiones iniciales aparecen habitualmente
junto con el uso de azatioprina y nuevos agentes (p. ej., belatacept en los al año del trasplante y son positivas para el VEB en prácticamente todos
receptores de trasplantes con resultado negativo para el VEB) se asocian los casos.46
con un aumento del riesgo de desarrollar TLPT después del TVM25,29. En
El TLPT monomorfo parece ser el subtipo más frecuente de TLPT y el
un análisis de 523 pacientes que se sometieron a un trasplante de
origen de más de la mitad son los linfocitos B; el subtipo más frecuente es
corazón, el cambio de la inmunosupresión basada en los inhibidores de la
el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG).21,37 Aunque es poco
calcineurina a la inmunosupresión basada en el sirólimus se asoció con
común, también se han notificado casos de linfoma de Burkitt (LB)47-50,
una disminución de las tasas de neoplasias después del trasplante de
mieloma de células plasmáticas o mieloma múltiple51-55. Los linfomas
corazón38.
linfocíticos B de crecimiento lento que aparecen en receptores de
Factores de riesgo para sobrevivir a TLPT trasplantes no están incluidos en los TLPT, a excepción de los linfomas
de zona marginal positivos al VEB. El TLPT monomorfo con origen en los
Se han identificado los siguientes como factores pronóstico de una mala
linfocitos T o en linfocitos citolíticos (NK) (aunque muy infrecuente) tiende
supervivencia en pacientes con TLPT después del TVM: edad avanzada,
a ocurrir más adelante (después de una mediana de 6 años tras el
estado general deficiente (puntuación de estado general según Eastern
trasplante en una serie).56,57 El linfoma periférico de linfocitos T sin
Cooperative Oncology ≥2), elevación del lactato deshidrogenasa (LDH),

especificar (LPLT SE) es el subtipo más prevalente, seguido del linfoma polimorfo. MUM1 se expresó de forma preferente en el 92 % de los casos
anaplásico de células grandes (LACG) y el linfoma hepatoesplénico de de TLPT polimorfo.61 En general, el fenotipo BCL6−, MUM1+ y CD138− se
linfocitos T (LHELT).57 Desde el punto de vista patológico, el TLPT asocia con mayor frecuencia al TLPT polimorfo; BCL6+, MUM1+/− y
monomorfo no puede distinguirse de los linfomas con una estirpe y una CD138− se asocia con mayor frecuencia al TLPT monomorfo.61,62
célula de origen similar en pacientes inmunocompetentes, lo que indica
que la subclasificación de estos tipos debería ser la misma. El perfil de IHQ recomendado incluye los siguientes marcadores: CD3,
CD5, CD10, BCL6, BCL2, IRF4/MUM1, CD20, CD79a, PAX5, Ki67 y
Los TLPT polimorfos son en su mayoría positivos para el VEB y pueden kappa o lambda de cadenas ligeras. Se recomiendan los marcadores de
ser policlonales o monoclonales. Este es el tipo más frecuente de TLPT superficie celular CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD19, CD20, CD10 y
entre niños y se caracteriza por una linfoproliferación mixta formada por kappa/lambda para el análisis de citometría de flujo. En determinadas
inmunoblastos, células plasmáticas y células linfoides de tamaño circunstancias, los siguientes marcadores adicionales pueden ser útiles
intermedio. La inmunohistoquímica (IHQ) mostrará una mezcla variable de para un perfil de IHQ: CD15, CD30, CD45, CD7, CD4, CD8, ALK, TIA-1,
linfocitos B y linfocitos T. Sin embargo, la subdivisión de la TLPT polimorfa granzima B, CD57, CD56 y CD138. Además, los siguientes marcadores
no está indicada en la clasificación de la OMS, ya que no predice de para la citometría de flujo también pueden ser útiles en determinadas
forma fiable el comportamiento clínico.46 situaciones: CD138, CD30, CD57, CD56, CD16, CD25, CD52 y kappa o
lambda citoplásmicas.
El TLPT de LHC prácticamente siempre es positivo para el VEB y es el
menos frecuente de las cuatro categorías de TLPT.58 Hasta el 50 % de los casos de TLPT que aparecen después del TVM no
están asociados con el VEB13. Aunque no se requiere una asociación con
Diagnóstico el VEB para el diagnóstico de TLPT, la evaluación del estado de la
El cuadro inicial clínico del TLPT es heterogéneo y se caracteriza por una infección por el VEB es un componente esencial de las pruebas
alta incidencia de enfermedad extraganglionar que puede incluir el tubo complementarias con carácter diagnóstico. El VEB puede detectarse
digestivo (del 20 % al 30 %), los aloinjertos de vísceras macizas (del 10 % mediante la IHQ de la proteína latente de la membrana 1 (LMP 1) o
al 15 %) y el SNC (del 5 % al 20 %). El diagnóstico de TLPT puede ser mediante hibridación in situ del ARN codificado en el VEB (EBER-ISH).
difícil dado el cuadro clínico inicial inespecífico y la heterogeneidad en las EBER-ISH es más sensible que la IHQ y se recomienda si el la LMP-1 del
formas de presentación histopatológicas e inmunofenotípicas. La VEB es negativa. Si la inmunotinción para la LMP-1 del VEB es positiva,
histopatología y un suficiente inmunofenotipo son esenciales para no se requiere el EBER-ISH. En ciertas circunstancias, también puede
confirmar el diagnóstico de TLPT.59,60 Entre los TLPT de linfocitos B, la resultar útil evaluar el VEB mediante la técnica de Southern.
expresión de BCL6, MUM1 y CD138 puede ser útil para distinguir entre
los subtipos histológicos de TLPT.61,62 La expresión del BCL6 se detectó Las mutaciones del gen de la inmunoglobulina de cadena pesada(IGHV)
en la mayoría de los casos de TLPT monomorfo (71 % del LDLBG se observan en la mayoría de los TLPT de linfocitos B, a excepción de las
centroblástico), mientras que estuvo constantemente ausente en el TLPT lesiones iniciales.46,62,63 Las alteraciones genéticas en MYC, NRAS y
TP53 se observan solo en el TLPT monomorfo y las mutaciones de BCL6

(presentes en el 43 % de los TLPT polimorfos) se han asociado con una Los valores pronóstico positivos y negativos notificados para esta
supervivencia más corta y una mala respuesta a la terapia.46,64,65 En estrategia han variado significativamente para los receptores de TVM (del
determinadas situaciones, podría resultar útil el análisis molecular para 28 % al 100 % y del 75 % al 100 %, respectivamente) y TCH (del 25 % al
detectar reordenamientos del IGHV y mutaciones del BCL6. 40 % y del 67 % al 86 %, respectivamente).70-72 Las células
mononucleares de sangre periférica (PBMC) o plasmáticas son útiles para
Estudio medir la concentración vírica del VEB, aunque en algunos estudios se ha
Las pruebas complementarias iniciales para el TLPT deben incluir una observado que la concentración vírica en plasma es más sensible que los
exploración física y una evaluación del estado general. Las pruebas de PBMC, especialmente en los pacientes con enfermedad positiva para el
laboratorio deben incluir un análisis de sangre estándar que incluya un VEB.68,73,74 En estudios recientes, el ADN del VEB del plasma extracelular
hemograma completo (CBC) con diferencial y un perfil metabólico (que fue un mejor marcador que el ADN del VEB de las células mononucleares
incluya albúmina, electrolitos, nitrógeno ureico y creatinina), además de de sangre periférica.70,71 Puede ser útil la serología del VEB para evaluar
mediciones de los niveles séricos de LDH. Las evaluaciones de la médula la infección primaria frente a la reactivación. La infección por CMV se ha
ósea pueden ser útiles en determinados casos. Se deben valorar los asociado con riesgo de TLPT positivo para el VEB.24,75 Por lo tanto, la
antecedentes de tratamiento de inmunosupresión durante el curso del PCR del VEB para la medición del marcador de ADN del VEB en plasma
trasplante. Se recomienda una TC de tórax, abdomen y pelvis con extracelular y la PCR del CMV pueden ser útiles en determinados
contraste de calidad diagnóstica o una TEP/TC de cuerpo entero como pacientes.
parte de las pruebas complementarias iniciales de carácter diagnóstico.
La RMN del cerebro puede ser útil en determinados casos, especialmente Tratamiento
cuando se sospecha que existe afectación del SNC. Además, se Las estrategias terapéuticas dependen en gran medida del subtipo de
recomienda una ventriculografía isotópica (VRN) o un ecocardiograma en TLPT.76 En informes publicados se ha incluido la reducción de la
pacientes para los que se plantea la posibilidad de emplear pautas inmunosupresión (RI), la terapia antivírica, la monoterapia con rituximab,
terapéuticas con antraciclinas o antracenediones. Las pruebas del virus la quimioterapia o las pautas terapéuticas de quimioinmunoterapia. El
de la hepatitis B (VHB) deben realizarse antes de iniciar el tratamiento con tratamiento óptimo para el TLPT no está bien definido debido a la falta de
inmunoterapia (con o sin quimioterapia), dados los posibles riesgos de ensayos comparativos aleatorizados y a la heterogeneidad de la
reactivación vírica con estas pautas terapéuticas. enfermedad.
Los receptores de TVM y TCH que desarrollan TLPT tienen una mayor La función que desempeña la terapia antiviral es controvertida, ya que la
concentración vírica de VEB que los receptores de trasplante sin TLPT.66 mayoría de los TLPT están asociados con el VEB asintomático. Se ha
La evaluación de la concentración vírica del VEB mediante la notificado la replicación del ADN del VEB en alrededor del 40 % de los
amplificación cuantitativa de la reacción en cadena de la polimerasa trastornos linfoproliferativos asociados al VEB en pacientes
(PCR) del ADN del VEB puede ayudar en el diagnóstico, así como en el inmunodeficientes.77-79 Los antivíricos dirigidos a la replicación del VEB
seguimiento de las respuestas al tratamiento en pacientes con TLPT.66-69

pueden ser beneficiosos en el subconjunto de pacientes con TLPT Los resultados de un análisis retrospectivo multicéntrico (80 pacientes con
temprano o polimorfo.80,81 TLPT tras el TVM) indican que la inclusión del rituximab como parte de la
terapia inicial mejoró significativamente tanto la supervivencia sin
Reducción de la inmunosupresión
progresión (SSP) como la SG.43 Todos los pacientes se sometieron
La RI sigue siendo el paso inicial en el tratamiento de prácticamente todos inicialmente a RI y se trató al 74 % con rituximab con o sin quimioterapia.
los casos de TLPT. La RI lleva a la regresión del TLPT en un 20 % a un Los índices de SSP y SG a los 3 años de todos los pacientes fueron del
80 % de los pacientes con TLPT policlonal y monoclonal.82-84La 57 % y el 62 %, respectivamente. Las tasas de SSP y SG a los 3 años
enfermedad negativa para el VEB es menos sensible a la RI, pero se han fueron del 70 % y el 73 %, respectivamente, para los pacientes que
notificado respuestas.21,37 En un estudio prospectivo de fase II en el que recibieron terapia basada en el rituximab como parte del tratamiento
se evaluó un enfoque secuencial (primero RI, después interferón α para inicial, en comparación con el 21 % y el 33 %, respectivamente, para los
un valor inferior a la respuesta completa [RC], luego quimioterapia con que no recibieron terapia basada en el rituximab.
múltiples agentes si el valor era inferior a la RC al interferón) en
16 pacientes candidatos con TLPT después del TVM, la RI produjo una Quimioterapia con o sin rituximab
respuesta parcial (RP)85. La quimioterapia basada en antraciclina con o sin rituximab también ha
sido eficaz en el tratamiento de pacientes con TLPT88,93-97. En un análisis
Monoterapia con rituximab
retrospectivo de 26 pacientes con TLPT después del TVM con
La eficacia de la monoterapia con rituximab en el tratamiento de pacientes enfermedad que no responde a la RI solamente, CHOP (ciclofosfamida,
con TLPT de linfocitos B se ha confirmado en estudios de fase II y análisis doxorrubicina, vincristina y prednisona) produjo una TRG del 65 % (50 %
retrospectivos.43,86-91 En un estudio prospectivo multicéntrico de fase II de de RC).95 Con una mediana de seguimiento de prácticamente 9 años, la
43 pacientes candidatos con TLPT después del TVM, la monoterapia con mediana de SG fue de 14 meses. La tasa de mortalidad relacionada con
rituximab produjo una tasa de respuesta global (TRG) del 44 % (28 % de el tratamiento fue alta, del 31 %.95 También se ha informado de que la
RC) con una tasa de supervivencia global (SG) al año del 67 %.87 En un quimioterapia y la RI, con o sin rituximab, causan una RC persistente con
estudio multicéntrico prospectivo de fase II de 38 pacientes con TLPT una reducción del riesgo de deterioro del injerto cuando se utiliza como
después del TVM se observó que el tratamiento prolongado adaptado al tratamiento de primera línea.98,99
riesgo con 4 dosis adicionales de rituximab aumentó la tasa de RC del
34 % al 61 % sin aumentar la toxicidad.92 Entre los pacientes que no Quimioinmunoterapia secuencial
pudieron lograr una RC con la monoterapia con rituximab y que En el estudio multicéntrico prospectivo de fase II (TLPT-1) se pusieron de
posteriormente recibieron rituximab en combinación con quimioterapia manifiesto la seguridad y la eficacia de la quimioinmunoterapia secuencial
(R-CHOP o R-EPOCH; n = 8), 6 pacientes lograron una RC (75 %). Tras (4 dosis semanales de rituximab seguidas de 4 ciclos de CHOP-21) con
una mediana de seguimiento de 28 meses, las tasas de supervivencia sin G-CSF en pacientes con TLPT después de un fracaso con RI inicial
sucesos (SSS) y la SG fueron del 42 % y el 47 %, respectivamente.92 (n = 74; 70 pacientes evaluables).100 El cuadro clínico inicial de la gran
mayoría de los pacientes era TLPT monomorfo (principalmente LDLBG) y
el 44 % fue positivo para el VEB. El TRG con rituximab fue del 60 %

(20 % de RC), que mejoró hasta el 90 % (68 % de RC) en pacientes que Otras indicaciones para la quimioterapia incluyen subtipos histológicos
recibieron quimioterapia CHOP después del rituximab. Las tasas de SSP específicos, como LPLT, SE, LB, LHC y otros linfomas poco frecuentes.
y SG a los 5 años fueron del 50 % y el 55 %, respectivamente.100 Las Estos deben tratarse con estrategias terapéuticas asociadas a mejores
toxicidades más frecuentes de grado 3 o 4 incluyeron la leucocitopenia resultados en los subtipos histológicos específicos. En un análisis
(68 %) y los acontecimientos infecciosos (41 %). Se notificó mortalidad retrospectivo multiinstitucional de 84 pacientes con TLPT primario del
relacionada con el tratamiento y asociada con CHOP en el 11 % de los SNC, el 93 % de los pacientes recibieron RI.102 La terapia adicional de
pacientes. primera línea incluía una dosis alta de metotrexato (48 %), una dosis alta
de citarabina (33 %), radioterapia cerebral (24 %) o rituximab (44 %). La
En un ensayo posterior prospectivo, internacional y multicéntrico de fase II TRG fue del 60 %. Tras una mediana de seguimiento de 42 meses, las
se evaluó una estrategia terapéutica con estratificación del riesgo basada tasas de SSS y de SG a los 3 años fueron del 32 % y 43 %,
en la respuesta inicial al rituximab. En este ensayo, 152 pacientes con respectivamente.
TLPT después del TVM que no respondían a la RI recibieron terapia de
inducción con 4 dosis semanales de rituximab.101 Los pacientes de bajo Retrasplante después del diagnóstico y tratamiento de TLPT
riesgo (definidos como aquellos que logran la RC después del rituximab El retrasplante después del diagnóstico y el tratamiento de TLPT es
inicial) recibieron monoterapia de consolidación con rituximab los días 50, factible en determinados pacientes con TLPT después del TVM.83,103 Se
72, 94 y 116. Los pacientes de alto riesgo (definidos como sin RC recomienda esperar al menos un año desde el control del TLPT hasta el
después del rituximab inicial) recibieron quimioinmunoterapia con retrasplante para reducir al mínimo el riesgo de recidiva del TLPT.TLPT83
R-CHOP-21 (4 ciclos) combinado con G-CSF. Se recomendó la profilaxis En un estudio francés de cohortes de 52 pacientes con trasplante renal
con Pneumocystis jirovecii. De los 126 pacientes inscritos en el protocolo sometidos a 55 retrasplantes, la mediana de tiempo transcurrido desde el
de estratificación de riesgos, la TRG fue del 88 % (70 % RC). La tasa TLPT hasta el retrasplante fue de 90 meses y solo un paciente desarrolló
estimada de SG a los 3 años fue del 70 %, lo que se comparó una recidiva del TLPT después del retrasplante.103
favorablemente con la tasa de SG del 61 %. La mortalidad relacionada
Inmunoterapia adoptiva con linfocitos T citotóxicos específicos para
con el tratamiento fue del 8 % y la mediana de la SG fue de 6,6 años. El
el VEB
tiempo estimado transcurrido hasta la progresión a los 3 años (TTP) fue
La inmunoterapia adoptiva con linfocitos T citotóxicos autógenos o
del 89 % para pacientes del grupo de bajo riesgo tratados con
alógenos específicos para el VEB (LTC-VEB) puede ser una estrategia
consolidación de rituximab y la respuesta al rituximab siguió siendo un
prometedora en pacientes con TLPT después del fracaso de los
factor pronóstico para la SG a pesar de la estratificación de riesgos. Esta
tratamientos convencionales.104-108 En un estudio prospectivo multicéntrico
estrategia de tratamiento secuencial estratificada en función del riesgo
de fase II se evaluó la terapia alógena con LTC-VEB en el tratamiento de
obvia la necesidad de quimioinmunoterapia en pacientes de bajo riesgo
33 pacientes con TLPT que fracasaron en la terapia convencional.107 Más
que logran una RC al rituximab, al tiempo que incorpora un pauta
de la mitad de los pacientes (94 %) se habían sometido a un TVM. Todos
terapéutica de quimioinmunoterapia más eficaz (R-CHOP) para pacientes
los pacientes tenían la RI como parte de la terapia inicial para el TLPT y
de alto riesgo.44,101
algunos pacientes también habían recibido monoterapia con rituximab,

terapia antivírica o quimioterapia. La tasa de TRG y SG a los 6 meses fue reciben RI como única opción de tratamiento, ya que las respuestas se
del 52 % (42 % de RC) y el 79 %, respectivamente. En un estudio en el producen muy pronto. Se necesitan opciones de tratamiento adicionales
que se evaluó la eficacia de los LTC alógenos contra el VEB en (como se describe a continuación en función del subtipo) para pacientes
114 pacientes que se sometieron a un TCMH alógeno, los LTC contra el que no han logrado una RC o los que tienen una enfermedad persistente
VEB previnieron el TLPT en 101 pacientes y produjeron una RC o progresiva después de una RI inicial.
permanente en el 85 % de los pacientes del subgrupo con TLPT existente
(n = 13).108 En este estudio también se observó que durante el El TLPT de LHC debe tratarse como se describe en las NCCN Guidelines
seguimiento a largo plazo, los LTC funcionales contra el VEB persistieron para el linfoma de Hodgkin. En un estudio de cohortes de 192 pacientes
hasta 9 años. con TLPT tipo LHC identificados en el Registro científico de receptores de
trasplantes (SRTR), entre los 145 pacientes tratados con quimioterapia, la
Se necesitan estudios prospectivos adicionales para definir mejor la mayoría de los pacientes recibieron pautas terapéuticas específicas para
función que desempeña la inmunoterapia adoptiva en la prevención y el el LHC y el uso de quimioterapia específica para LHC se asoció con una
tratamiento de los TLPT. mejora de la SG y la supervivencia específica de la enfermedad58.
Recomendaciones de la NCCN Lesiones iniciales

Las opciones terapéuticas para el TLPT dependen del subtipo histológico La RI sola es una terapia de primera línea apropiada para pacientes con
y deben individualizarse. La RI, cuando sea posible, debe ser parte de la lesiones iniciales. En el caso de los pacientes que logran una RC, debe
estrategia de tratamiento inicial para todos los pacientes con TLPT82-84. individualizarse la reintensificación de la terapia inmunodepresora,
Las estrategias iniciales de tratamiento incluyen la reducción de la teniendo en cuenta el alcance de la RI inicial y la naturaleza del aloinjerto
inhibición de la calcineurina (ciclosporina o tacrólimus) en un 50 % y la orgánico. Estas decisiones deben tomarse en conjunto con el equipo de
suspensión de los agentes antimetabólicos (azatioprina o mofetil trasplantes. Deben monitorizarse la función de los órganos de injerto y la
micofenolato). Se debe plantear la posibilidad de suspender toda concentración vírica del VEB.
inmunosupresión no esteroide en pacientes que estén gravemente
El rituximab se recomienda como terapia de segunda línea en pacientes
enfermos con una enfermedad extensa y potencialmente mortal. La
con enfermedad persistente o progresiva después de la RI. La
respuesta a la RI es del 20 % al 80 % en los casos policlonales o
concentración vírica del VEB debe monitorizarse mediante PCR.
monoclonales, y debe monitorizarse estrechamente a los pacientes
durante la RI. La supervisión de los injertos es esencial para permitir la TLPT monomorfo
detección temprana del rechazo de los aloinjertos. Es importante que la RI Las opciones terapéuticas incluyen RI o monoterapia con rituximab43,86-91
se inicie y gestione en coordinación con el equipo de trasplantes para o quimioinmunoterapia para pacientes con el tipo de linfocitos B.88,93-97 Se
reducir al mínimo los riesgos de rechazo del injerto. A diferencia de la podría utilizar un enfoque estratificado del riesgo (como se ha descrito
estadificación del linfoma en pacientes inmunocompetentes, la anteriormente) en pacientes que logren una RC a la monoterapia con
reestadificación debe realizarse a las 2 o 4 semanas en los pacientes que rituximab.44,92,100,101 La monoterapia con rituximab solo debe considerarse

como parte de una estrategia gradual del tratamiento en pacientes no muy anteriormente) en pacientes que logren una RC a la monoterapia con
sintomáticos o en los que no pueden tolerar la quimioinmunoterapia rituximab.44,92,100,101
debido a la presencia de enfermedades concomitantes. Además, la RI es
eficaz en casos de TLPT plasmocitario con respuestas que van del 33 % Se recomienda la observación o continuación de la RI con o sin
al 75 % en series reducidas.51,53,54 Los pacientes que logran una RC con mantenimiento con rituximab para los pacientes que logren una RC. La
la terapia inicial deben someterse a vigilancia o seguimiento de acuerdo quimioinmunoterapia o la inmunoterapia adoptiva con linfocitos T
con las NCCN Guidelines para el Linfoma de linfocitos B específicas para citotóxicos específicos del VEB (en caso de positivo para el VEB) se
el subtipo de linfoma de linfocitos B. incluyen como opciones para pacientes con enfermedad persistente o
progresiva.104-108 También debe considerarse la posibilidad de participar
Las opciones de terapia de segunda línea para pacientes con enfermedad en un ensayo clínico adecuado, cuando esté disponible.
persistente o progresiva dependen de la terapia inicial. Se recomiendan el
rituximab o la quimioinmunoterapia en pacientes que recibieron solo RI
como tratamiento inicial, mientras que los pacientes que recibieron la
monoterapia con rituximab deben tratarse con quimioinmunoterapia. Los
pacientes que recibieron quimioinmunoterapia como tratamiento inicial
deben tratarse como se describe para el LDLBG recidivante o resistente
al tratamiento. Otras opciones incluyen la participación en un ensayo
clínico adecuado, si está disponible, o la inmunoterapia adoptiva con
linfocitos T citotóxicos específicos del VEB (en caso de positivo para el
VEB).104-108 Se han revisado las estrategias futuras y otras terapias.1
No se han definido opciones de tratamiento (aparte de la RI) para

pacientes con subtipo de linfocitos T-. Se podría plantear el tratamiento
con pautas terapéuticas de quimioterapia con múltiples agentes a base de
antraciclina recomendadas para los linfomas de linfocitos T.
TLPT polimorfo
Se recomiendan la RI junto con la monoterapia con rituximab43,86-91 o
quimioinmunoterapia88,93-97 para pacientes con enfermedades sistémicas.
La RI junto con la radioterapia en la ubicación afectada (RTUA) con o sin
rituximab o la cirugía con o sin rituximab, o la monoterapia con rituximab
se recomienda para pacientes con enfermedad localizada. Se podría
utilizar un enfoque estratificado del riesgo (como se ha descrito

Referencias 8. Peterson MR, Emery SC, Yung GL, et al. Epstein-Barr virus-associated
posttransplantation lymphoproliferative disorder following lung
1. Dierickx D, Habermann TM. Post-Transplantation Lymphoproliferative
transplantation is more commonly of host origin. Arch Pathol Lab Med
Disorders in Adults. N Engl J Med 2018;378:549-562. Available at:
2006;130:176-180. Available at:
2. Chadburn A, Suciu-Foca N, Cesarman E, et al. Post-transplantation
9. Kinch A, Cavelier L, Bengtsson M, et al. Donor or recipient origin of
lymphoproliferative disorders arising in solid organ transplant recipients
posttransplant lymphoproliferative disorders following solid organ
are usually of recipient origin. Am J Pathol 1995;147:1862-1870. Available
transplantation. Am J Transplant 2014;14:2838-2845. Available at:
3. Weissmann DJ, Ferry JA, Harris NL, et al. Posttransplantation
10. Leblond V, Davi F, Charlotte F, et al. Posttransplant
lymphoproliferative disorders in solid organ recipients are predominantly
lymphoproliferative disorders not associated with Epstein-Barr virus: a
aggressive tumors of host origin. Am J Clin Pathol 1995;103:748-755.
distinct entity? J Clin Oncol 1998;16:2052-2059. Available at:
4. Micallef IN, Chhanabhai M, Gascoyne RD, et al. Lymphoproliferative
11. Nelson BP, Nalesnik MA, Bahler DW, et al. Epstein-Barr virus-negative
disorders following allogeneic bone marrow transplantation: the Vancouver
post-transplant lymphoproliferative disorders: a distinct entity? Am J Surg
experience. Bone Marrow Transplant 1998;22:981-987. Available at:
Pathol 2000;24:375-385. Available at:
5. Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA, et al. Risk of lymphoproliferative
12. Ghobrial IM, Habermann TM, Macon WR, et al. Differences between
disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study.
early and late posttransplant lymphoproliferative disorders in solid organ
transplant patients: are they two different diseases? Transplantation
2005;79:244-247. Available at:
6. Petit B, Le Meur Y, Jaccard A, et al. Influence of host-recipient origin on https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15665775.
clinical aspects of posttransplantation lymphoproliferative disorders in
13. Luskin MR, Heil DS, Tan KS, et al. The Impact of EBV Status on
kidney transplantation. Transplantation 2002;73:265-271. Available at:
Characteristics and Outcomes of Posttransplantation Lymphoproliferative
Disorder. Am J Transplant 2015;15:2665-2673. Available at:
7. Gulley ML, Swinnen LJ, Plaisance KT, Jr., et al. Tumor origin and CD20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25988622.
expression in posttransplant lymphoproliferative disorder occurring in solid
14. Quinlan SC, Pfeiffer RM, Morton LM, Engels EA. Risk factors for
organ transplant recipients: implications for immune-based therapy.
early-onset and late-onset post-transplant lymphoproliferative disorder in
Transplantation 2003;76:959-964. Available at:
kidney recipients in the United States. Am J Hematol 2011;86:206-209.

15. Schober T, Framke T, Kreipe H, et al. Characteristics of early and late 22. U.S. National Library of Medicine Key MEDLINE® Indicators Available
PTLD development in pediatric solid organ transplant recipients. at: http://www.nlm.nih.gov/bsd/bsd_key.html.
Transplantation 2013;95:240-246. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23222898. 23. Swinnen LJ, Costanzo-Nordin MR, Fisher SG, et al. Increased
incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with
16. Craig FE, Johnson LR, Harvey SA, et al. Gene expression profiling of the monoclonal antibody OKT3 in cardiac-transplant recipients. N Engl J
Epstein-Barr virus-positive and -negative monomorphic B-cell Med 1990;323:1723-1728. Available at:
posttransplant lymphoproliferative disorders. Diagn Mol Pathol http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2100991.
2007;16:158-168. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17721324. 24. Walker RC, Marshall WF, Strickler JG, et al. Pretransplantation
assessment of the risk of lymphoproliferative disorder. Clin Infect Dis
17. Morscio J, Dierickx D, Ferreiro JF, et al. Gene Expression Profiling 1995;20:1346-1353. Available at:
Reveals Clear Differences Between EBV-Positive and EBV-Negative http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7620022.
Posttransplant Lymphoproliferative Disorders. Am J Transplant 2013.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23489474. 25. Caillard S, Dharnidharka V, Agodoa L, et al. Posttransplant
lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United
18. Ferreiro JF, Morscio J, Dierickx D, et al. EBV-Positive and States in era of modern immunosuppression. Transplantation
EBV-Negative Posttransplant Diffuse Large B Cell Lymphomas Have 2005;80:1233-1243. Available at:
Distinct Genomic and Transcriptomic Features. Am J Transplant http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16314791.
2016;16:414-425. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26780579. 26. Caillard S, Lelong C, Pessione F, Moulin B. Post-transplant
lymphoproliferative disorders occurring after renal transplantation in
19. Margolskee E, Jobanputra V, Jain P, et al. Genetic landscape of adults: report of 230 cases from the French Registry. Am J Transplant
T- and NK-cell post-transplant lymphoproliferative disorders. Oncotarget 2006;6:2735-2742. Available at:
27. Knight JS, Tsodikov A, Cibrik DM, et al. Lymphoma after solid organ
20. Menter T, Juskevicius D, Alikian M, et al. Mutational landscape of transplantation: risk, response to therapy, and survival at a transplantation
B-cell post-transplant lymphoproliferative disorders. Br J Haematol center. J Clin Oncol 2009;27:3354-3362. Available at:
28. Caillard S, Lamy FX, Quelen C, et al. Epidemiology of posttransplant
21. Courville EL, Yohe S, Chou D, et al. EBV-negative monomorphic lymphoproliferative disorders in adult kidney and kidney pancreas
B-cell post-transplant lymphoproliferative disorders are pathologically recipients: report of the French registry and analysis of subgroups of
distinct from EBV-positive cases and frequently contain TP53 mutations. lymphomas. Am J Transplant 2012;12:682-693. Available at:
Mod Pathol 2016;29:1200-1211. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22226336.

29. Rausch L, Koenecke C, Koch HF, et al. Matched-pair analysis: 36. Kremer BE, Reshef R, Misleh JG, et al. Post-transplant
identification of factors with independent influence on the development of lymphoproliferative disorder after lung transplantation: a review of 35
PTLD after kidney or liver transplantation. Transplant Res 2016;5:6. cases. J Heart Lung Transplant 2012;31:296-304. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27486513. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22112992.
30. Francis A, Johnson DW, Teixeira-Pinto A, et al. Incidence and 37. Dierickx D, Tousseyn T, Sagaert X, et al. Single-center analysis of
predictors of post-transplant lymphoproliferative disease after kidney biopsy-confirmed posttransplant lymphoproliferative disorder: incidence,
transplantation during adulthood and childhood: a registry study. Nephrol clinicopathological characteristics and prognostic factors. Leuk Lymphoma
Dial Transplant 2018;33:881-889. Available at: 2013;54:2433-2440. Available at:
31. Nalesnik M, Jaffe R, Reyes J, et al. Posttransplant lymphoproliferative 38. Asleh R, Li X, Alnsasra H, et al. Long-Term Sirolimus for Primary
disorders in small bowel allograft recipients. Transplant Proc Immunosuppression and Incidence of De Novo Malignancy Following
2000;32:1213. Available at: Heart Transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10995914. 2019;38:S274. Available at: https://doi.org/10.1016/j.healun.2019.01.682.
32. Opelz G, Dohler B. Lymphomas after solid organ transplantation: a 39. Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF, et al. Identification of
collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004;4:222-230. prognostic factors in 61 patients with posttransplantation
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14974943. lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 2001;19:772-778. Available at:
33. Di Benedetto F, Lauro A, Masetti M, et al. Outcomes after adult
isolated small bowel transplantation: experience from a single European 40. Ghobrial IM, Habermann TM, Ristow KM, et al. Prognostic factors in
centre. Dig Liver Dis 2005;37:240-246. Available at: patients with post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) in the
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15788207. rituximab era. Leuk Lymphoma 2005;46:191-196. Available at:
34. Landgren O, Gilbert ES, Rizzo JD, et al. Risk factors for
lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoietic cell 41. Oton AB, Wang H, Leleu X, et al. Clinical and pathological prognostic
transplantation. Blood 2009;113:4992-5001. Available at: markers for survival in adult patients with post-transplant
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19264919. lymphoproliferative disorders in solid transplant. Leuk Lymphoma
2008;49:1738-1744. Available at:
35. Wudhikarn K, Holman CJ, Linan M, et al. Post-transplant http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18798108.
lymphoproliferative disorders in lung transplant recipients: 20-yr
experience at the University of Minnesota. Clin Transplant 42. Caillard S, Porcher R, Provot F, et al. Post-transplantation
2011;25:705-713. Available at: lymphoproliferative disorder after kidney transplantation: report of a
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21077949. nationwide French registry and the development of a new prognostic
score. J Clin Oncol 2013;31:1302-1309. Available at:

43. Evens AM, David KA, Helenowski I, et al. Multicenter analysis of 80 50. Ferreiro JF, Morscio J, Dierickx D, et al. Post-transplant molecularly
solid organ transplantation recipients with post-transplantation defined Burkitt lymphomas are frequently MYC-negative and characterized
lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the by the 11q-gain/loss pattern. Haematologica 2015;100:e275-279.
modern era. J Clin Oncol 2010;28:1038-1046. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25795716.
51. Richendollar BG, Hsi ED, Cook JR. Extramedullary plasmacytoma-like
44. Trappe RU, Choquet S, Dierickx D, et al. International prognostic posttransplantation lymphoproliferative disorders: clinical and pathologic
index, type of transplant and response to rituximab are key parameters to features. Am J Clin Pathol 2009;132:581-588. Available at:
tailor treatment in adults with CD20-positive B cell PTLD: clues from the https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19762536.
PTLD-1 trial. Am J Transplant 2015;15:1091-1100. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25736912. 52. Trappe R, Zimmermann H, Fink S, et al. Plasmacytoma-like
post-transplant lymphoproliferative disorder, a rare subtype of
45. Swerdlow SH, Harris NL, Jaffe ES, et al. WHO Classification of monomorphic B-cell post-transplant lymphoproliferation, is associated with
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon, a favorable outcome in localized as well as in advanced disease: a
France: IARC; 2017. prospective analysis of 8 cases. Haematologica 2011;96:1067-1071.
46. Tsao L, Hsi ED. The clinicopathologic spectrum of posttransplantation
lymphoproliferative disorders. Arch Pathol Lab Med 2007;131:1209-1218. 53. Zimmermann H, Oschlies I, Fink S, et al. Plasmablastic posttransplant
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17683183. lymphoma: cytogenetic aberrations and lack of Epstein-Barr virus
association linked with poor outcome in the prospective German
47. Xicoy B, Ribera JM, Esteve J, et al. Post-transplant Burkitt's leukemia Posttransplant Lymphoproliferative Disorder Registry. Transplantation
or lymphoma. Study of five cases treated with specific intensive therapy 2012;93:543-550. Available at:
(PETHEMA ALL-3/97 trial). Leuk Lymphoma 2003;44:1541-1543. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234349.
54. Karuturi M, Shah N, Frank D, et al. Plasmacytic post-transplant
48. Picarsic J, Jaffe R, Mazariegos G, et al. Post-transplant Burkitt lymphoproliferative disorder: a case series of nine patients. Transpl Int
lymphoma is a more aggressive and distinct form of post-transplant 2013;26:616-622. Available at:
lymphoproliferative disorder. Cancer 2011;117:4540-4550. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23551167.
55. Kormann R, Francois H, Moles T, et al. Plasma cell neoplasia after
49. Zimmermann H, Reinke P, Neuhaus R, et al. Burkitt kidney transplantation: French cohort series and review of the literature.
post-transplantation lymphoma in adult solid organ transplant recipients: PLoS One 2017;12:e0179406. Available at:
sequential immunochemotherapy with rituximab (R) followed by https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28636627.
cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) or
R-CHOP is safe and effective in an analysis of 8 patients. Cancer 56. Berg LC, Copenhaver CM, Morrison VA, et al. B-cell
2012;118:4715-4724. Available at: lymphoproliferative disorders in solid-organ transplant patients: detection
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22392525. of Epstein-Barr virus by in situ hybridization. Hum Pathol
1992;23:159-163. Available at:

57. Herreman A, Dierickx D, Morscio J, et al. Clinicopathological 64. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al. Correlative morphologic
characteristics of posttransplant lymphoproliferative disorders of T-cell and molecular genetic analysis demonstrates three distinct categories of
origin: single-center series of nine cases and meta-analysis of 147 posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 1995;85:552-565.
reported cases. Leuk Lymphoma 2013;54:2190-2199. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7812011.
65. Cesarman E, Chadburn A, Liu YF, et al. BCL-6 gene mutations in
58. Rosenberg AS, Klein AK, Ruthazer R, Evens AM. Hodgkin lymphoma posttransplantation lymphoproliferative disorders predict response to
post-transplant lymphoproliferative disorder: A comparative analysis of therapy and clinical outcome. Blood 1998;92:2294-2302. Available at:
clinical characteristics, prognosis, and survival. Am J Hematol http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9746767.
2016;91:560-565. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26928381. 66. van Esser JW, van der Holt B, Meijer E, et al. Epstein-Barr virus (EBV)
reactivation is a frequent event after allogeneic stem cell transplantation
59. Harris NL, Ferry JA, Swerdlow SH. Posttransplant lymphoproliferative (SCT) and quantitatively predicts EBV-lymphoproliferative disease
disorders: summary of Society for Hematopathology Workshop. Semin following T-cell--depleted SCT. Blood 2001;98:972-978. Available at:
Diagn Pathol 1997;14:8-14. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11493441.
67. Stevens SJ, Verschuuren EA, Pronk I, et al. Frequent monitoring of
60. Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Diagnosis of post-transplant Epstein-Barr virus DNA load in unfractionated whole blood is essential for
lymphoproliferative disorder in solid organ transplant recipients - BCSH early detection of posttransplant lymphoproliferative disease in high-risk
and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010;149:675-692. Available at: patients. Blood 2001;97:1165-1171. Available at:
61. Capello D, Cerri M, Muti G, et al. Molecular histogenesis of 68. Tsai DE, Douglas L, Andreadis C, et al. EBV PCR in the diagnosis and
posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood monitoring of posttransplant lymphoproliferative disorder: results of a
2003;102:3775-3785. Available at: two-arm prospective trial. Am J Transplant 2008;8:1016-1024. Available
62. Capello D, Rossi D, Gaidano G. Post-transplant lymphoproliferative 69. Omar H, Hagglund H, Gustafsson-Jernberg A, et al. Targeted
disorders: molecular basis of disease histogenesis and pathogenesis. monitoring of patients at high risk of post-transplant lymphoproliferative
Hematol Oncol 2005;23:61-67. Available at: disease by quantitative Epstein-Barr virus polymerase chain reaction.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16216037. Transpl Infect Dis 2009;11:393-399. Available at:
63. Capello D, Cerri M, Muti G, et al. Analysis of immunoglobulin heavy
and light chain variable genes in post-transplant lymphoproliferative 70. Kanakry JA, Hegde AM, Durand CM, et al. The clinical significance of
disorders. Hematol Oncol 2006;24:212-219. Available at: EBV DNA in the plasma and peripheral blood mononuclear cells of
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16897790. patients with or without EBV diseases. Blood 2016;127:2007-2017.

71. Semenova T, Lupo J, Alain S, et al. Multicenter Evaluation of 78. Kroll J, Li S, Levi M, Weinberg A. Lytic and latent EBV gene
Whole-Blood Epstein-Barr Viral Load Standardization Using the WHO expression in transplant recipients with and without post-transplant
International Standard. J Clin Microbiol 2016;54:1746-1750. Available at: lymphoproliferative disorder. J Clin Virol 2011;52:231-235. Available at:
72. Styczynski J, van der Velden W, Fox CP, et al. Management of 79. Gonzalez-Farre B, Rovira J, Martinez D, et al. In vivo intratumoral
Epstein-Barr Virus infections and post-transplant lymphoproliferative Epstein-Barr virus replication is associated with XBP1 activation and
disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell early-onset post-transplant lymphoproliferative disorders with prognostic
transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia implications. Mod Pathol 2014;27:1599-1611. Available at:
(ECIL-6) guidelines. Haematologica 2016;101:803-811. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762547.
80. Hanto DW, Frizzera G, Gajl-Peczalska KJ, et al. Epstein-Barr
73. Wagner HJ, Fischer L, Jabs WJ, et al. Longitudinal analysis of virus-induced B-cell lymphoma after renal transplantation: acyclovir
Epstein-Barr viral load in plasma and peripheral blood mononuclear cells therapy and transition from polyclonal to monoclonal B-cell proliferation. N
of transplanted patients by real-time polymerase chain reaction. Engl J Med 1982;306:913-918. Available at:
Transplantation 2002;74:656-664. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6278307.
81. Birkeland SA, Andersen HK, Hamilton-Dutoit SJ. Preventing acute
74. Ryan JL, Fan H, Swinnen LJ, et al. Epstein-Barr Virus (EBV) DNA in rejection, Epstein-Barr virus infection, and posttransplant
plasma is not encapsidated in patients with EBV-related malignancies. lymphoproliferative disorders after kidney transplantation: use of aciclovir
Diagn Mol Pathol 2004;13:61-68. Available at: and mycophenolate mofetil in a steroid-free immunosuppressive protocol.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15167006. Transplantation 1999;67:1209-1214. Available at:
75. Manez R, Breinig MC, Linden P, et al. Posttransplant
lymphoproliferative disease in primary Epstein-Barr virus infection after 82. Tsai DE, Hardy CL, Tomaszewski JE, et al. Reduction in
liver transplantation: the role of cytomegalovirus disease. J Infect Dis immunosuppression as initial therapy for posttransplant
1997;176:1462-1467. Available at: lymphoproliferative disorder: analysis of prognostic variables and
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9395355. long-term follow-up of 42 adult patients. Transplantation
2001;71:1076-1088. Available at:
76. Muti G, Cantoni S, Oreste P, et al. Post-transplant lymphoproliferative http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11374406.
disorders: improved outcome after clinico-pathologically tailored treatment.
Haematologica 2002;87:67-77. Available at: 83. Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Management of post-transplant
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11801467. lymphoproliferative disorder in adult solid organ transplant
recipients - BCSH and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010;149:693-705.
77. Katz BZ, Raab-Traub N, Miller G. Latent and replicating forms of Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20408848.
Epstein-Barr virus DNA in lymphomas and lymphoproliferative diseases. J
Infect Dis 1989;160:589-598. Available at:

84. Reshef R, Vardhanabhuti S, Luskin MR, et al. Reduction of 91. Oertel SHK, Verschuuren E, Reinke P, et al. Effect of anti-CD 20
immunosuppression as initial therapy for posttransplantation antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative
lymphoproliferative disorder. Am J Transplant 2011;11:336-347. Available disorder (PTLD). Am J Transplant 2005;5:2901-2906. Available at:
85. Swinnen LJ, LeBlanc M, Grogan TM, et al. Prospective study of 92. Gonzalez-Barca E, Domingo-Domenech E, Capote FJ, et al.
sequential reduction in immunosuppression, interferon alpha-2B, and Prospective phase II trial of extended treatment with rituximab in patients
chemotherapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder. with B-cell post-transplant lymphoproliferative disease. Haematologica
Transplantation 2008;86:215-222. Available at: 2007;92:1489-1494. Available at:
86. Blaes AH, Peterson BA, Bartlett N, et al. Rituximab therapy is effective 93. Buadi FK, Heyman MR, Gocke CD, et al. Treatment and outcomes of
for posttransplant lymphoproliferative disorders after solid organ post-transplant lymphoproliferative disease: a single institution study. Am J
transplantation: results of a phase II trial. Cancer 2005;104:1661-1667. Hematol 2007;82:208-214. Available at:
87. Choquet S, Leblond V, Herbrecht R, et al. Efficacy and safety of 94. Buell JF, Gross TG, Hanaway MJ, et al. Chemotherapy for
rituximab in B-cell post-transplantation lymphoproliferative disorders: posttransplant lymphoproliferative disorder: the Israel Penn International
results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood Transplant Tumor Registry experience. Transplant Proc 2005;37:956-957.
2006;107:3053-3057. Available at: Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15848588.
95. Choquet S, Trappe R, Leblond V, et al. CHOP-21 for the treatment of
88. Elstrom RL, Andreadis C, Aqui NA, et al. Treatment of PTLD with post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) following solid organ
rituximab or chemotherapy. Am J Transplant 2006;6:569-576. Available at: transplantation. Haematologica 2007;92:273-274. Available at:
89. Jain AB, Marcos A, Pokharna R, et al. Rituximab (chimeric anti-CD20 96. Fohrer C, Caillard S, Koumarianou A, et al. Long-term survival in
antibody) for posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ post-transplant lymphoproliferative disorders with a dose-adjusted ACVBP
transplantation in adults: long-term experience from a single center. regimen. Br J Haematol 2006;134:602-612. Available at:
Transplantation 2005;80:1692-1698. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16889621.
97. Orjuela M, Gross TG, Cheung Y-K, et al. A pilot study of
90. Milpied N, Vasseur B, Parquet N, et al. Humanized anti-CD20 chemoimmunotherapy (cyclophosphamide, prednisone, and rituximab) in
monoclonal antibody (Rituximab) in post transplant B-lymphoproliferative patients with post-transplant lymphoproliferative disorder following solid
disorder: a retrospective analysis on 32 patients. Ann Oncol 2000;11 organ transplantation. Clin Cancer Res 2003;9:52. Available at:
Suppl 1:113-116. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14506193.

98. Taylor AL, Bowles KM, Callaghan CJ, et al. Anthracycline-based 105. Comoli P, Labirio M, Basso S, et al. Infusion of autologous
chemotherapy as first-line treatment in adults with malignant Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T cells for prevention of
posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ EBV-related lymphoproliferative disorder in solid organ transplant
transplantation. Transplantation 2006;82:375-381. Available at: recipients with evidence of active virus replication. Blood
99. Trappe R, Hinrichs C, Appel U, et al. Treatment of PTLD with rituximab
and CHOP reduces the risk of renal graft impairment after reduction of 106. Savoldo B, Goss JA, Hammer MM, et al. Treatment of solid organ
immunosuppression. Am J Transplant 2009;9:2331-2337. Available at: transplant recipients with autologous Epstein Barr virus-specific cytotoxic
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19663889. T lymphocytes (CTLs). Blood 2006;108:2942-2949. Available at:
100. Trappe R, Oertel S, Leblond V, et al. Sequential treatment with
rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant 107. Haque T, Wilkie GM, Jones MM, et al. Allogeneic cytotoxic T-cell
lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international therapy for EBV-positive posttransplantation lymphoproliferative disease:
multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol 2012;13:196-206. results of a phase 2 multicenter clinical trial. Blood 2007;110:1123-1131.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22173060. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17468341.
101. Trappe RU, Dierickx D, Zimmermann H, et al. Response to Rituximab 108. Heslop HE, Slobod KS, Pule MA, et al. Long-term outcome of
Induction Is a Predictive Marker in B-Cell Post-Transplant EBV-specific T-cell infusions to prevent or treat EBV-related
Lymphoproliferative Disorder and Allows Successful Stratification Into lymphoproliferative disease in transplant recipients. Blood
Rituximab or R-CHOP Consolidation in an International, Prospective, 2010;115:925-935. Available at:
Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 2017;35:536-543. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19880495.
102. Evens AM, Choquet S, Kroll-Desrosiers AR, et al. Primary CNS

posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD): an international report
of 84 cases in the modern era. Am J Transplant 2013;13:1512-1522.
103. Caillard S, Cellot E, Dantal J, et al. A French Cohort Study of Kidney

Retransplantation after Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders.
Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1663-1670. Available at:
104. Rooney CM, Smith CA, Ng CY, et al. Infusion of cytotoxic T cells for
the prevention and treatment of Epstein-Barr virus-induced lymphoma in
allogeneic transplant recipients. Blood 1998;92:1549-1555. Available at:

B-Cell-Spanish HASTA 310

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

B-Cell-Spanish HASTA 310

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Miembros del panel de Linfomas de linfocitos B de la NCCN

Macroglobulinemia de Waldenström/Linfoma linfoplasmacítico (consultar

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Linfoma difuso de linfocitos B grandes

Linfoma difuso de linfocitos B grandes

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

FOLL-8 Linfoma MALT gástrico

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Otras pautas terapéuticas recomendadas MANT-3

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

DIAGNÓSTICO PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

• Linfoma folicular Consultar FOLL-1

• Linfoma MALT gástrico Consultar MALT-1

• Linfoma MALT no gástrico Consultar NGMLT-1

• La enfermedad de Castleman Consultar CD-1

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALESa

El centro germinal o el fenotipo celular del centro folicular no

e El LF con supresiones de 1p36 tienen un patrón difuso predominante en los nódulos

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ÚTIL EN CASOS CONCRETOS:

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO TERAPIA INICIAL RESPUESTA A LA TERAPIAn SEGUIMIENTOo

RTUAj,k (opción Consultar Anticuerpos

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

ESTADIO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTOo

j Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

RESPUESTA TERAPIA SEGUIMIENTOo TERAPIA DE SEGUNDA

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA PARA DIFUNDIR EL LINFOMA DE LINFOCITOS B GRANDES

Considerar la profilaxis para el síndrome

Consultar Anticuerpos monoclonales y

j Consultar Principios de la radioterapia (NHODG-D).

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA PARA DIFUNDIR EL LINFOMA DE LINFOCITOS B GRANDES

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA PARA DIFUNDIR EL LINFOMA DE LINFOCITOS B GRANDESo

Considerar la profilaxis para el síndrome

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

LINFOMA FOLICULAR DE TIPO INFANTIL EN ADULTOS Considerar la profilaxis para

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

CRITERIOS DE GELFa, b Áreas ganglionares

CRITERIO FLIPI - 1a, c, d Epitroclear derecha Epitroclear

Número de factores Leyenda de las etiquetas

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDASa,b,c

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDASa,b,c

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDAS

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

PAUTAS TERAPÉUTICAS SUGERIDAS

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Otras pautas terapéuticas recomendadas MANT-3