ADVERTISEMENT

(/)

Home (https://pharmaceutical-journal.com) / Feature (/article/feature/all)

Fish oils for cardiovascular disease: a turning point?

The use of fish oils to improve cardiovascular health has been in and
out of favour for decades, but positive results from a recent trial of
Amarin’s Vascepa have created quite a stir — particularly as they
come after a set of negative findings in 2018.

Cardiovascular disease

10 May 2019.By Michele Solis (https://pharmaceutical-journal.com/author/michele-

solis) .
SHUTTERSTOCK.COM / JL

When Deepak Bhatt presented the results of a trial of icosapent ethyl, a component of fish

oil, on cardiovascular health at the American Heart Association meeting in Chicago, Illinois,

in November 2018, the audience burst into applause upon seeing the data, rather than

waiting for the end of the talk.

“I haven’t seen that in a couple of decades,” says Bhatt, a professor of cardiovascular

medicine at Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical Center in Boston,

Massachusetts, who led the 11-nation ‘Reduction of cardiovascular events with icosapent

ethyl-intervention trial (REDUCE-IT)’ study[1] (#fn_1). “But it is a rare thing that a trial is quite as

positive as this study has been.”

The results were plain: patients given icosapent ethyl — an omega-3 fatty acid marketed as

Vascepa by New Jersey biopharmaceutical company Amarin — had a 25% relative-risk

reduction in cardiovascular events, such as heart attacks, strokes and death, compared with

controls. The finding has jolted the field, coming after a collection of negative findings on the

effects of fish oil-derived compounds on cardiovascular health published in 2018. These

include the ‘A study of cardiovascular events in diabetes’ (ASCEND) trial, which found no

benefit in people with type 2 diabetes mellitus[2] (#fn_2); the ‘Vitamin D and omega-3 trial’

(VITAL), which found no benefit in nearly 26,000 participants[3] (#fn_3); a Cochrane review of

79 trials involving more than 112,000 people and a meta-analysis of 10 trials involving more

than 77,000 people[4] (#fn_4) ,[5] (#fn_5).

SOURCE: DR. DEEPAK L. BHATT

Deepak Bhatt, a professor of cardiovascular medicine at Brigham and Women’s Hospital

and Harvard Medical Center in Boston, Massachusetts, led the REDUCE-IT study, which
showed that icosapent ethyl, a component of fish oil, reduces cardiovascular risk in those
already taking a statin
“I actually think a lot of people haven’t been paying attention to this space because they just

saw the meta-analysis and everything and figured, ‘Aw, this field is dead’,” Bhatt says.

Originally inspired by epidemiology noting low rates of cardiovascular disease in people

living on the coast, studies of fish oil and its various components have produced a slate of

mixed results. Despite the ambiguity, enthusiasm for fish oil supplements has soared among

consumers globally, who spend more than £1bn each year to take them for diverse ailments.

Now, researchers are working to separate the real benefits from the imagined ones; for

pharmaceutical companies, this means isolating the main ingredients of fish oil.

For more than a decade, these companies have been developing fish oil-derived compounds

which, unlike common dietary supplements, contain purified omega-3 fatty acids with fixed

formulations in consistent doses. Using these compounds, the new crop of trials — both

positive and negative — suggests researchers are narrowing in on the precise ingredients,

dosage, treatment time and group of people that matter for reaping a cardiovascular benefit.

It makes this a very lively area of discussion, which is always a good

thing for medical research

“There is a lot of enthusiasm for taking these types of supplements, so I think it would be

important to have guidance about what the medical recommendations are,” says Louise

Bowman, a professor of medicine and clinical trials at the University of Oxford, UK, and

ASCEND trial leader. 

To Bowman, the timing of the negative ASCEND results, quickly followed by the positive

REDUCE-IT trial was fortuitous. “I think it makes this a very lively area of discussion at the

moment, which is always a good thing for medical research,” she says.

Fishy fanfare
Although the science remains uncertain, many people are willing to try fish oil supplements

for their ailments — not only to prevent cardiovascular disease, but to guard against cancer

and help with hypertension, joint pain, mental health and even complexion. These capsules

contain a mixture of molecules squeezed out of oily fish, such as salmon, mackerel and

sardines, including omega-3 fatty acids, such as eicosapentaenoic acid (EPA) and

docosahexaenoic acid (DHA), and a myriad of other fatty acids, including the unhealthier

saturated ones. The stated fatty acid content and dosage on the label often does not match

what is really inside the fish oil capsules, which is no surprise given the lack of regulation

over dietary supplements[6] (#fn_6).

These supplements are expensive and there’s actually good evidence

that they don’t provide cardiovascular benefit

Although taking these supplements might seem like harmless bet-hedging by health-

minded people, there might be a downside if people forego medicines, such as lipid-

lowering statins. “These supplements are expensive,” Bhatt says, “and there’s actually good

evidence that they don’t provide cardiovascular benefit.”

Yet, the medical establishment wavers on the question of fish oil for cardiovascular health.

The American Heart Association recommends eating fish twice per week, and in some

cases to seek advice from doctors about fish oil supplements; however, the British Heart

Foundation only mentions fish as part of a healthy diet. In 2017, NHS England recommended

that GPs should no longer prescribe omega-3 fatty acid compounds for diverse conditions,

including non-alcoholic fatty liver disease, after heart attack, multiple sclerosis and sleep

problems related to autism. Ending these “low-value” prescriptions could save more than

£6m per year, it said.

And yet, the field has not let go of the possibility that some benefit may be extracted from

fish oil. Since 2004, the US Food and Drug Administration has approved four fish oil-derived

products for lowering extremely high levels of triglycerides (≥500mg/dL), which are linked

to artery-narrowing plaque growth and cardiovascular disease. GSK’s Lovaza (Omacor in

the UK) — a mixture of EPA and DHA in ester forms — came first, followed by a similar

compound called Omtryg (Trygg Pharma) in 2014; two generic versions have since

emerged. In 2014, AstraZeneca’s Epanova was also approved, which contains EPA and DHA

as free fatty acids, rather than ethyl esters, to aid bioavailability. Amarin’s Vascepa, the drug

used in REDUCE-IT, was approved in 2012; unlike the others, it contains only icosapent

ethyl, a form of EPA[7] (#fn_7).

Even with a more controlled medicine in hand, benefits have been hard to come by for

populations beyond the narrow hypertriglyceridemia case. The recent VITAL trial tested 1g

of Omacor per day in a relatively healthy population aged 50 years or older: after a median

follow-up of five years, those on Omacor and those on placebo had similar numbers of

cardiovascular events and cancer diagnoses. Likewise, the ASCEND trial looked at people

with diabetes, which heightens risk for cardiovascular disease. A low, daily 1g dose of

Omacor over seven years (average) also did not reduce the number of vascular events, such

as heart attack or stroke, compared with controls taking placebo.

The results did not surprise Bowman, owing to the low dose used. “You have to remember

we designed the trial back in 2003,” she says. “Since then, evidence has been accumulating

that perhaps the lower dose isn’t as promising as we had first thought based on earlier

studies.”

Stand out study

REDUCE-IT focused on people at risk of cardiovascular disease with moderately elevated

triglycerides (135–499mg/dL) who were already taking a statin. People with these levels will

often take statins to lower their risk by 25–35%. Bhatt and colleagues tested whether

icosapent ethyl could chip away at the residual risk when participants took two capsules

twice a day, with a high daily dose of 4g.

Most people enrolled in the trial had established cardiovascular disease, while others had

diabetes plus one more risk factor. Altogether there were 8,179 people in the trial, mainly

from countries with western diets. During five years of follow-up, 17% of those in the

icosapent ethyl group had a cardiovascular event, including cardiovascular-related death,

myocardial infarction, non-fatal stroke, revascularisation procedures (such as stents and

bypass surgery), or angina; while 22% of those taking a mineral oil placebo had such an

event. This difference not only amounted to a 25% relative risk reduction, but reductions

were also seen across the board for individual event types. Based on these results, Amarin

will seek regulatory approval for a new indication of Vascepa in 2019.

“This was the first time that a highly purified, pure omega-3 fatty acid was given in adequate

doses for an adequate amount of time to an adequate number of people,” says John

Kastelein, a professor of medicine at the University of Amsterdam, who wrote a

commentary accompanying the REDUCE-IT publication[8] (#fn_8). “Those three things are

totally necessary to see an effect, for any drug really, so they kind of struck gold with this,”

says Kastelein, whose own research focuses on pathogenesis of atherosclerosis and

treatment of increased cardiovascular risk.

SOURCE: JOHN KASTELEIN

John Kastelein, a professor of medicine at the University of Amsterdam, says that the
REDUCE-IT trial was the first time that a highly purified, pure omega-3 fatty acid was
given in adequate doses for an adequate amount of time to an adequate number of people

The result is in keeping with the ‘Japan EPA lipid intervention (JELIS)’, an earlier trial which

found that a lower, 1.8g daily dose of purified EPA reduced cardiovascular events in a statin-

treated Japanese population by 19%. JELIS did not capture much attention at the time, since it

involved a population for whom fish is a staple food, and it did not have a placebo group
[9] (#fn_9)
.

The mineral oil is a little stain on everything, but it probably only

explains a few percent of the effect
Some have pointed to a snag in REDUCE-IT: during the trial, the control group had an

unexpected increase in levels of fat-carrying lipoproteins, particularly one that transports

low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c). This suggests the mineral oil placebo may have

somehow interfered with statin absorption. Mineral oil is a known laxative, and 35% of

control participants reported gastrointestinal symptoms in the trial, while slightly — though

significantly — fewer in the icosapent ethyl group reported these (33%).

If true, this would not undercut the main finding of REDUCE-IT, Kastelein says. “The mineral

oil is a little stain on everything, but it probably only explains a few percent of the effect.” He

notes corn oil would have been a better placebo.

Bhatt refers to this critique as “mineral oil madness”, given that the commonly used mineral

oil has never before engendered a warning about toxicity or medicine malabsorption. In

addition, a subgroup comparison found that the effect of icosapent ethyl was similar in

controls with an LDL-c increase and in those without.

“People use mineral oil in much larger amounts than we used here, and so if it’s really that

bad, then we have a bigger problem and we need to get mineral oil off the shelves,” he says.

“I don’t really think there’s anything to [this argument]. I think it’s just a very positive trial

and sometimes when that happens, people try to nitpick little things.”

On the level
How exactly icosapent ethyl reduced cardiovascular risk remains unclear (see Box).

Box: How does icosapent ethyl work?

 Exactly how icosapent ethyl works is still being figured out. As expected, it lowered

triglycerides, but this did not track with the degree of risk reduction seen in the

‘Reduction of cardiovascular events with icosapent ethyl-intervention trial’ study,

suggesting other mechanisms are afoot. Eicosapentaenoic acid also has anti-

inflammatory and anti-oxidative properties, as well as plaque and membrane-

stabilising actions. One idea is that icosapent ethyl could quell inflammation of

arteries, a dangerous situation that can rupture plaques, leading to heart attack.

Another trial, due to complete later in 2019, seeks to directly visualise icosapent

ethyl’s effects on coronary plaques[10] (#fn_10).

Another question is why REDUCE-IT succeeded in finding a cardiovascular benefit when

the others did not: was it the high dose of an omega-3 fatty acid that mattered, or was it the

icosapent ethyl-only formulation? All other fish oil-derived compounds studied, such as

Omacor, contain a mixture of EPA along with DHA. DHA lifts LDL-c levels, potentially

offsetting some of EPA’s benefit.

Some lean toward the high doses of omega-3 fatty acids as being the major factor, as they

are necessary for lowering extremely high triglyceride levels. But EPA may be special in its

own right, too.

“It is beginning to be an attractive thought that EPA does the job and that you need quite a lot

of it to achieve what you want,” Kastelein says.

A test of this idea will come from an ongoing trial called ‘Statin residual risk reduction with

Epanova in high cardiovascular risk patients with hypertriglyceridemia’ (STRENGTH)

[11] (#fn_11)
, which Kastelein is helping to lead. STRENGTH will evaluate whether a 4g daily

dose of Epanova — a mixture of EPA and DHA — gives a cardiovascular benefit to people

with risk similar to those studied by REDUCE-IT. This dose of Epanova results in EPA levels

in blood approaching those in REDUCE-IT and JELIS[12] (#fn_12). If cardiovascular benefits

similar to those in REDUCE-IT are found, then circulating EPA levels likely drive the results.
 It’s definitely thought provoking, but I don’t think people will change
practice overnight on the basis of this

Pharmacists have taken notice of the REDUCE-IT trial, though prescribing practices or

hospital formularies remain unchanged.

SOURCE: ALISON WARREN

Alison Warren, a pharmacist specialising in cardiology at Brighton and Sussex University

Hospitals NHS Trust, says that the REDUCE-IT trial is thought-provoking, but she does
not believe it will lead to a change of practice overnight 

“It’s definitely thought provoking, but I don’t think people will change practice overnight on

the basis of this,” says Alison Warren, a pharmacist specialising in cardiology at Brighton and

Sussex University Hospitals NHS Trust. She notes that the REDUCE-IT results are drawn

from a specific group of people with elevated triglycerides; it remains to be seen whether

icosapent ethyl would have similar risk-reducing effects in a broader pool of patients.

“Definitely [REDUCE-IT] seems to buck the trend,” she says. “Maybe it’s the formulation that

matters, maybe it’s the dosage, maybe it’s the cohort — it will be interesting to see.”
References
[1] (#fn_link_1)
Bhatt DL, Steg G, Miller M et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent
ethyl for hypertriglyceridemia. New Engl J Med 2019;380(1):11–22. doi:
10.1056/NEJMoa1812792 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792)
[2] (#fn_link_2)
ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n−3 fatty acid supplements in
diabetes mellitus. New Engl J Med 2018;379(16):1540–1550. doi: 10.1056/NEJMoa1804989
(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804989)
[3] (#fn_link_3)
Manson JE, Cook NR, Lee IM et al. Marine n−3 fatty acids and prevention of
cardiovascular disease and cancer. New Engl J Med 2019;380(1):23–32. doi:
10.1056/NEJMoa1811403 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1811403)
[4] (#fn_link_4)
Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS et al. Omega‐3 fatty acids for the
primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Syst
Rev 2018;(11):CD003177. doi: 10.1002/14651858.CD003177.pub4
(https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003177.pub4/full)
[5] (#fn_link_5)
Aung T, Halsey J, Kromhout Det al. Associations of omega-3 fatty acid
supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving
77,917 individuals. JAMA Cardiology 2018;3(3):225–234. doi: 10.1001/jamacardio.2017.5205
(https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2670752)
[6] (#fn_link_6)
Mason RP & Sherratt SCR. Omega-3 fatty acid fish oil dietary supplements
contain saturated fats and oxidized lipids that may interfere with their intended biological
benefits. Biochem Biophys Res Commun 2017;483(1):425–429. doi:
10.1016/j.bbrc.2016.12.127
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X16321878)
[7] (#fn_link_7)
Ito MK & Santos RD. PCSK9 inhibition with monoclonal antibodies: modern
management of hypercholesterolemia. J Clin Pharmacol 2016;57(1):7–32. doi:
10.1002/jcph.766 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5215586/)
[8] (#fn_link_8)
Kastelein JJP & Stroes ESG. Fishing for the miracle of eicosapentaenoic
acid. New Engl J Med 2019;380(1):89–90. doi: 10.1056/NEJMe1814004
(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1814004)
[9] (#fn_link_9)
Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on
major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-
label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369(9567):1090–1098. doi: 10.1016/S0140-
6736(07)60527-3 (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-
6736(07)60527-3/fulltext?refissn=0735-1097&refuid=S0735-1097%2808%2902195-5)
[10] (#fn_link_10)
Budoff M, Muhlestein JB, Le VT et al. Effect of Vascepa (icosapent ethyl) on
progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides (200–499
mg/dL) on statin therapy: rationale and design of the EVAPORATE study. Clin Cardiol
2018;41(1):13–19. doi: 10.1002/clc.22856
(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/clc.22856)
[11] (#fn_link_11)
Nicholls SJ, Lincoff AM, Bash D et al. Assessment of omega-3 carboxylic acids
in statin-treated patients with high levels of triglycerides and low levels of high-density
lipoprotein cholesterol: rationale and design of the STRENGTH trial. Clin Cardiol
2018;41(10):1281–1288. doi: 10.1002/clc.23055
(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/clc.23055)
[12] (#fn_link_12)
Maki KC, Orloff DG, Nicholls SJ et al. A highly bioavailable omega-3 free fatty
acid formulation improves the cardiovascular risk profile in high-risk, statin-treated
patients with residual hypertriglyceridemia (the ESPRIT trial). Clin Ther 2013;35(9):1400–
11. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.07.420
(https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(13)00807-2/fulltext)

Last updated 12 February 2021 16:27

Citation
The Pharmaceutical Journal, PJ, May 2019, Vol 302, No
7925;302(7925):DOI:10.1211/PJ.2019.20206397

ADVERTISEMENT
Dầu cá cho bệnh tim mạch: một bước ngoặt mới?
Người dịch : SVD. Nguyễn Ngọc Anh Thư, Lục Ngọc Bảo Khánh – Trường Đại học Y
khoa Phạm Ngọc Thạch.
Người hiệu đính : Đặng Thị Ngọc Mai, Trung tâm Dược lý lâm sàng Đại học Y Hà
Nội
Nguồn : Michele Solis – 10/05/2019. Fish oils for cardiovascular disease: a turning
point?. The Pharmaceutical Journal.
Wed:
https://pharmaceutical-journal.com/article/feature/fish-oils-for-cardiovascular-
disease-a-turning-point

Việc sử dụng dầu cá để cải thiện sức khỏe tim mạch đã gây ra không ít tranh luận
trong nhiều thập kỉ qua, nhưng kết quả tích cực trong một thử nghiệm gần đây
đối với chế phẩm Vascepa của Amarin đã thực sự tạo nên một “khuấy động”, đặc
biệt là khi nó xuất hiện sau một loạt kết quả tiêu cực vào năm 2018.

Deepak Bhatt đã trình bày kết quả của cuộc thử nghiệm về icosapent ethyl – một
thành phần của dầu cá – đối với sức khỏe tim mạch tại cuộc họp của Hiệp hội Tim
mạch Hoa Kỳ diễn ra ở Chicago, Illnois, tháng 11 năm 2018. Sau khi xem qua
những dữ liệu được thu thập trong quá trình nghiên cứu của ông, khán giả đã lập
tức vỡ oà trong tràng pháo tay, ngay cả khi phần trình bày còn chưa kết thúc.
 Bác sĩ Deepak Bhatt, một giáo sư chuyên khoa tim mạch tại Bệnh viện
Brigham And Women và Trung tâm Y tế Harvard ở Boston, Massachusetts,
người dẫn dắt nghiên cứu REDUCE-IT, đã chỉ ra icosapent ethyl, một thành
phần của dầu cá, giảm thiểu nguy cơ về tim mạch với những người đã dùng
thuốc statin.

Bhatt hiện là một giáo sư chuyên khoa tim mạch tại Bệnh viện Brigham And
Women và Trung tâm Y tế Harvard ở Boston, Massachusetts, ông đồng thời cũng
là người đã phụ trách nghiên cứu “Giảm thiểu biến cố tim mạch với thử nghiệm
can thiệp bằng icosapent ethyl (REDUCE-IT)” tại 11 quốc gia. Ông chia sẻ rằng,
“Tôi đã không được thấy nó trong một vài thập kỉ qua, nhưng một điều hiếm thấy
là thí nghiệm này vẫn giữ được độ chính xác như lúc trước.”

Kết quả của nghiên cứu này rất rõ ràng, những bệnh nhân sử dụng icosapent ethyl
– một loại axit béo omega 3; bán trên thị trường dưới dạng thuốc Vascepa và
được cung cấp bởi công ty dược phẩm sinh học Amarin tại tiểu bang New Jersey –
giảm được 25% tỉ lệ nguy cơ các bệnh về tim mạch như nhồi máu cơ tim, đột quỵ
và thậm chí là tử vong, khi được so sánh với nhóm đối chứng. Kết quả trên đã làm
rung chuyển cả một lĩnh vực, bởi nó được công bố sau hàng loạt những phát hiện
không hiệu quả về ảnh hưởng của các sản phẩm có nguồn gốc từ dầu cá đối với
sức khỏe tim mạch năm 2018. Hãy cùng điểm qua một số bài nghiên cứu cho
những kết luận không mấy khả quan: “Một nghiên cứu về biến cố tim mạch trong
bệnh tiểu đường (ASCEND)”, nghiên cứu trên đã chỉ ra rằng người mắc bệnh đái
tháo đường loại 2 không nhận được bất kỳ một lợi ích nào từ dầu cá; “Thử
nghiệm về vitamin D và omega 3 (VITAL)”, các nhà nghiên cứu cũng không thể tìm
thấy tác dụng nào của dầu cá trong tổng số 26,000 người tham gia; một bài đánh
giá tổng quan của Cochrane về 79 cuộc thử nghiệm với hơn 112,000 người; một
bài phân tích tổng hợp về 10 cuộc thử nghiệm với hơn 77,000 người.
Bhatt cho biết, “Tôi nghĩ rằng, có rất nhiều người chẳng bao giờ dành sự quan tâm
cho vấn đề này, bởi họ chỉ nhìn vào những bài phân tích tổng hợp và hình dung
lĩnh vực này đã không thể phát triển được nữa”.

Đầu tiên, từ những ghi nhận dịch tễ học cho thấy tại vùng ven biển có tỷ lệ thấp
mắc bệnh tim mạch thấp, các nghiên cứu về dầu cá cũng như các thành phần khác
của nó đã tạo nên những kết quả hết sức phức tạp. Mặc dù vẫn còn tồn tại nhiều
sự “mơ hồ”, nhưng sự hứng thú đối với thực phẩm chức năng làm từ dầu cá vẫn
tăng vụt cùng với lượng khách hàng trên toàn cầu – những người đã chi nhiều
hơn 1 tỷ bảng Anh một năm để sử dụng cho nhiều bệnh khác nhau. Hiện nay, các
nhà nghiên cứu vẫn đang cố gắng để phân biệt được những tác dụng thực sự của
dầu cá và những tác dụng “tưởng tượng” của nó, mà đối với những công ty dược
phẩm, điều này có nghĩa là sự tách biệt các thành phần chính của dầu cá.

Hơn một thập kỉ nay, những công ty dược phẩm này đã phát triển những sản
phẩm có nguồn gốc từ dầu cá, không giống như những loại thực phẩm chức năng
thông thường, nó có chứa axit béo omega-3 nguyên chất với những công thức cố
định và liều lượng phù hợp. Sử dụng những hợp chất này, một loạt các thử
nghiệm (kể cả các nghiên cứu cho thấy hiệu quả hay không hiệu quả) đã giúp các
nhà nghiên cứu thu hẹp được những thành phần chính, liều lượng, thời gian điều
trị và đối tượng bệnh nhân – có ý nghĩa quan trọng trong việc tìm ra được những
lợi ích về mặt tim mạch.

“Có rất nhiều sự hưởng ứng dành cho việc sử dụng loại thực phẩm bổ sung này,
vậy nên việc đưa ra những lời khuyến nghị về y tế là rất quan trọng.” – phát biểu
của Louise Bowman, một giáo sư về y khoa và thí nghiệm lâm sàng tại trường Đại
học Oxford ở Anh, và cũng là người đứng đầu cuộc thử nghiệm ASCEND.

Đối với Bowman, việc đưa ra kết quả tiêu cực từ ASCEND, sau đó lại là kết quả tích
cực từ REDUCE-IT hoàn toàn là một sự tình cờ, cô cho rằng “Tôi nghĩ rằng điều
này đã tạo nên một bầu không khí tranh luận rất sôi động và điều đó luôn tốt cho
các các nghiên cứu y học”.
Sự khoa trương đáng ngờ
Mặc dù khoa học vẫn còn những điều chưa lý giải được, nhưng nhiều người vẫn
sẵn sàng sử dụng thực phẩm chức năng từ dầu cá để chữa bệnh, không chỉ để
ngăn ngừa các bệnh về tim mạch mà còn để đề phòng bệnh ung thư, hỗ trợ chữa
trị bệnh tăng huyết áp, đau khớp, sức khỏe tinh thần, và thậm chí là cải thiện
ngoại hình. Những viên nang này chứa hỗn hợp các phân tử được tách chiết từ
dầu cá, như cá hồi, cá thu và cá mòi, bao gồm axit béo omega-3, như axit
eicosapentaenoic (EPA) và axit docosahexaenoic (DHA), và vô số những loại axit
béo khác kể cả những loại axit béo bão hòa không lành mạnh. Hàm lượng và liều
lượng của những loại axit béo được ghi trên nhãn mác không thực sự giống với
những gì có trong mỗi viên dầu cá, điều này dẫn đến hệ quả tất yếu là sự thiếu sót
những quy định đối với thực phẩm chức năng.

Mặc dù sử dụng những thực phẩm chức năng như thế này trông có vẻ không có
hại đối với sức khỏe của con người, nhưng thực tế vẫn có mặt tiêu cực nếu người
dùng bỏ thuốc, như nhóm thuốc statin làm hạ lipid. Ông Bhatt cho rằng “Những
loại thuốc này thì rất đắt tiền, và đã có rất nhiều bằng chứng cho rằng chúng thực
sự không mang lại những lợi ích tốt cho tim mạch”.

Hiện nay, những hiệp hội về y tế vẫn đang rất băn khoăn về mối liên hệ giữa dầu
cá và sức khỏe tim mạch. Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ khuyên mọi người nên ăn cá
2 tuần mỗi tuần, và trong một vài trường hợp nên tìm đến bác sĩ để lấy lời khuyên
về việc sử dụng thực phẩm chức năng từ dầu cá. Tuy nhiên, Quỹ Tim mạch Anh
chỉ nhắc đến cá như một phần của chế độ ăn kiêng. Vào năm 2017, NHS England
cũng đã khuyến cáo rằng các bác sĩ gia đình không nên kê các hợp chất axit béo
omega-3 cho nhiều loại tình trạng khác nhau, như bệnh gan nhiễm mỡ không do
rượu, sau cơn đau tim, chứng đa xơ cứng, và những rối loạn về giấc ngủ do tự kỷ.
NHS England cũng nêu rõ, dừng những toa thuốc có tác dụng thấp này có thể giúp
tiết kiệm đến 6 triệu bảng Anh mỗi năm.

Sau đó, lĩnh vực này vẫn không bỏ qua những tiềm năng thu được từ dầu cá. Kể
từ năm 2004, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt bốn
sản phẩm có nguồn gốc từ dầu cá để làm giảm chỉ số triglyceride (≥500mg/dL),
một yếu tố có vai trò trong sự phát triển mảng xơ vữa động mạch và các bệnh về
tim mạch. Chế phẩm Lovaza của GSK (tại Anh có tên là Omacor) – một hỗn hợp
gồm EPA và DHA ở dạng este – được phê duyệt đầu tiên, theo sau là một hợp
chất tương tự tên Omtryg (Trygg Pharma) ra mắt vào năm 2014; hai phiên bản
generic khác cũng xuất hiện sau đó. Vào năm 2014, chế phẩm Epanova của Astra
Zeneca cũng đã được cấp phép, chứa cả EPA và DHA dạng axit béo tự do chứ
không phải dạng ethyl este, giúp tăng cường sinh khả dụng của chế phẩm. Chế
phẩm Vascepa của Amarin, loại thuốc đã được dùng trong thử nghiệm REDUCE-IT,
đã được chấp thuận vào năm 2012, không giống với những loại khác, nó chỉ chứa
icosapent ethyl, một loại EPA.

Dù sử dụng các thuốc được kiểm soát chặt chẽ như vậy thì vẫn khó để thấy lợi ích
trong cộng đồng ngoài hiệu quả ở trường hợp tăng triglyceride. Nghiên cứu VITAL
gần đây đã thử nghiệm 1g Omacor mỗi ngày ở một nhóm dân cư tương đối khỏe
mạnh, từ 50 tuổi trở lên, sau thời gian theo dõi trung bình khoảng năm năm,
những người dùng Omacor và những người dùng giả dược có tỉ lệ mắc biến cố tim
mạch và tỉ lệ chẩn đoán ung thư là như nhau. Tương tự như vậy, thử nghiệm
ASCEND đã theo dõi những người mắc bệnh tiểu đường – một nguyên nhân làm
tăng cao nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Một liều Omacor thấp, khoảng 1g mỗi
ngày, trong khoảng 7 năm (tính trung bình), cũng không làm giảm số biến cố tim
mạch, chẳng hạn như đau tim hoặc đột quỵ, so với nhóm chứng sử dụng giả
dược.

Kết quả trên không hề làm Bowman ngạc nhiên bởi liều sử dụng quá thấp. “Bạn
hãy nhớ rằng chúng tôi đã thiết kế thử nghiệm vào năm 2003. Kể từ đó, các bằng
chứng được tích lũy đã cho thấy có lẽ liều thấp không có hiệu quả như chúng tôi
từng nghĩ khi dựa trên những nghiên cứu trước đó”.

Nghiên cứu nổi bật

REDUCE-IT tập trung vào những người có nguy cơ mắc bệnh tim mạch với
trigliceride tăng ở mức độ trung bình (135-149 ml/dL) và đã sử dụng statin. Các
bệnh nhân ở giai đoạn này sẽ thường dùng statin để giảm thiểu nguy cơ đến 25-
35%. Bhatt và các đồng nghiệp đã thí nghiệm để kiểm tra liệu icosapent ethyl có
thể giảm nguy cơ tồn dư hay không khi những người tham gia uống hai viên hai
lần một ngày, với liều cao 4g mỗi ngày.

Phần lớn người tham gia thử nghiệm đã mắc bệnh tim mạch, trong khi những
người khác bị tiểu đường cộng thêm một yếu tố nguy cơ; tổng cộng lại có 8,179
người trong cuộc thử nghiệm, phần lớn đến từ các quốc gia có chế độ ăn uống
phương Tây. Trong suốt 5 năm theo dõi, 17% thành viên trong nhóm sử dụng
icosapent ethyl có ít nhất một biến cố tim mạch, bao gồm tử vong liên quan đến
tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ không gây tử vong, cần thực hiện thủ thuật
tái thông mạch (ví dụ như stent và phẫu thuật bắc cầu chủ vành) và chứng đau
thắt ngực; trong khi 22% trong số sử dụng placebo dầu khoáng cũng trải qua biến
cố tương tự. Sự khác biệt này không chỉ giúp giảm 25% rủi ro tương đối, mà sự
giảm thiểu còn được nhìn thấy trong từng biến cố riêng lẻ. Dựa vào những kết
quả này Amarin sẽ tìm kiếm sự chấp thuận theo quy định cho một chỉ định mới
của Vascepa vào năm 2019.

John Kalestine, giáo sư y khoa của trường Đại học Amsterdam đề cập cuộc
thử nghiệm REDUCE-IT là lần đầu tiên một loại axit béo omega-3 tinh khiết,
được tinh chế mức độ cao được cung cấp với liều lượng thích hợp trong
một khoảng thời gian thích hợp cho một số lượng người thích hợp

“Đây là lần đầu tiên một loại axit béo omega-3 tinh khiết, tinh chế mức độ cao
được cung cấp với liều lượng thích hợp trong một khoảng thời gian thích hợp cho
một số lượng người thích hợp,” theo John Kalestine, giáo sư y khoa của trường
Đại học Amsterdam, người đã viết bài bình luận đi kèm với sự công bố REDUCE-IT.
“Ba điều tôi đề cập trên hoàn toàn cần thiết để thấy một tác dụng, đối với bất kỳ
loại thuốc thực sự nào, nên mọi người thường tìm ra được giá trị với phương
pháp này”. Kalestine, tác giả của nghiên cứu tập trung về bệnh nguyên của xơ vữa
động mạch và điều trị tăng nguy cơ tim mạch.

Dầu khoáng có mặt với số lượng ít (dạng vết) trong mọi thứ, và đó có thể là lời
giải thích duy nhất cho vài phần trăm tác dụng.

Một số người đã chỉ ra một hạn chế trong REDUCE-IT: trong quá trình thử nghiệm,
nhóm đối chứng có mức tăng không kỳ vọng ở lượng lipoprotein, đặc biệt
lipoprotein tỉ trọng thấp vận chuyển cholesterol (LDL-c)
. Điều này gợi ý rằng placebo dầu khoáng bằng một cách nào đó liên quan đến
hấp thụ statin. Dầu khoáng được biết là có tác dụng nhuận tràng, và 35% nhóm
đối chứng đã báo cáo có biểu hiện triệu chứng về đường ruột trong cuộc thử
nghiệm, trong khi một tỉ lệ ít hơn – có ý nghĩa thống kê – trong nhóm icosapent
ethyl báo cáo về triệu chứng tương tự (33%).

Nếu đúng như vậy, điều này cũng không làm giảm giá trị kết quả chính của
REDUCE-IT, Kalestine nói rằng: “Dầu khoáng có mặt với số lượng ít (dạng vết)
trong mọi thứ, và đó có th mặt với số lượng ít (dạng vếtho vài phần trăm tác
dụng”. Kalestine cũng lưu ý dầu ngô đã có thể là một placebo tốt hơn.

Bhatt ám chỉ bài phê bình này như “sự điên loạn về dầu khoáng”, cho rằng dầu
khoáng thường được sử dụng chưa có bất kỳ cảnh báo nào trước đó về độc tính
hoặc ảnh hưởng đến sự thu thuốc. Thêm vào đó, một phân tích dưới nhóm đã
cho thấy hiệu quả của icosapent ethyl tương tự dù so sánh với nhóm chứng có
tăng LDL-c hay so sánh với nhóm chứng không có tăng LDL-c.

“Mọi người sử dụng dầu khoáng với lượng lớn hơn rất nhiều lần so với chúng ta
dùng ở đây, vậy nên nếu điều này thực sự tệ, chúng ta sẽ có vấn đề lớn hơn và ta
cần phải đưa dầu khoáng ra khỏi thị trường”, Bhatt nói. “Tôi không nghĩ có điều gì
về [cuộc tranh luận này]. Tôi nghĩ đây chỉ là một cuộc thử nghiệm khả quan và đôi
khi vài việc xảy ra, mọi người thường hay bắt bẻ những điều nhỏ nhặt”.

Sự thật
Bằng cách nào mà icosapent ethyl giảm thiểu nguy cơ tim mạch vẫn chưa sáng
tỏ (Xem bảng)
Icosapent ethyl hoạt động như thế nào?
Icosapent ethyl hoạt động chính xác ra sao vẫn đang được tìm hiểu. Như dự
đoán, nó làm giảm triglyceride, nhưng điều này không liên quan đến mức độ
giảm thiểu rủi ro nhìn thấy trong nghiên cứu ‘Giảm thiểu biến cố tim mạch với
thử nghiệm can thiệp bằng icosapent ethyl’, đề xuất các cơ chế khác đang
diễn ra. Axit eicosapentaenoic có hoạt tính chống viêm và chống oxi hoá cũng
như hoạt động ổn định mảng bám và màng. Một ý tưởng cho rằng icosapent
ethyl có thể ức chế tình trạng viêm ở động mạch, một tình trạng nguy hiểm có
thể làm vỡ các mảng bám và dẫn đến đau tim. Một thử nghiệm khác, sẽ hoàn
thành năm 2019, tìm cách trực tiếp hình dung hiệu ứng của icosapent ethyl
trên các mảng xơ vữa ở mạch vành.
Câu hỏi khác được đặt ra là tại sao REDUCE-IT thành công trong việc tìm ra lợi ích
về tim mạch trong khi những thử nghiệm khác không làm được: có phải điều quan
trọng nằm ở liều lượng acid béo omega-3 cao, hay là do công thức chỉ có
icosapent ethyl? Tất cả các hợp chất có nguồn gốc từ dầu cá khác được nghiên
cứu, như là Omacor, chứa một hỗn hợp gồm EPA cùng với DHA. DHA nâng cao
mức độ LDL-c, có khả năng làm giảm một số tác dụng của EPA.

Vài người thiên về hướng liều lượng acid béo omega-3 cao là yếu tố chủ yếu, vì
chúng cần thiết để làm giảm nồng độ triglyceride cực kỳ cao. Nhưng EPA cũng có
thể có tác dụng của riêng nó.

“Đây là một suy nghĩ thú vị rằng đó là tác động của EPA và bạn cần rất nhiều EPA
để đạt được điều mình muốn,” Kalestine cho hay.

Ý tưởng này sẽ sẽ được kiểm tra trong một thử nghiệm đang diễn ra được gọi là
“Giảm nguy cơ tồn dư sau dùng statin với Epanova ở bệnh nhân có nguy cơ tim
mạch cao có tăng triglyceride máu” (STRENGTH), mà Kalestine đang phụ trách.
STRENGTH sẽ đánh giá liệu một liều 4g Epanova – một hỗn hợp gồm EPA và DHA –
mỗi ngày có thể đem đến lợi ích về tim mạch cho những người mắc nguy cơ
tương tự như các đối tượng được nghiên cứu ở REDUCE-IT. Liều Epanova này sẽ
giúp đạt được nồng độ EPA trong máu gần giống như trong REDUCE-IT hay JELIS.
Nếu hiệu quả về tim mạch tương tự như REDUCE-IT được tìm thấy, thì nồng độ
EPA trong máu có thể là nguyên nhân chính ảnh hưởng đến kết quả.

Điều này chắc chắn khiến chúng ta phải suy nghĩ nhiều, nhưng tôi không nghĩ mọi
người sẽ thay đổi thực hành ngày một ngày hai căn cứ vào điều này.

Các dược sĩ đã chú ý đến thử nghiệm REDUCE-IT, mặc dù thực hành kê đơn hoặc
các công thức bào chế thuốc sử dụng trong bệnh viện vẫn không thay đổi.
“Điều này chắc chắn khiến chúng ta phải suy nghĩ nhiều, nhưng tôi không nghĩ
mọi người sẽ thay đổi thực hành ngày một ngày hai căn cứ vào điều này,” theo
Alison Warren, dược sĩ chuyên khoa tim mạch tại Đại Học Brighton và Sussex
Bệnh viện NHS Trust. Cô ấy lưu ý rằng các kết quả của REDUCE-IT được suy ra từ
một quần thể đặc trưng với lượng triglyceride tăng; vẫn còn phải xem liệu
icosapent ethyl có tác dụng tương tự trong việc giảm nguy cơ ở một nhóm bệnh
nhân rộng hơn hay không.

“Chắc chắn [REDUCE-IT] đang đi ngược lại xu hướng,” cô ấy nói. “Có thể nguyên
nhân là công thức, có thể là do liều lượng sử dụng, có thể phương pháp nghiên
cứu – còn nhiều điều thú vị đáng xem ở phía trước.”

Alison Warren, dược sĩ chuyên khoa tim mạch tại Đại học Brighton và
Sussex Bệnh viện NHS Trust, nói rằng cuộc thử nghiệm REDUCE-IT khiến
chúng ta suy nghĩ nhiều, nhưng cô ấy không tin rằng điều này sẽ khiến dẫn
đến sự thay đổi về cách thực hành trong chốc lát.