Глюконеогенеза

Доц. Б. Галунска
Глюконеогенеза
1. Биологично знaчение на глюконеогенезата
2. Общ преглед на процеса
1. Тъканна локализация
2. Субстрати
3. Реакции на глюконеогенезата
1. I-ва бариера
2. II-ра бариера
3. III-та бариера
4. Получаване на глюкоза от АК
1. Цикъл на Кори и неговата роля
5. Получаване на глюкоза от глицерол
6. Енергетична равносметка на процеса
7. Регулация на глюконеогенеза
 Биологично значение на
глюконеогенезата

Глюконеогенеза (ГНГ) – de novo биосинтез на глюкоза

от невъглехидратни източници
Биологично значение
Най-важният път за образуване на глюкоза през периоди
на гладуване (постабсорбтивна фаза) или изчерпване
на въглехидратните резерви
Централна роля за обмяната на тъкани като:
 Мозъчна тъкан – силно зависи от постъпването на
глюкоза
 Еритроцити – глюкозата е единствен източник на
енергия
Тъканна локализация на
глюконеогенезата
Главни места на ГНГ
 Черен дроб
 Бъбреци
Глюконеогенезата в черен дроб и бъбреци е
отговорна за поддържане на нормално ниво на
кръвната захар, необходимо за нормалния
метаболизъм на мозъка и ериртоцитите
ГНГ до глюкозо-6Ф протича в:
 Скелетни мускули и миокард
ГНГ единствено в черен дроб и бъбреци е отговорна
за освобождаване на глюкоза в кръвта
 Особености на ГНГ
 Не е обратен път на гликолозата
 3 необратими реакции (термодинамични
бариери) в гликолизата се заменят с други в ГНГ
• Пируваткиназа
• ФФК-1
• Хексокиназа/Глюкокиназа
 Локализация на ГНГ
• митохондрии
• цитозол
Субстрати на ГНГ

• глицерол
• пропионил-КоА
• аминокиселини
• лактат
• пируват
 Общ преглед на ГНГ
ДХАФ глицерол

Глицералдехид-3Ф
1,3-БФГ

Фруктозо-1,6БФ 3-ФГ
II бариера ГНГ гликолиза
Фруктозо-6Ф 2-ФГ

Глюкозо-6Ф ФЕП АК

III бариера I бариера

Глюкоза Пируват
лактат
Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза от
лактат. I-ва бариера на ГНГ
 Лактат  Пируват  ОА  ФЕП
 Локализация
• митохондрии
 Ензими
• ЛДХ
• пируваткарбоксилаза
 простетична група – биотин
 изисква АТФ
• ФЕПкарбоксикиназа (ФЕПКК)
 Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза от
лактат. I-ва бариера на ГНГ
1. ЛДХ - цитозол
Лактат ЛДХ Пируват
НАД+ НАДН + Н+

2. Пренос на пируват в митох. матрикс

3. Карбоксилиране на пируват
ензим: пируваткарбоксилаза – митох. матрикс
кофактор – биотин
продукт: оксалоацетат (ОА)
Пируват + СО2 + АТФ + Н2О  ОА + АДФ + Фн + 2Н+
 Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза от
лактат. I-ва бариера на ГНГ
4. Транспорт на ОА в цитозола
Във ВММ няма преносител за ОА
↓
3 пътя за включване на ОА в ГНГ в цитозол:
ФЕП карбоксикиназа
ОАмит.  ФЕПмит.  ФЕПцит.
Глутамат-аспартатен транспортен механизъм
ОАмит.  аспартатмит.  аспартатмит  ОАцит.  ФЕПцит
Малатдехидрогеназа
ОАмит.  Малатмит.  Малатцит.  ОАцит.  ФЕПцит
 Пренос на ОА в цитозол
Глутамат-аспартатен транспортен
механизъм глюкоза

ц.АсАТ ГНГ
аспартат ОА ФЕП

пируват α-КГ глутамат

цитозол

ВММ

Пируват глутамат α-КГ

карбоксилаза м.АсАТ
пируват ОА аспартат
митохондрии
 Пренос на ОА в цитозол
Малатдехидрогеназа
цитозол
глюкоза

ц.МДХ ГНГ
пируват малат ОА ФЕП

ВММ
Пируват
карбоксилаза м.МДХ
пируват ОА малат

митохондрии
 Пренос на ОА в цитозол
ФЕП карбоксикиназа
ГДФ ГТФ цитозол
ГНГ
ФЕП глюкоза
ц.ФЕПКК
пируват

ВММ

Пируват
карбоксилаза м.ФЕПКК
пируват ОА ФЕП
ГТФ ГДФ
митохондрии
 Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза от
лактат. I-ва бариера на ГНГ
ФЕП карбоксикиназа (ФЕПКК)
• изиксва ГТФ
• локализация – митох. матрикс
ФЕПКК мит
ОАмит + ГТФ ФЕПмит + ГДФ + СО2

Транспорт в цитозол с преносител

ФЕПККцит
ГДФ + СО2 + ФЕПцит ОАцит + ГТФ
 Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза от
лактат. I-ва бариера на ГНГ

За да се преодолее първата бариера

(пируваткиназна реакция на гликолизата)
са необходими 2 допълнителни ензима:
 Митохондриална пируваткарбоксилаза
Пируват  ОА
 Митохондриална ФЕПКК
ОА  ФЕП
 Транспорт на ФЕП в цитозола
 Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза от
лактат.
Цитозолен етап

ФЕП ↔↔↔ фруктозо-1,6БФ

Осъществява се с ензимите, катализиращи

същите обратими реакции от гликолизата:
 2-ФГ мутаза
 Глицералдехид-3Ф дехидрогеназа
 Алдолаза А
 Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза от
лактат. II-ра бариера
Необратима реакция от гликолизата: ФФК-1
В ГНГ ензимът е: Фруктозо-1,6-бисфосфатаза
Фруктозо-1,6-бисфосфатаза
Фруктозо-1,6-бисФ + Н2О
Фруктозо-6Ф + Фн

Фруктозо-1,6-бисфосфатаза катализира
 необратим етап от ГНГ
 скоростоопределящ етап от ГНГ
 регулира скоростта на ГНГ
 Реакции на ГНГ

Фосфоглюкоизомераза

фруктозо-6Ф ↔ глюкозо-6Ф

Фосфоглюкоизомераза
 Катализира обратима реакция
 Същият ензим катализира превръщането на
глюкозо-6Ф във фруктозо-6Ф в гликолизата
 Реакции на ГНГ
Получаване на глюкоза
от лактат. III-та бариера

Необратима реакция от гликолизата:

хексокиназа/глюкокиназа
В ГНГ ензимът е: глюкозо-6-фосфатаза

Глюкозо-6-фосфатаза
глюкозо-6Ф + Н2О Глюкоза + Фн
 Реакции на ГНГ
III-та бариера: глюкозо-6-
фосфатаза

Глюкозо-6-фосфатаза
 Мембранно-свързан ензим
 Катализира необратимата реакция:
глюкозо-6Ф  глюкоза
 Участва в регулацията на ГНГ
 Отговорна за освобождаването на глюкоза
 Активна в черен дроб и бъбреци
 Реакции на ГНГ
Глюкозо-6-фосфатаза

цитозол

Глюкозо-6-
фосфатаза

лумен на ЕПР
Н2О + глюкозо-6Ф Фн + глюкоза
 Роля на ГНГ при мускулно
съкращение. Цикъл на Кори
Черен дроб Скелетен мускул

Активна ГНГ Анаеробна гликолиза

Глюкоза Глюкоза

6 АТФ К 2 АТФ
Р
Пируват Пируват
Ъ
В

Лактат Лактат
[НАД+]/[НАДH] ↓ [НАД+]/[НАДH]
 Биологична роля на цикъла на
Кори

 Метаболитно свързва черен дроб и тъкани,

които не окисляват пълно глюкоза (до СО2
и Н2О)
 Осигурява непрекъснато постъпване на
глюкоза в тъкани, за които тя е основен
източник на енергия (мозък и еритроцити)
 Главен механизъм за доставяне на
глюкоза в еритроцити, които
освобождават лактат в кръвта, той
постъпва в черен дроб, превръща се в
глюкоза, а тя се поема от еритроцитите
 Получаване на глюкоза от
аминокиселини

 При разграждане на С-скелет на АК се

получават субстрати за ГНГ
 Всички АК с изключение на Лев и Лиз при
катаболизма си могат да се използват
като субстрати за синтез на глюкоза по
ГНГ:

катаболизъм на АК →→ пируват/ОА →
ГНГ→→ глюкоза
 Получаване на глюкоза от
аминокиселини.
Глюкозо-аланинов цикъл
Черен дроб Мускули

глюкоза глюкоза глюкоза

ГНГ гликолиза
пируват К
Р пируват АК
NH4 +
Ъ
трансдезаминиране В трансаминиране

урея аланин аланин аланин Кето к-ни

 Получаване на глюкоза от
глицерол
изомераза
Фруктозо-6Ф Глюкозо 6-Ф глюкозо-6-
фосфатаза
фруктозо 1,6-бисфосфатаза
Глюкоза в кръвта
Фруктозо-1,6-бисФ

алдолаза
изомераза глицерол
Гл.алд.-3Ф ДХАФ АТФ
глицеролкиназа
НАДН глицерол-3ФД АДФ
Глицерол-3Ф
НАД+
 Енергетична равносметка на
ГНГ

2Пируват + 4 АТФ +2 ГТФ + 2НАДН + 6Н2О 

Глюкоза + 4АДФ + 2 ГДФ + 2НАД+ + 2Н+

ГНГ е ендергоничен процес

За да се синтезира 1 молекула глюкоза са
необходими:
 6 АТФ Окисление на ВМК
 2 НАДН
Регулация на ГНГ

Главни регулаторни ензими

 Пируваткарбоксилаза
 ФЕПКК
 фруктозо-1,6-бисфосфатаза
 глюкозо-6-фосфатаза
Регулация на ГНГ.
Пируваткарбоксилаза, ФЕПКК
Алостерична регулация

 Пируваткарбоксилаза
Активатори Инхибитор
• Ацетил-КоА • АДФ
• АТФ
 ФЕПКК
Активатор Инхибитор
• АТФ • АДФ
Регулация на ГНГ
Фруктозо-1,6-бисфосфатаза
Алостерична регулация

 Фруктозо-1,6-бисфосфатаза
Активатори
• Цитрат
• АТФ

Инхибитори
• Фруктозо-2,6-бисфосфат
• АМФ
 Алостерична регулация на ГНГ
пируват АТФ
Пируваткарбоксилаза Ацетил-КоА
ОА аланин
ФЕПКК Фруктозо-
1,6-бисФ
ФЕП

АТФ Фруктозо-1,6-бисФ
цитрат
Фруктозо-1,6-
АМФ бисфосфатаза глюкоза
Фруктозо-2,6-бисФ
Фруктозо-6Ф Глюкозо-6Ф
 Хормонална регулация на ГНГ
Осъществява се от хормоните инсулин и глюкагон
Глюкагон активира ГНГ по 3 механизма:
1. Промяна в нивото на алостеричните ефектори
 Активира фруктозо-2,6-бисфосфатаза и ↓ фруктозо-2,6
бисФ  инхибира ФФК-1 (гликолиза) и активира
фруктозо-1,6-бисфосфатаза (ГНГ)
2. Фосфорилира пируваткиназа и я прави неактивна  ↑ФЕП
 активна ГНГ
3. Индуцира биосинтеза на ФЕПКК, фруктозо-1,6-бис
фосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза
Глюкагон активира липолиза и окисление на ВМК 
обезпечават ГНГ с АТФ
 Реципрочна регулация на гликолиза и ГНГ
↓Глюкагон/Инсулин глюкоза ↑Глюкагон/Инсулин
(висока глюкоза) (ниска глюкоза)

Гликолиза ГНГ
фруктозо-6Ф
Ф-2,6-БФ
Ф-2,6-БФ
АМФ
ФФК-1 Фруктозо-1,6-бис АМФ
АТФ фосфатаза цитрат
цитрат
фруктозо-1,6-бисФ

ФЕП АДФ
Ф-1,6-БФ ФЕПКК
АТФ пируваткиназа ОА
аланин П.карб.
пируват Ацетил-КоА
АДФ
Реципрочна регулация на гликолиза
и ГНГ (обобщение)
Активатори Инхибитори
Гликолиза Инсулин Глюкагон
Висока кръвна захар Ниска кръвна захар
Фруктозо-2,6-бисФ цитрат
АМФ АТФ
Фруктозо-1,6-бисФ аланин
ГНГ Глюкагон Инсулин
Ниска кръвна захар Висока кръвна захар
Ацетил-КоА Фруктозо-2,6-бисФ
АТФ АМФ, АДФ
Цитрат
Ефект на етанола върху ГНГ
↑консумация на етанол → в черен дроб: ↑[НAДH] ; ↓[НAД+]

↑НАДН
↑лактат пируват аланин

↓НАД+

↓НАД+
глицерол ↓ДХАФ ГНГ

Нарушения в ГНГ винаги имат като последица хипогликемия.

↓глюкоза

хипогликемия
35