BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

********

LÊ BỬU CHÂU

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU

LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG
Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
********

LÊ BỬU CHÂU

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU

LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG
Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

NGÀNH: BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI

MÃ SỐ: 62723802

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS NGUYỄN TRẦN CHÍNH

TP.HỒ CHÍ MINH - Năm 2018

 i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết
quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Lê Bửu Châu
 ii

MỤC LỤC

Trang
Lời cam đoan i
Mục lục ii
Danh mục các chữ viết tắt iv
Danh mục các bảng vii
Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ viii
MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................. 4
1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu ........................................................ 4
1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu .............. 13
1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu ..... 15
1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu .................... 21
1.5. Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ...................... 34
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................... 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................. 40
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................ 55
Chƣơng 3: KẾT QUẢ ....................................................................................... 57
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................................ 57
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng thực bào máu .................... 59
3.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu .................... 63
3.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào
máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng .............................................. 67
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ..................................................................................... 84
4.1. Nhận xét về phương pháp nghiên cứu ......................................................... 84
4.2. Đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................................ 85
 iii

4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đến hội chứng thực bào máu ............. 88
4.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến đến hội chứng thực bào máu ............. 94
4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào
máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng ............................................ 97
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................... 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu hội chứng thực bào máu
Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3: Các trường hợp lâm sàng và hình ảnh minh họa
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài
 iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

∞∞∞∞∞∞
1. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BC : Bạch cầu
BN : Bệnh nhân
BV BNĐ : Bệnh viện Bệnh nhiệt đới
CTM : Công thức máu
Hb : Hemoglobin
HCTBM : Hội chứng thực bào máu
KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét
TC : Tiểu cầu
TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh

2. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome
ALT : Alanine aminotransferase
ANA : Antinuclear antibody
ARV : Antiretroviral
AST : Aspartate aminotransferase
cps : copies
CT Scan : Computed Tomography Scan
CTL : Cytotoxic T lymphocyte
DNA : Deoxyribonucleic acid
EBV : Epstein-Barr virus
EBV-HLH : Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis
ELISA : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
FLH : Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis
 v

GGT : Gamma-glutamyl transpeptidase.

HBV : Hepatitis B virus.
HCV : Hepatitis C virus.
HHV : Human herpesvirus.
HIV : Human immunodeficiency virus
HLH : Hemophagocytic lymphohistiocytosis
IFN-γ : Interferon-gamma
IQR : Interquartile Range
MAT : Microscopic agglutination test
NK cell : Natural killer cell
PCR : Polymerase Chain Reaction
SOFA : Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment.
TCD4+ : Tế bào lymphô TCD4+
TCD8+ : Tế bào lymphô TCD8+
TNF-α : Tumor necrosis factor alpha

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH- VIỆT
TIẾNG ANH
Acquired immunodeficiency syndrome
Antinuclear antibody
Antiretroviral
Copies
Computed Tomography Scan
Cytotoxic T lymphocyte
Epstein-Barr virus
Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis
Enzyme-Linked ImmunoSorben Assay
Familial haemophagocytic
lymphohistiocytosis
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
Human herpesvirus
Human immunodeficiency virus
Hemophagocytic lymphohistiocytosis
Interquartile Range
Microscopic agglutination test
Natural killer cell
Polymerase Chain Reaction
Sequential [Sepsis-related] Organ
Failure Assessment
Tumor necrosis factor alpha
vi
TIẾNG VIỆT
: Hội chứng suy giảm miễn dịch
mắc phải
: Kháng thể kháng nhân
: Thuốc kháng vi rút HIV
: Bản sao
: Chụp cắt lớp điện toán
: Tế bào lympho T gây độc
: Vi rút Epstein-Barr
: Hội chứng thực bào máu liên quan đến
vi rút Epstein-Barr.
: Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết
với enzyme.
: Bệnh mô bào lympho thực bào máu
mang tính gia đình
: Viêm gan vi rút B.
: Viêm gan vi rút C.
: Vi rút herpes ở người.
: Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người
: Bệnh mô bào lympho thực bào máu
: Khoảng tứ phân vị
: Xét nghiệm vi ngưng kết
: Tế bào giết tự nhiên
: Phản ứng chuỗi polymerase
: Đánh giá suy tạng liên quan đến nhiễm
khuẩn huyết.
: Yếu tố hoại tử u α
 vii

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát ............................................ 5
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát ................... 6
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM .................................. 14
Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi ở bệnh nhân Bắc Mỹ ......... 16
Bảng 1.5. Phân bố đột biến gen theo chủng tộc ở bệnh nhân Bắc Mỹ ......................... 16
Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM............................................. 22
Bảng 1.7: Giải thích kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV ........................................... 26
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .............................................................. 57
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nơi cư ngụ ............................................................. 59
Bảng 3.3: Đặc điểm sốt của bệnh nhân HCTBM ......................................................... 60
Bảng 3.4: Đặc điểm Triglyceride, Fibrinogen và Ferritin máu .................................... 61
Bảng 3.5: Phân bố các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM ................... 62
Bảng 3.6: Phân bố các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM ........................... 63
Bảng 3.7: Nhiễm trùng đa tác nhân ở bệnh nhân HCTBM .......................................... 64
Bảng 3.8: Nhiễm trùng đi kèm và tải lượng EBV DNA .............................................. 66
Bảng 3.9: Các nhiễm trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV ...................................... 66
Bảng 3.10: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân EBV-HLH ...................... 67
Bảng 3.11: Kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV ......................................................... 68
Bảng 3.12: Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân EBV-HLH .......................... 69
Bảng 3.13: Kết quả điều trị 2 trường hợp đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1.. . 70
Bảng 3.14: Kết quả điều trị EBV-HLH ........................................................................ 70
Bảng 3.15: Thời điểm và liều Etoposide dùng ở bệnh nhân EBV-HLH ...................... 71
Bảng 3.16: Kết quả điều trị EBV-HLH sau hóa trị 6 tháng ......................................... 72
Bảng 3.17: Các nhiễm trùng xảy ra sau hóa trị ............................................................ 73
Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân EBV-HLH ...................................... 74
Bảng 3.19: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt xuất huyết dengue. 76
Bảng 3.20: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM ở bệnh nhân nhiễm HIV ............... 77
Bảng 3.21: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến vi khuẩn ................. 78
Bảng 3.22: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt rét ..................... 79
Bảng 3.23: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến T.evansi .................. 80
Bảng 3.24: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến H. capsulatum ........ 81
Bảng 3.25: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt ve mò ................ 82
Bảng 3.26: Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng không xác định ...... 83
Bảng 3.27: Tóm tắt kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ................... 83
 viii

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

Danh mục các hình
Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM ............. 9
Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu .......................................... 10
Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin ở bệnh nhân HCTBM ............ 17
Hình 1.4: Các cơ chế gây hội chứng thực bào máu ...................................................... 20
Hình 1.5: Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV ................................... 29
Danh mục các biểu đồ
Biểu đồ 1.1: Đường biểu diễn thay đổi nồng độ kháng thể sau nhiễm EBV ................ 25
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính ............................................................. 58
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng HCTBM ................................................. 59
Biểu đồ 3.3: Công thức máu lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM ....................... 60
Biểu đồ 3.4: Số tiêu chí thỏa chẩn đoán hội chứng thực bào máu ................................ 62
Biểu đồ 3.5: Tải lượng EBV ở 2 nhóm có và không nhiễm trùng kèm ........................ 64
Biểu đồ 3.6: Diện tích dưới đường cong của tải lượng EBV DNA chẩn đoán nhiễm
trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV ................................................................. 66
Biểu đồ 3.7: Đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1 ................................................. 69
Biểu đồ 3.8: Diễn tiến sốt sau hóa trị theo phác đồ HLH-2004 .................................... 71
Biểu đồ 3.9: Diễn biến sống còn của bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị ........................ 72
Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót của bệnh nhân
EBV-HLH có hóa trị đến thời điểm 24 tuần ........................................................ 73
Biểu đồ 3.11: Thay đổi tải lượng EBV sau điều trị theo phác đồ HLH-2004 .............. 74
Biểu đồ 3.12: Diễn biến tải lượng EBV sau hóa trị và Acyclovir của 2 bệnh nhân ..... 75
Biểu đồ 3.13: Diễn biến EBV của 2 trường hợp tạm ổn định sau 6 tháng ................... 76
Danh mục các sơ đồ
Sơ đồ 1.1. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-94 ........................ 36
Sơ đồ 1.2. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-2004 .................... 36
Sơ đồ 1.3: Chỉ định ghép tủy trong HCTBM ................................................................ 38
Sơ đồ 2.1: Các bước khảo sát chẩn đoán và điều trị HCTBM ...................................... 51
Sơ đồ 3.1: Đặc điểm tủy đồ ở bệnh nhân HCTBM ....................................................... 61
Sơ đồ 4.1: Lưu đồ đề nghị cách tiếp cận và xử trí HCTBM ở người lớn ..................... 119
 1

MỞ ĐẦU
Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu
(hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong
cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và
tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng
không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85].
Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng
thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là
1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em
[99]. Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số
1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng
Y.T. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị
hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do
nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72
bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10].
Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội
chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả
nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết
quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM
nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm
trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng
chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM
liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV)
thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85]. Chẩn đoán xác định nhiễm
EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này
chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV
 2

trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong quá trình điều
trị giúp ích như thế nào trong chẩn đoán và trị liệu còn nhiều vấn đề cần được
tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở
các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi
[4],[10],[11]. Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm
trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn
chưa được nghiên cứu nhiều.
Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả
nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi
sức tích cực, điều trị còn bao gồm hóa trị toàn thân nhiều đợt: tấn công, củng
cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là
ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người
bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người
lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên
nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng
không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được
điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều
trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng
thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc
hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào
chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp.
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh
nhiễm trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận
những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế
khác nhau. Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp
HCTBM liên quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. Nhiễm trùng
 3

nào là nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp
này như thế nào? là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực
hiện nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu
ở bệnh nhân người lớn.
2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực
bào máu ở người lớn.
3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào
máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng.
 4

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) được Scott và Robb-Smith đề cập
đầu tiên vào năm 1939 với tên gọi bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic
medullary reticulosis) [109]. Các biểu hiện thường gặp gồm sốt, hạch to, giảm
các dòng tế bào máu và tăng sinh mô bào (histiocyte) trong tủy xương. Năm
1952, Farquhar JW cho rằng thuật ngữ trên mô tả tổn thương tế bào trong
hạch lympho, không thể hiện được bản chất tổn thương các cơ quan của cơ
thể cũng như quá trình đưa đến các tổn thương này nên đề nghị đổi tên thành
bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính chất gia đình (familial haemophagocytic
reticulosis) [48]. Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" được sử
dụng từ thập niên 70 của thế kỷ XX như HCTBM liên quan đến vi rút (virus–
associated haemophagocytic syndrome) [103], HCTBM liên quan đến vi
khuẩn (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) [102]. Hiện nay thuật
ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis"
(viết tắt HLH) được sử dụng rộng rãi để chỉ HCTBM [85].
HCTBM là tập hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng do giảm
hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên (natural killer T-cells) và tế bào
T gây độc (cytotoxic T lymphocyte). Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóa
quá mức nhưng không hiệu quả dẫn đến gia tăng nồng độ các cytokin trong
máu, gia tăng dữ dội hiện tượng viêm, gây tổn thương tế bào và rối loạn chức
năng đa cơ quan. Ngoài ra, sự tăng sinh và hoạt hóa đại thực bào với quá trình
thực bào tế bào máu trong hệ võng nội mô, gây ra giảm các dòng tế bào máu
và gan, lách, hạch to [85].
1.1.1. Phân loại hội chứng thực bào máu
HCTBM được chia làm 2 loại chính: HCTBM nguyên phát hay còn gọi
HCTBM do rối loạn di truyền (bảng 1.1) và HCTBM thứ phát (bảng 1.2).
 5

1.1.1.1. Hội chứng thực bào máu nguyên phát

HCTBM nguyên phát được chia thành 2 nhóm nhỏ: HCTBM mang tính
chất gia đình (familial HLH) và HCTBM ở trẻ thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh
(bảng 1.1). Đây là bệnh di truyền lặn do các bất thường về gen nằm trên
nhiễm sắc thể thường hoặc nhiễm sắc thể giới tính X, gặp chủ yếu ở trẻ dưới 1
tuổi, chiếm tỷ lệ 70-80% [18]. Tuy nhiên, cũng có trường hợp bệnh khởi phát
trễ hơn, ở trẻ lớn và người lớn [35].
Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát
Loại HCTBM Gen biến đổi Protein Vị trí đột biến
biến đổi trên nhiễm sắc thể
Hội chứng thực bào máu di truyền
FHL-1 Không rõ Không rõ 9q21.3-22
FHL-2 PRF1 Perforin 10q21-22
FHL-3 UNC13D Munc13–4 17q25
FHL-4 STX11 Syntaxin11 6q24
FHL-5 STXBP2 (UNC18B) Munc18–2 19p13.2-3

Hội chứng thiếu hụt miễn dịch

Chediak-Higashi syndrome LYST Lyst 1q42.1-q42.2
Griscelli syndrome type 2 RAB27A Rab27a 15q21
XLP-1 SH2D1A SAP xq25
XLP-2 BIRC4 XIAP xq25
HPS-2, SCID, ITK
XLP: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked
lymphoproliferative syndrome), HPS-2: Hội chứng Hermansky-Pudlak 2
(Hermansky-Pudlak syndrome 2), SCID: Bệnh thiếu hụt miễn dịch tổ hợp
trầm trọng (severe combined immunodeficiency), ITK: interleukin-2-inducible
T-cell kinase.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].
 6

1.1.1.2. Hội chứng thực bào máu thứ phát

Bên cạnh HCTBM nguyên phát, ở trẻ lớn và người lớn có thể xuất hiện
HCTBM thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn.
Thuật ngữ "thứ phát" có thể gây hiểu nhầm là một bệnh cảnh riêng biệt nhưng
thực tế hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát đều bộc lộ sau nhiễm
trùng. Các nguyên nhân liên quan đến HCTBM thứ phát được trình bày trong
bảng 1.2.
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát
HCTBM thứ phát Tác nhân/bệnh liên quan
Liên quan đến nhiễm trùng
Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus,
varicella-zoster virus, cytomegalovirus,
Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6,
human herpesvirus 8.
- Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitis
viruses, parvovirus, influenza.
Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn.
Ký sinh trùng: Sốt rét và ký sinh trùng khác.
Vi nấm: Histoplasma capsulatum,
Talaromyces marneffei*
và một số loại vi nấm khác.
Liên quan đến bệnh lý ác tính - Ung thư hạch
- Bệnh bạch cầu
Liên quan bệnh tự miễn - Hội chứng hoạt hóa đại thực bào.
(Macrophage activation syndrome)

"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].

Ghi chú: Talaromyces marneffei có tên cũ là Penicillium marneffei
 7

HCTBM thứ phát có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, trên người trước đó
hoàn toàn khỏe mạnh. Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt hội chứng này đa số là
vi rút, ít gặp hơn là vi khuẩn, đơn bào (protozoa) và vi nấm. Nhiễm trùng
cũng là nguyên nhân kích hoạt hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát.
Ngoài nhiễm trùng, HCTBM còn thứ phát sau bệnh lý ác tính như ung thư
hạch hoặc sau bệnh lý miễn dịch. Một nghiên cứu ở Mỹ [95] trên 62 người
lớn mắc HCTBM thứ phát đa số có liên quan đến bệnh lý ác tính (52%), tiếp
theo là nhiễm trùng (34%), rối loạn miễn dịch (8%), và một số nguyên nhân
vô căn khác (6%). Nghiên cứu khác ở Pháp cũng cho kết quả tương tự: bệnh
ác tính chiếm 60%, nhiễm trùng chiếm 25% và các rối loạn miễn dịch chiếm
3% [104]. Năm 2014, tác giả Manuel Ramos-Casals và cộng sự đã tổng kết
2197 trường hợp HCTBM ở người lớn trong 37 năm (từ năm 1974 đến năm
2011) ở nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy HCTBM liên quan đến nhiễm
trùng và bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ gần tương đương nhau lần lượt là 50,4%
và 47,7% [99]. HCTBM cũng có thể xảy ra trước, trong quá trình điều trị một
bệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát.
1.1.2. Sinh bệnh học hội chứng thực bào máu
Khởi đầu HCTBM được cho là do mất khả năng loại bỏ tác nhân nhiễm
trùng ở người suy giảm miễn dịch [44]. Tuy nhiên, những mô tả về HCTBM
ở người có miễn dịch bình thường đã bác bỏ giả thuyết này. Gần đây dựa vào
một số đột biến gen được phát hiện trong HCTBM nguyên phát, người ta cho
rằng tất cả các dạng HCTBM đều liên quan đến các khiếm khuyết về chức
năng của tế bào lympho T gây độc và các tế bào giết tự nhiên. Tuy vậy, vẫn
còn nhiều điều chưa rõ trong cơ chế sinh bệnh học của HCTBM thứ phát [70].
Khi cơ thể mất khả năng loại bỏ các kháng nguyên kích thích đáp ứng miễn
dịch, đáp ứng viêm bị rối loạn, đưa đến hiện tượng tăng cytokin quá mức và
gây ra các rối loạn ở bệnh nhân thực bào máu [53]. Đáp ứng miễn dịch bình
 8

thường và đáp ứng miễn dịch không hiệu quả đưa đến các triệu chứng của
HCTBM được minh họa trong hình 1.1.
Kể từ năm 1999, nhiều tổ hợp gen liên quan đến hoạt động của perforin
và hạt granzyme được đề cập đến trong HCTBM nguyên phát. Hoạt động gây
độc tế bào của các tế bào giết tự nhiên và lympho TCD8 + qua cơ chế phóng
thích các hạt chứa một lượng lớn các chất như perforin, granzymes, một số
protease giống serin gây ly giải tế bào thông qua synap miễn dịch tới tế bào
mục tiêu [83]. Điều này giải thích đặc tính quan trọng của bệnh là sự suy
giảm hoặc mất chức năng của tế bào tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T
gây độc. Trong HCTBM nguyên phát, nhiều đột biến gen làm cho hoạt động
gây độc tế bào của các tế bào lympho T và tế bào giết tự nhiên bị suy giảm,
đồng thời làm mất khả năng điều chỉnh hoạt động và bài tiết các cytokin của
các tế bào này. Hầu hết các đột biến ảnh hưởng đến giảm thành lập các hạt
trong bào tương của các tế bào gây độc hoặc giảm khả năng vận chuyển các
hạt này đến màng tế bào [83]. Sự suy giảm này thường không có triệu chứng
cho đến khi hệ thống cytokin bị kích hoạt, khi đó tác động của dòng thác
cytokin tiết ra quá mức từ tế bào lympho gây độc, tế bào giết tự nhiên và đại
thực bào giải thích hầu hết các triệu chứng của HCTBM (hình 1.2).
 9

a. Đáp ứng miễn dịch bình thƣờng b. Đáp ứng miễn dịch trong HCTBM

Kích hoạt (trigger)

Kích hoạt (trigger)

Hoạt hóa (activation) Hoạt hóa (activation)

Trưởng Không tiêu hủy được

thành tế bào đích
Phân cực

Bám Tế bào Tăng không kiểm soát các tế

dính gây độc bào T gây độc và tiết Cytokins
h
ạ
Khởi động
t
Hòa Hoạt hóa quá
màng mức đại thực
Thoát hạt bào
Khe miễn dịch (Perforin,
Granzymes)
Phản ứng viêm quá mức
Tế bào bị
nhiễm trùng

Tiêu hủy tế bào đích

Triệu chứng của HCTBM
Loại bỏ kháng nguyên

Kết thúc đáp ứng miễn dịch

Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM.
(a) Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường; (b) Đáp ứng miễn dịch ở bệnh
nhân HCTBM. Perforin và granzymes được bài tiết thông qua các hạt gây
độc tế bào, đưa đến chết tế bào mục tiêu theo chương trình. Quá trình hình
thành và phóng thích các hạt gây độc tế bào trải qua nhiều bước: trưởng
thành, phân cực, bám dính, khởi động và hòa màng.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].
 10

Cytotoxic T lymphocyte
Lympho TCD-8 +
(CTL) (CTL)
KÍCH HOẠT

Sốt
Giảm các dòng tế bào
Tăng triglyceride máu
Giảm hoạt động tế bào NK
Rối loạn thần kinh Tế bào
Hoại tử tế bào gan NK
Thâm nhiễm tế bào lympho
Đại thực bào Thực bào máu
Giảm các dòng tế bào
Ức chế tủy
Sốt Thâm nhiễm tế bào lympho Hoại tử tế bào gan
Suy thận Sốt Tiền đông máu
Giảm các dòng tế bào máu
Hoại tử tế bào gan SUY GIẢM MIỄN DỊCH
Rối loạn thần kinh
Giảm fibrinogen và DIC

Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu
Hoạt hóa tế bào lympho T gây độc (CTL) gây ra tăng sinh tế bào giết tự
nhiên, tăng tiết các cytokin đã hoạt hóa. Sự phối hợp tác dụng của TNF-α và
các cytokin khác gây ra sốt và các triệu chứng toàn thân. TNF-α và IFN-γ
hoạt hóa trở lại đại thực bào gây tình trạng thực bào máu.
"Nguồn: Créput C, 2008" [37].
Trong HCTBM thứ phát, cơ thể mất khả năng loại bỏ các tế bào bị
nhiễm trùng, từ đó làm hoạt hóa quá mức các tế bào gây độc, nhiều cytokin
được tạo ra, các cytokin này hoạt hóa không kiểm soát các đại thực bào.
Những cytokin được tạo ra từ tế bào gây độc và đại thực bào gây ra tổn
thương tế bào và các cơ quan như hoại tử tế bào gan, rối loạn hệ thần kinh
trung ương, giảm các dòng tế bào máu, giảm fibrinogen và đông máu nội
mạch lan tỏa [37].
 11

1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu
Do biểu hiện tổn thương nhiều cơ quan khác nhau và rối loạn sinh học
chủ yếu liên quan đến sản xuất quá mức cytokin nên chẩn đoán HCTBM
thường khó khăn do không có các triệu chứng đặc hiệu. Hầu hết các biểu hiện
của bệnh tương tự các triệu chứng nhiễm trùng toàn thân hoặc biểu hiện rối
loạn về số lượng các dòng tế bào máu. Trước năm 1991, chẩn đoán HCTBM
chủ yếu dựa vào đặc tính mô học của các mẫu sinh thiết hoặc tử thiết lấy từ
tủy xương, gan, lách, hạch [48],[89],[103]. Từ năm 1991, Hội mô bào thế giới
đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM khi bệnh nhân có đầy đủ 5 triệu chứng
lâm sàng và cận lâm sàng sau đây [57]:
1. Sốt
2. Lách to
3. Giảm  2 trong 3 dòng máu ngoại biên: (hemoglobin < 9 g/L, tiểu
cầu < 100.000/mm3, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính < 1000/mm3)
4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  2 mmol/L hoặc  3
SD giá trị bình thường theo tuổi), và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen 
1,5 g/L hoặc  3 SD).
5. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.
Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác.
Sau thời gian đó người ta nhận thấy vẫn có một số bệnh nhân HCTBM
có các triệu chứng âm ỉ, không điển hình hoặc không có đầy đủ 5 tiêu chí nêu
trên. Mặt khác, nhiều trường hợp HCTBM nhưng các triệu chứng xuất hiện
muộn, khi có đủ các tiêu chí chẩn đoán thì bệnh đã đến giai đoạn trầm trọng.
Với các phát triển về sinh học phân tử, một số đột biến gen liên quan tới
HCTBM như các đột biến gen tại vị trí 9q21.3-22, gen PRF1, gen UNC13D,
gen STX11, và gen STXBP2 được nhận diện cho phép chẩn đoán sớm ca
bệnh. Vì vậy, Hiệp hội đã có những thay đổi và bổ sung tiêu chuẩn chẩn đoán
như sau:
 12

Tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM theo Hội mô bào thế giới năm 2004
(HLH-2004) [56].
HCTBM được chẩn đoán khi có ít nhất 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:
* Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử: Người bệnh được chẩn đoán
HCTBM nguyên phát khi phát hiện có đột biến một trong số các gen đặc hiệu:
PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 mà không nhất thiết thỏa tất cả các tiêu
chí chẩn đoán về lâm sàng và cận lâm sàng khác.
* Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm: Khi triệu chứng lâm sàng và
xét nghiệm thỏa ít nhất 5 trong 8 tiêu chí sau:
1. Sốt
2. Lách to
3. Giảm  2 trong 3 dòng máu ngoại biên (hemoglobin< 9 g/L, tiểu cầu
<100.000/mm3, số lượng bạch cầu hạt trung tính< 1000/mm3).
4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  3 mmol/L hay ≥
265 mg/dL) và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen  1,5 g/L).
5. Ferritin >500 ug/L.
6. Tế bào giết tự nhiên giảm hoặc mất hoạt tính.
7. CD25 hòa tan (Interleukin-2 receptor) ≥ 2400 IU/ml.
8. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.
Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác.
So sánh với tiêu chí chẩn đoán năm 1991, tiêu chí năm 2004 [56] có
một số điều chỉnh như sau:
- Tiêu chí về triglycerid máu thay đổi, nâng từ 2 mmol/L lên thành 3
mmol/L.
- Bổ sung thêm 3 tiêu chí mới: hoạt tính của tế bào giết tự nhiên giảm
hoặc mất, ferritin máu trên 500 mg/L (độ nhạy 84%) và CD25 hòa tan trên
2400 IU/ml (độ nhạy 93%).
 13

Như vậy, từ năm 2004, chẩn đoán HCTBM được mở rộng hơn dựa vào
tiêu chuẩn chẩn đoán về sinh học phân tử, hoặc bệnh nhân có đủ 5 trong 8 tiêu
chí nêu trên. Nhờ đó, giảm thiểu bỏ sót các trường hợp HCTBM không điển
hình và tăng khả năng phát hiện sớm các trường hợp triệu chứng xuất hiện
muộn.
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 dựa chủ yếu vào các nghiên cứu về
HCTBM di truyền ở trẻ em. Đối với bệnh nhân người lớn, trong 8 tiêu chí
chẩn đoán này có nhiều triệu chứng gặp trong cả nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn như sốt, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm
fibrinogen máu và tăng triglyceride máu [140].
1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng của HCTBM thường không đặc hiệu, với biểu
hiện cấp tính hoặc bán cấp kéo dài từ 1 đến 4 tuần. Nổi bật nhất là sốt cao liên
tục trên 38,50C và gan, lách, hạch to. Sốt thường là triệu chứng đầu tiên, đôi
khi kéo dài, không tìm ra nguyên nhân, được xếp vào nhóm sốt không rõ
nguyên nhân [72]. Một phần tư các trường hợp HCTBM ở người lớn có triệu
chứng không đặc hiệu ở da như hồng ban, phù, mảng hoặc chấm xuất huyết
[99]. Một nửa số bệnh nhân có tổn thường nhiều cơ quan nội tạng, tiến triển
đến suy đa cơ quan, cần phải điều trị ở khoa Hồi sức tích cực. Gần 60% số
bệnh nhân có thay đổi chức năng gan với các triệu chứng như vàng da, báng
bụng, bệnh não gan. Tổn thương phổi thường gây ra các triệu chứng như ho,
khó thở, suy hô hấp, nhất là những trường hợp HCTBM liên quan đến vi rút.
Triệu chứng đường tiêu hóa trong HCTBM cũng không đặc hiệu, chiếm 18%,
gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc xuất huyết tiêu hóa. Các triệu
chứng ở hệ thần kinh như hôn mê, co giật, viêm màng não, viêm não-tủy, xuất
huyết não chiếm 25% các trường hợp HCTBM. Trong một nghiên cứu đoàn
hệ về HCTBM, bất thường về thần kinh gặp ở 37% bệnh nhân với các biểu
hiện đa dạng từ liệt các dây thần kinh sọ đến rối loạn tri giác và biểu hiện này
 14

có ý nghĩa tiên lượng xấu [59]. Tổn thương thận thường gặp là suy thận cấp
hoặc hội chứng thận hư [99]. Triệu chứng của bệnh nhân HCTBM rất đa
dạng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, quan trọng nhất là triệu chứng
của bệnh nền, các nhiễm trùng liên quan và các biến chứng của HCTBM. Sau
đây (bảng 1.3) là tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng thường gặp của 775 bệnh
nhân HCTBM ở người lớn [99].
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng Tỷ lệ %
Sốt 96
Lách to 69
Gan to 67
Hạch to 33
Phát ban 25
Triệu chứng thần kinh 25
Triệu chứng đường tiêu hóa 18
Tổn thương thận 16
Triệu chứng hô hấp 42

Triệu chứng cận lâm sàng

Thiếu máu, Hb<9 g/dl 67
Giảm tiểu cầu<100.000/mm3 78
Giảm bạch cầu hạt <1000/mm3 42
Tăng Triglyceride>3 mmol/L 42
Giảm fibrinogen máu<1,5 g/L 48
Giảm Na+ máu< 135 mmol/L 78
Tăng men Transaminase (AST và ALT)>40 IU/L 57
Tăng lactate dehydrogenase >500 IU/L 78
Tăng ferritin máu>500 ug/L 90
Tủy đồ có hình ảnh thực bào máu 85
"Nguồn: Ramos-Casals M et al, 2014" [99].
 15

Mặc dù HCTBM có nhiều biểu hiện khác nhau nhưng không phải tất cả
các triệu chứng nêu trên đều nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. Mô tả
các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong HCTBM ở bệnh nhân người
lớn ở từng loại nhiễm trùng khác nhau chẳng những giúp chẩn đoán HCTBM
và còn giúp chẩn đoán các nguyên nhân liên quan đến hội chứng này.
1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân HCTBM
Hơn một thập kỷ vừa qua, các nghiên cứu trong lĩnh vực di truyền và
sinh lý bệnh về HCTBM đã tăng thêm nhiều hiểu biết về bệnh lý này. Qua đó
góp phần cải thiện đáng kể dự hậu của bệnh [133]. Có nhiều kiểu đột biến gen
khác nhau (bảng 1.1), nhưng tất cả đều đưa đến một kiểu hình phổ biến là suy
giảm chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, từ đó
tạo điều kiện thuận lợi cho việc xuất hiện HCTBM. Chức năng của các tế bào
gây độc suy giảm càng nặng thì bệnh xuất hiện càng sớm và lâm sàng càng
trầm trọng [110].
HCTBM nguyên phát có thể chia làm 2 phân nhóm: HCTBM mang
tính gia đình (Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis, viết tắt FHL):
đây là bệnh di truyền lặn và hội chứng thiếu hụt miễn dịch gồm hội chứng
Chediak-Higashi, hội chứng Griscelli 2 và hội chứng hội chứng tăng sinh
lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (bảng 1.1). Đối với HCTBM có tính gia
đình, biểu hiện chủ yếu là triệu chứng của HCTBM. Trong khi đó hội chứng
thiếu hụt miễn dịch, triệu chứng của HCTBM không phải lúc nào cũng hiện
diện mặc dù đây có thể là triệu chứng khởi phát bệnh [71].
Hiện tại có bốn đột biến gen đã được xác định liên quan HCTBM
nguyên phát và một locus gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 9, có
liên quan nhưng chưa xác định được gen cụ thể (bảng 1.1). Với việc xác định
đột biến các gen PRF1, UNC13D, STX11 và STXBP2 trong HCTBM nguyên
phát, chẩn đoán bệnh lý của gen có thể lên đến 40%-80% số bệnh nhân
 16

HCTBM [72],[122]. Tỷ lệ phát hiện các đột biến gen giảm dần theo lứa tuổi
mắc bệnh. Trong số các bệnh nhân HCTBM ở Bắc Mỹ, tỷ lệ đột biến gen phát
hiện cao nhất ở trẻ sơ sinh 45%, tỷ lệ này giảm dần và chỉ còn 6% ở trẻ trên 2
tuổi (bảng 1.4) [72].
Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi ở bệnh nhân Bắc Mỹ
Tuổi bệnh Tần số PRF1 UNC13D STXBP2 STX11 RAB27A % Đột
nhân biến
< 1 tháng 58 16 5 0 0 0 45%
2 tháng-1 tuổi 100 23 15 1 0 0 39%
1 tuổi -2 tuổi 55 7 4 0 0 0 20%
> 2 tuổi 263 7 3 2 2 1 6%

Các nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy đột biến gen ở bệnh nhân
HCTBM cũng khác nhau tùy vào chủng tộc [72]. Nhìn chung, đột biến 2 gen
PRF1 và UNC13D vẫn là những đột biến chiếm tỷ lệ cao nhất (bảng 1.5) [72].
Bảng 1.5: Phân bố đột biến gen theo chủng tộc ở bệnh nhân Bắc Mỹ
Chủng tộc n PRF1 UNC13D STXBP2 STX11 RAB27A
Người da trắng 74 20 (27%) 35 (47%) 16 (22%) 1 (2%) 2 (3%)
Người gốc Tây Ban 58 41(71%) 10 (17%) 1 (2%) 4 (7%) 2 (3%)
Nha và Bồ Đào Nha
Người Mỹ gốc Phi 45 44(98%) 0 1 (2%) 0 0
Người gốc Ả Rập 22 8 (36%) 6 (27%) 4 (18%) 2 (9%) 2 (9%)
Khác/ Không rõ 25 22 (88%) 1 (4%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (4%)

"Nguồn: Jordan MB, 2011" [72].

Đột biến đầu tiên được phát hiện là đột biến gen sản xuất perforin
(PFR1) gây HCTBM có tính gia đình loại 2 (FHL-2) (bảng 1.1) vào năm 1999
[124]. Đây là bệnh di truyền lặn, gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số
10 (10q21-22) [124]. Gen PRF1 có 3 exon, mã hóa cho 376 amino acid và
 17

protein có tên là perforin. Perforin là một thành phần chính được bài tiết từ
các tế bào gây độc, cùng với granzymes làm khởi động cho quá trình gây chết
tế bào đích theo chương trình. Ngoài ra, chất này còn đóng một vai trò quan
trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi miễn dịch [124]. Bằng kỹ thuật PCR
và giải mã trình tự trực tiếp gen PRF1, người ta có thể phát hiện 99% đột biến
gen này. Đột biến perforin hiện diện từ 13% đến 58% các trường hợp
HCTBM có tính gia đình, tùy thuộc vào nguồn gốc dân tộc. Đột biến này
chiếm khoảng 30% bệnh nhân Thổ Nhĩ Kỳ, 40% bệnh nhân Nhật Bản và gần
50% ở bệnh nhân Bắc Mỹ [52]. Kiểu đột biến gen PRF1 cũng không giống
nhau ở các quốc gia. Những bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có xu hướng mang
cùng một kiểu đột biến perforin là 50delTA. Tại Nhật Bản, kiểu đột biến
perforin thường thấy nhất là 1090-1091delCT (chiếm 62,5%), kế đó là
207delC (chiếm 37,5%) (hình 1.3) [135].

Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin ở bệnh nhân HCTBM
"Nguồn: Nagafuji K, 2007" [87].
Một số kiểu đột biến khác của gen PRF1 như Trp374X ở bệnh nhân
HCTBM Thổ Nhĩ Kỳ liên quan với khởi phát bệnh sớm [52]. Tác giả Zhizhuo
 18

H và cs năm 2012 nghiên cứu trên 67 bệnh nhi HCTBM có nhiễm EBV, kết
quả phát hiện 4 bệnh nhi có đột biến gen PRF1, tập trung vào 3 dạng đột biến
sai nghĩa là: c.83G>A, c.503G>A và c.632C>T [152].
Tại Việt Nam, đột biến gen PRF1 cũng được phát hiện ở bệnh nhân nhi
HCTBM [8]. Kết quả giải trình tự gen ở báo cáo này cho thấy bệnh nhân
mang đột biến dị hợp tử c.1168C>T, thay đổi nucleotide C thành nucleotide T
(Arg390stop) và đột biến dị hợp tử c.1284G>A. Giải trình tự gen của cha và
mẹ bệnh nhân cho thấy người cha mang đột biến dị hợp tử c.1168C>T và mẹ
mang đột biến dị hợp tử c.1284G>A. Như vậy bệnh nhân mang hai đột biến
trên là hai đột biến di truyền từ cha và mẹ. Một nghiên cứu khác ở Bệnh viện
Nhi Đồng 1, thành phố Hồ Chí Minh trên 33 bệnh nhi HCTBM, chỉ phát hiện
được 01 trường hợp có đột biến ở exone 2 của gen PRF1 với sự thay thế
nucleotide 10CT (R4C). Tuy nhiên, thay đổi này không có ý nghĩa rõ ràng
nên nhiều khả năng đây chỉ là đột biến điểm (Single Nucleotide
Polymorphism). Một khảo sát khác về HCTBM có tính gia đình trên 124 bệnh
nhân với 63 đột biến khác nhau, một lần nữa người ta thấy rằng các đột biến
gen chuyên biệt có liên quan chặt chẽ đến nguồn gốc chủng tộc [71],[132].
Có nhiều tranh cãi về vai trò của biến đổi perforin đa hình C272T
(A91V) thường gặp ở những bệnh nhân HCTBM có tính gia đình khởi phát
muộn. Từ đó, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thay thế acid amin dẫn đến chức
năng perforin bất thường [139]. Đột biến perforin cũng có liên quan đến bệnh
tự miễn và nhạy cảm với bệnh lý hạch ác tính [34]. Một theo dõi đoàn hệ 23
trường hợp trong y văn, đột biến perforin với 2 allen, trong đó có ít nhất 1 đột
biến sai nghĩa, có 11 người diễn tiến đến bệnh lý hạch ác tính. Tỷ lệ bệnh ác
tính cao trong nghiên cứu đoàn hệ này ủng hộ cho vai trò của perforin trong
giám sát bệnh ung thư [71].
 19

Gen đột biến trong FHL-3, FHL-4, và FHL-5 có liên quan đến quá trình
phóng thích các hạt gây độc tế bào. Đột biến gen UNC13D (FHL-3) chiếm
khoảng 10-32% các trường hợp HLH di truyền [49]. Gen này nằm trên cánh
dài nhiễm sắc thể số 17(17q25). Đây là gen khá lớn, có 32 exons và 31
introns, mã hóa cho 3273 amino acid, protein tạo ra là Munc13–4 bình thường
có vai trò chủ yếu trong quá trình tiết ra các hạt gây ly giải tế bào. Đột biến
trên gen UNC13D gây cản trở quá trình hoạt động bình thường của các hạt
này, có thể kèm theo thực bào tế bào máu. Một nghiên cứu kiểu gen-kiểu hình
dựa trên các chức năng của protein được biểu hiện của 84 bệnh nhân cho thấy
rằng bệnh nhân có hai đột biến mất đoạn, tuổi khởi phát bệnh trẻ hơn đáng kể
so với 2 đột biến sai nghĩa nhưng lớn tuổi hơn so với bệnh nhân FHL-2. Tổn
thương hệ thần kinh trung ương thường gặp ở bệnh nhân FHL-3 hơn ở bệnh
nhân FHL-2 [114]. Gen thứ 3 được phát hiện bị đột biến ở bệnh nhân FHL là
SYNTAXIN 11 (STX11) (FHL-4)[123]. Hầu hết bệnh nhân có đột biến gen
STX11 là người Thổ Nhĩ Kỳ/Gốc người Kurd, và đa số các trường hợp này
bệnh đều khởi phát muộn. Gen STX 11 chỉ có 1 exon, nằm trên nhánh dài của
nhiễm sắc thể số 6 (6q24). Gần đây gen STXB2 (syntaxin-binding protein -2),
mã hóa protein Munc18-2, được xác định là gen thứ tư gây HCTBM có tính
gia đình (FHL-5) [121]. Đột biến mất một phần chức năng các gen PRF1,
UNC13D, và STXBP2 chiếm 14% người lớn mắc HCTBM [151].
 20

Có thể tóm tắt cơ chế các loại HCTBM theo hình sau:

Tế bào lympho
T gây độc Tế bào đích

Chết tế bào
theo chương
trình

Loại FHL Cơ chế

FHL2: Đột biến gen perforin 1. Sự hình thành chưa hoàn chỉnh các hạt
chứa perforin và granzym
Hội chứng Hermansky-Pudlak type 2 2. AP3 giúp các hạt trưởng thành, chúng
Hội chứng Griscelli type 2 bám lên các vi ống qua trung gian protein
Rab27a
FHL3, FHL4, FHL5 3. Sự phóng thích các hạt qua trung gian
của Munc 13-4, bộc lộ các hạt cùng với
syntaxin 11 và Munc18-2, bộc lộ trên màng
tế bào
Rối loạn tăng sinh lympho liên kết với 4. Protein SAP điều chỉnh sự phân cực các
nhiễm sắc thể X (X-linked hạt thích hợp và các protein độc tế bào
lymphoproliferative disorder) được phóng thích tại các synap
FHL2—Đột biến gen perforin 5. Perforin chèn vào màng tế bào đích tạo
ra lổ nhỏ
6. Granzyme đi vào tế bào đích qua các lổ
nhỏ và gây ra chết tế bào theo chương trình
Hình 1.4: Các cơ chế gây hội chứng thực bào máu
Ở tế bào gây độc: Đóng gói các hạt gây độc tế bào (bước 1), vận
chuyển (bước 2), hòa màng (bước 3) và phóng thích ra khỏi tế bào (bước 4).
Ở tế bào đích: hình thành các lổ nhỏ do perforin chèn vào (bước 5) và xâm
nhập vào tế bào đích các loại hạt khác nhau gây độc tế bào (bước 6).
"Nguồn: Rosado FG, 2013" [105].
 21

Trong một thời gian dài, trong bệnh lý HCTBM, người ta chỉ quan tâm
đến đột biến ở đoạn exon của gen gây bệnh. Gần đây, đột biến ở đoạn intron
và đột biến đảo ngược ở gen UNC13D đã được xác định ở bệnh nhân
HCTBM. Những đột biến này là nguyên nhân hàng đầu của FHL tại nhiều
quốc gia Châu Âu [82]. Trên bệnh nhân người lớn, khảo sát các đột biến gen
cho thấy FHL khởi phát trễ ngày càng được chú ý. Tác giả Zhang K và cs
(2011) đã nghiên cứu trên 175 bệnh nhân trên 18 tuổi, kết quả có đến 14%
hiện diện đột biến một trong 3 gen PRF1, MUNC13-4 và STXBP2, trong đó
kiểu genotype A91V-PRF1 là phổ biến nhất [150].
Qua các số liệu nêu trên, chúng ta thấy rằng trong số các đột biến gen
được phát hiện, xác xuất gặp đột biến của 2 gen PRF1 và UNC13D chiếm tỷ
lệ cao nhất dù bệnh nhân đến từ các chủng tộc khác nhau, từ các lứa tuổi khác
nhau. Trong điều kiện ở các cơ sở y tế hiện nay, khảo sát đột biến gen là xét
nghiệm chưa được thực hiện rộng rãi, giá thành còn cao, nên các nghiên cứu
trước đây ở nước ta chỉ khảo sát 2 đột biến gen thường gặp nhất là PRF1 và
UNC13D. Đối với người lớn, HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, tác nhân
nhiễm trùng chiếm tỷ lệ cao nhất và cũng có tiên lượng bệnh xấu nhất là
EBV. Tìm hiểu sự hiện diện của các đột biến này ở bệnh nhân HCTBM liên
quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV-HLH) sẽ cung cấp thêm dữ liệu giúp xử trí
hội chứng này hiệu quả hơn.
1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu
HCTBM nguyên phát và thứ phát thường được kích hoạt sau nhiễm
trùng. Đối với HCTBM thứ phát, nhiễm trùng và bệnh ác tính là 2 nhóm
nguyên nhân quan trọng. Tổng hợp 1108 trường hợp HCTBM liên quan đến
nhiễm trùng của tác giả Manuel Ramos-Casals (2014) [99] cho thấy vi rút là
nhóm tác nhân nhiễm trùng kích hoạt HCTBM thường gặp nhất, chiếm
68,8%. Vi rút có thể gây nhiễm lần đầu ở người khỏe mạnh hoặc tái hoạt ở
 22

bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Trong các trường hợp HCTBM liên quan đến
vi rút, EBV-HLH chiếm tỷ lệ cao nhất: 43,3%; kế đó là HIV chiếm 22,7%;
các vi rút khác như adenovirus, sởi, quai bị, rubella, dengue, hantavirus chiếm
tỷ lệ khá thấp, dưới 10% (bảng 1.6) [85],[99].
Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM (n=1108)
Nhóm tác nhân Tác nhân nhiễm trùng Tần số Tỷ lệ %
a. Vi rút: Epstein-Barr virus 330 43,3
762 (68,8%) HIV 173 22,7
Herpes viruses 74 9,7
Cytomegalovirus 69 9,1
Vi rút viêm gan 20 2,7
Cúm (H1N1, H5N1) 14 1,8
Human parvovirus B19 14 1,8
Các vi rút khác 68 8,9
b. Vi khuẩn: Mycobacterium tuberculosis 78 37,9
206 (18,6%) Rickettsia spp 17 8,2
Staphylococcus spp 15 7,3
Escherichia coli 11 5,3
Vi khuẩn khác 85 41,3
c. Ký sinh trùng: Leishmania spp 17 32,1
53 (4,8%) Plasmodium spp 14 26,4
Toxoplasma spp 10 18,9
Ký sinh trùng khác 12 22,6
d. Vi nấm: Histoplasma spp 18 48,6
37 (3,3%) Vi nấm khác 19 51,4
e. Nhiễm trùng không đặc hiệu:
50 (4,5%)
"Nguồn: Ramos-Casals M, 2014" [99].
 23

Nhóm tác nhân nhiều thứ 2 liên quan đến HCTBM là vi khuẩn chiếm
18,6%. Trong số này HCTBM liên quan đến lao chiếm tỷ lệ cao nhất: 37,9%.
Hơn một nửa các trường hợp lao xảy ra ở bệnh nhân có bệnh nền từ trước và
hơn 80% là lao ngoài phổi. Đây là bệnh cảnh nặng, tỷ lệ tử vong gần 50%
[29]. Ngoài lao, các vi khuẩn khác cũng liên quan đến HCTBM nhưng với tỷ
lệ thấp hơn: Rickettsia spp, Staphylococcus spp, Escherichia coli,
Campylobacter, fusobacterium, mycoplasma, chlamydia, legionnella,
Salmonella, Brucella, Ehrlichia, và một số nhiễm trùng ít gặp khác [85],[99].
Bên cạnh nhóm tác nhân vi rút và vi khuẩn, các nhóm tác nhân như ký sinh
trùng và vi nấm chiếm tỷ lệ khá thấp, tương ứng là 4,8% và 3,3%. Trong y
văn, hai loại vi nấm gồm nấm hạt men như Candida spp, Cryptococcus spp,
Pneumocystis spp và nấm sợi như Histoplasma spp, Aspergillus spp,
Fusarium spp đều có thể là tác nhân liên quan đến HCTBM. Các trường hợp
này thường xảy ra ở bệnh nhân có bệnh nền như AIDS, ung thư hạch, sử dụng
corticoid kéo dài và người được ghép tạng [85].
Các nhiễm trùng liên quan đến HCTBM được đề cập trong y văn
thường là những nhiễm trùng do từng loại tác nhân riêng lẻ. Tuy nhiên, khi
các dòng tế bào máu giảm, nhất là dòng bạch cầu hạt giảm hoặc bệnh nhân có
bệnh lý nền suy giảm miễn dịch thì cùng một thời điểm bệnh nhân có thể
nhiễm trùng cùng lúc nhiều loại tác nhân khác nhau. Nghiên cứu về các
nhiễm trùng này giúp thầy thuốc lâm sàng có hướng xử trí thích hợp các
trường hợp được chẩn đoán HCTBM
1.4.1. Hội chứng thực bào máu liên quan đến vi rút
HCTBM liên quan đến vi rút lần đầu tiên được đề cập vào năm 1979 do
Risdall mô tả một loạt 19 trường hợp [103]. Trong số các vi rút được báo cáo
có liên quan đên HCTBM, vi rút thường gặp nhất liên quan đến HCTBM là
 24

EBV [26],[67],[85],[143]. Ở các quốc gia Đông Á, EBV được xác định là tác
nhân liên quan đến 74% trường hợp HCTBM xảy ra ở trẻ em [105].
1.4.1.1. Hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV
EBV thuộc họ Herpesviridae (human herpes virus 4 hay HHV-4), phân
nhóm -herpesvirinae với cấu tạo gồm lõi DNA được bao bọc bởi
nucleocapsid và lớp vỏ có chứa glycoproteins. Có 2 týp EBV 1 và 2 lưu hành
rộng rãi trong tự nhiên, tuy vậy không thể phân biệt 2 loại này bằng xét
nghiệm huyết thanh.
Nhiễm EBV xảy ra trên phạm vi toàn thế giới. Lứa tuổi thường gặp
nhất là trẻ em nhỏ và thanh niên. Ở người lớn, hơn 90% đã từng bị nhiễm và
có kháng thể chống lại với loại vi rút này. EBV có thể gây bệnh cảnh tăng
đơn nhân nhiễm trùng có kháng thể heterophile với các triệu chứng như sốt,
đau họng, hạch to, tăng bạch cầu lympho không điển hình. Ngoài ra EBV
cũng liên quan đến các bệnh lý ác tính như ung thư biểu mô vùng mũi họng, u
lympho Burkitt, bệnh Hodgkin và u lympho tế bào. Ở các nhóm cư dân có
điều kiện kinh tế xã hội, tình trạng vệ sinh thấp, nhiễm EBV thường diễn ra
sớm ở trẻ nhỏ và ít có triệu chứng. Ngược lại ở các khu vực có điều kiện sống
tốt hơn, nhiễm EBV thường xảy ra muộn hơn, và triệu chứng của bệnh tăng
đơn nhân nhiễm trùng thường gặp hơn. Vi rút thường lây từ người sang người
qua tiếp xúc dịch tiết vùng miệng. EBV cũng lây qua truyền máu và ghép tủy.
Dịch tễ học của EBV liên quan đến HCTBM vẫn chưa được biết rõ
ràng [86]. EBV-HLH được ghi nhận nhiều ở các quốc gia châu Á, ít hơn là ở
Mỹ và các nước châu Âu [85]. Mỗi năm ở Nhật, khoảng 25 trường hợp EBV-
HLH được chẩn đoán với tỷ lệ nữ chiếm đa số, tập trung ở bệnh nhi 1-2 tuổi
[4],[85]. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các quốc gia châu Á có lẽ do khu vực này có
sự hiện diện của các chủng EBV gây bệnh tương tự chủng vi rút phân lập
được ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô vùng mũi họng.
 25

Trong HCTBM, EBV gây nhiễm chủ yếu vào lympho TCD8+ [141],
làm giảm chức năng của các tế bào này, gây ra cơn bão cytokine với việc
phóng thích các cytokine tiền viêm và cytokine loại Th1 [42], bao gồm cả
TNF- và IFN-, gây hoạt hóa thứ phát mô bào (histiocyte) và đại thực bào
[74]. Mặc dù HCTBM liên quan với EBV nhiều khả năng là do rối loạn một
số yếu tố miễn dịch. Tuy nhiên, cơ chế chính xác vẫn chưa được hiểu cặn kẽ.
Hầu hết các trường hợp bệnh này xảy ra ở trẻ em hoặc ở người lớn trước đó
hoàn toàn khỏe mạnh.
a. Chẩn đoán nhiễm EBV
Chẩn đoán nhiễm EBV chủ yếu dựa vào huyết thanh chẩn đoán và xét
nghiệm tìm DNA của EBV trong các dịch cơ thể. Huyết thanh chẩn đoán có
thể phát hiện kháng thể lớp IgM và IgG đối với kháng nguyên sớm (EA),
kháng nguyên capsid (VCA) và kháng nguyên nhân (EBNA) sau khi nhiễm
EBV. Biểu đồ 1.1 mô tả đường biểu diễn nồng độ của các loại kháng thể này
theo thời gian.

Thời gian

Biểu đồ 1.1: Đường biểu diễn thay đổi nồng độ kháng thể sau nhiễm EBV
EA: early antigen (kháng nguyên sớm), VCA: viral capsid antigen (kháng nguyên capsid
của vi rút), EBNA: Epstein-Barr nuclear antigen (kháng nguyên nhân của EBV).
"Nguồn: http://www.viomecum.ch/de/konz/Infektiologie/393-394_EBV.html" [66].
 26

Các trường hợp nhiễm cấp, nhiễm cũ hay nhiễm cũ tái hoạt hiệu giá các
kháng thể trên cũng thay đổi (bảng 1.7).
Bảng 1.7: Giải thích kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV
EA IgG VCA IgM VCA IgG EBNA IgG Giải thích kết quả
- - - - Âm tính
+ - - - Nhiễm EBV cấp
- + - -
+ + - -
+ + + -
+ - + -
- + + -
- - + -
- - + + Nhiễm EBV cũ
- - - +
++ - ++ + Nhiễm EBV tái hoạt
++ + ++ +
"Nguồn: http://www.viomecum.ch/de/konz/Infektiologie/393-394_EBV.html" [66].
Mặc dù có thể giúp chẩn đoán các giai đoạn nhiễm EBV khác nhau,
huyết thanh chẩn đoán có một số giới hạn như dương tính trễ, khó giải thích
kết quả, không thay đổi với điều trị và không biết được tải lượng của EBV. Vì
vậy, kỹ thuật PCR đo tải lượng EBV rất quan trọng, không những giúp xác
định chẩn đoán mà còn giúp tiên lượng kết quả điều trị [85]. Tải lượng EBV ở
bệnh nhân HCTBM cao hơn hẳn ở các trường hợp tăng đơn nhân nhiễm trùng
[148]. Trong bệnh tăng đơn nhân nhiễm trùng, lúc đầu tải lượng EBV còn
cao, dao động khoảng 100-1000 cps/µg bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại
biên. Sau 4-5 tuần, khi phản ứng các lympho T độc tế bào chứa EBV gia tăng,
tải lượng EBV giảm dưới ngưỡng phát hiện. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có
HCTBM, tải lượng EBV khá cao, khoảng 1000-1.000.000 cps/bạch cầu đơn
nhân [148]. Đo số lượng bản sao EBV sau 4 tháng điều trị có thể đánh giá
được đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh [129]. Tải lượng EBV cũng liên
quan đến mức độ nặng của bệnh lý khác liên quan đến EBV [85].
 27

b. Điều trị EBV-HLH

Trong tất cả các trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, EBV-
HLH có tiên lượng xấu nhất [86]. Các biện pháp được sử dụng để điều trị
EBV-HLH gồm:
b1. Điều trị bảo tồn
Điều trị hỗ trợ và hồi sức tích cực, một số trường hợp bệnh có thể thoái
triển. Tác giả Bakhshi S và cs (2005) đã báo cáo một trường hợp EBV-HLH
hồi phục khi sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm trùng đi kèm, truyền máu và
tiểu cầu [21]. Trong y văn, đã có những trường hợp EBV-HLH lui bệnh tự
nhiên được ghi nhận [24]. Tuy nhiên, thời gian theo dõi của những trường
hợp này tối đa chỉ 12 tháng. Bệnh có tái hoạt không và diễn biến sau khi tái
hoạt như thế nào vẫn còn chưa rõ.
b2. Thuốc kháng vi rút EBV
Điều trị kháng vi rút EBV dường như không hiệu quả do EBV đáp ứng
kém với acyclovir, ganciclovir và cidofovir [85],[86]. Trên in vitro, các thuốc
này có tác dụng ức chế DNA polymerase của EBV, qua đó ức chế sự tăng
sinh của vi rút. Tuy nhiên, enzym này chỉ được bộc lộ trong giai đoạn phát tán
nhiễm trùng, trong khi đó nhiễm EBV ở người lớn đa số là nhiễm trùng tiềm
ẩn.
b3. Etoposide
Các thuốc ức chế miễn dịch ức chế đáp ứng quá mức của tế bào T và tế
bào giết tự nhiên, kết hợp với các thuốc hóa trị liệu nhằm ngăn cản sự phân
bào của lymphocyte và đại thực bào đơn nhân là điều trị chủ yếu trong EBV-
HLH. Điều trị sớm làm tăng cơ hội sống còn của bệnh nhân [61]. Etoposide
có hiệu quả trong điều trị bệnh lý do mô bào (histiocyte) và ức chế kháng
nguyên nhân EBV trong những tế bào bị nhiễm EBV. Tử vong ở bệnh nhân
EBV-HLH cao gấp 14 lần ở nhóm không dùng etoposide trong vòng 4 tuần
 28

đầu tiên sau khi xác định chẩn đoán so với nhóm được điều trị etoposide sớm
[64]. Phác đồ có etoposide đóng vai trò hết sức quan trọng trong điều trị bệnh
lý này. Theo kết quả nghiên cứu của Imashuku S (2001), tỷ lệ sống còn có ý
nghĩa nếu dùng etoposide sớm và bệnh nhân nhận được ít nhất 4 liều
etoposide trở lên [64]. Để giảm thiểu nguy cơ bị bạch cầu cấp dòng tủy, liều
cộng dồn của etoposide không nên vượt quá 3000 mg/m2 da [62],[63]. Một
nghiên cứu dọc ở Nhật [65], theo dõi 78 bệnh nhân EBV-HLH, với thời gian
theo dõi trung vị là 43 tháng, tỷ lệ sống còn là 75%, trong đó 66 bệnh nhân
(85%) nhận phác đồ có etoposide, 12 bệnh nhân (15%) ghép tủy xương. Tỷ lệ
tái phát được ghi nhận là 20%. Tuy nhiên, đó là kết quả trong một nghiên cứu
có đến 93,6% ở bệnh nhân dưới 15 tuổi. Ở người lớn, một số báo cáo cho thấy
tỷ lệ điều trị thành công bệnh lý này thấp hơn ở trẻ em [75],[119]. Ngoài
etoposide, một số thuốc được phối hợp để loại bỏ tế bào lympho B bị nhiễm
EBV làm giảm tải lượng vi rút này trong máu và cải thiện hiệu quả điều trị.
b4. Kháng thể đơn dòng
Mặc dù được điều trị tích cực nhưng một số trường hợp bệnh vẫn diễn
tiến không thuận lợi. Trong những trường hợp đó, kháng thể đơn dòng là một
trong những biện pháp được lựa chọn trước khi tiến hành ghép tủy xương.
Rituximab, một kháng thể đơn dòng chống lại CD20 tác dụng lên các tế bào
lympho B trưởng thành, được thêm vào phác đồ điều trị chuẩn để điều trị một
số trường hợp HCTBM liên quan với EBV [22]. Năm 2015, tác giả Omar Al
Asad báo cáo điều trị thành công một trường hợp EBV-HLH khi sử dụng đơn
thuần rituximab [19]. Tuy nhiên, trong HCTBM liên quan với EBV, người ta
còn thấy EBV cũng tăng sinh trong tế bào lympho T và tế bào giết tự nhiên
[141]. Vị trí tác động của các thuốc như rituximab và etoposide được minh
họa trong hình 1.5. Đo tải lượng EBV lặp lại nhiều lần bằng kỹ thuật real-time
PCR cho thấy tải lượng EBV có thể gia tăng trở lại mặc dù không có tế bào
 29

lympho B-CD20. Trong trường hợp này alemtuzumab có thể có hiệu quả
[50],[63].

dexamethasone,
etoposide,
cyclosporine A

Bệnh tăng sinh lympho B

Bệnh tăng sinh lympho T hoặc tế bào NK

Hình 1.5: Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV.
"Nguồn: Imashuku S, 2011" [63].
b5. Ghép tủy xƣơng
Ghép tủy xương là điều trị được lưa chọn ở bệnh nhân HCTBM nguyên
phát, hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X,
nhiễm EBV hoạt động mạn tính và bệnh kháng trị [85]. Đây là biện pháp
được sử dụng sau cùng trong điều trị HCTBM nói chung và EBV-HLH nói
riêng.
Hiện nay ở nước ta, điều trị điều trị EBV-HLH ở bệnh nhân người lớn
vẫn còn gặp nhiều khó khăn. Các biện pháp điều trị như sử dụng kháng thể
đơn dòng, ghép tủy xương chưa được áp dụng rộng rãi trong điều trị HCTBM,
đặc biệt ở bệnh nhân người lớn. Vấn đề chẩn đoán, điều trị và theo dõi diễn
tiến bệnh nhân EBV-HLH hiện tại chưa được nghiên cứu nhiều ở Việt Nam.
 30

1.4.1.2. HCTBM liên quan đến ác vi rút khác thuộc nhóm herpes
Ngoại trừ human herpesvirus 7 (HHV-7), các vi rút khác trong nhóm
herpes đều có ghi nhận liên quan với HCTBM. Trong số đó cytomegalovirus
(hay HHV-5) và human herpesvirus 8 (HHV-8) là 2 loại vi rút thường gặp sau
EBV liên quan đến hội chứng này. HCTBM liên quan đến cytomegalovirus
có thể gặp ở người khỏe mạnh hay người có bệnh lý nền như người bị viêm
loét đại tràng, người bệnh tự miễn, người bệnh ung thư hoặc người có ghép
tạng. Các thuốc như foscarnet hoặc ganciclovir có thể điều trị thành công
trong một số trường hợp [16],[55],[92]. HCTBM liên quan đến HHV-8
thường xảy ra trên người có bệnh nền như sarcoma Kaposi, bệnh Castleman,
rối loạn tăng sinh lympho, nhiễm HIV và người được ghép tạng [86]. Bệnh có
thể hồi phục khi điều trị dựa trên phác đồ có etoposide, rituximab và cắt lách.
Một số trường hợp hồi phục khi dùng thuốc kháng vi rút như ganciclovir và
foscarnet [86].
Trong nhóm những tác nhân kể trên, tại Việt Nam chỉ có HCTBM liên
quan cytomegalovirus là được đề cập đến trong các nghiên cứu trên bệnh nhi
[11],[77]. Ở người lớn, HCTBM liên quan đến loại vi rút này chưa có nghiên
cứu nào đề cập đến trước đây.
1.4.1.3. Hội chứng thực bào máu liên quan đến sốt xuất huyết dengue
Sốt xuất huyết dengue là bệnh phổ biến ở hơn 60 quốc gia, với số mắc
mới hàng năm, theo Tổ chức Y tế Thế giới, ước tính lên đến 50 triệu trường
hợp [146]. Nhiễm vi rút dengue có lẽ là một trong những tác nhân nhiễm
trùng được biết sớm nhất liên quan đến HCTBM [89],[145]. Tuy vậy,
HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm vi rút dengue khá hiếm, tính đến năm
2008 có chưa đến 20 trường hợp báo cáo trong y văn viết bằng tiếng Anh
[69]. Năm 1966, Nelson và cộng sự đã có báo cáo đầu tiên về 7 trường hợp
xác định HCTBM qua tử thiết bệnh nhân bệnh sốt xuất huyết dengue và 2
 31

trường hợp HCTBM ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue nặng (một trường
hợp sốc kéo dài và một trường hợp xuất huyết nặng) [89]. Từ đó các tác giả
này cho rằng HCTBM là giai đoạn cuối của nhiễm siêu vi dengue. Các trường
hợp HCTBM thứ phát sau sốt xuất huyết dengue được đề cập trong y văn đa
số là báo cáo từng ca hoặc hàng loạt ca ở trẻ em và người lớn, cả nam và nữ.
Các báo cáo này tập trung ở các nước có bệnh sốt xuất huyết dengue lưu hành
cao như Việt Nam [77], Thái Lan [120],[136], Malaysia [128], Singapore
[98], Ấn Độ [69],[137], và Colombia [107]. Tỷ lệ HCTBM thứ phát liên quan
đến bệnh sốt xuất huyết chỉ chiếm từ 5% -11% trong tổng số các trường hợp
HCTBM thứ phát nói chung, tương đương với 7%-27% các trường hợp
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng nói riêng [77],[97],[136].
HCTBM là một thể lâm sàng khá đặc biệt ở bệnh nhân sốt xuất huyết
dengue. Ở các trường hợp HCTBM, sau ngày thứ 7, người bệnh vẫn còn sốt
cao, các dòng tế bào máu ngoại biên tiếp tục giảm, lách to, có tăng ferritin,
tăng triglyceride máu, giảm fibrinogen kéo dài, tăng transaminase, và phát
hiện có hình ảnh thực bào tế bào máu trên lam tủy [128]. Bệnh có thể xảy ra ở
bệnh nhân sốt xuất huyết dengue với các mức độ nặng khác nhau như sốt xuất
huyết dengue, sốt xuất huyết dengue có dấu hiệu cảnh báo hoặc sốt xuất huyết
dengue nặng với biểu hiện sốc do thoát huyết tương, xuất huyết nặng và suy
đa tạng [101],[107],[137]. Năm 2012, tác giả Tan LH và cs, báo cáo 6 trường
hợp HCTBM ở bệnh nhân sốt xuất huyết, chỉ có 2 trường hợp là vào sốc
[128]. Chẩn đoán HCTBM thứ phát sau nhiễm vi rút dengue trong giai đoạn
này có thể nhầm với nhiễm khuẩn sau sốt xuất huyết như bội nhiễm phổi, lao.
Cho đến nay vẫn chưa có hướng dẫn điều trị HCTBM thứ phát sau
nhiễm vi rút dengue. Hướng dẫn năm 2004 [56] chỉ áp dụng cho HCTBM di
truyền hoặc HCTBM thứ phát nặng, không đáp ứng với điều trị bệnh nền.
Bên cạnh điều trị hỗ trợ, nâng đỡ chức năng các cơ quan, chờ bệnh tự hồi
 32

phục [69],[88],[128] thuốc được một số tác giả chọn dùng cho bệnh nhân là
dexamethasone [101] hoặc methyl prednisolone phối hợp với globulin miễn
dịch liều cao truyền tĩnh mạch [120], hoặc dexamethasone phối hợp với
cyclosporine [77]. Etoposide không được sử dụng trong điều trị HCTBM liên
quan đến sốt xuất huyết dengue. Bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm vi
rút dengue có thể tử vong trong bệnh cảnh suy đa tạng [128],[137]. Nhìn
chung, kết quả điều trị thể bệnh này thường khả quan, bệnh hồi phục hoàn
toàn, không tái phát.
1.4.1.4. Hội chứng thực bào máu ở ngƣời nhiễm HIV
Ở nước ta, kể từ khi người nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện năm
1990 đến nay, cả nước có hơn 71000 trường hợp người nhiễm HIV/AIDS đã
tử vong [3]. Nguyên nhân tử vong ở người nhiễm HIV phần lớn là do nhiễm
trùng cơ hội nặng như nhiễm nấm toàn thân, viêm màng não do lao, do vi
nấm. HCTBM ở những người nhiễm HIV có thể liên quan trực tiếp đến HIV
hay liên quan các nhiễm trùng cơ hội. Trong các giai đoạn khác nhau của tiến
trình nhiễm HIV đều có thể gặp HCTBM. Các trường hợp HCTBM có thể
gặp ở người nhiễm HIV cấp, nhiễm HIV giai đoạn suy giảm miễn dịch nặng
mắc nhiều loại nhiễm trùng cơ hội hay bệnh ác tính, nhiễm HIV có hội chứng
viêm phục hồi miễn dịch sau điều trị thuốc kháng HIV [45].
Ở bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm HIV cấp, điều trị chủ yếu
Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch, corticosteroid và thuốc kháng
retrovirus. Những trường hợp này thường có tiên lượng tốt [32],[96],[126].
Ở các trường hợp nhiễm HIV giai đoạn cuối, HCTBM có thể liên quan
đến nhiễm trùng cơ hội, bệnh lý ác tính hay chính bản thân HIV. Khi số lượng
tế bào TCD4+ càng thấp, tiên lượng bệnh càng nặng [27]. Biểu hiện lâm sàng
nổi bật là sốt, gan lách to, giảm các dòng tế bào máu ngoại biên. Điều trị bao
gồm thuốc kháng retrovirus, globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch,
 33

corticosteroids, một số bệnh nhân được cắt lách. Tỷ lệ thành công chung
tương đối thấp chỉ 28%, và một nửa số bệnh nhân tử vong trong vòng 1 tháng
sau khi có chẩn đoán [86].
HCTBM cũng có thể xuất hiện 1 đến 3 tuần sau điều trị đặc hiệu HIV,
liên quan đến hội chứng viêm phục hồi miễn dịch của các nhiễm trùng cơ hội
như nhiễm nấm Histoplasma hay bệnh ác tính như bệnh Hodgkin [38],[43].
Điều trị bao gồm thuốc kháng retrovirus, thuốc điều trị đặc hiệu nhiễm trùng
cơ hội hoặc bệnh lý ác tính, etoposide và corticosteroids.
1.4.2. HCTBM liên quan đến vi khuẩn, ký sinh trùng và vi nấm
HCTBM liên quan đến vi khuẩn, ký sinh trùng, vi nấm là một bệnh
cảnh khá hiếm gặp. Các báo cáo thường là báo cáo từng ca hoặc loạt ca. Đặc
điểm chung của những tác nhân này là có thuốc điều trị đặc hiệu. Các vi
khuẩn được đề cập trong y văn gồm vi khuẩn lao, Campylobacter,
fusobacterium, mycoplasma, chlamydia, legionnella, typhoid, rickettsia và
brucella. Trong nhóm vi khuẩn, lao là tác nhân liên quan HCTBM thường gặp
nhất trong nhóm nhiễm khuẩn [29]. Ký sinh trùng có liên quan đến HCTBM,
nhất là ở các nước nhiệt đới là sốt rét và Leishmania, ít gặp hơn là giun lươn
và toxoplasma [117]. Khác với HCTBM liên quan đến vi khuẩn, vi rút và ký
sinh trùng, HCTBM liên quan đến vi nấm hầu hết xảy ra trên người có suy
giảm miễn dịch như nhiễm HIV/AIDS, lymphoma, sử dụng steroid kéo dài và
ở người ghép tạng. Tuy vậy vẫn có trường hợp xảy ra ở người trước đó hoàn
toàn khỏe mạnh [118]. Các loại vi nấm liên quan với HCTBM gồm các loại
nấm hạt men như Candida spp, Cryptococcus spp, Pneumocystis spp, hay các
loại nấm khác như Histoplasma spp, Aspergillus spp, Fusarium spp.
Chẩn đoán HCTBM liên quan với các tác nhân trên đôi khi gặp khó
khăn do nhiều triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh trùng lắp với
triệu chứng của HCTBM như sốt, thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu, lách
 34

to [117]. Tiên lượng bệnh của HCTBM liên quan đến vi khuẩn, ký sinh trùng,
vi nấm dường như tốt hơn đối với HCTBM liên quan đên vi rút, nhất là so với
những vi rút chưa có thuốc điều trị đặc hiệu [85].
Điều trị HCTBM liên quan đến những nhiễm trùng này bao gồm điều
trị đặc hiệu tác nhân, hồi sức tích cực, và điều trị bệnh lý nền. Bệnh có thể hồi
phục tốt với các biện pháp điều trị nêu trên mà không cần dùng đến các thuốc
như corticosteroid, etoposide và cyclosporine [20],[30],[94],[118]. Tuy nhiên,
các trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng tử vong cũng được ghi
nhận trong y văn [39],[117].
1.5. Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng
Điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng cần tiến hành đồng thời 3
biện pháp: hồi sức tích cực; loại bỏ các tác nhân kích hoạt HCTBM, đặc biệt
là tác nhân nhiễm trùng; ức chế phản ứng viêm cũng như ức chế sự tăng sinh
tế bào và sau cùng, nếu các biện pháp trên chưa đạt được hiệu quả mong
muốn, là ghép tủy xương [2],[12],[56],[99].
1.5.1. Hồi sức tích cực:
Các hướng dẫn điều trị hỗ trợ bệnh nhân HCTBM tương tự hướng dẫn
hồi sức các trường hợp suy đa tạng. Phản ứng viêm, rối loạn đông máu và
giảm tiểu cầu có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết tự nhiên. Cần truyền tiểu
cầu, huyết tương tươi đông lạnh hoặc yếu tố VII hoạt hóa trong các trường
hợp xuất huyết cấp, diễn tiến nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân. Các yếu tố
tăng trưởng như yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (granulocyte colony
stimulating factor) sử dụng trong các trường hợp giảm bạch cầu nặng có thể
làm HCTBM diễn tiến nặng hơn [99].
1.5.2. Điều trị đặc hiệu nhiễm trùng:
Điều trị đặc hiệu nhiễm trùng đóng vai trò hết sức quan trọng ở cả
HCTBM nguyên phát và thứ phát. Tuy nhiên, nhiều tác giả đồng ý rằng chỉ
điều trị đặc hiệu nhiễm trùng thường chưa đủ để kiểm soát bệnh, đặc biệt là
 35

HCTBM liên quan đến vi rút nhóm herpes và vi rút cúm [72],[85]. Đối với
HCTBM liên quan đến vi khuẩn, vi nấm và ký sinh trùng, điều trị đặc hiệu tác
nhân liên quan quyết định sự sống còn của người bệnh. Một nghiên cứu ở
bệnh nhân HCTBM liên quan đến lao, điều trị đặc hiệu thuốc kháng lao giúp
cứu sống 60-78% trong khi đó những trường hợp không được điều trị đặc
hiệu đều tử vong [99]. Những trường hợp HCTBM liên quan đến vi rút như
EBV, thuốc kháng vi rút hiệu quả rất hạn chế. Vì vậy cần phối hợp các thuốc
ức chế phản ứng viêm và ức chế tăng sinh tế bào cải thiện dự hậu của bệnh.
1.5.3. Ức chế đáp ứng viêm và ức chế tăng sinh tế bào
Hiện nay hầu như không có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối
chứng áp dụng ở bệnh nhân HCTBM. Phần lớn các nghiên cứu về điều trị
HCTBM ở bệnh nhân người lớn có cỡ mẫu nhỏ và không có nhóm so sánh.
Các nghiên cứu dùng kết hợp thuốc khác nhau, liều sử dụng khác nhau nên
khó áp dụng rộng rãi. Kinh nghiệm điều trị HCTBM ở người lớn chủ yếu dựa
trên điều trị HCTBM nguyên phát với các thuốc như dexamethasone,
etoposide, cyclosporine, và globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch. Phối hợp
các thuốc như dexamethasone, cyclosporine và etoposide được Hội mô bào
thế giới áp dụng lần đầu tiên năm 1994 [58] để điều trị HCTBM nguyên phát,
gồm 8 tuần dexamethasone, etoposide, và methotrexate tiêm kênh tủy (sơ đồ
1.1). Hướng dẫn này được cập nhật dựa vào nghiên cứu năm 2004 [56] với
việc bổ sung thêm cyclosporine ngay từ đầu và hydrocortisone tiêm kênh tủy
(sơ đồ 1.2). Đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, áp dụng phối hợp
điều trị này chủ yếu ở những trường hợp EBV-HLH.
 36

Điều
Điều trịtrịban
banđầu
đầu Điều trị củng cố/ghép tế bào gốc
Dexamethasone hàng ngày Dexamethasone tĩnh mạch

Etoposide
Cyclosporin A
Methotrexate
tiêm kênh tủy*

Tuần

Sơ đồ 1.1: Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-94.
Ghi chú: *: Chỉ định tiêm kênh tủy khi bệnh nhân có bệnh hệ thần kinh trung
ương kéo dài hoặc những trường hợp bệnh hệ thần kinh trung ương tái hoạt.
"Nguồn: Henter JI, 2002" [57].

Điều trị ban đầu Điều trị củng cố/ghép tế bào gốc

Dexamethasone
e
Etoposide
Cyclosporin A
Methotrexate,
hydrocortisone
tiêm kênh tủy
đánh giá Tuần

Sơ đồ 1.2. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-2004.
Ghi chú: Chỉ định tiêm kênh tủy khi có triệu chứng tiến triển của hệ thần
kinh trung ương hay bất thường dịch não tủy kéo dài.
"Nguồn: Henter JI, 2007" [56].
 37

Trong các glucocorticoid, dexamethasone được ưu tiên lựa chọn ở

những bệnh nhân HCTBM có triệu chứng hệ thần kinh trung ương vì thuốc
này qua hàng rào máu não tốt hơn các cortioid khác như prednisone hay
prednisolone.
Cyclosporine là thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng ở cả trẻ em và
người lớn mắc HCTBM. Nghiên cứu 2004 sử dụng cyclosporine ngay từ đầu
thay vì sử dụng sau giai đoạn điều trị tấn công như nghiên cứu 1994. Ngoài
ra, các thuốc ức chế calcineurin khác chưa có nghiên cứu ở bệnh nhân
HCTBM người lớn ngoại trừ một số trường hợp được báo cáo có hiệu quả khi
dùng tacrolimus [142].
Etoposide cần sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy thận, giảm albumin
máu và tăng bilirubine máu globulin kháng tuyến ức và thay huyết tương.
Mặc dù các biện pháp trên được khuyến cáo sử dụng nhưng hiệu quả đối với
bệnh nhân người lớn còn nhiều hạn chế [100].
Sử dụng immunoglobulin truyền tĩnh mạch để điều trị HCTBM ở người
lớn liên quan đến nhiều nguyên nhân khác nhau cũng cho kết quả hứa hẹn,
đặc biệt ở bệnh nhân nhiễm trùng và bệnh tự miễn với tỷ lệ sống thay đổi từ
59 đến 75% [47].
1.5.4. Các biện pháp điều trị khác
Sử dụng kháng thể đơn dòng:
Trong trường hợp điều trị ban đầu thất bại, một số kháng thể đơn dòng
được đề nghị sử dụng thêm như rituximab, infliximab, và etanercept. Có rất ít
dữ liệu ủng hộ cho điều trị các thuốc này, tùy từng bệnh nhân mà lựa thuốc
thích hợp nhất như dùng thuốc kháng TNF cho bệnh nhân HCTBM và viêm
đa khớp dạng thấp, thuốc chống interleukin 1 (anakinra) và interleukin-6
(tocilizumab) cho bệnh nhân bệnh Still khởi phát ở người lớn, thuốc phá hủy
tế bào lympho B (rituximab, belimumab) cho những trường hợp lupus ban đỏ
hệ thống, hội chứng Sjogren. Ở bệnh nhân EBV-HLH có hoặc không kèm
 38

theo ung thư hạch, rituximab có thể là lựa chọn sau cùng khi các điều trị khác
thất bại [40]. Vai trò của globulin miễn dịch truyền tĩnh trong HCTBM vẫn
chưa được xác định chắc chắn. Phác đồ globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch
phối hợp với steroids dường như hiệu quả kém hơn phác đồ có etoposide.
Ghép tủy xƣơng
Đối với HCTBM di truyền và HCTBM nặng, kháng trị, cần được xem
xét ghép tủy xương. Tác giả Arico và cộng sự tổng kết 122 trường hợp điều
trị, cho thấy ghép tủy xương có kết cục tốt hơn nhiều so với nhóm bệnh nhân
không được ghép tủy (66% so với 10%) [18]. Nghiên cứu HLH-94, kết hợp
hóa trị với ghép tủy xương ở 113 trẻ em HCTBM cho thấy khả năng sống còn
chung sau 3 năm là 56% (63 trẻ sống trong số 113 trường hợp), và 52% đối
với HCTBM di truyền (13/25 trường hợp) [57]. Chỉ định ghép tủy xương
được trình bày theo sơ đồ 1.3

HCTBM di truyền Điều trị duy trì đến ghép tủy

Khởi đầu hóa

trị: 8 tuần
Bệnh kéo dài
Không xác định được
HCTBM di truyền
Bệnh thoái lui

Ngưng điều trị Tái hoạt

Sơ đồ 1.3: Chỉ định ghép tủy xương trong hội chứng thực bào máu
"Nguồn: Henter JI, 2007" [56].
HCTBM ở người lớn ngày càng được chú ý nhiều hơn trong thời gian
gần đây. Biểu hiện lâm sàng của bệnh thường nặng, ảnh hưởng đến nhiều cơ
quan trong cơ thể. Ở trẻ em bệnh thường được chẩn đoán và điều trị ở chuyên
khoa nhi. Tuy nhiên, ở người lớn, do có nhiều bệnh nền khác nhau nên bệnh
nhân được chẩn đoán và xử trí tại nhiều chuyên khoa khác nhau. Cho đến nay
 39

các nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị HCTBM ở người lớn chủ yếu là báo
cáo hàng loạt ca hoặc nghiên cứu không có nhóm chứng. Tiếp cận một trường
hợp HCTBM người lớn thường dựa vào kinh nghiệm của thầy thuốc và ý kiến
của các chuyên gia. Do vậy, tìm hiểu về các tác nhân nhiễm trùng, các đột
biến gen đặc hiệu, cũng như theo dõi lâu dài diễn tiến bệnh sẽ đóng góp vào
kinh nghiệm chẩn đoán và xử trí, góp phần cải thiện tỷ lệ tử vong thể bệnh
phức tạp này.
 40

Chƣơng 2:
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Nhiễm B (Khoa điều trị bệnh nhân
sốt kéo dài, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm Leptospira, sốt ve mò, một số bệnh
nhiễm khuẩn khác) và Khoa Cấp cứu- Hồi sức tích cực - Chống độc người lớn
thuộc Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, từ tháng 05/2012 đến tháng 08/2015. Những
bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng thực bào máu nằm điều trị tại các Khoa
khác trong bệnh viện đều được chuyển về một trong hai Khoa này để được
chẩn đoán và điều trị.
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
- Dân số đích: Bệnh nhân người lớn được chẩn đoán hội chứng thực bào máu.
- Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân người lớn, nhập Bệnh viện Bệnh nhiệt đới,
được chẩn đoán HCTBM liên quan đến nguyên nhân nhiễm trùng.
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả kết hợp với mô tả theo chiều dọc.
2.2.2. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu cho mục tiêu 1:
Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong các tiêu chí chẩn
đoán HCTBM thay đổi từ 65% đến 100% [71]. Để ước tính tỷ lệ các triệu
chứng trong tiêu chí chẩn đoán HCTBM trong nghiên cứu, công thức tính cỡ
mẫu sau đây được sử dụng:
Z21-/2p (1-p)
n=
d2
Với p= 0,65; chọn sai số cho phép d=9,5% và =0,05  Z21-/2=1,96
Thay vào công thức trên, ta tính được n= 97.
 41

Cỡ mẫu cho mục tiêu 2:

HCTBM liên quan đến nhiễm trùng do nhiều tác nhân gây ra, trong đó
EBV chiếm tỷ lệ cao nhất. Một nghiên cứu trước đây ở Việt Nam, HCTBM
liên quan đến EBV chiếm 57,6% [77]. Để ước tính tỷ lệ nhiễm EBV ở bệnh
nhân người lớn mắc HCTBM, áp dụng công thức tính cỡ mẫu như tính cho
mục tiêu 1, với p= 0,57, sai số chọn d=0,1 và =0,05  Z21-/2=1,96. Thay
vào công thức trên, ta tính được n= 94.
Như vậy để thực hiện các mục tiêu đã đề ra, cỡ mẫu tối thiểu cần thiết
cho nghiên cứu này là 97 bệnh nhân.
Cỡ mẫu cho mục tiêu 3:
Cỡ mẫu chung của 2 mục tiêu trên đảm bảo có giá trị để phân tích diễn
biến và kết quả điều trị của những trường hợp được chọn vào nghiên cứu.
2.2.3. Phƣơng pháp chọn mẫu
Nghiên cứu nhận tất cả các trường hợp thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh trong
thời gian nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn chọn bệnh
 Bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên.
 Thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM theo Hội mô bào thế giới năm
2004 [56], có điều chỉnh theo điều kiện xét nghiệm lúc tiến hành
nghiên cứu, nghĩa là bệnh nhân có ít nhất 5 trong 6 tiêu chí sau:
 Sốt: nhiệt độ cơ thể  38,30C.
 Giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên (hemoglobin < 9
g/dL, tiểu cầu <100.000/mm3, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính
(neutrophil) <1000/mm3).
 Lách to
 Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  3 mmol/L),
và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen  1,5 g/L).
 Ferritin  500 ug/L.
 42

 Tủy đồ: Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương. Không kèm
bằng chứng bệnh ác tính khác.
 Đồng ý tham gia nghiên cứu
- Tiêu chuẩn loại trừ:
- Người đang mắc các bệnh mạn tính, có giảm các dòng tế bào máu như
xơ gan, suy tủy, cường lách, bệnh Thalassemia.
- HCTBM liên quan đến bệnh ác tính: dựa vào kết quả sinh thiết như
sinh thiết hạch giúp chẩn đoán ung thư hạch, hoặc dựa vào chẩn đoán hình
ảnh: chụp CTscan hay chụp cộng hưởng từ thấy có hình ảnh u các cơ quan
trong ổ bụng hay trong lồng ngực.
- HCTBM liên quan đến bệnh tự miễn: dựa vào lâm sàng gợi ý bệnh lý
tự miễn như hồng ban ở mặt, đau khớp, rụng tóc, kết quả xét nghiệm chẩn
đoán bệnh tự miễn như ANA.
- HCTBM liên quan đến lao do bệnh lý này được điều trị đặc hiệu tại
bệnh viện chuyên khoa lao Phạm Ngọc Thạch.
- Bệnh nhân HCTBM bỏ viện khi chưa hoàn tất quá trình theo dõi và
làm các xét nghiệm để chẩn đoán tác nhân nhiễm trùng.
2.2.4. Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 05/2012 đến tháng 08/2015.
Địa điểm thực hiện: Bệnh viện Bệnh nhiệt đới - 764 Võ Văn Kiệt,
Phường 1, Quận 5, TP.HCM.
2.2.5. Định nghĩa biến số dùng trong nghiên cứu
- Đặc điểm dân số:
+ Tuổi tính từ lúc sinh đến lúc tham gia nghiên cứu
+ Giới tính: Nam, nữ
+ Nơi cư ngụ: TP.HCM và các tỉnh
 43

- Lâm sàng:
+ Sốt: khi nhiệt độ nách cộng thêm 0,50C cao hơn 38,30C.
+ Thời gian sốt: từ lúc sốt đến lúc nhập Bệnh viện Bệnh nhiệt đới
+ Lách to: khi kích thước lách  12 cm trên siêu âm.
+ Gan to: khi chiều cao gan  15 cm trên siêu âm.
+ Vàng da: khi da và hoặc kết mạc mắt vàng đồng thời Bilirubin toàn
phần > 34,2 µmol/L.
+ Hạch to: khi kích thước hạch Hạch to  0,5 cm (cổ, nách),  1 cm (bẹn)
+ Rối loạn tri giác: Dựa vào thang điểm đánh giá hôn mê (Glasgow
Coma Score), bệnh nhân được xem có rối loạn tri giác điểm Glasgow Coma
Score dưới 15.
+ Kết quả điều trị: Hồi phục tốt, còn sốt xin về, bệnh nặng-tử vong.
- Cận lâm sàng:
+ Giảm các dòng tế bào máu ngoại biên: Giảm dòng hồng cầu khi
hemoglobin< 9 g/dL, giảm dòng tiểu cầu khi tiểu cầu<100.000/mm3, giảm
bạch cầu đa nhân trung tính khi neutrophil <1000/mm3. Giảm ít nhất 2 dòng
tế bào máu khi bệnh nhân có giảm ít nhất 2 trong 3 dòng: bạch cầu, hồng cầu,
tiểu cầu.
+ Hình ảnh thực bào trên lam tủy: Khi thực hiện tủy đồ, đọc lam tủy
thấy có hình ảnh thực bào tế bào máu
+ Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn: Định nghĩa dựa vào Hội
nghị Đồng thuận Quốc tế về nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng lần thứ
nhất năm 1991 [28], có bổ sung cập nhật tại Hội nghị đồng thuận lần thứ hai
vào năm 2001 [79]. Theo đó, bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết khi có hội chứng
đáp ứng viêm toàn thân do nhiễm khuẩn kèm theo bằng chứng của giảm tưới
máu mô hoặc rối loạn chức năng một hoặc nhiều cơ quan sau:
 44

* Hạ huyết áp: huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm hơn 40 mmHg
so với HA bình thường trước đó mà không có nguyên nhân nào khác.
* Rối loạn chức năng hô hấp khi: PaO2 /FiO2  250 hoặc  200 nếu có
viêm phổi.
* Thiểu niệu: thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/h kéo dài trong 2 giờ mặc
dù có hồi sức dịch truyền đầy đủ.
* Creatinine> 2 mg/dL (176,8 µmol/L)
* Bilirubin >2 mg/dL (34,2 µmol/L)
* Toan chuyển hóa không tìm được nguyên nhân nào khác: pH ≤ 7,3
hoặc kiềm thiếu ≥ 5 mEq/L và Lactate huyết tương cao hơn 1,5 lần giới hạn
trên của giá trị bình thường.
* Tiểu cầu < 80.000/µL hoặc giảm hơn 50% giá trị tiểu cầu cao nhất
trong vòng 3 ngày trước đó.
* Sốc nhiễm khuẩn: Hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg, hoặc
giảm hơn 40 mmHg so với huyết áp bình thường trước đó mà không có
nguyên nhân nào khác), tình trạng này kéo dài ít nhất 1 giờ mặc dù đã truyền
dịch đầy đủ. Hoặc cần phải dùng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp tâm thu
≥ 90 mmHg hoặc huyết áp trung bình ≥ 70 mmHg.
+ Huyết thanh chẩn đoán EBV (IgM, IgG): dương tính hay âm tính
+ Nhiễm EBV và nhiễm cytomegalovirus khi xét nghiệm PCR EBV và
PCR CMV trên ngưỡng phát hiện (ngưỡng phát hiện của EBV DNA và CMV
DNA đều là 500 bản sao/ml).
+ Phân lập tác nhân nhiễm trùng dựa trên kết quả cấy máu, cấy tủy
xương, xét nghiệm bằng kỹ thuật PCR, huyết thanh chẩn đoán. Định danh cụ
thể các loại tác nhân nhiễm trùng thuộc nhóm vi rút, vi khuẩn, ký sinh trùng,
vi nấm.
 45

+ EBV-HLH khi bệnh nhân có đủ các tiêu chí chẩn đoán HCTBM, xét
nghiệm PCR EBV DNA trên ngưỡng phát hiện và không xác định được
nhiễm trùng nào khác đi kèm tại thời điểm chẩn đoán HCTBM.
+ Nhiễm HIV khi 3 test kháng thể chẩn đoán HIV dương tính (1 test
nhanh và 2 test ELISA hoặc 3 test ELISA).
+ Sốt xuất huyết dengue khi bệnh cảnh lâm sàng phù hợp và huyết
thanh chẩn đoán sốt xuất huyết dengue (+) và/hoặc NS1 (+).
+ Thương hàn khi bệnh nhân nhập viện vì sốt, kết quả cấy máu hoặc
cấy tủy xương dương tính Salmonella Typhi hay Salmonella Paratyphi A,B,C.
+ Nhiễm Leptospira khi biểu hiện lâm sàng phù hợp và hiệu giá kháng
thể trong xét nghiệm MAT lần đầu ≥ 400 và lần 2 làm sau 1 tuần, hiệu giá
kháng thể tăng gấp 4 lần so với lần đầu (thực hiện ở Viện Pasteur TP.HCM).
+ Sốt ve mò: chẩn đoán khi bệnh nhân có yếu tố dịch tễ phù hợp, lâm
sàng có nốt loét điển hình và đáp ứng tốt với kháng sinh đặc hiệu sốt ve mò
như doxycycline hay azithromycin uống.
+ Chẩn đoán lao: khi bệnh nhân có triệu chứng nhiễm lao chung như
sốt, sụt cân, đổ mồ hôi về đêm kèm có kết quả xét nghiệm phù hợp bệnh lao
như tìm thấy tìm thấy trực khuẩn kháng alcool- acid (AFB: acid-fast bacilli)
khi soi đàm, nang lao trên mẫu sinh thiết hạch, kết quả xét nghiệm dịch cơ thể
như dịch màng phổi, dịch màng bụng, dịch não tủy phù hợp với đặc điểm dịch
do lao.
+ Sốt rét: khi người bệnh có sốt, phết máu ngoại biên phát hiện ký sinh
trùng sốt rét thể dưỡng bào và/hoặc test nhanh tìm kháng nguyên HRP2
(histidine-rich protein 2) hoặc pLDH (parasite specific lactate dehydrogenase)
chẩn đoán sốt rét dương tính.
+ Nhiễm Trypanosoma evansi khi bệnh nhân có sốt, phết máu ngoại
biên soi dương tính, huyết thanh chẩn đoán dương tính và định danh bằng kỹ
thuật PCR xác định Trypanosoma evansi.
 46

+ Nhiễm nấm máu Talaromyces marneffei và Histoplasma capsulatum

khi lâm sàng có sốt, cấy máu và/hoặc cấy tủy xương dương tính và định danh
được tác nhân gây bệnh.
+ Đột biến gen PRF1 và UNC13D: Có đột biến hay không, các kiểu đột
biến được phát hiện.
2.2.6. Kỹ thuật thực hiện các xét nghiệm quan trọng trong nghiên cứu
2.2.6.1. Tủy đồ:
Tủy đồ do các bác sĩ được đào tạo về chuyên ngành Truyền máu và
Huyết học thực hiện và đọc kết quả. Bệnh nhân được đưa đến Bệnh viện
Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh để làm xét nghiệm này.
Trường hợp bệnh nhân nặng, thủ thuật chọc tủy được thực hiện tại Khoa Cấp
cứu- Hồi sức tích cực- Chống độc Bệnh viện Bệnh nhiệt đới.
Cách thức thực hiện thủ thuật lấy bệnh phẩm tủy xương: sát khuẩn và
gây tê vùng gai chậu sau trên của người bệnh, vị trí làm thủ thuật chọc tủy.
Chọc kim vuông góc với mặt da, rút lòng kim, lấy 1 - 1,5 ml tủy xương, kéo
các tiêu bản tủy, thực hiện quy trình nhuộm Giemsa, sau đó đọc kết quả dưới
kính hiển vi vật kính 10X, 40X, 100X. Bác sĩ chuyên khoa Huyết học sẽ đọc
kết quả trên các tiêu bản nhuộm và kết luận.
2.2.6.2. Cấy máu: Mỗi bệnh nhân được lấy 8-10 mL máu tĩnh mạch, bơm
vào chai cấy máu BACTEC, ủ trong tủ cấy tự động ở nhiệt độ 37 0C của hệ
thống cấy máu BACTEC. Phương pháp này phát hiện sự hiện diện của vi
khuẩn hiếu khí và vi nấm trong máu bệnh nhân. Trường hợp cấy máu dương
tính, kháng sinh đồ sẽ được thực hiện tùy theo loại vi khuẩn được phát hiện.
2.2.6.3. Phát hiện và đo tải lƣợng EBV bằng kỹ thuật Real-time PCR
Trình tự mồi và mẫu dò được thiết kế để khuếch đại một vùng bảo tồn
trên gen EBNA-1. Mẫu dò Taqman được đánh dấu ở đầu 5’ một phân tử phát
huỳnh quang và một phân tử hấp thu ở đầu 3’. Ở điều kiện nguyên vẹn, không
có hiện tượng phát quang, nhưng khi có sự hiện diện của EBV DNA, mẫu dò
 47

Taqman gắn bổ sung với mạch khuôn DNA và bị ly giải bởi enzyme DNA
polymerase, giải phóng phân tử huỳnh quang tạo ra sự phát tín hiệu huỳnh
quang. Cài đặt chương trình luân nhiệt: 5 phút hoạt hóa enzyme ở 95 oC, 45
chu kì khuyếch đại PCR (95oC -30 giây, 51oC - 30 giây, 72oC -30 giây). Tín
hiệu huỳnh quang được thu nhận ở 51oC ở mỗi chu kì.
Trình tự mồi và mẫu dò sử dụng
Primers Sequences (5’-3’ )
EBV-F1 GAGGAATTGCCCTTGCTATT
EBV-R1 CCTTAGTGGGCCAGGTTGT
EBV Taqman probe FAM -TCGTCTCCCCTTTGGAATGGC-TAMRA
Diễn giải kết quả:
Kết quả PCR của mẫu bệnh phẩm chỉ được xác định khi thỏa mãn các điều
kiện sau:
- Chứng dương cho kết quả PCR dương tính.
- Chứng âm cho kết quả PCR âm tính.
Kết quả PCR dương tính khi giá trị Cp dưới 40 và đường biểu diễn tín
hiệu huỳnh quang đặc trưng cho phản ứng real-time PCR. Nồng độ EBV
DNA trong huyết tương được biểu diễn dưới dạng bản sao (copies)/ml huyết
tương. Đường chuẩn được ghi nhận từ dãy nồng độ plasmid. Giá trị Cp của
mẫu so với đường chuẩn để tính số bản sao EBV DNA. Từ số bản sao/ul (a)
có được từ máy xét nghiệm, thể tích dung dịch thu hồi DNA (b) và thể tích
mẫu tách chiết ban đầu (c), tính tải lượng EBV/ml huyết thanh/huyết tương
phản ứng theo công thức: a x b x 1000/c.
2.2.6.4. Xét nghiệm tìm đột biến 2 gen PRF1 và UNC13D
Lấy 2 ml máu toàn phần đựng vào ống có chứa chất chống đông, vận
chuyển đến Trung tâm Y sinh học phân tử- Đại học Y Dược TP.HCM. Trích
huyết tương, lưu mẫu ở nhiệt độ âm 700C. Thực hiện phân tích đột biến gen
trên mẫu máu lưu trữ như sau:
 48

* Khảo sát đột biến gen Perforin (PRF1):

Tách chiết genomic DNA: Dùng QIAamp DNA Kit (Qiagen, Mỹ) để
tách chiết genomic DNA từ 200 µL máu ngoại biên theo hướng dẫn của nhà
sản xuất.
Thực hiện PCR: Khuếch đại exon 2 và 3 của gen PRF1 bằng 2 cặp mồi
riêng biệt (mồi cho exon 2 gồm 5’-aagggagcagtcatcctcca-3’ và 5’-
tggaggactctgcctttcca-3’, mồi cho exon 3 gồm 5’-atgggggaaatactcccctg-3’và
5’-gtgagaaccccttcagtcca-3’). Sản phẩm PCR được phát hiện bằng điện di trên
thạch agarose 1,5% có nhuộm ethidium bromide và quan sát dưới màn soi gel
Pringraph (Atto, Nhật Bản). Sản phẩm PCR được tinh sạch bằng QIAquick
Gel Extraction kit (Qiagen, Mỹ) và được kiểm tra lại bằng điện di trên thạch
agarose 1,5%.
Thực hiện giải trình tự chuỗi DNA: Sản phẩm PCR đã được tinh sạch
sẽ được thực hiện phản ứng cycle sequencing với BigDye V3.1 từ Applied
Biosystems, theo 2 chiều xuôi và ngược cho mỗi exon. Sản phẩm sau đó được
kết tủa bằng ethanol, hòa tan trong Hi-Di formamide, biến tính ở 950C trong 2
phút trước khi làm lạnh đột ngột. Trình tự DNA được đọc bằng máy ABI
3130 Genetic Analyzer, với POP-7 polymer và capillary 50 cm (Applied
Biosystems, Mỹ). Kết quả được phân tích bằng phần mềm SeqScape. Trình tự
gen được phân tích và đối chiếu với trình tự gen chuẩn của ngân hàng gen thế
giới (GeneBank) với mã số NG_009615
* Khảo sát đột biến gen UNC13D
Dựa trên cơ sở nghiên cứu trước đây ở Việt Nam, chỉ phát hiện có đột
biến tại exon 31 của gen UNC13D [9] nên nghiên cứu này thực hiện PCR và
giải trình tự DNA trên vùng exon 31 của gen UNC13D.
 49

Thực hiện PCR: khuếch đại exon 31 của gen UNC13D (NG_007266)
bằng mồi xuôi 5’- accaagtgggtgaacccatg-3’ và mồi ngược 5’-
ctggctcccgtctccaggga-3’.
Phát hiện sản phẩm PCR và giải trình tự DNA được thực hiện tương tự
như với gen PRF1.
2.2.6.5. Xét nghiệm chẩn đoán Trypanosoma evansi dựa vào kỹ thuật:
Soi phết máu ngoại biên, đếm mật độ ký sinh trùng, thực hiện tại Khoa
xét nghiệm - Bệnh viện Bệnh nhiệt đới.
Định danh tác nhân dựa vào xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán và PCR
(polymerase chain reaction), thực hiện tại Phòng Ký sinh trùng, Khoa Thú y,
Đại học Kasetsart, Thái Lan. Huyết thanh chẩn đoán sử dụng phương pháp
CATT/T.evansi, ngưng kết trực tiếp giữa kháng nguyên và kháng thể trên bản
nhựa (Card Agglutination Test for Trypanosomiasis). Định danh ký sinh trùng
bằng các phản ứng PCR với các mồi đặc hiệu như sau:
- PCR sử dụng cặp mồi đặc hiệu cho Trypanozoon Typ1 (Desquesnes
et al, 2002), TBR (Moser et al., 1989).
- PCR sử dụng cặp mồi đặc hiệu cho Trypanosoma evansi EVA
(Masiga, 1994), TEPAN (Panyim et al, 1993).
- PCR chẩn đoán phân biệt sử dụng cặp mồi đặc hiệu cho Trypanosoma
lewisi (Desquesnes et al, 2002).
2.2.7. Các bƣớc tiến hành
Bệnh nhân nhập Bệnh viện Bệnh nhiệt đới đủ tiêu chuẩn nhận vào và
đồng ý tham gia nghiên cứu được quy định mã nhận diện theo số thứ tự. Các
dữ liệu về yếu tố dịch tễ, triệu chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm được
ghi nhận vào phiếu thu thập số liệu.
 50

Nếu bệnh nhân được chẩn đoán HCTBM liên quan đến lao, bệnh ác
tính hoặc bệnh tự miễn, hội chẩn và chuyển chuyên khoa tương ứng để được
điều trị theo chuyên khoa. Các trường hợp này bị loại khỏi nghiên cứu.
Đối với tác nhân nhiễm trùng, điều trị đặc hiệu theo tác nhân liên quan
và hồi sức tích cực. Trường hợp bệnh nhân có bệnh nền là bệnh nội khoa, sau
khi điều trị nhiễm trùng ổn định, giới thiệu hoặc chuyển sang chuyên khoa
phù hợp để bệnh nhân được điều trị tiếp. Nếu tác nhân nhiễm trùng là lao, hội
chẩn và chuyển điều trị tiếp tại chuyên khoa lao. Đối với các trường hợp
EBV-HLH, hội chẩn bác sĩ chuyên khoa huyết học. Trường hợp bệnh nhân có
tải lượng EBV cao, đồng thời không xác định được các nhiễm trùng đi kèm,
hóa trị theo hướng dẫn HLH-2004 [56], theo dõi diễn tiến nồng độ EBV và
đáp ứng với điều trị. Khi bệnh nhân có các biểu hiện nặng liên quan đến các
chuyên khoa khác nhau, hội chẩn với các chuyên khoa này như chuyên khoa
lao, chuyên khoa huyết học để bệnh nhân được xử trí thích hợp. Các bước
khảo sát chẩn đoán HCTBM và điều trị được mô tả theo sơ đồ sau:
 51

Bệnh nhân nghi ngờ HCTBM (sốt, giảm các dòng tế bào máu)

CTM, siêu âm bụng, triglyceride, fibrinogen, ferritin, tủy đồ

<5 tiêu chí chẩn đoán HCTBM Thỏa ≥ 5 tiêu chí chẩn đoán HCTBM

Lặp lại các xét nghiệm trong vòng 1 tuần Cung cấp thông tin và ký giấy
chấp thuận tham gia nghiên cứu

<5 tiêu chí chẩn đoán HCTBM - Tiếp tục tìm nguyên nhân theo gợi ý
lâm sàng
- XN chức năng của các cơ quan

Bệnh tự miễn, Thỏa tiêu chuẩn chọn

Loại bệnh: Xét nghiệm vi
bệnh ác tính, lao
sinh tìm kiếm tác nhân
nhiễm trùng
Theo dõi cho đến
Hoàn tất phiếu - Điều trị theo tác nhân được
khi mất dấu hoặc
thu thập chẩn đoán, hồi sức.
đến khi khi bệnh
nhân tử vong - XN tìm đột biến gen nếu
HCTBM liên quan EBV
- Theo dõi kết quả điều trị
trong lúc nằm viện

Sơ đồ 2.1: Các bước khảo sát chẩn đoán và điều trị HCTBM
Khi được nhân vào nghiên cứu, bệnh nhân được thu thập các thông tin sau:
- Thông tin dân số mẫu: Tuổi, giới, nơi cư ngụ.
- Triệu chứng lâm sàng từ lúc khởi phát bệnh đến lúc chẩn đoán
HCTBM.
- Xét nghiệm cận lâm sàng:
+ Xét nghiệm giúp chẩn đoán HCTBM: công thức máu, siêu âm bụng,
ferritin, triglyceride lúc đói, fibrinogen, tủy đồ.
+ Xét nghiệm vi sinh chẩn đoán tác nhân: cấy máu, phết lam soi, test
nhanh chẩn đoán, huyết thanh chẩn đoán, PCR tùy từng loại vi sinh vật.
 52

+ Xét nghiệm để loại trừ bệnh tự miễn như ANA, anti-ds DNA và bệnh
ác tính như sinh thiết hạch, CT Scan bụng, ngực.
+ Xét nghiệm PCR và giải trình tự chuỗi DNA chẩn đoán đột biến gen
PRF1 và UNC13D của bệnh nhân EBV-HLH.
+ Xét nghiệm chẩn đoán chức năng của các cơ quan: bilirubine toàn
phần, bilirubine trực tiếp, bilirubine gián tiếp; albumin; men AST, ALT,
GGT; creatinin, ion đồ máu, đường huyết, khí máu động mạch
- Xét nghiệm theo dõi diễn tiến bệnh: diễn tiến tổn thương các cơ quan,
diễn tiến của các tác nhân nhiễm trùng sau điều trị. Riêng các trường hợp
EBV-HLH có sử dụng hóa trị: theo dõi tải lượng EBV DNA vào tuần 4, tuần
8, tuần 12 và khi bệnh nhân có triệu chứng tái hoạt.
- Các phương thức điều trị và kết quả sau cùng.
Các bƣớc điều trị
Sau khi được chẩn đoán HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, bệnh
nhân được điều trị đặc hiệu tác nhân nhiễm trùng, hồi sức, truyền các chế
phẩm máu khi có chỉ định. Riêng đối với EBV-HLH, ngoài các điều trị nêu
trên còn sử dụng hóa trị theo phác đồ HLH-2004 [56].
*: Corticoid được chọn là: Dexamethasone, liều 10 mg/m2 da/ngày dùng
trong 7 ngày, sau đó giảm liều và ngưng. Diện tích da được tính theo công
thức sau:
𝐶ℎ𝑖ề𝑢 𝑐𝑎𝑜 𝑐𝑚 𝑥 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔 𝑘𝑔
Diện tích 𝑑𝑎 (m2) =
3600

Đối với EBV-HLH:

o Dexamethasone 10 mg/m2 da/ngày trong tuần 1 và 2.
o Dexamethasone 5 mg/m2 da/ngày trong tuần 3 và 4.
o Dexamethasone 2,5 mg/m2 da/ngày trong tuần 5 và 6.
o Dexamethasone 1,25 mg/m2 da/ngày trong tuần 7 và 8.
 53

+ Chỉ định của dexamethasone:

o Lâm sàng nặng, đe dọa đến tính mạng bệnh nhân hoặc không cải
thiện lâm sàng sau 3 ngày dùng kháng sinh phổ rộng và điều trị
hỗ trợ.
o HCTBM ở bệnh nhân nhiễm EBV.
+ Dùng thêm các thuốc bảo vệ dạ dày khi dùng dexamethasone như các thuốc
ức chế bơm proton hoặc thuốc ức chế H2.
+ Phát hiện và xử trí các tác dụng phụ của dexamethasone: Tăng đường huyết,
viêm loét dạ dày, tăng huyết áp, phù do giữ nước, nhiễm trùng do giảm miễn
dịch, rối loạn tâm thần.
**: Etoposide
+ Chỉ định:
o Lâm sàng nặng, đe dọa đến tính mạng bệnh nhân nhưng không tìm ra
nguyên nhân, không có bệnh lý nền được xác định, hoặc không cải
thiện lâm sàng sau ít nhất 3 ngày dùng kháng sinh phổ rộng,
dexamethasone và điều trị hỗ trợ.
o EBV-HLH.
+ Liều dùng: 150 mg/m2 da/ngày pha trong 500 ml Glucose 5% hoặc
Natriclorua 0,9% truyền tĩnh mạch trong 4 giờ. Thời gian sử dụng từ 1 đến 8
tuần.
Tuần 1: Dùng ngày 1, ngày 3
Tuần 2: Dùng ngày 8, ngày 10
Từ tuần 3 đến tuần 8: Dùng 1 lần/tuần
Trường hợp HCTBM liên quan EBV tái hoạt: Etoposide 150 mg/m2
tĩnh mạch, 2 tuần/1 lần.
+ Điều chỉnh liều etoposide khi có suy thận:
Độ thanh thải creatinin: 10-50 ml/phút: Giảm 25%
 54

Độ thanh thải creatinin: < 10 ml/phút: Giảm 50%

Độ thanh thải creatinin: <10 ml/phút và Bilirubin trực tiếp >3 mg/dl:
Giảm 75%.
+ Ngừng sử dụng khi: bạch cầu đa nhân trung tính trong máu (neutrophil) <
500/mm3.
+ Theo dõi các tác dụng phụ của etoposide: Ức chế tủy (dòng bạch cầu và tiểu
cầu), hạ huyết áp (khi truyền tĩnh mạch với tốc độ nhanh), tổn thương tế bào
gan, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, dị ứng và hiếm hơn là bệnh bạch cầu cấp hay
hội chứng loạn sinh tủy thứ phát.
- Xét nghiệm trước khi xuất viện: Công thức máu, fibrinogen, triglyceride,
ferritin máu, albumin, men gan, siêu âm bụng.
- Kế hoạch theo dõi sau khi ra viện:
o Tái khám ngay khi có triệu chứng lâm sàng bất thường như sốt trở lại,
xuất huyết tiêu hóa hay có bất kỳ triệu chứng nào khác.
o Nếu lâm sàng ổn định: tái khám sau 1 tháng, sau đó mỗi 3 tháng. Đối
với HCTBM liên quan EBV, ngoài các xét nghiệm theo dõi về sinh
hóa, huyết học, còn đo tải lượng EBV sau 3 hoặc 6 tháng.
o Liên hệ qua điện thoại, ghi nhận thông tin những bệnh nhân bỏ tái
khám hoặc mất theo dõi.
2.2.8. Thu thập, lƣu trữ và phân tích số liệu
Các số liệu được nhập và lưu giữ và xử lý số liệu bằng mềm SPSS 11.5
cho Windows (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA).
Thống kê mô tả dùng để báo cáo các dữ liệu về dân số học. Biến số liên
tục được tính giá trị trung bình (mean) và các biến số có số liệu phân tán rộng
sử dụng số trung vị (median).
Sử dụng kiểm định t (t test) để so sánh 2 trung bình cho biến số định
lượng có phân phối chuẩn. Sử dụng phép kiểm Mann-Whitney cho biến số có
 55

phân phối không chuẩn. Sử dụng phép kiểm chi bình phương (2 test) để so
sánh 2 tỷ lệ, có hiệu chỉnh chính xác Fisher khi tần số nhỏ hơn 5.
Phân tích đường cong ROC và giá trị diện tích dưới đường cong (AUC)
để tính ngưỡng cắt và giá trị chẩn đoán nhiễm EBV có hay không nhiễm trùng
kết hợp.
Phân tích sống còn theo phương pháp Kaplan-Meier để phân tích kết
cục sống còn giữa các tác nhân liên quan với HCTBM.
Khoảng tin cậy được tính 95%, sai số cho phép 5%.
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu tuân thủ hướng dẫn quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y
sinh học [1].
Bệnh nhân được giải thích rõ ràng và đầy đủ các lợi ích cũng như nguy
cơ trước khi tự nguyện ký "Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia
nghiên cứu".
Những người bệnh không tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối
xử, vẫn được khám và điều trị bình thường. Các quyền lợi của bệnh nhân
trong chẩn đoán và điều trị bệnh đều được đảm bảo.
Tất cả các thông tin cá nhân của người tham gia nghiên cứu như họ tên,
tuổi, nơi cư ngụ sẽ được giữ bí mật tuyệt đối. Chỉ có nghiên cứu viên được
tiếp cận những thông tin này.
Người bệnh có quyền ngưng tham gia bất cứ thời điểm nào sau khi
đồng ý vào nghiên cứu. Những trường hợp như vậy vẫn được điều trị và chăm
sóc theo các hướng dẫn của bệnh viện như mọi bệnh nhân khác.
Bệnh nhân chỉ chi trả chi phí chẩn đoán và điều trị cho chính bệnh
nhân. Riêng xét nghiệm tìm các đột biến gen do chính nghiên cứu viên tự chi
trả.
 56

Những trường hợp điều trị có sử dụng hóa trị hoặc bệnh liên quan đến
các chuyên khoa khác đều có hội chẩn liên viện, chọn giải pháp tối ưu nhất
cho người bệnh. Kết quả hội chẩn có tư vấn rõ ràng cho bệnh nhân và thân
nhân.
Nghiên cứu được sự chấp thuận của Hội đồng Đạo đức trong nghiên
cứu y sinh học cấp cơ sở (Bệnh viện Bệnh nhiệt đới theo quyết định số
353/BV BNĐ và Đại học Y Dược TP.HCM theo quyết định số 64/ĐHYD-
HĐ).
 57

Chƣơng 3
KẾT QUẢ
Từ tháng 5.2012 đến tháng 8.2015 có 106 bệnh nhân được chẩn đoán
HCTBM tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới. Sau khi xác định nguyên nhân, có 07
trường hợp loại khỏi nghiên cứu gồm:
+ 05 bệnh nhân nhiễm EBV có kèm: Lymphoma, ung thư di căn
xương, u trung thất, ung thư đường mật, lao phổi.

+ 01 bệnh nhân nhồi máu lách và 01 bệnh nhân  thalassemia.

Như vậy còn lại 99 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu.

3.1. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU

3.1.1. Phân bố bệnh nhân HCTBM theo tuổi
Tuổi của bệnh nhân trong dân số nghiên cứu từ 15 đến 82, trung vị: 33,
khoảng tứ phân vị (IQR): 26-48 tuổi.
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi (n=99)
Nhóm tuổi Tần số Tỷ lệ %
≤ 20 16 16,2
21-40 46 46,4
41-60 27 27,3
> 60 10 10,1

Bệnh thường gặp nhất ở nhóm tuổi từ 20 đến 40 tuổi (46,4%), kế đến là
nhóm tuổi từ 40-60 chiếm 27,3%.
 58

3.1.2. Phân bố bệnh nhân HCTBM theo giới tính

70
%
62 (62,6%)
60
50
37 (37,4%)
40
30
20
10
0
Giới tính
Nam Nữ

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới tính (n=99)

Số bệnh nhân nam nhiều hơn bệnh nhân nữ, tỷ số nam:nữ=1,67:1
3.1.3. Phân bố bệnh nhân HCTBM theo nơi cƣ ngụ
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nơi cư ngụ (n=99)
Nơi cƣ ngụ Tần số Tỷ lệ %
Thành phố Hồ Chí Minh 17 17,2
Miền Tây Nam Bộ: 39 39,4
An Giang (6), Bạc Liêu (1), Bến tre (6), Cà Mau
(3), Cần Thơ (2), Đồng Tháp (3), Kiên Giang (4),
Long An (6), Sóc Trăng (1), Tiền Giang (4), Trà
Vinh (2), Vĩnh Long (1).
Miền Đông Nam Bộ 19 19,2
Bình Dương (3), Bình Phước (5), Đồng Nai (4),
Tây Ninh (4), Bà Rịa-Vũng Tàu (3).
Miền Trung 10 10,1
Quảng Ngãi (2), Bình Định (1), Phú Yên (1),
Khánh Hòa (4), Ninh Thuận (1), Bình Thuận (1).
Tây Nguyên 14 14,1
Gia Lai (6), Đắc Nông (2), Lâm Đồng (6).
Phân bố bệnh nhân HCTBM đều khắp các tỉnh thành phía Nam, từ
Quảng Ngãi trở vào.
 59

3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG HCTBM

3.2.1. Đặc điểm lâm sàng HCTBM
Tất cả các bệnh nhân đều nhập viện vì sốt (100%), thời gian sốt trước
khi nhập viện: trung vị: 14 ngày (03 - 150 ngày), IQR: 9-30 ngày.

Triệu chứng

Rối loạn tri giác 2

Hạch to 16,2

Vàng da 49,5

Gan to 63,6

Lách to 80,8
100
Sốt
%
0 20 40 60 80 100

Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng HCTBM (n=99)

Sốt là triệu chứng gặp ở 100% các trường hợp HCTBM. Đặc điểm sốt
được trình bày trong bảng 3.3.
Các triệu chứng khác liên quan đến từng loại bệnh nhiễm trùng như dấu
xuất huyết trong bệnh sốt xuất huyết dengue hay khi bệnh diễn tiến nặng, các
biểu hiện suy đa tạng như suy hô hấp, suy tuần hoàn, tổn thương thận cấp
trong sốc nhiễm trùng không trình bày ở đây.
 60

Bảng 3.3: Đặc điểm sốt của bệnh nhân HCTBM (n=99)
Đặc điểm sốt Tần số Tỷ lệ %
Thời gian sốt trước nhập viện
Sốt ≤ 3 tuần 69 69,7
Sốt > 3 tuần 30 30,3
Nhiệt độ cao nhất
≥ 400C 83 83,8
< 400C 16 16,2
Đặc điểm sốt
Sốt cao liên tục 79 79,8
Sốt không có qui luật 20 20,2
Sốt kéo dài trên 3 tuần chiếm 30,3%. Đa số các trường hợp là sốt cao,
liên tục.
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng HCTBM
3.2.2.1. Đặc điểm công thức máu

62,6
Tiểu cầu<100 K/µL
81,8

33,3
Hemoglobin<9 g/L
66,7

23,2
Neutrophil<1000/µL
41,4

37,4
Giảm ít nhất 2 dòng
73,7
%
0 20 40 60 80 100

Lúc nhập viện Lúc chẩn đoán

Biểu đồ 3.3: Công thức máu lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM (n=99)
Trị số bạch cầu đa nhân trung tính, hồng cầu và tiểu cầu trong công
thức máu thay đổi rõ rệt lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM. Dòng hồng
cầu giảm nhanh nhất, lúc nhập viện chỉ 33,3% có hemoglobin dưới 9 g/L, đến
lúc chẩn đoán HCTBM, tỷ lệ này là 66,7%.
 61

3.2.2.2. Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu

Bảng 3.4: Đặc điểm Triglyceride, Fibrinogen và Ferritin máu (n=99)
Kết quả Đặc điểm Tần số Tỷ lệ %
Triglyceride (mmol/L) 3,46 [2,62-4,78]*
≥2 83 83,8
3 67 67,7
Fibrinogen (g/L) 2,13 [1,03-3,9]*
<1,5 45 45,5
Ferritin (ug/L)  500 99 100
≥ 2000 81 81,8
*Trung vị [khoảng tứ phân vị]
Tăng Ferritin gặp ở tất cả bệnh nhân HCTBM. Gần 50% trường hợp có
giảm Fibrinogen máu.
3.2.2.3. Đặc điểm tủy đồ
Kết quả tủy đồ thực hiện được ở 96 bệnh nhân như sau:

Số bệnh nhân 96
đƣợc làm tủy đồ

Kết quả Có hình ảnh thực Hình ảnh tủy chưa kết
bào: 93/96 (96,9%) luận được: 3/96 (3,1%)

Số lần làm tủy đồ 01 lần: 02 lần

85 (88,6%) 8 (8,3%)

Sơ đồ 3.1: Đặc điểm tủy đồ ở bệnh nhân HCTBM (n=96)

Khi tủy đồ lần 1 chưa đạt được chẩn đoán, lặp lại tủy đồ lần 2 sau 4 đến
7 ngày sẽ gia tăng cơ hội chẩn đoán bệnh.
 62

3.2.3. Phân bố các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM
Thời gian từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán HCTBM: trung vị (nhỏ
nhất - lớn nhất): 5 ngày (02-30 ngày), IQR: 3-8 ngày.
Bảng 3.5: Phân bố các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM (n=99)
Tiêu chí Tần số Tỷ lệ %
Sốt 99 100
Ferritin  500 ug/L 99 100
Giảm ≥ 2 dòng tế bào máu ngoại biên* 73 73,7
Lách to 80 80,8
Triglyceride tăng và/hoặc fibrinogen giảm 85 85,9
Tủy đồ có hình ảnh thực bào (n=96) 93 96,9

*: Dòng bạch cầu được tính theo số lượng bạch cầu đa nhân trung tính.
Sốt và tăng Ferritin hiện diện ở tất cả các trường hợp HCTBM, tiêu chí
giảm ít nhất 2 dòng tế bào máu ngoại biên chiếm tỷ lệ thấp nhất: 73,7%.
60 %
56 (56,7%)
50
43 (43,4%)
40

30

20

10

0
Số tiêu chí đạt
Đạt 5/6 Đạt 6/6

Biểu đồ 3.4: Số tiêu chí thỏa chẩn đoán hội chứng thực bào máu
Tỷ lệ bệnh nhân thỏa đủ cả 6 tiêu chí chẩn đoán HCTBM chiếm 43,4%.
 63

3.3. TÁC NHÂN NHIỄM TRÙNG LIÊN QUAN ĐẾN HCTBM

3.3.1. Phân bố các tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM
Bệnh nhân HCTBM trong nghiên cứu có thể nhiễm cùng lúc một hoặc
nhiều tác nhân, phân bố các tác nhân này như sau:
Bảng 3.6: Phân bố các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM (n=99)
Tác nhân Tần số Tỷ lệ %
Vi rút: 75
EBV đơn thuần 60 60,6
EBV kèm nhiễm trùng khác 8 8,1
Sốt xuất huyết dengue 4 4,04
HIV 3 3,03
Vi khuẩn: 8
Salmonella Typhi 1 1,01
Salmonela spp 1 1,01
Nhiễm Leptospira 2 2,02
Staphylococcus aureus 1 1,01
E.coli 1 1,01
Enterococcus 2 2,02
Ký sinh trùng: 7
Plasmodium falciparum 3 3,03
Plasmodium vivax 3 3,03
Trypanosoma evansi 1 1,01
Rickettsia: 1 1 1,01
Vi nấm: 2
Histoplasma capsulatum 1 1,01
Talaromyces marneffei 1 1,01
Nhiễm trùng không rõ tác nhân: 19
Sốc nhiễm khuẩn 3 3,03
Áp xe gan nghi do vi khuẩn 1 1,01
Theo dõi Nhiễm khuẩn huyết 15 15,2
* 36 trường hợp được xét nghiệm PCR tìm cytomegalovirus, tất cả đều
dưới ngưỡng phát hiện. Có 11 bệnh nhân nhiễm cùng lúc nhiều tác nhân khác
nhau, những trường hợp này được trình bày trong bảng 3.7.
 64

Bảng 3.7: Nhiễm trùng đa tác nhân ở bệnh nhân HCTBM (n=11)
Tác nhân Tần số
Nhiễm EBV kèm Ecoli - Enterococcus 1
nhiễm trùng khác Salmonella spp 1
8/11 (72,7%) Leptospira 1
Áp xe gan do vi khuẩn 1
Rickettsia 1
Histoplasma capsulatum 1
HIV- HCV. 1
HIV- Talaromyces marneffei 1
Nhiễm đa tác nhân Staphylococcus aureus- Enterococcus 1
khác, 3/11 (27,3%) Plasmodium falciparum- Plasmodium vivax 2
Trong những trường hợp bệnh nhân HCTBM nhiễm cùng lúc nhiều tác
nhân, nhiễm EBV kèm tác nhân khác là thường gặp nhất (72,7%).
3.3.2. HCTBM ở bệnh nhân nhiễm EBV và nhiễm trùng kèm

Log10
8 p= 0,005 (Phép kiểm Mann-Whitney)

7
6,16
6 5,95 [4,64-7,03]
[4,31-6,91]

4
3,82
[2,90-5,63]
3
n= 60 (88,2 %) n= 8 (11,8%)
2 n= 68

Chung Không Có
Biểu đồ 3.6: Tải lượng EBV ở 2 nhóm có và không nhiễm trùng kèm
Những bệnh nhân có nhiễm trùng khác đi kèm, tải lượng EBV thấp
hơn nhóm còn lại có ý nghĩa thống kê (p=0,005).
 65

Độ nhạy Đƣờng cong ROC

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2 AUC:0,8
p:0,005

0,0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
1 - Độ đặc hiệu

Biểu đồ 3.6: Đường cong ROC và diện tích dưới đường cong của tải lượng
EBV DNA chẩn đoán nhiễm trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV (n=68).
AUC: area under the curve - Diện tích dưới đường cong
ROC: Receiver Operating Characteristic.
Diện tích dưới đường cong của tải lượng EBV DNA là 0,8 (khoảng tin
cậy 95%: 0,66-0,95), p=0,005. Ngưỡng EBV DNA = 4,6 log10 cps/mL (#
40.000 cps/ml), độ nhạy 76,7%, độ đặc hiệu 75% để chẩn đoán nhiễm EBV
có kèm theo nhiễm trùng khác.
 66

Trong nghiên cứu có 68 bệnh nhân nhiễm EBV, trong đó có 60/68

(88,2%) nhiễm EBV đơn thuần (EBV-HLH) và 8/68 (11,2%) ngoài nhiễm
EBV còn có nhiễm trùng khác đi kèm. So sánh tình trạng nhiễm EBV có và
không nhiễm trùng đi kèm theo tải lượng EBV được trình bày trong bảng sau:
Bảng 3.8: Nhiễm trùng đi kèm và tải lượng EBV DNA (n=68)
Nhiễm trùng đi kèm nhiễm EBV p*
Có Không
Tải lượng < 4,6 log10 6 (30%) 2 (4,2%) 0,006
EBV DNA (cps/ml) ≥ 4,6 log10 14 (70%) 46 (95,8%)
Tổng số 20 (100%) 48 (100%)

* Phép kiểm chi bình phương, có hiệu chỉnh chính xác Fisher's.
Nhiễm trùng đi kèm ở nhóm tải lượng EBV < 4,6 log10 cps/ml chiếm tỷ lệ
cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm còn lại (p=0,006).
3.3.3. Những nhiễm trùng kèm nhiễm EBV ở bệnh nhân HCTBM
Bảng 3.9: Các nhiễm trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV (n=8)
Nhiễm trùng đi kèm Tần số
Bệnh nhân có EBV DNA< 4,6 log10 cps/ml 6
Nhiễm khuẩn huyết do Salmonella spp - tán huyết mạn 1
Nhiễm khuẩn huyết do E. coli, Enterococcus - u lách 1
Nhiễm Leptospira 1
Nhiễm nấm máu Histoplasma capsulatum/viêm vi cầu thận mạn 1
Nhiễm HIV/AIDS 1
Sốt ve mò 1
Bệnh nhân có EBV DNA ≥ 4,6 log10 cps/ml 2
Nhiễm HIV/AIDS 1
Áp xe gan nghi do vi khuẩn- Nhiễm EBV cấp 1
 67

3.4. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU
TRỊ HCTBM LIÊN QUAN ĐẾN CÁC TÁC NHÂN NHIỄM TRÙNG
3.4.1. HCTBM LIÊN QUAN ĐẾN EBV (EBV-HLH)
3.4.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng EBV-HLH
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 60 bệnh nhân EBV-HLH như sau:
Bảng 3.10: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân EBV-HLH (n=60)
Đặc điểm Tải lƣợng EBV (log10 cps/ml)
p
Triệu chứng Trung vị [IQR] <4, tần số (%) ≥ 4, tần số (%)
Số bệnh nhân 60 9 (15%) 51 (85%)
EBV DNA (log10) 6,16 [4,64-7,03] 3,23 [3,06-3.49] 6,64 [5,48-7,12]
Tuổi (năm) 30,5 [24-48] 46 [19-70] 30 [24-44] >0,05*
Số ngày sốt trƣớc 15 [10-30] 10 [5-14] 16 [10-30] <0,01*
nhập viện
BC máu/mm3 1965 [1167-3445] 1860 [1240-4080] 2020 [1110-3430] >0,05*
3
Neutrophil/mm 1025 [462-1732] 970 [450-2475] 1040 [470-1750] >0,05*
Hb (g/dL) 8,55 [7,55-10,07] 8 [6,6-10,9] 8,6 [7,7-9,7] >0,05*
Tiểu cầu (K/µL) 51,4 [21-85] 49,6 [17,1-79,6] 53 [21-90] >0,05*
Gan to 52 (86,7%) 8/9 (88,9%) 44/51 (86,3%) >0,05**
Lách to 50 (83,3%) 8/9 (88,9%) 42/51 (82,4%) >0,05**
Hạch to 10 (16,7%) 1/9 (11,1%) 9/42 (17,6%) >0,05**
Triglyceride 3,28 [2,4-4,9] 2,82 [1,53-5,75] 3,3 [2,5-5,1] >0,05*
Fibrinogen 1,8 [0,97-3,6] 2,8 [1,93-5,79] 1,59 [0,94-3,3] >0,05*
AST (U/L) 167 [109-400] 112 [74-245] 206 [112-504] >0,05*
ALT (U/L) 131 [68-264] 88 [29-238] 151 [91-266] >0,05*
GGT (U/L) 192 [98-333] 202 [95-487] 187 [96-338] >0,05*
Albumin 26,4 [23,5-28,8] 25,1 [22,4-29,6] 26,4 [23,6-28,8] >0,05*
Bilirubin toàn phần 38 [12,6-121,5] 21,3 [10,9-64,9] 39,6 [12,6-127] >0,05*
Natri máu 129 [121-132] 130 [125-139] 125 [120-128] <0,02*

*: Phép kiểm Mann-Whitney, **: Phép kiểm chi bình phương

Những trường hợp tải lượng EBV≥ 4log10 cps/ml, sốt có chiều hướng
kéo dài hơn, nồng độ Natri máu thấp hơn có ý nghĩa (p<0,05) so với những
bệnh nhân có tải lượng EBV DNA < 4log10 cps/ml.
 68

3.4.1.2. Huyết thanh chẩn đoán EBV

Xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán EBV cả IgM và IgG được thực hiện
ở 32 trường hợp EBV-HLH, kết quả như sau:
Bảng 3.11: Kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV (n=32)
IgG anti-EBV Tổng số
Dương Âm
Dƣơng 2 (6,25%) 0 2 (6,25%)
IgM anti-EBV
Âm 22 (68,75%) 8 (25%) 30 (93,75%)
Tổng số 24(75%) 8 (25%) 32 (100%)

Ghi chú: Cả 8 trường hợp IgM và IgG anti-EBV đồng thời âm tính đều có tải
lượng EBV DNA> 104 cps/mL.
3.4.1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân HCTBM liên quan
EBV
Nghiên cứu thực hiện tìm đột biến gen 30 trường hợp EBV-HLH thu
thập mẫu thuận tiện. Do số lượng bạch cầu thấp nên chỉ có 26 mẫu thực hiện
được xét nghiệm. Tải lượng EBV của 26 trường hợp này như sau: Trung vị:
6,96 (nhỏ nhất- lớn nhất: 3,51- 7,69 log10 EBV DNA cps/ml)
Kết quả PCR và giải trình tự chuỗi DNA gen PRF1 và gen UNC13D ở
26 bệnh nhân này như sau (bảng 3.12):
 69

Bảng 3.12: Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân EBV-HLH (n=26)
Thay đổi nucleotide Tần số Tỷ lệ %
Gen PRF1 exon 2
c.10C>T: p.R4C 2 7,7
wt 24 92,3
exon 3
c.900C>T 22 84,6
c.822C>T 1 3,8
wt 3 11,6
Gen UNC13D exon 31
wt 26 100

Ghi chú:
- c.10C>T (Arg4Cys) hay (p.R4C); wt: wild-type (týp hoang dại).
- Không phát hiện được đột biến nào trên exon 31, gen UNC13D.

Đột biến c.10C>T trên exon 2 của gen PRF1 được minh họa trong biểu
đồ 3.7:

Đột biến c.10C>T

Biểu đồ 3.7: Đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1

 70

Bảng 3.13: Kết quả điều trị 2 trường hợp đột biến c.10C>T trên exon 2 gen PRF1
Bệnh Tuổi/ Tải lƣợng Exon 2 Exon 3 Phác đồ Kết quả điều trị
nhân giới EBV* điều trị
1 50/nam 8,47 x 106 c.10C>T: c.900C>T HLH-04 Đáp ứng ban đầu, tử
p.R4C vong sau 5 tháng.

2 22/nữ 3,04 x 104 c.10C>T: wt HLH-04 Không đáp ứng, xin

p.R4C về sau 28 ngày, sau
đó mất theo dõi.

*: Đơn vị tính: cps/ml, wt: wild-type (týp hoang dại).

Kết quả điều trị hai trường hợp này tương tự như những trường hợp
EBV-HLH khác có tải lượng EBV cao nhưng không có đột biến c.10C>T.
3.4.1.4. Kết quả điều trị EBV-HLH
Điều trị gồm kháng sinh, kháng nấm, và các biện pháp hồi sức, điều trị
nâng đỡ, 24 bệnh nhân có sử dụng hóa trị. Kết quả điều trị chung như sau:
Bảng 3.14: Kết quả điều trị EBV-HLH (n=60)
Tải lƣợng EBV DNA
Kết quả Tần số (%)
< 4log10 cps/ml ≥ 4log10 cps/ml
Sống còn sau 6 tháng 08 (13,3) 6 (66,7%) 02 (3,9%)
Chuyển viện 16 (26,7) 0 16 (31,4%)
Còn sốt xin về 20 (33,3) 2 (22,2%) 18 (35,3%)
Bệnh nặng xin về 16 (26,7) 1 (11,1%) 15 (29,4%)
Tổng số 60 (100) 9 (100%) 51 (100%)

Tỷ lệ sống còn sau 6 tháng ở bệnh nhân tải lượng EBV thấp có khuynh
hướng cao hơn nhóm có tải lượng EBV cao
 71

a. Diễn tiến và kết quả điều trị theo phác đồ HLH-2004

Trong số 60 bệnh nhân EBV-HLH, chỉ có 24/60 (40%) sử dụng hóa trị
theo phác đồ HLH-2004. Tất cả đều có tải lượng EBV DNA ≥ 4 log10 cps/ml,
trung vị [IQR]: 6,64 [5,48-7,12] log10 cps/ml.
Bảng 3.15: Thời điểm và số liều etoposide dùng ở bệnh nhân EBV-HLH (n=24)
Điều trị etoposide Tần số Tỷ lệ %
Thời điểm dùng etoposide kể từ lúc nhập viện
≤ 28 ngày 23 95,8
>28 ngày 01 4,2
Số liều etoposide
1-4 5 20,8
5-10 15 62,5
>10 4 16,7
Đa số các trường hợp đều khởi trị trong vòng 4 tuần sau khi vào viện,
và 62,5% số bệnh nhân nhận từ 5 đến 10 liều etoposide
Diễn tiến sốt sau khi khởi trị theo phác đồ HLH-2004 như sau:
%
30

25
24 (100%)

20
17 (70,8%)
15

10
6 (25%)
5 5 (20,8%) 4 (16,7%)
4(16,7%)
0
giờ
0 12 24 36 72 sau 72

Biểu đồ 3.8: Diễn tiến sốt sau hóa trị theo phác đồ HLH-2004 (n=24)
Vào thời điểm khởi trị, 100% bệnh nhân đều có sốt cao. Đến giờ thứ
72, chỉ 4 bệnh nhân (16,7%) còn sốt và 4 trường hợp này không hết sốt cho
đến khi tử vong hoặc xin về, mất theo dõi.
 72

30 %

25 24 (100%)

20 20 (83,3%)

15
12 (50%)
10

5
2 (8,3%)
0
Thời gian
Tuần 0 Tuần 2 Tuần 8 Tháng thứ 6

Biểu đồ 3.9: Diễn biến sống còn ở bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị (n=24)
Đa số các trường hợp tử vong xảy ra trong khoảng thời gian 2 tuần đến
6 tháng, tức là trong giai đoạn duy trì của hóa trị.
Kết quả điều trị sau 6 tháng được trình bày trong bảng 3.16
Bảng 3.16: Kết quả điều trị EBV-HLH sau hóa trị 6 tháng (n=24)
Kết cục điều trị sau 6 tháng Tần số Tỷ lệ %
Sống 2 8,3
Tử vong, bệnh nặng xin về 16 66,7
Còn sốt, xin về, mất theo dõi 4 16,7
Chuyển viện (do bạch cầu giảm nặng, và do xuất 2 8,3
huyết tiêu hóa nặng), mất theo dõi.

Tỷ lệ bệnh nhân còn sống theo dõi được sau 6 tháng rất thấp, chỉ 8,3%.
 73

Tỷ
lệ
sống
sót

Thời gian sống sót (tuần) n=24

Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót của bệnh
nhân EBV-HLH có hóa trị đến thời điểm 24 tuần.
Thời gian sống trung vị: 13 tuần, khoảng tin cậy 95%: 6,2-19,7 tuần.
Khi bắt đầu hóa trị, bệnh nhân giảm sốt, cải thiện tạm thời lâm sàng và
xét nghiệm, sau đó sốt lại. Có 4 trường hợp xác định được nhiễm trùng bội
nhiễm như sau:
Bảng 3.17: Các nhiễm trùng xảy ra sau hóa trị (n=4)
Bệnh nhân Nhiễm trùng sau hóa trị Thời điểm xuất hiện
1 Áp xe gan do vi khuẩn 7 tuần
2 Sốc nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae 3 tuần
3 Lao màng não 5 tuần
4 Lao màng bụng 28 tuần

Các nhiễm trùng xảy ra sau hóa trị thường xuất hiện sau thời gian điều
trị tấn công, do vi khuẩn sinh mủ và lao.
 74

Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân EBV-HLH (n=16)
Nguyên nhân tử vong Tần số Tỷ lệ %
Suy đa tạng 10 62,5
Sốc nhiễm khuẩn 1 6,3
Lao màng não 1 6,3
Viêm phổi, suy hô hấp 1 6,3
Tử vong ở địa phương, không rõ nguyên nhân 3 18,6
Tổng số 16 100

Nguyên nhân tử vong chiếm tỷ lệ cao nhất là suy đa tạng, còn lại là tử
vong do nhiễm trùng sau hóa trị như lao màng não, sốc nhiễm khuẩn.
Log10
8

5
Dạng 1, n=1
4 Dạng 2, n=6
Dạng 3, n=12
3
Ngưỡng phát hiện Dạng 4, n=1
2

0 Thời gian
Tuần 0 Tuần 4 Tuần 8 Sau tuần 8

Biểu đồ 3.11: Thay đổi tải lượng EBV sau điều trị theo phác đồ HLH-2004 (n=20)
Ghi chú: Ngưỡng phát hiện EBV DNA là 2,7 log10 (# 500 cps/ml).
Tải lượng EBV có thể giảm ít hoặc giảm dưới ngưỡng phát hiện, sau đó
gia tăng trở lại. Phổ biến nhất là tải lượng EBV chỉ giảm 1 log 10 sau đó gia
tăng có thể cao hơn so với tải lượng ban đầu.
 75

b. Điều trị thuốc kháng vi rút ở bệnh nhân EBV-HLH

Có 3 trường hợp dùng acyclovir kèm hóa trị. Một bệnh nhân tử vong
trước khi đo lại tải lượng EBV, hai trường hợp còn lại diễn biến tải lượng
EBV như sau:
Log 10
9
8
4,67 acyclovir 7,77
7 7,22
5,45 acyclovir ↓
6
↓
5 5,01
4,52
4
3,61
3
2
1
<2,7 <2,7 <2,7
0
Thời gian
Tuần 0 Tuần 2 Tuần 4 Tuần 8 Tuần 13 Sau 1 tuần
BN 1 BN 2

Biểu đồ 3.12: Diễn biến tải lượng EBV sau hóa trị và acyclovir của 2 bệnh nhân
Tải lượng EBV không giảm sau khi uống acyclovir.
Log 10
9
8 7,69
7 6,57
6 5,43
4,97 4,78
5
4
3
2
1
<2,7 <2,7 <2,7
0
Thời gian
Tháng 0 Tháng 1 Tháng 2 Tháng 6
Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2

Biểu đồ 3.13: Diễn biến EBV DNA của 2 trường hợp tạm ổn định sau 6 tháng
Ghi chú: Trong 2 trường hợp tạm ổn định, một trường hợp tải lượng EBV
trong máu cao liên tục, trường hợp còn lại tải lượng EBV dưới ngưỡng phát
hiện kéo dài nhưng tái hoạt sau 41 tháng và tử vong.
 76

3.4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HCTBM liên
quan đến sốt xuất huyết dengue
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của 4 trường hợp
HCTBM liên quan đến sốt xuất huyết dengue trong nghiên cứu này được trình
bày trong bảng 3.19 và phụ lục 3.2.
Bảng 3.19: Đặc điểm HCTBM liên quan đến sốt xuất huyết dengue (n=4)
Đặc điểm BN 1 BN 2 BN 3 BN 4
Giới/tuổi nữ/34 nữ/31 nữ/26 nữ/39
Ngày bệnh nhập BV BNĐ N13 N5 N9 N9
Ngày chẩn đoán HCTBM N20 N14 N17 N17
Sốc Không Có Có Không
Rối loạn tri giác Không Không Có Không
Ngày hết sốt N25 N25 N31 N24
AST/ALT (U/L) 1796/287 2291/676 5877/1871 2455/685
Bilirubin toàn phần (µmol/L) 33,9 42 97,2 69,4
Albumin (g/L) 26 22,3 24,5 23,8
CTM lúc chẩn đoán HCTBM
Neutrophil/mm3 950 1990 6090 710
Hemoglobin (g/L) 8,6 10,4 8,9 6,6
Tiểu cầu/mm3 79000 81000 49000 43000
Fibrinogen (g/L) 0,94 1,04 1,4 1,13
Triglyceride (mmol/L) 2,83 4,39 3,11 4,81
Ferritin (ug/L) >2000 >2000 >2000 >2000
Siêu âm bụng Tràn dịch đa Tràn dịch đa Tràn dịch đa Tràn dịch đa
màng lượng ít, màng lượng màng lách màng lượng vừa,
lách không to nhiều, lách to không to lách không to
Test chẩn đoán SXH-D MAC ELISA(+) NS1(+) MAC ELISA(+) MAC ELISA(+)
Hình ảnh thực bào/lam tủy Có Có Có Có
N: ngày, SXH-D: sốt xuất huyết dengue, MAC: Immunoglobulin M antibody capture
Chẩn đoán HCTBM vào ở tuần lễ thứ 3 của bệnh, các triệu chứng hồi
phục dần vào tuần thứ 4, sau đó hồi phục hoàn toàn, không tái phát. Cả 4 bệnh
nhân đều không sử dụng hóa trị.
 77

3.4.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HCTBM ở
bệnh nhân nhiễm HIV
Trong mẫu nghiên cứu, có 3 trường hợp HCTBM nhiễm HIV nhập viện
vì sốt hơn 10 ngày, chưa từng biết nhiễm HIV trước đó. Diễn tiến và kết quả
điều trị được trình bày trong bảng 3.20:
Bảng 3.20: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM ở bệnh nhân nhiễm HIV (n=3)
Lâm sàng và xét nghiệm Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3
Giới/tuổi nam/30 nam/46 nữ/57
Sốt N11 N17 N13
BC đa nhân trung tính/mm3 290 990 2640
Hb (g/dL) 5,18 8,6 8,5
Tiểu cầu/mm3 20000 36000 98000
Fibrinogen (g/L) 4,14 1,47 3,54
Triglyceride (mmol/L) 3,03 1,57 2,36
Ferritin (ug/L) >2000 >2000 >2000
AST/ALT/GGT (U/L) 97/121/452 83/20 (thiếu GGT) 233/114/343
Albumin (g/L) 33,4 25,6 25,5
Siêu âm bụng Gan to 13,7 cm Gan to 15 cm Gan to 15,76 cm
Lách không to Lách to 14,7 cm Lách to 12,11 cm
X-quang phổi Viêm phổi mô kẽ Bình thường Theo dõi lao phổi
Nấm miệng Có Có Có
Hình ảnh thực bào/lam tủy Có Có Có
EBV DNA (cps/mL) Dưới ngưỡng 30.750 942.000
HBsAg (-) (-) (+)
Anti-HCV (-) (+) (-)
Cấy máu (-) (-) Talaromyces marneffei
Nhiễm trùng cơ hội và đồng Theo dõi Nhiễm Theo dõi Nhiễm Nhiễm nấm T.
nhiễm khuẩn huyết, nấm khuẩn huyết, nấm marneffei máu, nấm
miệng miệng, nhiễm HCV miệng, nhiễm HBV,
nhiễm EBV nhiễm EBV, td Lao
phổi
Điều trị Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh
(imipenem), kháng (imipenem), kháng (ceftriaxone), kháng
nấm (fluconazole), nấm (fluconazole) nấm (itraconazole),
truyền máu, ARV kháng lao (RHEZ)
Kết quả Hồi phục, hết sốt Hồi phục, hết sốt Hồi phục, hết sốt sau
sau 9 ngày sau 9 ngày 36 ngày
Cả 03 bệnh nhân đều ở giai đoạn suy giảm miễn dịch nặng, sau điều trị
nhiễm trùng cơ hội, nối tiếp là điều trị ARV, không hóa trị theo phác đồ
HLH-2004, bệnh diễn tiến tạm ổn. Tiếp tục điều trị HIV ngoại trú.
 78

3.4.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HCTBM liên
quan đến nhiễm vi khuẩn
Trong mẫu nghiên cứu, có 7 trường hợp xác định được vi khuẩn ở bệnh
nhân HCTBM. Ngoài những vi khuẩn thông thường, còn hiện diện các vi
khuẩn gây bệnh truyền nhiễm như Salmonella Typhi, Leptospira liên quan
đến HCTBM. Bảng 3.21 tóm tắt các trường hợp HCTBM liên quan đến các vi
khuẩn này.
Bảng 3.21: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến vi khuẩn (n=6)
STT Lâm sàng Tác nhân Điều trị Kết quả
BN 1 Sốc nhiễm khuẩn Cấy máu: Kháng sinh (imipenem, Hồi phục tốt
MRSA* + vancomycin), truyền
Enterococcus máu, thở oxy, thuốc vận
mạch
BN 2 Thương hàn, vàng Cấy máu: Kháng sinh Hồi phục tốt
da Salmonella Typhi, (levofloxacin),
EBV(-) truyền máu
BN 3 Nhiễm Leptospira MAT(+), Kháng sinh (imipenem, Hồi phục tốt
thể vàng da, suy EBV(-). Vancomycin), truyền
thận máu, lọc máu
BN 4 Nhiễm khuẩn Cấy máu: Ecoli, Kháng sinh (imipenem, Chuyển
huyết, U lách hoại Enterococcus, vancomycin) chuyên khoa
tử EBV (+) ngoại do u
lách
BN 5 Nhiễm khuẩn Cấy máu: Kháng sinh Chuyển
huyết, vàng da, Salmonella spp, (ceftriaxone, chuyên khoa
Thiếu máu tán EBV (+). levofloxacin) Huyết học do
huyết tán huyết
BN 6 Nhiễm Leptospira MAT(+), Kháng sinh Hồi phục tốt
thể vàng da, suy EBV (+) (ceftriaxone), Thở oxy,
thận thuốc vận mạch
*: MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus
Ghi chú: Tất cả các trường hợp này đều không dùng hóa trị
Kết quả có 4/6 bệnh nhân (66,7%) hồi phục tốt, 2 bệnh nhân (33,3%)
sau điều trị ổn nhiễm trùng, chuyển chuyên khoa khác để điều trị bệnh nền.
 79

3.4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HCTBM liên
quan đến sốt rét
Trong thời gian nghiên cứu, có 4 trường hợp HCTBM liên quan đến sốt
rét được chẩn đoán. Không bệnh nhân nào được hóa trị. Thông tin chi tiết của
4 bệnh nhân được trình bày ở phụ lục 3.3. Bảng 3.22 tóm tắt triệu chứng lâm
sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị 4 trường hợp này.
Bảng 3.22: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt rét (n=4)
Đặc điểm bệnh nhân Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Bệnh nhân 4
Giới/tuổi nữ/20 nam/16 nam/27 nam/28
Ngày bệnh nhập BV N10 N14 N20 N9
BNĐ
Sốt cao > 7 ngày (+) (+) (+) (+)
BC đa nhân trung 2570 740 1140 805
tính/mm3
Hb (g/dL) 7,3 6,9 8,3 8,75
Tiểu cầu/mm3 110.000 148.000 60.000 91.600
AST/ALT/GGT(U/L) 32/23/50 39/53/36 31/29/40 70/64/116
Bilirubin TP (µmol/L) 6,7 13,6 29,9 40,8
Fibrinogen (g/L) 4,11 3 5,06 3,01
Triglyceride (mmol/L) 4,78 1,86 5,3 4,53
Ferritin (ug/L) 520 535,9 1707 1620
Siêu âm bụng Gan lách to Gan lách to Gan lách to Gan lách to,
tràn dịch màng
phổi
KSTSR Vt (+) Vtg (++), Fg(+) Vtg (++), Ftg(+) Ftg (+)
Hình ảnh thực Có Có Có Có
bào/lam tủy
Điều trị sốt rét Chloroquine DHA+piperaquine DHA DHA
+primaquine +primaquine +piperaquine + + piperaquine
primaquine
Hồi phục hoàn toàn Có Có Có Có
Ghi chú: SR: sốt rét, KSTSR: ký sinh trùng sốt rét, Vt: Plasmodium vivax thể
dưỡng bào (trophozoites), Ft: Plasmodium falciparum thể dưỡng bào, g: thể giao
bào (gametocyte), DHA: Dihydro-artemisinine.
Cả 4 trường hợp trên đều nhập viện vì sốt hơn 1 tuần. Tác nhân sốt rét
gặp cả Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax, đặc biệt có 2 trường
hợp xác định đồng nhiễm cả 2 loại ký sinh trùng sốt rét trên. Bệnh đáp ứng tốt
với điều trị đặc hiệu. Người bệnh hồi phục hoàn toàn dù các dòng tế bào máu
ngoại biên chưa hoàn toàn trở về bình thường khi ra viện.
 80

3.4.6. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HCTBM liên
quan đến nhiễm Trypanosoma evansi
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi có một trường hợp nhiễm
Trypanosoma evansi, đây là tác nhân gây bệnh lần đầu tiên chẩn đoán được
tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới. Bệnh nhân nữ, 38 tuổi, vào viện vì sốt 18 ngày,
kết quả chẩn đoán, điều trị chi tiết được mô tả trong phụ lục 3.4. Thông tin
của bệnh nhân trong quá trình điều trị được trình bày trong bảng 3.23:
Bảng 3.23: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến T.evansi (n=1)
Đặc điểm Nhập viện lần 1 Ra viện lần 1 Nhập lần 2 Ra viện lần 2
Sốt (ngày) 18 Nằm viện 10 Sau ra viện lần Nằm viện 30
ngày đầu 35 ngày ngày
BC máu/mm3 1680 5250 3260 2880
3
Neutrophil/mm 530 2226 1330 1630
Hemoglobin (g/dL) 7,7 12,2 7,2 10,7
3
Tiểu cầu/mm 97.000 270.000 51.000 183.000
Procalcitonin (ng/mL) 32,25 43,7
Creatinin (mmol/L) 143 48 139 66
Ferritin (ng/ml) 1453 368,4 291
Triglycerid (mmol/L) 4,04 2,47 3,2
Fibrinogen (g/L) 4,5 7,52
Albumin máu (g/L) 26,1 42,8 24,7 38
Bilirubin TP/TT (µmol/L) 7,9/6,6 2,9/2,4 61,4/53,8 8,2/3,8
AST/ALT/GGT (U/L) 78/449/105 27/40/24 89/186/115 20/22/40
Siêu âm gan: 16,4 cm, gan: 13,2 cm, gan: 16,7 cm, gan: 13,4 cm
lách: 11,7 cm lách: 9,5 cm lách: 12,6 cm lách: 9 cm
Tủy đồ Có thực bào
Mật độ Trypanosoma >11880/µL âm tính 73400/µL âm tính
Điều trị Amphotericin B Suramin
Thời gian điều trị 8 ngày 5 liều/30 ngày
Thời gian cắt sốt 12 giờ 8 giờ

Triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm: bạch cầu, tiểu cầu, ferritin,
albumin, ALT, creatinin cải thiện nhanh với điều trị đặc hiệu và hồi sức,
không sử dụng hóa trị.
 81

3.4.7. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HCTBM liên
quan đến nhiễm vi nấm
Trong nghiên cứu này chúng tôi thu thập được 2 trường hợp nhiễm nấm
huyết ở bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. Hai trường hợp
này đều xảy ra trên cơ địa suy giảm miễn dịch. Một trường hợp nhiễm nấm
Talaromyces marneffei ở người nhiễm HIV (bảng 3.20) và một trường hợp
nhiễm nấm Histoplasma capsulatum ở bệnh nhân viêm vi cầu thận mạn, đang
dùng corticoid kéo dài phối hợp thuốc ức chế miễn dịch tế bào
(mycophénolate mofétil). Chi tiết của trường hợp này được trình bày trong
phụ lục 3.5. Bảng 3.24 tóm tắt kết quả chẩn đoán và điều trị của bệnh nhân.
Bảng 3.24: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến H. capsulatum (n=1)
Đặc điểm Kết quả
Giới/tuổi nam/40
Ngày bệnh nhập BV BNĐ Ngày 50
Tiền sử Viêm vi cầu thận mạn
Chẩn đoán tuyến trước Theo dõi Nhiễm Brucella/bệnh thận IgA
Điều trị trước nhập viện Kháng sinh, corticoid, thuốc ức chế miễn dịch tế bào
Sốt cao > 7 ngày (+)
BC máu/mm3 1670
BC đa nhân trung tính/mm3 920
Hb (g/dL) 12
Tiểu cầu/mm3 65000
AST/ALT/GGT (U/L) 47/20/53
Ferritin (ug/L) >2000
Triglyceride (mmol/L) 3,5
Fibrinogen (g/L) 1,76
Albumin (g/L) 29,6
Procalcitonin (ng/mL) 1,84
Creatinin máu (mmol/L) 288
Siêu âm bụng Gan lách to
EBV DNA (cps/mL) 1450
Cấy máu Âm tính
Cấy tủy xương Dương tính nấm Histoplasma capsulatum
Hình ảnh thực bào/lam tủy Có hình ảnh thực bào
Điều trị nấm Khởi đầu: Amphotericin B x 4 tuần
Duy trì: Itraconazole x 12 tháng
Thời gian hết sốt 18 ngày
Bệnh hồi phục tốt khi điều trị kháng nấm và hồi sức, không dùng hóa trị.
 82

3.4.8. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HCTBM liên
quan đến sốt ve mò
Trong thời gian nghiên cứu, có một bệnh nhân được chẩn đoán
HCTBM liên quan đến sốt ve mò, đồng nhiễm với EBV: Bệnh nhân nam, 19
tuổi, làm vườn, nhập viện ngày 10 vì sốt cao lạnh run, suy hô hấp, đau cơ toàn
thân, có vết loét ở tầng sinh môn đường kính 1 cm, không đau, hạch bẹn bên
có vết loét to 1 cm, xuất huyết kết mạc mắt, vàng mắt nhẹ. Kết quả chẩn đoán
và điều trị được tóm tắt trong bảng 3.25:
Bảng 3.25: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt ve mò (n=1)
Đặc điểm Kết quả
Giới/tuổi nam/19
Ngày bệnh nhập BV BNĐ Ngày 10
Sang thương da Vết loét vùng tầng sinh môn, d# 1 cm
Sốt cao Sốt ngày 8
BC máu/mm3 5360
BC đa nhân trung tính/mm3 3940
Hb (g/dL) 14,3
Tiểu cầu/mm3 19000
AST/ALT/GGT(U/L) 349/163/253
Ferritin (ug/L) >2000
Triglyceride (mmol/L) 3,47
Fibrinogen (g/L) 1,69
Albumin (g/L) 26,5
Bilirubin TP (µmol/L) 36,8
TQ 88%, (INR: 1,08)
Procalcitonin (ng/mL) 26,67
Natri máu (mmol/L) 119
LDH (U/L) 1483
Siêu âm bụng Gan lách to, tràn dịch đa màng lượng ít
Hình ảnh thực bào/lam tủy Có hình ảnh thực bào
EBV DNA (cps/ml) 4,03 x 104
Điều trị sốt ve mò Azithromycin
Thời gian hết sốt 6 ngày
Kết quả điều trị Hồi phục hoàn toàn
Bệnh nhân có kèm nhiễm EBV, diễn biến hồi phục hoàn toàn khi điều
trị đặc hiệu và hồi sức, không sử dụng hóa trị.
 83

3.4.9. Kết quả điều trị bệnh nhân HCTBM liên quan đến nhiễm trùng
không đặc hiệu
Những trường hợp HCTBM không phân lập được tác nhân nhiễm trùng
đều được điều trị như nhiễm khuẩn huyết không rõ tác nhân với kháng sinh
phổ rộng và hồi sức tích cực. Kết quả điều trị được trình bày trong bảng 3.26:
Bảng 3.26: Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng không xác định
Kết quả điều trị Tần số Tỷ lệ %
Hồi phục tốt 12 63,2
Còn sốt xin về 2 10,5
Chuyển viện 2 10,5
Tử vong* 3 15,8
Tổng số 19 100%

Ghi chú: * 01 bệnh nhân tử vong trong bệnh cảnh suy đa tạng (suy hô hấp,
suy tuần hoàn, suy thận cấp), 02 trường hợp tử vong trong bệnh cảnh sốc
nhiễm khuẩn, không phân lập được tác nhân. Hai trường hợp chuyển sang
Bệnh viện Truyền máu - Huyết học. Tất cả các trường hợp trên đều có EBV
DNA dưới ngưỡng phát hiện.
Bảng 3.27: Tóm tắt kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng

Bệnh Tần số Số bệnh Tỷ lệ %

nhân sống
HCTBM không liên quan EBV 39 32 82,1%
EBV-HLH, [EBV]< 4 log10 cps/ml 9 6 66,7%
EBV-HLH, [EBV]≥ 4 log10 cps/ml 51 2 3,9%
Tổng số 99 40 40,4%

Tiên lượng xấu nhất ở các trường hợp EBV-HLH có tải lượng EBV cao.
 84

Chƣơng 4
BÀN LUẬN
Qua kết quả nghiên cứu 99 trường hợp HCTBM người lớn nhập viện
điều trị tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, chúng tôi có những bàn luận sau:
4.1. NHẬN XÉT VỀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Trong khoảng thời gian thực hiện, tất cả các trường hợp HCTBM người
lớn nhập viện, gồm cả những trường hợp nặng điều trị tại Khoa Cấp cứu- Hồi
sức tích cực- Chống độc Người lớn đều được nhận vào nghiên cứu. Do vậy,
thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả kết hợp với mô tả theo chiều dọc cho
phép đạt được những mục tiêu đã đề ra. Số lượng 99 bệnh nhân trong nghiên
cứu có giá trị mô tả được các triệu chứng trong tiêu chí chẩn đoán HCTBM và
xác định tỷ lệ của các tác nhân nhiễm trùng có tỷ lệ phát hiện cao như EBV.
Đối với những tác nhân nhiễm trùng khác, số bệnh nhân không nhiều nên
trình bày đặc điểm của từng trường hợp này là phù hợp.
Các xét nghiệm sử dụng để chẩn đoán HCTBM và các tác nhân nhiễm
trùng được thực hiện ở các cơ sở y tế đầu ngành như Bệnh viện Truyền máu -
Huyết học, Bệnh viện Bệnh nhiệt đới với các kỹ thuật có độ chính xác và tin
cậy cao. Những tác nhân nhiễm trùng hiếm gặp, khó chẩn đoán như
Trypanosoma evansi được chuyển mẫu máu và tủy xương sang nước ngoài
(Thái Lan) với sự hỗ trợ của Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford
(The Oxford University Clinical Research Unit) để chẩn đoán xác định. Xét
nghiệm Real time PCR EBV lần đầu được khảo sát thường qui và theo dõi
thay đổi của tải lượng EBV sau điều trị. Khảo sát các đột biến gen để phát
hiện các trường hợp HCTBM nguyên phát cũng được thực hiện ở cơ sở y tế
uy tín: Trung tâm Y sinh học phân tử- Đại học Y Dược TP.HCM.
Với phương pháp nghiên cứu được thực hiện, các số liệu trình bày
trong luận án có độ tin cậy cao.
 85

4.2. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU

Từ tháng 5 năm 2012 đến tháng 8 năm 2015, có 106 bệnh nhân người
lớn đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM nhập Bệnh viện Bệnh nhiệt đới. Sau khi
sàng lọc, chỉ có 99 trường hợp thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh vào nghiên cứu.
Trong 7 trường hợp loại trừ, có 5 bệnh nhân nhiễm EBV kèm thèo các bệnh
lý nội, ngoại khoa khác như bệnh lý ác tính, bệnh lý huyết học. Điều này cho
thấy rằng các trường hợp HCTBM, dù xác định có nhiễm EBV cũng cần phải
loại trừ các bệnh lý ác tính cũng như các bệnh lý khác có thể gây HCTBM
trước khi chẩn đoán và quyết định điều trị như một trường hợp EBV-HLH.
4.2.1. Tần suất mắc HCTBM ở bệnh nhân ngƣời lớn
HCTBM không phải là bệnh phổ biến nhưng là bệnh nặng, liên quan
đến nhiều nguyên nhân khác nhau. Tần suất mắc HCTBM ở người lớn chưa
được nghiên cứu đầy đủ. Tác giả Manuel Ramos-Casals và cs tổng kết 2197
bệnh nhân HCTBM ở người lớn từ năm 1974 đến năm 2011 có đến 50% là
bệnh nhân ở Nhật Bản, còn lại được phân bố ở Mỹ và các quốc gia ở Châu Âu
[99]. Tại Việt Nam, những công trình nghiên cứu về HCTBM ở người lớn
chưa nhiều, nhất là HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. Bệnh viện Bệnh nhiệt
đới, nơi nhận điều trị bệnh nhân người lớn lẫn trẻ em, có số giường nội trú
theo kế hoạch là 550 giường, số lượt bệnh nhân điều trị nội trú hàng năm
trung bình 36000 lượt, trong đó bệnh nhân người lớn chiếm trung bình 27000
lượt điều trị mỗi năm. Với số trường hợp chúng tôi có được, tần suất ước tính
HCTBM là 1/1000 lượt người lớn nhập Bệnh viện Bệnh nhiệt đới.
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới chuyên nhận điều trị các bệnh nhiễm trùng và
truyền nhiễm (trừ bệnh lao được điều trị tại Bệnh viện Lao và bệnh phổi
Phạm Ngọc Thạch), vì thế dân số nghiên cứu chỉ gồm những bệnh nhân
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng không phải lao. Theo y văn, HCTBM liên
quan đến bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đó mới đến nguyên nhân
 86

nhiễm trùng. Tác giả Parikh SA năm 2014 mô tả 62 trường hợp HCTBM ở
người lớn trong 15 năm (1996-2011), kết quả 52% liên quan đến bệnh ác tính,
trong khi đó nguyên nhân nhiễm trùng chỉ chiếm 34% [95]. Một nghiên cứu
khác với 68 trường hợp HCTBM ở người lớn trong 7 năm (2006-2013),
nguyên nhân liên quan đến bệnh ác tính chiếm 49%, nhiễm trùng chỉ 33%,
bệnh tự miễn 28%, còn lại là các nguyên nhân khác [113]. Tuy nhiên, một
khảo sát lớn hơn kéo dài 37 năm (1974 - 2011), với 2197 bệnh nhân HCTBM
ở người lớn, nguyên nhân liên quan đến nhiễm trùng chiếm 1108 trường hợp
(50,4%), thấp hơn một chút là bệnh ác tính chiếm 1047 trường hợp (47,7%),
còn lại là bệnh tự miễn: 12,6%, và các nguyên nhân khác [99] (có thể có
nhiều tác nhân nhiễm trùng trên cùng một bệnh nhân HCTBM). Như vậy
nhiễm trùng là một trong những nguyên nhân quan trọng liên quan đến
HCTBM ở bệnh nhân người lớn.
Hiện nay, chẩn đoán HCTBM ở bệnh nhân người lớn cũng dựa vào
hướng dẫn chẩn đoán như ở trẻ em, nghĩa là chẩn đoán dựa theo tiêu chuẩn
HLH-2004 [56]. Tuy nhiên, tại thời điểm nghiên cứu, có 2 xét nghiệm chưa
được thực hiện trong hầu hết các cơ sở y tế là: Đo số lượng, chức năng của tế
bào giết tự nhiên và đo nồng độ CD25 hòa tan (Interleukin-2 receptor). Điều
này làm cho số lượng bệnh nhân được chẩn đoán theo tiêu chuẩn HLH-2004
thấp hơn thực tế do bỏ sót các trường hợp HCTBM thỏa mãn 02 tiêu chí này.
4.2.2. Phân bố bệnh nhân HCTBM theo tuổi
HCTBM có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Trong số 300 trường hợp
HCTBM ở Nhật Bản, bệnh nhân người lớn chiếm đến 40% [67]. Theo kết quả
bảng 3.1, số bệnh nhân trong nhóm tuổi từ 20 đến 60 chiếm đến 73,7%, đây là
lứa tuổi lao động chính của gia đình và xã hội. Trong một nghiên cứu gần đây
ở Mỹ [113] với 68 bệnh nhân, HCTBM liên quan đến nhiễm trùng có tuổi
trung bình là 53, tương đương với tuổi mắc HCTBM liên quan đến bệnh lý tự
miễn hoặc bệnh lý ác tính. Một nghiên cứu khác ở Nhật Bản, tuổi mắc bệnh
 87

cũng khá cao với tuổi trung vị là 60 (15-86) [93]. Tác giả Manuel Ramos-
Casals và cộng sự [99] tổng kết 775 trường hợp HCTBM ở nhiều quốc gia
cho thấy tuổi trung bình lúc chẩn đoán thường xoay quanh mốc 50 tuổi. Trong
nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung vị ở bệnh nhân thực bào máu liên quan
đến nhiễm trùng là 33, thấp hơn công bố của các tác giả khác. Kết quả khác
nhau này có lẽ do phổ tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM. Qua khảo
sát, bên cạnh các tác nhân nhiễm trùng như sốt rét, nhiễm vi rút dengue,
chúng tôi phát hiện có một tỷ lệ ưu thế các bệnh nhân nhiễm EBV. Tuổi trung
vị của những bệnh nhân nhiễm EBV còn thấp hơn nữa, chỉ 30,5 (bảng 3.10).
4.2.3. Phân bố bệnh nhân HCTBM theo giới tính
Trong nghiên cứu này có 62 bệnh nhân nam và 37 bệnh nhân nữ, tỷ số
nam/nữ: 62:37=1,67:1. Tỷ số này cũng tương tự trong một số nghiên cứu
HCTBM ở người lớn nói chung, gồm cả nguyên nhân ác tính và bệnh tự miễn
[17],[113]. Một số nghiên cứu ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 và Bệnh
viện Nhi Đồng 2 TP.HCM cũng cho kết quả tương tự [14],[77]. Tuy nhiên,
khảo sát của tác giả Manuel Ramos-Casals trên 2197 bệnh nhân người lớn, tỷ
lệ bệnh nhân nữ chiếm đa số, nam:nữ=1:7 [99]. Quan sát bệnh nền liên quan
đến HCTBM cũng không lý giải được số lượng bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ ưu
thế trong nghiên cứu của tác giả này.
4.2.4. Tiền căn bản thân
Khai thác tiền căn bản thân cho thấy chỉ có một bệnh nhân 15 tuổi
trong mẫu nghiên cứu có tiền căn nghi HCTBM, điều trị tại bệnh viện chuyên
khoa nhi lúc 12 tuổi. Trường hợp này bước qua lứa tuổi nhi đồng, khám bệnh
nhiều lần ở phòng khám viêm gan vì men transaminase tăng không rõ nguyên
nhân. Khi xuất hiện sốt, nhập Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, được chẩn đoán
EBV-HLH (trường hợp 2, phụ lục 3.1). Ngoài trường hợp trên, số bệnh nhân
còn lại khỏe mạnh trước khi khởi phát HCTBM. Không ghi nhận trường hợp
nào gia đình có người mắc bệnh lý huyết học hay anh chị em ruột mắc
 88

HCTBM trước đó. Điều này cũng phù hợp với y văn vì phần lớn các trường
hợp HCTBM, nếu nguyên phát là bệnh di truyền lặn nằm trên nhiễm sắc thể
thường [71], nếu thứ phát thường xảy ra sau bệnh nhiễm trùng, bệnh ác tính,
hoặc bệnh tự miễn trên từng cá thể riêng biệt.
Ở người lớn, yếu tố dịch tễ hoặc tiền căn mắc các bệnh gây suy giảm
miễn dịch là điều kiện thuận lợi để nhiễm các tác nhân nhiễm trùng cơ hội
như viêm phổi do Pneumocystis jiroveci ở bệnh nhân nhiễm HIV hoặc nhiễm
nấm huyết Histoplasma capsulatum ở bệnh nhân được điều trị corticoid kéo
dài phối hợp với thuốc độc tế bào. Như vậy tiền căn bản thân, bệnh nền và
điều trị ức chế miễn dịch là yếu tố thuận lợi gây nhiễm trùng, giúp gợi ý chẩn
đoán nguyên nhân các trường hợp HCTBM thứ phát.
4.2.5. Phân bố bệnh nhân HCTBM theo nơi cƣ ngụ
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới thường tiếp nhận các bệnh nhân sốt, đặc biệt
là sốt không rõ nguyên nhân đến từ TP.HCM và các tỉnh thành lân cận như
các tỉnh Nam Trung Bộ, các tỉnh Tây Nguyên, các tỉnh Đông Nam Bộ và các
tỉnh Miền Tây Nam Bộ. Số liệu bảng 3.2 cho thấy nơi cư ngụ của bệnh nhân
phân bố đều khắp các tỉnh thành từ Quảng Ngãi trở vào. Bệnh nhân đến từ
khu vực TP.HCM chỉ 17,2%, nhiều nhất là các tỉnh Miền Tây Nam Bộ:
39,4%, còn lại là các tỉnh khác. Có lẽ Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là nơi nhận
điều trị bệnh nhân sốt từ các tỉnh, thành khu vực phía Nam nên phân bố bệnh
nhân đều khắp khu vực này.
4.3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG HCTBM
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng có triệu chứng lâm sàng và cận lâm
sàng khá đa dạng vì bên cạnh triệu chứng chung của HCTBM còn có triệu
chứng riêng của các bệnh nhiễm trùng liên quan, triệu chứng của bệnh nền và
triệu chứng chung suy đa tạng ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng. Ngoài ra, trên
cùng một bệnh nhân có thể nhiễm cùng lúc nhiều tác nhân khác nhau nên
triệu chứng lâm sàng thường trùng lắp, ít đặc hiệu. Những triệu chứng như
 89

sốt, gan lách to, vàng da, hiện diện trong nhiều bệnh nhiễm trùng như nhiễm
khuẩn huyết, nhiễm Leptospira, sốt rét, sốt xuất huyết dengue. Đối với
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, triệu chứng thần kinh có lẽ liên quan tác
nhân gây nhiễm trùng hơn là triệu chứng thần kinh của HCTBM. Chúng tôi
ghi nhận chỉ có 2/99 (2,02%) trường hợp có bất thường về tri giác: một trong
bệnh cảnh viêm não ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue và một ở bệnh nhân
nhiễm EBV. Trong nghiên cứu của tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ triệu
chứng thần kinh ở HCTBM người lớn lên đến 25%. Ở trẻ em, tỷ lệ triệu
chứng thần kinh thay đổi tùy từng nghiên cứu: 13,6% [4] đến 33,3% [11].
Thời gian từ lúc khởi bệnh đến lúc nhập Bệnh viện Bệnh nhiệt đới thay
đổi rất rộng, từ 3 đến 150 ngày, trung vị 14 ngày (IQR: 9-30 ngày). Khoảng
thời gian trước nhập viện của bệnh nhân trong nghiên cứu thay đổi dài hay
ngắn tùy thuộc vào các loại nhiễm trùng. Khoảng thời gian này kéo dài trên 3
tuần thường liên quan đến các nhiễm trùng có diễn tiến kéo dài như nhiễm vi
nấm hay EBV. Thời gian cần để chẩn đoán HCTBM cũng dao động khá lớn
từ 2 đến 30 ngày, trung vị 5 ngày. Chẩn đoán chậm sau khi vào viện là do các
triệu chứng giúp chẩn đoán xuất hiện không đồng bộ. Chúng tôi lần lượt mô
tả từng triệu chứng trong tiêu chí chẩn đoán HCTBM để hiểu rõ hơn giá trị
của các triệu chứng này trong chẩn đoán HCTBM liên quan đến nhiễm trùng
ở bệnh nhân người lớn.
4.3.1. Sốt
Sốt là triệu chứng thường gặp nhất và cũng là lý do nhập viện chính của
tất cả các trường hợp HCTBM trong dân số nghiên cứu. Trong số này có đến
30 trường hợp (30,3%) sốt kéo dài trên 3 tuần (bảng 3.3), được khám và điều
trị nhiều nơi nhưng không rõ chẩn đoán. Trường hợp sốt kéo dài nhất lên đến
150 ngày xảy ra ở bệnh nhân EBV-HLH. Tìm hiểu trong y văn về căn nguyên
gây sốt kéo dài, rất ít tài liệu đề cập đến HCTBM [84],[106]. Như vậy trong
 90

chẩn đoán nguyên nhân của sốt kéo dài, HCTBM liên quan đến nhiễm trùng
là nhóm bệnh lý cần được lưu ý.
Sốt trong HCTBM phần lớn là sốt cao liên tục, đáp ứng kém với thuốc
hạ sốt. Tất cả đều có nhiệt độ cao nhất từ 390C trở lên, đặc biệt có đến 83
bệnh nhân (83,8%) có nhiệt độ cao nhất từ 400C trở lên (bảng 3.3). Trong số
bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có một trường hợp sốt cao kèm diễn tiến
nhanh đến rối loạn tri giác, suy hô hấp, toan máu nặng và suy các cơ quan
khác nghi ngờ hậu quả của tăng thân nhiệt quá mức. Như vậy sốt cao liên tục,
kéo dài, chưa rõ nguyên nhân, cũng là biểu hiện gặp trong các rối loạn do
dòng thác cytokin, cần có biện pháp can thiệp hạ thân nhiệt để tránh tai biến
do tăng thân nhiệt quá mức, dù xảy ra ở bệnh nhân người lớn. Tác giả Rosado
F.G (2013) [105] còn lưu ý những cơ địa có bất thường về phản ứng sốt như
sốt có thể không hiện diện trong HCTBM ở trẻ sơ sinh, hoặc sốt không cao
trong giai đoạn đầu của bệnh. Tuy nhiên, các tác giả đều thống nhất rằng khi
HCTBM diễn tiến nặng, hầu hết bệnh nhân, người lớn cũng như trẻ em, đều
có sốt cao bất kể các nguyên nhân liên quan đến HCTBM [4],[11],[105],[112].
4.3.2. Giảm các dòng tế bào máu ngoại biên
Giảm các dòng tế bào máu ngoại biên trong HCTBM chủ yếu do tăng
cytokin máu hay hậu quả của tình trạng thực bào [78]. Tuy nhiên, dòng tiểu
cầu cũng thường giảm dưới 100.000/mm3 trong những trường hợp nhiễm
trùng nặng, có rối loạn hoặc suy giảm chức năng các cơ quan. Giảm tiểu cầu
cũng là một trong những tiêu chí trong thang điểm SOFA (Sequential [Sepsis-
related] Organ Failure Assessment) [116] chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết.
Trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên, tỷ lệ giảm nhiều nhất quan sát được ở
bệnh nhân nghiên cứu là dòng tiểu cầu, kế đến là dòng hồng cầu, và giảm ít
nhất là dòng bạch cầu đa nhân trung tính (biểu đồ 3.3). Diễn biến nhanh và rõ
rệt nhất là dòng hồng cầu, lúc nhập viện chỉ 33,3% số bệnh nhân giảm
hemoglobin dưới 9 g/dL, nhưng đến lúc chẩn đoán HCTBM có 66,7% trường
 91

hợp hemoglobin giảm đến ngưỡng chẩn đoán HCTBM. Điều này cũng phù
hợp với mô tả trước đây về HCTBM [78]. Qua kết quả biểu đồ 3.3, chúng tôi
cũng thấy rằng các giá trị về số lượng của 3 dòng tế bào máu lúc nhập viện và
lúc chẩn đoán HCTBM có sự thay đổi rõ rệt. Khi mới nhập viện chỉ 37,4 % có
giảm ít nhất 2 dòng tế bào máu thỏa tiêu chí chẩn đoán HCTBM nhưng khi
bệnh tiến triển kéo dài đủ thời gian, tỷ lệ giảm ít nhất 2 dòng tế bào máu đạt
tiêu chí đề ra để chẩn đoán HCTBM tăng đến 73,7%. Kết quả này cũng góp
phần giải thích được thời gian từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán được
HCTBM thay đổi rất lớn từ 2 đến 30 ngày tùy vào từng loại nhiễm trùng và
từng bệnh nhân. Do đó, cần theo dõi các thông số trong công thức máu nhiều
lần nếu nghi ngờ HCTBM để chẩn đoán kịp thời. Tuy vậy, giảm các dòng tế
bào máu cũng là rối loạn thường gặp khi tình trạng nhiễm trùng nặng, có hoặc
không kèm đông máu nội mạch lan tỏa nên bắt buộc phải phối hợp với các
tiêu chí chẩn đoán khác.
4.3.3. Triglyceride tăng và/hoặc fibrinogen giảm
Triglyceride tăng và fibrinogen giảm, nếu xét riêng lẻ là 2 xét nghiệm
có kết quả thỏa được tiêu chí chẩn đoán HCTBM với tỷ lệ thấp nhất lần lượt
chỉ là 67,7 % và 45,5% (bảng 3.4). Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu
của các tác giả khác [71],[99]. Nếu chọn thỏa một hoặc cả 2 tiêu chí trên thì tỷ
lệ đạt được 85,9% (bảng 3.5).
Trong HCTBM, sự gia tăng TNF và INF có thể ức chế men
lipoprotein lipase hoặc kích thích tổng hợp triglyceride [71]. Triglyceride
cũng là biểu lộ của phản ứng viêm không đặc hiệu đối với nhiễm trùng, kể cả
nhiễm vi rút. Trị số triglycerid ở người lớn có thể bị nhiễu do một số bệnh
nhân có rối loạn lipid máu trước đó. Hơn nữa, triglyceride lúc nhập viện, lúc
chẩn đoán HCTBM và trong quá trình điều trị có thể có giá trị khác nhau theo
giai đoạn bệnh tương tự các giá trị huyết học [4],[71]. Do vậy, có thể cần lặp
lại xét nghiệm đo triglyceride máu nhiều lần, đồng thời phối hợp các tiêu chí
khác nếu nghi ngờ HCTBM mà lần xét nghiệm đầu tiên không đạt ngưỡng
 92

chẩn đoán. Mức độ gia tăng của Triglyceride, theo các nghiên cứu phân tích
các yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân HCTBM, cũng không có ý nghĩa
tiên lượng nặng [4],[17],[93].
4.3.4. Ferritin tăng
Cũng như tiêu chí sốt, 100% các trường hợp trong nghiên cứu này thỏa
tiêu chí tăng ferritin trên 500 µg/L (bảng 3.4). Ngưỡng ferritin trên 500 µg/L
được chọn để làm tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên nghiên cứu về HCTBM ở trẻ
em năm 1994 (HLH-94) [58] với độ nhạy là 84%. Có nhiều nghiên cứu về
ferritin trước đây ở trẻ em thực hiện trong và ngoài nước cho thấy giá trị và
mức độ giảm của ferritin trong quá trình điều trị chẳng những giúp chẩn đoán
mà còn giúp tiên lượng bệnh [4],[15],[80]. Theo tác giả Allen và cộng sự
nghiên cứu ở trẻ em, khi ferritin tăng hơn 10.000 µg/L, chẩn đoán HCTBM
đạt độ nhạy là 90% và độ đặc hiệu là 96% [15]. Tuy nhiên, cũng có tác giả
nhận thấy rằng ferritin tăng trong rất nhiều bệnh lý khác nhau, nhất là những
trường hợp nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng điều trị ở các
khoa Hồi sức cấp cứu [33]. Gần đây, theo nghiên cứu của Schram AM [111],
ở người lớn ferritin có thể tăng cao trong nhiều rối loạn bệnh lý như suy thận,
viêm gan, nhiễm trùng hoặc bệnh ác tính. Chính vì vậy tác giả này kết luận
rằng khác với ở trẻ em, ở người lớn ferritin tăng, ngay cả tăng rất cao trên
50.000 µg/L cũng không đặc hiệu cho chẩn đoán HCTBM. Do đó, sử dụng
giá trị ferritin làm tiêu chí chẩn đoán HCTBM ở người lớn còn nhiều tranh
cãi.
4.3.5. Đặc điểm tủy đồ
Tìm thấy hình ảnh thực bào khi làm tủy đồ là một trong 5 tiêu chí nhất
thiết phải có trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM năm 1991 [57]. Theo tiêu
chuẩn chẩn đoán HCTBM năm 2004, tủy đồ không còn là tiêu chí bắt buộc
mà chỉ là một trong 8 tiêu chí chẩn đoán [56]. Nhiều tác giả cho rằng tiêu chí
 93

tủy đồ có hình ảnh thực bào tế bào máu không nhạy cũng không đặc hiệu, có
thể gặp trong bệnh lý tán huyết hay một số bệnh lý về máu [37],[112]. Tỷ lệ
tìm thấy hình ảnh thực bào trên phết nhuộm thay đổi rất lớn từ 25% đến
100%, tùy thuộc vào tính chuyên nghiệp của người đọc kết quả [54]. Trong
nghiên cứu này có 96 bệnh nhân làm được tủy đồ tại Bệnh viện Truyền máu -
Huyết học, một bệnh viện chuyên điều trị các bệnh lý huyết học ở Thành phố
Hồ Chí Minh, kết quả có 85 (88,6%) trường hợp thấy hình ảnh thực bào ở lần
thực hiện tủy đồ đầu tiên. Có 8 trường hợp thấy hình ảnh thực bào chỉ khi
thực hiện tủy đồ lần thứ 2, sau lần đầu tiên từ 4-7 ngày (sơ đồ 3.1). Kết quả
này cho thấy, tủy đồ cũng như các xét nghiệm khác giúp chẩn đoán HCTBM
có thể lặp lại nhiều lần nếu vẫn chưa chẩn đoán được bệnh hay nói cách khác
chúng ta có thể bỏ sót chẩn đoán nếu kết quả xét nghiệm lần đầu không đủ kết
luận. Trường hợp tủy đồ lần đầu chưa giúp chẩn đoán HCTBM, cần theo dõi
lâm sàng, lặp lại xét nghiệm các tiêu chí khác trong tiêu chuẩn chẩn đoán
HCTBM để quyết định thực hiện hay không xét nghiệm tủy đồ lần thứ 2 vì
đây là xét nghiệm xâm lấn, cần sự tư vấn kỹ càng cho bệnh nhân. Vai trò của
tủy đồ còn giúp loại trừ một số nguyên nhân huyết học kích hoạt HCTBM
như bệnh bạch cầu cấp [78].
4.3.6. Lách to
Lách to ở bệnh nhân HCTBM là do thâm nhiễm tế bào lympho và đại
thực bào. Chẩn đoán lách to thường dựa vào siêu âm bụng khi chiều dài lách
từ 12 cm trở lên ở bệnh nhân người lớn. Tỷ lệ lách to theo tác giả Lehmberg
K (2013) [78] thay đổi từ 90-100%. Trong nghiên cứu này, chỉ 80,8% bệnh
nhân HCTBM có lách to (bảng 3.5). Phát hiện lách to chủ yếu qua siêu âm vì
mức độ to không quá nhiều để có thể phát hiện dễ dàng qua thăm khám lâm
sàng. Theo tác giả Schram AM (2015) [112], kích thước của lách cũng thay
đổi trong quá trình điều trị, nhỏ lại khi bệnh diễn tiến thuận lợi.
 94

4.3.7. Số tiêu chí đạt đƣợc để chẩn đoán HCTBM ở dân số nghiên cứu
Trong 6 tiêu chí chẩn đoán HCTBM, 2 tiêu chí thường gặp nhất chiếm
100% các trường hợp là sốt và ferritin tăng. Các tiêu chí khác: lách to, giảm 2
dòng tế bào máu ngoại biên, tăng triglyceride máu, giảm fibrinogen máu, có
hình ảnh thực bào trên lam tủy gặp với tỷ lệ thấp hơn. Công thức máu là xét
nghiệm thường quy ở tất cả các bệnh nhân nhập viện vì sốt có tỷ lệ giảm ít
nhất 2 dòng tế bào máu là: 73,7% (biểu đồ 3.3 và bảng 3.5). Tại thời điểm
chẩn đoán HCTBM, có 43 trường hợp (43,4%) thỏa đủ 6 tiêu chí, 56 trường
hợp còn lại (56,7%) chỉ thỏa 5 trong 6 tiêu chí trong tiêu chuẩn chẩn đoán
(biểu đồ 3.4).
Cũng cần lưu ý là các tiêu chí để chẩn đoán HCTBM có thể thay đổi
theo diễn tiến của bệnh. Giảm 2 dòng tế bào máu là hậu quả trực tiếp của
HCTBM có tỷ lệ thấp lúc nhập viện: 37,4%, tăng đến 73,7% lúc chẩn đoán
(biểu đồ 3.3) hay có hình ảnh thực bào trên lam tủy từ 88,6% khi làm tủy đồ
lần 1 lên 96,9% khi thực hiên tủy đồ lần 2 (sơ đồ 3.1). Do vậy cần lặp lại các
xét nghiệm nếu bệnh nhân vẫn chưa xác định được chẩn đoán. Ngoại trừ tủy
đồ là xét nghiệm xâm lấn, đa số các xét nghiệm chẩn đoán HCTBM có thể
thực hiện ở tất cả các cơ sở y tế. Do vậy những trường hợp nghi ngờ hoặc khó
chẩn đoán, cần gởi bệnh nhân đến các tuyến cao hơn hoặc các tuyến chuyên
khoa để được khảo sát hình ảnh tủy đồ, giúp chẩn đoán HCTBM và nguyên
nhân liên quan đến hội chứng này.
4.4. TÁC NHÂN NHIỄM TRÙNG LIÊN QUAN ĐẾN HCTBM
4.4.1. Phân bố các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM
HCTBM nguyên phát hay thứ phát đều có thể kích hoạt bởi nhiễm
trùng và những bệnh không phải nhiễm trùng như bệnh tự miễn và bệnh ác
tính. Khi HCTBM diễn tiến nặng, bạch cầu máu thấp, đặc biệt là bạch cầu đa
nhân trung tính thấp, nhiều nhiễm trùng cùng lúc có thể xảy ra trên một bệnh
 95

nhân. Hơn nữa nhiễm trùng có thể là nguyên nhân kích hoạt HCTBM nguyên
phát, cũng có thể là hậu quả xảy ra khi tình trạng miễn dịch của bệnh nhân
suy giảm nặng. Do vậy, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM chỉ chẩn đoán
nhiễm trùng có liên quan với HCTBM hoặc nhiễm trùng kích hoạt HCTBM
chứ không khẳng định chắc chắn nhiễm trùng là nguyên nhân trực tiếp gây ra
HCTBM. Nhiều trường hợp nhiễm trùng nặng như sốc nhiễm khuẩn hoặc các
bệnh lý khác như hội chứng Weil trong bệnh nhiễm Leptospira, bệnh nhân
cũng có những triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm tương tự trong HCTBM.
Trong nghiên cứu này chúng tôi tìm hiểu các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh
nhân người lớn thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM.
Kết quả phân bố tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM được trình
bày trong bảng 3.6. Theo đó, tác nhân thường gặp nhất xác định được ở bệnh
nhân HCTBM là EBV (68,7%) (Human herpes virus 4: HHV-4). Trong dân
số nghiên cứu, chúng tôi không tìm thấy các loại vi rút herpes khác liên quan
đến HCTBM như Herpes simplex virus (HHV 1 và 2) hay cytomegalovirus
(HHV-5). Điều này cũng phù hợp với các công bố trên thế giới về tác nhân
nhiễm trùng liên quan đến HCTBM ở người lớn cũng như ở trẻ em [85],[99].
Tác giả Manuel Ramos-Casals và cs (2014) nghiên cứu trên 1108 bệnh nhân
HCTBM người lớn liên quan đến nhiễm trùng [99], vi rút nhóm herpes chiếm
tỷ lệ cao nhất: 62%, trong đó 43% trường hợp liên quan đến EBV, chỉ có 9%
liên quan đến cytomegalovirus. Ở Việt Nam, các nghiên cứu về HCTBM chủ
yếu thực hiện trên bệnh nhân trẻ em, tác nhân nhiễm trùng liên quan cũng
thường gặp nhất là EBV [6],[11],[77]. Các loại vi rút khác như vi rút dengue,
HIV chiếm tỷ lệ thấp hơn đáng kể (bảng 3.6). HCTBM liên quan đến các
nhóm tác nhân nhiễm trùng khác như vi khuẩn, ký sinh trùng, Rickettsia, vi
nấm cũng chiếm tỷ lệ thấp, dưới 10%. Điều khó khăn cho chẩn đoán và điều
trị là người bệnh có thể nhiễm cùng lúc hơn một vi sinh vật. Bảng 3.7 trình
 96

bày 11 trường hợp HCTBM (11,1%) xác định bệnh nhân nhiễm cùng lúc ít
nhất 2 tác nhân khác nhau, trong đó nhiễm EBV kèm với nhiễm các tác nhân
khác là phổ biến nhất: 72,7%.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện xét nghiệm PCR tìm
cytomegalovirus ở 36 bệnh nhân với cách chọn mẫu thuận tiện nhưng không
có trường hợp nào xác định cytomegalovirus trên ngưỡng phát hiện. Kết quả
trên phản ánh cytomegalovirus là tác nhân khá hiếm gặp ở bệnh nhân
HCTBM người lớn không có bệnh nền hoặc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch
trước đó. Điều này cũng có nghĩa là trước một bệnh nhân HCTBM người lớn,
cần tìm tác nhân nhiễm trùng khác liên quan đến hội chứng này hơn là
cytomegalovirus. Các loại vi rút còn lại trong nhóm herpes như human
herpesvirus 8 (HHV-8), varicella-zoster virus (HHV-3), cũng được ghi nhận
trong y văn liên quan đến HCTBM nhưng với tỷ lệ thấp hơn nữa [41],[99].
Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi chưa có điều kiện để khảo sát sự hiện
diện cũng như mối liên quan của các vi rút này với HCTBM.
4.4.2. HCTBM ở bệnh nhân nhiễm EBV kèm nhiễm trùng khác
Trong nghiên cứu này, có 68 trường hợp nhiễm EBV được chẩn đoán
xác định bằng kỹ thuật Real-time PCR, trong đó có 60 bệnh nhân (88,2%)
nhiễm EBV đơn thuần và 8 bệnh nhân (11,8%) nhiễm EBV kèm nhiễm trùng
khác. Kết quả nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân dù tải lượng EBV DNA cao
hay thấp đều có thể có nhiễm trùng khác đi kèm (bảng 3.9). Những trường
hợp có nhiễm trùng đi kèm này khó phân biệt chính EBV hay tác nhân nhiễm
trùng đi kèm kích hoạt HCTBM. Qua so sánh tải lượng EBV ở 2 nhóm có và
không kèm tác nhân nhiễm trùng khác, nhóm bệnh nhân có nhiễm trùng đi
kèm tải lượng EBV thấp hơn nhóm còn lại có ý nghĩa thống kê (p=0,005)
(biểu đồ 3.5). Nghiên cứu cũng muốn tìm hiểu tải lượng EBV DNA lúc chẩn
đoán HCTBM có giúp phân biệt được bệnh nhân nhiễm EBV đơn thuần và
 97

nhiễm EBV có kèm nhiễm trùng khác hay không. Diện tích dưới đường cong
ROC (AUC ROC) của tải lượng EBV là 80% (khoảng tin cậy 95%: 0,66-
0,95), với p=0,005 (biểu đồ 3.6), như vậy tải lượng EBV cao hay thấp có khả
năng phân biệt nhiễm EBV có hoặc không nhiễm trùng khác đi kèm. Chọn
điểm cắt (ngưỡng tải lượng EBV DNA) 4,6 log10 cps/ml (# 40.000 cps/ml) có
giá trị chẩn đoán phân biệt giữa nhiễm EBV đơn thuần và nhiễm EBV kèm
nhiễm trùng khác với độ nhạy 77,6%, độ đặc hiệu 75% (biểu đồ 3.6). Điều
này cho thấy, ở bệnh nhân HCTBM có nhiễm EBV, tải lượng EBV càng thấp,
khả năng có nhiễm trùng khác đi kèm càng cao. Kết quả bảng 3.8 cho thấy tỷ
lệ nhiễm trùng đi kèm có bệnh nhân có tải lượng EBV thấp, dưới 4,6 log 10
cps/ml, cao hơn có ý nghĩa thống kê (p=0,006) so với nhóm bệnh nhân
HCTBM có tải lượng EBV cao. Nghiên cứu cũng ghi nhận có một trường hợp
áp xe gan do vi khuẩn đồng thời nhiễm EBV cấp với tải lượng EBV rất cao,
trên 106 cps/mL, huyết thanh chẩn đoán EBV: IgM anti-EBV dương tính
(S/CO: 33,7); IgG anti-EBV dương tính (S/CO>200), sau 2 tuần điều trị áp xe
gan với kháng sinh, bệnh nhân hết sốt, triệu chứng lâm sàng ổn định dần, tải
lượng EBV dưới ngưỡng phát hiện. Từ kết quả có được, chúng tôi thấy rằng
trước khi chẩn đoán HCTBM liên quan đến EBV, cần loại trừ những nhiễm
trùng khác đi kèm. Những nhiễm trùng này có thể là vi khuẩn, vi rút, nấm
hoặc Rickettsia, đặc biệt là là những trường hợp có tải lượng EBV trong máu
dưới 4,6 log10 cps/ml.
4.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU
TRỊ HCTBM LIÊN QUAN ĐẾN CÁC TÁC NHÂN NHIỄM TRÙNG
4.5.1. HCTBM LIÊN QUAN ĐẾN EBV (EBV-HLH)
4.5.1.1. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng EBV-HLH
Bệnh nhân nhiễm EBV có thể đồng thời có thêm nhiễm trùng khác.
Trong 68 trường hợp HCTBM ở người lớn có nhiễm EBV, có 8 trường hợp
 98

chẩn đoán được một hay nhiều nhiễm trùng khác đi kèm (bảng 3.9). Đặc điểm
lâm sàng và cận lâm sàng của 60 bệnh nhân chỉ xác định được nhiễm EBV,
không tìm thấy nhiễm trùng hoặc bệnh khác đi kèm được xem như là những
trường hợp EBV-HLH được trình bày trong bảng 3.10. Thời gian từ lúc sốt
đến lúc nhập viện trung vị là 15 ngày. Thời gian này dài nhất được ghi nhận là
150 ngày. Điều này cho thấy bệnh giai đoạn đầu có thể không điển hình, làm
chẩn đoán gặp nhiều khó khăn. Nhóm bệnh nhân có tải lượng vi rút thấp, dưới
104 cps/ml nhập viện sớm hơn nhóm bệnh nhân có tải lượng vi rút cao
(p<0,01). Kết quả này có thể giải thích ở nhóm có tải lượng EBV thấp, nhiều
khả năng HCTBM liên quan đến các tác nhân vi khuẩn chưa phát hiện được
hơn là do chính EBV. Biểu hiện lâm sàng của HCTBM ở bệnh nhân chỉ
nhiễm EBV lúc khởi bệnh thay đổi rất đa dạng, từ nhẹ như chỉ có sốt kéo dài
đến thể nặng, tổn thương đa phủ tạng tương tự các trường hợp nhiễm khuẩn
huyết nặng. Các triệu chứng về lâm sàng và cận lâm sàng ở hai nhóm tải
lượng EBV cao và thấp khác biệt không có ý nghĩa thống kê trừ nồng độ
Natri máu (p<0,02) (bảng 3.10). Nồng độ Natri máu ở nhóm bệnh nhân có tải
lượng EBV cao có khuynh hướng giảm nặng hơn so với nhóm còn lại. Điều
này có thể do diễn tiến bệnh trong nhóm bệnh nhân này kéo dài hơn so với
nhóm bệnh nhân có tải lượng EBV thấp.
4.5.1.2. Huyết thanh chẩn đoán EBV
Trước khi có xét nghiệm PCR, huyết thanh chẩn đoán là xét nghiệm
quan trọng để chẩn đoán nhiễm EBV. Nhiễm EBV thường xảy ra ở lứa tuổi
nhỏ, nhất là ở các nhóm cư dân có điều kiện kinh tế thấp. Ở người lớn, 90%
đã từng tiếp xúc với tác nhân này và có kháng thể IgG anti-EBV trong máu
[36]. Do vậy, xét nghiệm IgG anti-EBV chỉ phản ánh người bệnh có nhiễm
EBV từ trước. Xét nghiệm IgM anti-EBV, nếu dương tính có thể giúp chẩn
đoán nhiễm EBV cấp hay nhiễm EBV tái hoạt. Trong nghiên cứu này, kết quả
 99

bảng 3.11 cho thấy có đến 25% (8/32) các trường hợp huyết thanh chẩn đoán
EBV âm tính cả IgM và IgG nhưng tải lượng EBV trong máu rất cao trên 104
cps/mL. Điều này có thể do tình trạng miễn dịch của bệnh nhân HCTBM suy
giảm nặng, nồng độ các kháng thể tạo ra thấp. Như vậy huyết thanh chẩn
đoán âm tính không thể loại trừ chẩn đoán EBV-HLH. Đặc biệt trong mẫu
nghiên cứu có 2 trường hợp (6,25%) có kết quả IgM anti-EBV dương tính mà
kết quả điều trị của 2 trường hợp này hoàn toàn trái ngược nhau. Một trường
hợp bệnh nhân nữ, 37 tuổi, có IgM anti-EBV dương tính, tải lượng EBV trong
máu rất cao, sau 2 tuần hiệu giá kháng thể IgM anti EBV giảm đồng thời kết
quả tải lượng EBV DNA dưới ngưỡng phát hiện. Trường hợp này có áp xe
gan đi kèm và điều trị chỉ dùng kháng sinh và điều trị nâng đỡ. Bệnh ổn định
dần và diễn tiến hồi phục sau đó. Trường hợp còn lại, có IgM anti-EBV
dương tính ở bệnh nhân nữ, 19 tuổi, ngoài nhiễm EBV, cơ địa không có yếu
tố gì đặc biệt, không tìm thấy tác nhân nhiễm trùng nào khác. Xét nghiệm tìm
đột biến gen PRF1 và exon 31 của gen UND13C của bệnh nhân này cũng
không phát hiện đột biến nào. Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ HLH-
2004 nhưng không đáp ứng và xin về sau 2 tuần điều trị. Qua kết quả trên
chúng tôi thấy rằng xét nghiệm IgM anti-EBV cho tỷ lệ dương tính rất thấp ở
bệnh nhân HCTBM, và cũng không phân biệt được tình trạng nhiễm EBV cấp
hay EBV tái hoạt. Như vậy huyết thanh chẩn đoán EBV có nhiều hạn chế
trong chẩn đoán nhiễm EBV nói chung và trong EBV-HLH nói riêng. Điều
này cho thấy xét nghiệm PCR hết sức quan trọng, cần được thực hiện khi lâm
sàng nghĩ đến chẩn đoán EBV-HLH.
4.5.1.3. Khảo sát đột biến gen ở bệnh nhân EBV-HLH
Ở bệnh nhân người lớn cũng như ở trẻ em, EBV-HLH chiếm tỷ lệ cao
nhất và cũng là bệnh có tiên lượng xấu nhất [41],[85]. HCTBM nguyên phát
có thể được kích hoạt khi nhiễm EBV. Để tìm hiểu các trường hợp HCTBM
 100

nguyên phát, nhiều khảo sát tầm soát đột biến gen liên quan đến protein
perforin: PRF1, UNC13D, STXBP2 và STX 11 đã được tiến hành. Qua các
nghiên cứu, các lứa tuổi và chủng tộc khác nhau có các kiểu đột biến cũng
khác nhau. Bệnh nhân HCTBM càng lớn tuổi, tỷ lệ phát hiện đột biến gen
càng giảm. Tỷ lệ đột biến gen chiếm 45% ở trẻ dưới 1 tháng tuổi ở bệnh nhân
Bắc Mỹ, giảm còn 6% ở trẻ từ 2 tuổi trở lên (bảng 1.4). Nghiên cứu của tác
giả Zhang K và cs (2011) [151], khảo sát 175 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, kết
quả 25 trường hợp (14%) có đột biến một trong 3 gen PRF1, MUNC13-4 và
STXBP2, trong đó đột biến gen PRF1 chiếm tỷ lệ cao nhất.
a. Đột biến gen PRF1
Hiện nay hơn 100 kiểu biến đổi của gen PRF1 đã được báo cáo trong
cơ sở dữ liệu Leiden Open variation, bao gồm 15 đột biến vô nghĩa, 70 đột
biến sai nghĩa và 16 đột biến điểm. Kiểu đột biến gen PRF1 cũng không
giống nhau ở các quốc gia. Những bệnh nhân người Mỹ gốc Phi có xu hướng
mang cùng một kiểu đột biến mất đoạn gen PRF1 là 50delTA. Tại Nhật Bản,
kiểu đột biến gen PRF1 thường thấy nhất là 1090-1091delCT (62,5%), kế đó
là 207delC (37,5%) [135]. Tại Hàn Quốc, Yoon HS (2010) nghiên cứu trên
40 trẻ em HCTBM chỉ phát hiện một bé gái 2 tháng tuổi (2,5%) có mang đột
biến gen PRF1 dạng c.1090-1091delCT [149], đây cũng là kiểu đột biến
thường gặp tại Nhật. Một nghiên cứu ở Trung Quốc trên 67 trẻ em EBV-
HLH, phát hiện có 5 trường hợp có đột biến gen PRF1. Trong số này có 3 loại
đột biến sai nghĩa ở 4 bệnh nhân là c.83G>A (p.Arg28His), c.503G>A
(p.Ser168Asn) và c.632C>T (p.Ala211Val), bệnh nhân còn lại có 2 đột biến
dị hợp tử là c.93C>G (p.Cys31Trp) và c.1066C>T (p.Arg356Trp) [152]. Tỷ lệ
phát hiện đột biến cao nhất ở trẻ sơ sinh, sau đó giảm dần theo tuổi của người
bệnh. Bệnh nhân HCTBM 62 tuổi có đột biến gen PRF1 là trường hợp lớn
tuổi nhất ghi nhận trong y văn [87].
 101

Tại Việt Nam, đã có ít nhất 3 nghiên cứu tìm đột biến gen PRF1 ở 61
bệnh nhân nhi mắc HCTBM [8],[9],[77]. Kết quả chỉ có 3/61 trường hợp đột
biến trên gen PRF1 được phát hiện (6,55%), gồm 01 trường hợp mang đột
biến c.1168C>T di truyền từ cha, cùng lúc mang đột biến c.1284G>A di
truyền từ mẹ [8], 1 trường hợp mang đột biến c.1153C>T (R385W) tại codon
385 của exon 3 [9] và 1 bệnh nhân có đột biến trên exon 2 là c.10C>T
(p.R4C) [77]. Trong 26 bệnh nhân của nghiên cứu này cũng có 2 trường hợp
(7,7%) có đột biến tương tự trên exon 2: c.10C>T (bảng 3.12). Tuy nhiên,
thông tin quốc gia về công nghệ sinh học (National center for Biotechnology
information) coi đây chỉ là một kiểu đột biến điểm (rs12161733) với vai trò
gây bệnh không rõ ràng. Trong 2 bệnh nhân nói trên, một trường hợp có thêm
đột biến điểm dạng c.900C>T ở exon 3 (bảng 3.13), đáp ứng ban đầu với phác
đồ điều trị HLH-2004 [56]; tuy nhiên, bệnh nhân cũng nhập viện nhiều lần và
sau cùng mất ở địa phương không rõ nguyên nhân sau 150 ngày điều trị và
theo dõi. Trường hợp còn lại không đáp ứng với điều trị ban đầu, thân nhân
xin về sau 28 ngày nằm viện, và mất liên lạc sau đó (bảng 3.13). Ngoài exon
2, trên exon 3 của gen PRF1 trong nghiên cứu còn ghi nhận 22/26 trường hợp
có đột biến điểm: c.900C>T (His300His) và 1/26 trường hợp có đột biến
điểm: c.822C>T (Ala274Ala). Đây cũng là 2 trong 3 kiểu đột biến điểm được
ghi nhận ở bệnh nhân trẻ em (ở trẻ em còn thấy có đột biến c.630C>T
(P210P) [9]. Như vậy với 87 bệnh nhân HCTBM có khảo sát đột biến gen
PRF1 ở Việt Nam, gồm 61 bệnh nhân nhi của các tác giả trước đây
[8],[9],[77] và 26 bệnh nhân người lớn ở nghiên cứu này, chỉ có 5/87 (6,9 %)
trường hợp phát hiện được đột biến gen PRF1 và kiểu đột biến cũng khác với
các trường hợp trong nghiên cứu ở Nhật Bản và Hàn Quốc [135],[149]. So
sánh với bệnh nhân HCTBM từ các chủng tộc khác nhau và các lứa tuổi khác
nhau (bảng 1.4, bảng 1.5), có thể thấy rằng tỷ lệ đột biến gen PRF1 ở bệnh
nhân Việt Nam thấp hơn ở các nơi khác trên thế giới.
 102

b. Đột biến gen UND13C

Đột biến gen UNC13D gây HCTBM di truyền loại 3 (FHL-3) chiếm
khoảng 10-32% các trường hợp HCTBM di truyền [49]. Gen UNC13D khá
lớn, gồm 32 exons và 31 introns, mã hóa cho 3273 amino acid, tạo ra protein
là Munc13–4. Đây là protein có vai trò chủ yếu trong quá trình tiết ra các hạt
gây ly giải tế bào. Đột biến trên gen UNC13D gây cản trở quá trình hoạt động
bình thường của các hạt này, có thể kèm theo thực bào tế bào máu. Theo y
văn, đột biến gen UNC13D khá thường gặp ở bệnh nhân Bắc Mỹ, chỉ đứng
sau đột biến gen PRF1 (bảng 1.5). Một nghiên cứu tại Hàn Quốc [149], khảo
sát trên 40 bệnh nhân HCTBM trẻ từ 1 tháng đến 12 tuổi, kết quả có 8 trường
hợp (20%) có đột biến gen UND13C, 1/40 (2,5%) có đột biến gen PRF1 và
không có trường hợp nào có đột biến gen SXT11. Tại Việt Nam, chỉ có một
nghiên cứu khảo sát đột biến gen UNC13D trên 10 bệnh nhi HCTBM, kết quả
có 2 trường hợp đột biến c.3151G>A được phát hiện đều thuộc exon 31 [9].
Ngoài ra có nhiều thay đổi khác dạng đột biến điểm trên cả exon và intron. Vì
điều kiện hạn chế, nghiên cứu này chỉ khảo sát trên đột biến gen UNC13D,
exon 31 - exon đã được phát hiện có đột biến ở Việt Nam. Kết quả không thấy
đột biến nào được phát hiện trên exon này ở toàn bộ 26 trường hợp. Do cỡ
mẫu còn nhỏ, khảo sát chỉ giới hạn ở 1 exon nên không phản ánh hết các thay
đổi của toàn bộ gen này ở bệnh nhân HCTBM.
Với kết quả nghiên cứu khảo sát đột biến gen PRF1 và UNC13D trên
bệnh nhân EBV-HLH người lớn cùng với số liệu của các nghiên cứu vấn đề
này trước đây ở trẻ em cho thấy tình trạng đột biến hai gen PRF1 và UNC13D
trên bệnh nhân HCTBM ở nước ta không phổ biến so với các quốc gia trong
khu vực và trên thế giới.
 103

4.5.1.4. Kết quả điều trị EBV-HLH

a. Trƣờng hợp tải lƣợng EBV dƣới 104 cps/mL:
Trong mẫu nghiên cứu, có 9 bệnh nhân HCTBM có tải lượng EBV
dưới 104 cps/mL, không phát hiện được nhiễm trùng nào khác. Tất cả các
trường hợp này đều không sử dụng etoposide và dexamethasone. Điều trị bao
gồm kháng sinh phổ rộng kèm hồi sức tích cực. Kết quả có 6/9 bệnh nhân
(66,7%) hồi phục hoàn toàn (bảng 3.14). Một bệnh nhân xin về trong tình
trạng suy đa cơ quan nghi do hậu quả của sốt cao liên tục. Hai trường hợp còn
lại bệnh nhân còn sốt nhưng xin về vì lý do cá nhân sau đó mất theo dõi. Tỷ lệ
hồi phục tốt cao ở nhóm có tải lượng EBV thấp gợi ý rằng HCTBM ở những
bệnh nhân này không hẳn do EBV mà có thể liên quan các tác nhân khác.
Trước những trường hợp như vậy, bệnh nhân cần được điều trị với kháng sinh
phổ rộng như một trường hợp nhiễm khuẩn huyết kèm hồi sức tích cực.
b. Trƣờng hợp tải lƣợng EBV ≥ 104 cps/mL
Nghiên cứu thu nhận 51 bệnh nhân EBV-HLH có tải lượng EBV ≥ 104
cps/mL, trong số này, chỉ 24 trường hợp (46,9%) đồng ý chỉ định điều trị hóa
miễn dịch theo hướng dẫn HLH-2004 [56] gồm etoposide, cyclosporine A và
dexamethasone. Số còn lại bệnh quá nặng, có chống chỉ định của etoposide
hoặc bệnh nhân không đồng ý điều trị hóa trị, hoặc muốn chuyển điều trị tiếp
ở chuyên khoa huyết học. Những trường hợp không dùng hóa trị, chỉ dùng
kháng sinh phổ rộng, kết hợp với hồi sức tích cực, kết quả rất hạn chế. Chỉ có
3/27 bệnh nhân (11,5%) không hóa trị ổn định tạm thời sau đợt nhập viện đầu
tiên nhưng tái hoạt và diễn tiến xấu. Một bệnh nhân tử vong ở địa phương sau
3 tuần xuất viện trong bệnh cảnh xuất huyết tiêu hóa nặng. Hai trường hợp tái
hoạt, nhập viện trở lại, bệnh diễn tiến nhanh chóng đến suy đa cơ quan và
cuối cùng cũng đưa đến tử vong (phụ lục 3.1). Trong y văn cũng có ghi nhận
những trường hợp EBV-HLH, thoái triển tự nhiên với điều trị thông thường,
 104

không sử dụng hóa trị [21],[24]. Tuy nhiên, những báo cáo chúng tôi tham
khảo được hoặc là những trường hợp nhiễm EBV cấp ở trẻ em [21], hoặc là
thời gian theo dõi ngắn, trong vòng 6 tháng nên có thể chưa thấy được bệnh
cảnh tái hoạt của những trường hợp này [24]. Với kết quả trên, chúng tôi thấy
rằng, EBV-HLH với tải lượng EBV cao, nếu chỉ dùng kháng sinh, kèm hồi
sức, điều trị nâng đỡ, kết quả thu được rất hạn chế. Những trường hợp ổn định
tạm thời cần theo dõi lâu dài vì bệnh có khả năng tái hoạt lại. Khi bệnh tái lại,
diễn tiến bệnh nhanh chóng đưa đến suy các cơ quan, chống chỉ định hóa trị
hoặc chỉ định các điều trị chuyên biệt hơn.
Đối với nhóm bệnh nhân có hóa trị, diễn tiến đáp ứng tạm thời nhưng
sau đó không thuận lợi. Sau khi khởi trị, trong 24 giờ đầu tiên chỉ 25% bệnh
nhân còn sốt (biểu đồ 3.8). Theo dõi đến giờ thứ 72, còn 4 trường hợp
(16,7%) không đáp ứng và diễn tiến xấu sau đó: 2 trường hợp tử vong sau 1
tuần, 2 trường hợp còn lại sốt kéo dài đến 4 tuần, thân nhân xin về và mất
theo dõi. Như vậy sau hóa trị có đến 83,3% bệnh nhân hết sốt tạm thời, các
triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng dần dần hồi phục. Tuy nhiên, đây chỉ là
kết quả ổn định ban đầu vì sau đó bệnh nhân sốt lại, các triệu chứng nặng dần
và đưa đến tử vong do nhiều nguyên nhân khác nhau. Số bệnh nhân lúc mới
bắt đầu hóa trị là 24 trường hợp nhưng sau 8 tuần điều trị tấn công chỉ còn
theo dõi được 50% (12 bệnh nhân), đến tháng thứ 6 sau hóa trị chỉ còn lại 2
bệnh nhân ổn định (8,3%) (bảng 3.16 và biểu đồ 3.9). Ngoài tác dụng bất lợi
của etoposide là giảm bạch cầu hạt nặng, các nhiễm trùng xuất hiện sau hóa
trị gồm nhiễm vi khuẩn hoặc lao màng bụng, lao màng não (bảng 3.17). Các
nhiễm trùng này cũng một trong những nguyên nhân dẫn bệnh nhân đến tử
vong. Do vậy, cần theo dõi sát và phát hiện kịp thời các nhiễm trùng cơ hội
khi tình trạng miễn dịch của bệnh nhân suy giảm nặng nề.
 105

Về diễn tiến điều trị etoposide: Theo nhóm nghiên cứu của tác giả
Imashuku S và cs, kết quả điều trị tối ưu ở trẻ em khi khởi trị sớm, trước 4
tuần kể từ lúc chẩn đoán thì khả năng sống lên đến 90,2% ± 6,9% [64]. Tất cả
24 trường hợp có sử dụng etoposide trong nghiên cứu này đều được thực hiện
trước 4 tuần kể từ lúc chẩn đoán, nếu kể từ lúc nhập viện, có 95,8% sử dụng
etoposide trước 4 tuần (bảng 3.15). Tuy nhiên, kết quả sống còn sau 6 tháng ở
người lớn thấp hơn nhiều so với nghiên cứu ở trẻ em (biểu đồ 3.9 và 3.10).
Về tải lƣợng EBV sau hóa trị: Khi khởi đầu hóa trị theo phác đồ
HLH-2004, tất cả bệnh nhân đều có tải lượng EBV DNA cao, trên 10 4
cps/mL. Sau 4 tuần, theo dõi tải lượng EBV trong máu được 20 trường hợp,
đường biểu diễn của tải lượng EBV phổ biến nhất là giảm ít (12/20 bệnh
nhân) hoặc dưới ngưỡng phát hiện sau những liều etoposide ban đầu (7/20
bệnh nhân) nhưng sau đó gia tăng trở lại (biểu đồ 3.11). Trường hợp dưới
ngưỡng kéo dài lâu nhất ghi nhận được là 41 tháng, khi đó tải lượng EBV
tăng cao hơn tải lượng ban đầu, bệnh diễn tiến nhanh chóng đến tử vong vì
suy đa tạng (bệnh nhân 1, biểu đồ 3.13). Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi
cũng ghi nhận được một trường hợp sau điều trị etoposide, tải lượng EBV
DNA không thay đổi nhiều nhưng lâm sàng ổn định kéo dài dù sau đó xuất
hiện lao màng bụng và đáp ứng tốt với thuốc kháng lao (bệnh nhân 2, biểu đồ
3.13). Tác giả Kelesidis T và cs (2012) [75] có theo dõi tải lượng EBV của 4
bệnh nhân HCTBM người lớn trong quá trình điều trị cũng nhận thấy tải
lượng EBV giảm không luôn đồng nghĩa với sự cải thiện của bệnh. Kết quả
trên cho thấy tải lượng EBV DNA giảm ít sau hóa trị, sau đó gia tăng trở lại
khi bệnh tái hoạt kể cả những trường hợp giảm dưới ngưỡng phát hiện.
Theo khuyến cáo của Hội mô bào thế giới 2004, để kiểm soát HCTBM
liên quan đến tăng sinh lympho T hoặc tế bào giết tự nhiên chứa EBV, điều trị
cần phối hợp dexamethasone (Dex)/etoposide (VP16)/cyclosporine A (CsA)
 106

[56]. Mặc dù EBV gây nhiễm chủ yếu cho tế bào lympho T và tế bào giết tự
nhiên nhưng Beutel và cs [25] thấy EBV còn hiện diện với tải lượng cao đáng
kể trong tế bào lympho B. Như vậy mức độ giảm của tải lượng EBV trong
máu không đồng nghĩa với bệnh được kiểm soát hoặc điều trị có đáp ứng tốt.
Vì vậy, nhiều tác giả đề nghị thêm rituximab, một kháng thể đơn dòng chống
lại CD20 tác dụng trên các tế bào lympho B trưởng thành, vào phác đồ điều
trị chuẩn để loại bỏ tế bào lympho B bị nhiễm EBV, giúp giảm tải lượng EBV
[40],[22]. Tuy nhiên, cũng có tác giả cho rằng, tuy rituximab có thể loại bỏ
EBV ra khỏi hệ tuần hoàn nhưng không loại bỏ được EBV hoàn toàn ra khỏi
cơ thể và cũng có hiệu quả trị liệu hạn chế [75].
Về hiệu quả của thuốc kháng vi rút: Hiện nay có rất ít dữ liệu về vai
trò tích cực của thuốc kháng vi rút trong EBV-HLH. Hầu hết các nghiên cứu
cho thấy EBV đáp ứng rất kém với các thuốc kháng vi rút như acyclovir hay
ganciclovir [63],[75],[85]. Tuy nhiên, trong y văn cũng có tác giả báo cáo
điều trị thành công 2 trường hợp EBV-HLH với acyclovir liều 1g-1,5g/ ngày
x 9-10 ngày [125]. Trong nghiên cứu, chúng tôi có sử dụng acyclovir cho 3
bệnh nhân. Một trường hợp dùng vào tuần thứ 7 của hóa trị khi lâm sàng và
tải lượng EBV không cải thiện (bệnh nhân 2, biểu đồ 3.12). Sau điều trị, tải
lượng EBV vẫn không thay đổi. Hai trường hợp còn lại dùng thời điểm bệnh
tái hoạt sau 8 tuần hóa trị ổn. Trong 2 bệnh nhân này, có một trường hợp tử
vong trước khi đo lại tải lượng EBV. Trường hợp còn lại, chẳng những tải
lượng EBV không giảm mà còn tăng so với trước khi dùng acyclovir (bệnh
nhân 1, biểu đổ 3.13). Điều này cho thấy dường như acyclovir không hiệu quả
trong điều trị EBV-HLH. Trong một nghiên cứu ở trẻ em năm 2013, tất cả các
bệnh nhân EBV-HLH đều được sử dụng acyclovir nhưng không đánh giá
được hiệu quả khi điều trị [6]. Với kết quả có được chúng tôi nghĩ rằng
acyclovir không giúp ích nhiều trong điều trị EBV-HLH.
 107

4.5.1.5. Nguyên nhân tử vong EBV-HLH có hóa trị

Tử vong sớm trong vòng 2 tuần sau hóa trị thường trong bệnh cảnh suy
đa tạng, không đáp ứng với điều trị, hoặc do biến chứng giảm bạch cầu hạt
nặng, gây nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn. Bảng 3.17 và bảng 3.18 cho
thấy các nhiễm trùng sau hóa trị cũng như nguyên nhân tử vong quan trọng
của những trường hợp EBV-HLH.
Một bệnh cảnh lâm sàng khác sau hóa trị là xuất huyết tiêu hóa trên (2
trường hợp). Một bệnh nhân diễn tiến ban đầu tạm ổn, sau đó nhập viện trở lại
trong tình trạng xuất huyết tiêu hóa nặng phải chuyển viện để nội soi cầm
máu. Bệnh nhân còn lại bệnh thoái lui đến 41 tháng, sau đó tái nhập viện
trong bệnh cảnh xuất huyết tiêu hóa trên và EBV-HLH tái hoạt. Sau 2 tuần
điều trị, tình trạng bệnh không cải thiện và bệnh nhân tử vong trong bối cảnh
suy đa tạng.
4.5.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM liên quan
đến sốt xuất huyết dengue
Sốt xuất huyết dengue là bệnh phổ biến, hiện diện hơn 60 quốc gia, với
số mới mắc hàng năm theo Tổ chức Y tế Thế giới ước tính lên đến 50 triệu
trường hợp [146]. Tuy nhiên, HCTBM thứ phát liên quan đến bệnh sốt xuất
huyết dengue khá hiếm gặp, tính đến năm 2008 chỉ có 17 trường hợp trong y
văn viết bằng tiếng Anh [69]. Đa số là báo cáo từng ca hoặc hàng loạt ca
HCTBM thứ phát sau sốt xuất huyết dengue [69],[128],[137]. Tại Việt Nam,
trong một nghiên cứu về HCTBM ở trẻ em, bệnh sốt xuất huyết dengue chỉ
chiếm 2/33 (6,1%) trường hợp [77]. Gần đây hơn, một nghiên cứu ở Khoa
Nhi, Bệnh viện Trung ương Huế khảo sát trong 3 năm từ 2010 đến 2013 [7]
mô tả 10 trường hợp sốt xuất huyết dengue ở trẻ em có biểu hiện HCTBM thứ
phát. Tất cả 10 trường hợp này đều có biểu hiện sốt cao kéo dài hơn 7 ngày,
các dòng tế bào máu giảm đến tuần lễ thứ 2 và thứ 3 của bệnh, diễn tiến hồi
 108

phục tốt, tuy thời gian hồi phục kéo dài hơn so với những trường hợp sốt xuất
huyết thông thường [7].
Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi có 4 bệnh nhân sốt xuất huyết
dengue thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM (bảng 3.19 và phụ lục 3.2). Các
bệnh nhân này có triệu chứng gợi ý để chẩn đoán HCTBM là sốt cao liên tục
kéo dài kể cả lúc bệnh nhân vào sốc. Sốt cao liên tục từ 3 đến 4 tuần nhưng
không tìm được nguyên nhân nào khác, kể cả tình trạng bội nhiễm. Ngoài ra,
ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue các dòng tế bào máu ngoại biên thấp và
chậm phục hồi cũng là một biểu hiện gợi ý HCTBM. Siêu âm bụng, bên cạnh
gan to còn có tràn dịch đa màng kéo dài từ lượng vừa đến lượng nhiều và lách
to (bệnh nhân 1 và 4). Sốt kéo dài kèm tràn dịch màng phổi, màng bụng với
tính chất dịch dễ nhầm lẫn với tràn dịch đa màng do lao.
Sốt xuất huyết dengue có biểu hiện HCTBM là thể bệnh nặng, có thể
vào sốc, tổn thương gan với men transaminase tăng hơn 1000 UI/L, và
bilirubine máu tăng (bảng 3.19). Trong cả 4 trường hợp mô tả trên, men
transaminase đều tăng, đặc biệt là AST, thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán sốt xuất
huyết nặng tổn thương gan. Các báo cáo trước đây cho thấy sốt kéo dài, giảm
3 dòng tế bào máu ngoại biên, suy đa cơ quan là các đặc điểm của HCTBM
liên quan đến sốt xuất huyết dengue [128],[137]. Bệnh diễn tiến phức tạp, có
thể tử vong. Nelson và cộng sự [89] đã báo cáo 7 trường hợp HCTBM ở bệnh
nhân sốt xuất huyết tử dengue vong và 2 trường hợp ở bệnh nhân sốt xuất
huyết dengue nặng. Từ đó tác giả này cho rằng HCTBM là giai đoạn cuối của
bệnh sốt xuất huyết dengue. Gần đây, năm 2009, tác giả Vijayalakshmi AM ở
Ấn Độ cũng báo cáo 1 trường hợp bệnh nhân nữ, 12 tuổi, bị HCTBM liên
quan với sốt xuất huyết dengue, đã tử vong sau 12 ngày điều trị tích cực
[137]. Tuy nhiên, cũng có nhiều báo cáo cho thấy đây chỉ là hiện tượng
thoáng qua, sau đó bệnh hồi phục tốt [69],[128]. Điều trị HCTBM liên quan
 109

đến sốt xuất huyết chưa có hướng dẫn riêng. Trong các báo cáo, khi điều trị,
một số tác giả có dụng corticoid, Immunoglobulin G và cyclosporine A [77],
một số tác giả khác cho rằng điều trị chủ yếu là hỗ trợ [6],[7],[69], chưa ghi
nhận trường hợp nào có sử dụng etoposide. Bệnh thường tự giới hạn và hồi
phục hoàn toàn, không để lại di chứng. Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu
này hồi phục hoàn toàn mà chưa cần sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch và
thuốc độc tế bào. Vấn đề corticoid cũng hết sức thận trọng vì khó phân biệt
HCTBM thứ phát sau sốt xuất huyết dengue hay liên quan đến những nhiễm
trùng hậu sốt xuất huyết như viêm phổi, lao phổi, lao đa màng.
HCTBM là thể bệnh hiếm gặp của sốt xuất huyết dengue. Chẩn đoán
thường dễ nhầm lẫn với các nguyên nhân gây sốt kéo dài khác hậu sốt xuất
huyết dengue. Mặc dù cho đến nay vẫn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu nhưng
đây là bệnh có khả năng tự hồi phục. Thời gian hồi phục của thể bệnh này
thường vào tuần lễ thứ 4 của bệnh và ổn định hoàn toàn khoảng 1 tháng sau
khi ra viện.
4.5.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM ở bệnh
nhân nhiễm HIV
Trong nghiên cứu chúng tôi thu nhận những bệnh nhân nhập viện vì
sốt, giảm các đòng tế bào máu ngoại biên, chưa từng biết nhiễm HIV trước
đó. Nhiễm HIV và những nhiễm trùng cơ hội mới được chẩn đoán trong quá
trình nằm viện nên không phản ánh đầy đủ đặc điểm HCTBM ở người nhiễm
HIV. Kết quả 3 trường hợp nhiễm HIV có biểu hiện HCTBM trong dân số
nghiên cứu này cho thấy cả 3 đều ở giai đoạn AIDS với nhiều nhiễm trùng cơ
hội khác nhau thuộc giai đoạn lâm sàng 3 trở lên như nhiễm nấm
Talaromyces marneffei lan tỏa, nấm miệng, lao phổi, nhiễm khuẩn huyết và
có thể chính những nhiễm trùng cơ hội đó là tác nhân nhiễm trùng liên quan
đến HCTBM chứ không hẳn do chính bản thân HIV (bảng 3.20). Nhận định
 110

trên càng được củng cố khi điều trị đặc hiệu các nhiễm trùng cơ hội và hồi sức
tích cực, bệnh nhân hồi phục trước khi điều trị đặc hiệu bằng thuốc kháng
retro vi rút (bảng 3.20). Trên cơ địa suy giảm miễn dịch nặng, người nhiễm
HIV giai đoạn cuối rất dễ tử vong do nhiễm trùng cơ hội. Do vậy, cần hết sức
cân nhắc khi sử dụng corticoid hay hóa trị. Kết quả điều trị 3 trường hợp
nhiễm HIV của chúng tôi cho thấy khi nhiễm trùng cơ hội được kiểm soát đầy
đủ, các thuốc điều trị đặc hiệu kiểm soát được tác nhân gây bệnh, HCTBM có
thể ổn định mà không cần dùng đến điều trị hóa trị.
4.5.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM liên quan
đến vi khuẩn
HCTBM liên quan đến vi khuẩn chỉ chiếm 9% các trường hợp HCTBM
liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn [99]. Trong số này
Mycobacterium tuberculosis được đề cập nhiều nhất [60],[99]. Lao có thể là
tác nhân ban đầu liên quan đến nhiễm trùng, cũng có thể xuất hiện trong quá
trình điều trị HCTBM, đặc biệt là ở những trường hợp có hóa trị, thời gian
điều trị kéo dài. Trong nghiên cứu chúng tôi có một bệnh nhân HCTBM có tải
lượng EBV cao, đồng thời mắc lao phổi được hội chẩn và chuyển sang điều
trị tiếp tại chuyên khoa lao. Ngoài ra cũng có 2 bệnh nhân được chẩn đoán lao
trong quá trình điều trị (bảng 3.17): một trường hợp lao màng não, một trường
hợp lao màng bụng. Do vậy, tầm soát lao trước khi hóa trị cũng như theo dõi,
phát hiện và điều trị kịp thời những trường hợp mắc lao sau đó góp phần cải
thiện tỷ lệ tử vong.
Ngoài lao, những vi khuẩn khác gây HCTBM thứ phát cũng được báo
cáo trong y văn với số lượng ít hơn như Salmonella Typhi [94], Escherichia
coli [39], Staphylococcus aureus [68], hay Streptococcus spp [90]. Đây là thể
bệnh nặng, không điển hình, ít gặp nên dễ bỏ sót hay chẩn đoán nhầm với
bệnh lý khác. Điều đáng lưu ý trong nghiên cứu của chúng tôi là cấy máu có
 111

thể phân lập được cùng lúc nhiều tác nhân khác nhau, hay bệnh xảy ra ở
người có bệnh nền mạn tính cần phải xử trí tiếp sau đó (bảng 3.21).
Một đặc điểm quan trọng trong HCTBM liên quan đến vi khuẩn là hầu
hết các vi khuẩn đều có kháng sinh đặc trị. Sử dụng kháng sinh phù hợp với
tác nhân gây bệnh đồng thời hồi sức tích cực sẽ cải thiện được tỷ lệ tử vong
(bảng 3.21). Các trường hợp nặng, tử vong đa số đều suy đa cơ quan và quá
chỉ định của hóa trị. Như vậy HCTBM liên quan đến vi khuẩn cần thận trọng
khi chỉ định hóa trị như những trường hợp EBV-HLH hay HCTBM nguyên
phát.
4.5.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM liên quan
đến ký sinh trùng
Theo y văn, có nhiều loại ký sinh trùng liên quan đến HCTBM như
Leishmania, Plasmodium, Toxoplasma, Babesiosis và Strongyloidiasis [85].
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận HCTBM liên quan đến 2 loại ký sinh
trùng: Plasmodium và Trypanosoma
4.5.5.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM liên quan
đến nhiễm Plasmodium
Sốt rét là bệnh khá thường gặp ở các quốc gia vùng nhiệt đới. Mặc dù
có thuốc điều trị đặc hiệu nhưng vẫn có trường hợp tử vong do bệnh diễn tiến
nặng, nhập viện trễ và điều trị muộn. Cả 4 trường hợp chúng tôi nghiên cứu
được đều nhập viện trong bệnh cảnh sốt kéo dài hơn 1 tuần, tính chất sốt
không điển hình của bệnh lý sốt rét, có giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu
ngoại biên, gan lách to, dễ nhầm lẫn với các bệnh lý của hệ tạo máu (phụ lục
3.3). So với các tiêu chí chẩn đoán HCTBM 2004 [56]: sốt cao, lách to, tăng
ferritin và thấy hình ảnh thực bào trên lam tủy đều hiện diện ở cả 4 bệnh nhân
trên. Tuy nhiên, mức độ tăng ferritin ở những bệnh nhân này thấp hơn những
trường hợp HCTBM liên quan đến vi rút như sốt xuất huyết dengue hay EBV
 112

[15]. Kết quả công thức máu cho thấy hồng cầu luôn ở mức thấp vì bên cạnh
hemoglobin máu giảm do quá trình thực bào, còn có tán huyết trong bệnh sốt
rét. Vì lý do này mà chỉ số bạch cầu và tiểu cầu giảm có giá trị nhiều hơn
trong chẩn đoán HCTBM. Đối với tiêu chuẩn tăng triglycerid và/hoặc giảm
fibrinogen, chúng tôi nhận thấy tăng triglyceride thường gặp hơn giảm
fibrinogen máu. Bảng 3.22 cho thấy kết quả fibrinogen ở cả 4 bệnh nhân trên
đều trong giới hạn bình thường. Từ các kết quả trên chúng tôi thấy rằng trong
các tiêu chí chẩn đoán HCTBM, tiêu chuẩn tăng triglycerid máu và/hoặc giảm
fibrinogen máu ít gặp hơn cả ở những bệnh nhân HCTBM thứ phát sau sốt
rét.
HCTBM liên quan đến sốt rét tương đối ít gặp [85]. Ký sinh trùng sốt
rét có 5 loại nhưng trong y văn, chỉ có 2 loại P.falciparum và P.vivax được
mô tả có liên quan đến HCTBM. Khác với P.falciparum, P.vivax ít gây các
thể sốt rét nặng cũng như ít liên quan đến HCTBM hơn. Tác giả Pil Soo Sung
[127] đã hồi cứu y văn cho thấy đến năm 2011, chỉ có 7 trường hợp sốt rét do
P.vivax được đề cập trong y văn tiếng Anh có liên quan đến HCTBM. Tất cả
các trường hợp này đều hồi phục hoàn toàn khi dùng thuốc kháng sốt rét và
điều trị nâng đỡ. Cũng như P.vivax, các báo cáo về bệnh sốt rét do
P.falciparum liên quan đến HCTBM cũng ít gặp, thường được đề cập ở dạng
báo cáo một hay nhiều trường hợp [91],[108]. Hầu hết các trường hợp này
cũng hồi phục tốt mà không cần dùng đến các thuốc sử dụng cho bệnh nhân
HCTBM như hướng dẫn của Hội mô bào thế giới 2004 [56]. Trong 4 bệnh
nhân của chúng tôi, có 2 trường hợp là đồng nhiễm cả 2 tác nhân
P.falciparum và P.vivax, cả 2 trường hợp này cũng đều hồi phục tốt với thuốc
kháng sốt rét và điều trị hỗ trợ. Kết quả này và qua hồi cứu y văn cho thấy
HCTBM liên quan đến sốt rét thường có tiên lượng tốt nếu dùng thuốc kháng
sốt rét kịp thời, bất kể là sốt rét do P.falciparum hay P.vivax [91],[127],[138].
 113

Số trường hợp mắc sốt rét hiện nay giảm nên chẩn đoán bệnh này đôi
khi bị bỏ sót tại một số cơ sở y tế. Đã có những bệnh nhân sốt rét tử vong do
ban đầu chẩn đoán và điều trị nhầm với các bệnh lý khác. Chính vì vậy, trước
các trường hợp sốt không rõ nguyên nhân có biểu hiện HCTBM, cần lưu ý
đến nguyên nhân sốt rét để có hướng chẩn đoán và điều trị kịp thời. Bệnh
thường hồi phục nhanh chóng sau khi điều trị thuốc kháng sốt rét. Tuy nhiên,
thời gian trở về bình thường của các kết quả xét nghiệm thường chậm hơn đáp
ứng lâm sàng, đặc biệt là dòng hồng cầu và bạch cầu trong máu ngoại biên.
4.5.5.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM liên quan
đến Trypanosoma evansi
Trypanosoma evansi gây bệnh chủ yếu cho gia súc và động vật hoang
dại, phân bố rộng rãi nhiều nơi trên thế giới như ở châu Á, châu Phi, Nam
Mỹ, và châu Âu [134]. Ở người, bệnh do tác nhân này gây ra khá hiếm gặp.
Trong số 19 trường hợp nhiễm Trypanosomoses không điển hình ở người ghi
nhận được trong thời gian từ năm 1917 đến năm 2010, chỉ có 5 trường hợp
nhiễm T.evansi, gồm 3 trường hợp ở Ấn Độ, 1 trường hợp ở Sri Lanka và 1
trường hợp ở Ai Cập [134]. Trong 5 trường hợp này chỉ có 1 trường hợp chẩn
đoán xác định bằng kỹ thuật PCR [73], các trường hợp còn lại chẩn đoán dựa
vào hình thái ký sinh trùng. Trong số này có một trường hợp tử vong.
Tại Việt Nam, bệnh do T.evansi ở vật nuôi được đề cập trong nhiều
nghiên cứu, đặc biệt ở khu vực vùng núi và vùng Trung du của các tỉnh miền
Trung và miền Bắc [5],[13] nhưng rất hiếm báo cáo tác nhân này gây bệnh ở
người. Đây là trường hợp nhiễm T.evansi ở người đầu tiên, được chẩn đoán
xác định bằng kỹ thuật PCR, điều trị tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới. Bệnh nhân
có vết thương ở ngón tay khi chế biến thịt bò làm thức ăn và xác định có tình
trạng bò bị nhiễm T.evansi nên nhiều khả năng sự lây bệnh thông qua tiếp xúc
 114

trực tiếp này. Bệnh nhân trước đó hoàn toàn khỏe mạnh, các xét nghiệm như
HIV, bệnh tự miễn cho kết quả âm tính.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân lúc nhập viện khá phức tạp, tổn
thương đa cơ quan như một trường hợp nhiễm khuẩn huyết nặng ở bệnh nhân
sốt kéo dài. Các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân cũng
thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM (bảng 3.23 và phụ lục 3.4). HCTBM
thứ phát sau nhiễm T.evansi rất ít đề cập trong y văn nên có thể bỏ sót hoặc
chẩn đoán nhầm với các nhiễm trùng hoặc các bệnh lý huyết học khác. Bệnh
nhân có đến Đăk Lăk, một tỉnh vùng Tây Nguyên, nên cũng dễ chẩn đoán
nhầm với bệnh sốt rét hoặc sốt ve mò. Do mật độ ký sinh trùng trong máu khá
cao nên phát hiện dễ dàng trên phết máu ngoại biên. Tuy nhiên, đây là tác
nhân ít gặp nên ít nhiều gây lúng túng cho các kỹ thuật viên chưa có kinh
nghiệm chẩn đoán.
Về điều trị, theo Tổ chức Y tế Thế giới, suramin và pentamidine là 2
thuốc đầu tiên được sử dụng để điều trị bệnh ngủ châu Phi [147]. Ngoài ra
những thuốc này còn có thể sử dụng để điều trị nhiễm các loài Trypanosoma
khác ở người như T.evansi [134]. Ở nước ta, đây là những thuốc ít hiện diện
trên thị trường. Một thuốc khác được dùng phổ biến để điều trị nhiễm nấm
toàn thân là amphotericin B cũng cho thấy có hiệu quả điều trị nhiễm T.evansi
ở chuột, dù không chữa khỏi hoàn toàn [115]. Bệnh nhân nhiễm T.evansi này
là trường hợp đầu tiên được phát hiện tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới nên các
thuốc điều trị đặc hiệu tại thời điểm bệnh nhân nhập viện đều không có sẳn.
Amphotericin B được sử dụng thay thế với liều 0,7 mg/kg/ngày trong 8 ngày.
Sau 24 giờ bệnh nhân hết sốt và tình trạng bệnh nhân hồi phục hoàn toàn 1
tuần sau đó. Tuy nhiên, bệnh tái phát sau 50 ngày theo dõi. Lần nhập viện sau
đó bệnh viện đã có suramin và bệnh nhân được sử dụng ngay khi xác định
chẩn đoán. Mật độ ký sinh trùng giảm khá nhanh từ 73.400/mm3, sau 6 giờ
 115

còn 384/mm3, sau 12 giờ: âm tính. Ngoài suramin, bệnh nhân chỉ được điều
trị hỗ trợ như truyền máu, truyền dịch, không dùng corticoid hay hóa trị. Bệnh
diễn tiến ổn định hoàn toàn, không tái phát. Như vậy, tương tự như HCTBM
liên quan đến những tác nhân nhiễm trùng có thuốc đặc trị, bệnh có tiên lượng
tốt.
4.5.6. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM liên quan
đến nhiễm vi nấm
HCTBM liên quan đến vi nấm thường gặp ở người có bệnh lý nền gây
suy giảm miễn dịch. Các loại vi nấm được đề cập trong y văn liên quan đến
HCTBM là Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Aspergillus,
Talaromyces marneffei [85]. Cryptococcus neoformans và Talaromyces
marneffei là 2 loại vi nấm rất thường gặp ở bệnh nhân nhiễm HIV giai đoạn
cuối. Người nhiễm HIV, ở giai đoạn này còn bị nấm miệng do Candida hoặc
các nhiễm trùng cơ hội khác. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có một trường
hợp HCTBM ở bệnh nhân nhiễm HIV, nhiễm nấm Talaromyces marneffei
máu, đồng thời mắc lao phổi, nấm miệng và nhiễm EBV (bảng 3.20). Điều trị
chủ yếu gồm các thuốc đặc trị cho nhiễm trùng cơ hội, điều trị hỗ trợ và cuối
cùng là thuốc ARV. Với tình trạng suy giảm miễn dịch nặng, các thuốc ức thế
miễn dịch có thể làm cho bệnh diễn tiến phức tạp, kết quả điều trị không khả
quan. Ngoài cơ địa nhiễm HIV/AIDS, chúng tôi cũng chẩn đoán và theo dõi
một trường hợp HCTBM liên quan đến nấm Histoplasma capsulatum trên
người có sử dụng corticoid kéo dài và thuốc độc tế bào (bảng 3.24 và phụ lục
3.5). HCTBM liên quan đến nấm Histoplasma là bệnh hiếm gặp. Trong 10
năm qua trên thế giới chỉ có 38 trường hợp HCTBM liên quan đến nấm
Histoplasma capsulatum được báo cáo [118],[130]. Hầu hết bệnh xảy ra trên
cơ địa suy giảm miễn dịch như nhiễm HIV [31], bệnh nhân ung thư máu [76],
hay ở bệnh nhân ghép tạng [81]. Bệnh cũng có thể xảy ra trên người có miễn
 116

dịch bình thường [118]. Điều trị chủ yếu là thuốc kháng nấm amphotericin B
truyền tĩnh mạch, sau đó duy trì bằng itraconazole uống [144]. Tỷ lệ tử vong
ở nhóm có và không có điều trị thuốc ức chế miễn dịch tương đương nhau
[130]. Bệnh nhân của chúng tôi hồi phục tốt khi sử dụng thuốc kháng nấm và
điều trị hỗ trợ mà không dùng đến hóa trị như đề cập trong phác đồ điều trị
HLH-2004 [56].
4.5.7. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và diễn biến HCTBM liên quan
đến sốt ve mò
Sốt ve mò là bệnh sốt phát ban truyền nhiễm do Orientia, thuộc họ
Rickettsiaceae gây ra, lây truyền qua vết cắn của ấu trùng mò. Bệnh có đặc
điểm lâm sàng là sốt kéo dài, có vết loét do côn trùng đốt, phát ban dạng sẩn
và viêm hạch. Bệnh có thể gây nhiều biến chứng ở các cơ quan như tim mạch,
phổi, thần kinh, thận, xuất huyết. Rất hiếm các trường hợp sốt ve mò có biểu
hiện HCTBM. Tác giả Basheer A (2015) có đăng tải một trường hợp HCTBM
liên quan đến Orientia tsutsugamushi và hồi cứu y văn trong 24 năm, từ năm
1990 đến năm 2014, chỉ có 21 trường hợp HCTBM liên quan đến sốt ve mò
được báo cáo (7 bệnh nhân người Ấn Độ, 5 bệnh nhân Trung Quốc, 4 bệnh
nhân Nhật Bản, 4 bệnh nhân Hàn Quốc và một bệnh nhân Sri Lanka) [23].
Không có bệnh nhân Việt Nam nào báo cáo thể bệnh này trong thời gian nói
trên. Bệnh viện Bệnh nhiệt đới thường nhận bệnh nhân sốt ve mò từ các tỉnh
thành khác đến với chẩn đoán sốt không rõ nguyên nhân hoặc có bệnh nhân
nhiều biến chứng quan trọng nhưng HCTBM thứ phát sau sốt ve mò chỉ ghi
nhận được một trường hợp trong thời gian nghiên cứu (bảng 3.25 và phụ lục
3.6). Trường hợp này nhập viện có đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM và
có tải lượng EBV DNA cao: 4,03 x 104 cps/mL, dễ nhầm với EBV-HLH. Tuy
nhiên, dựa vào yếu tố dịch tễ, vết loét điển hình trong bệnh sốt ve mò, và kết
quả điều trị đáp ứng tốt với kháng sinh đặc hiệu. Chúng tôi thấy rằng kết quả
 117

điều trị cũng như diễn tiến của bệnh nhân không phù hợp với HCTBM liên
quan EBV mà chỉ là nhiễm trùng khác trên người mang EBV mạn trong máu.
Tương tự như những nhiễm trùng có thuốc điều trị đặc hiệu khác, bệnh cũng
diễn tiến thuận lợi sau dùng kháng sinh phù hợp, không cần dùng đến các
thuốc hóa miễn dịch.
4.5.8. Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng không đặc hiệu
Chúng tôi có 19 trường hợp (19,2%) HCTBM không xác định được
bệnh ác tính, bệnh tự miễn cũng như không tìm được tác nhân nhiễm trùng
liên quan. Tuy nhiên, 12 trong số 19 trường hợp này (63,2%) hồi phục hoàn
toàn với điều trị kháng sinh phổ rộng cũng như hồi sức tích cực (bảng 3.26).
Điều này gợi ý đây là các trường hợp HCTBM liên quan đến vi khuẩn.
Nguyên nhân tử vong cũng tương tự nhiễm khuẩn huyết như suy đa tạng và
sốc nhiễm khuẩn. Vai trò của hóa trị trong những trường hợp này chưa rõ
ràng, vì những trường hợp nhẹ, bệnh diễn tiến thuận lợi với kháng sinh phổ
rộng, trong khi đó những trường hợp bệnh nặng thường rơi vào các chống chỉ
định của hóa trị.
4.5.9. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CHUNG HCTBM LIÊN QUAN ĐẾN
NHIỄM TRÙNG
Qua phân tích kết quả nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng đối với
HCTBM liên quan đến những tác nhân nhiễm trùng không phải EBV, kết quả
điều trị khá thuận lợi mặc dù đây là thể bệnh nặng, ít gặp đối với từng loại tác
nhân. Tỷ lệ điều trị thành công lên đến 82,1% đối với nhóm bệnh nhân này
(bảng 3.27). Những trường hợp như thế bệnh hồi phục mà không cần dùng
đến các thuốc như corticoid, etoposide hay cyclosporine A.
Đối với HCTBM liên quan đến EBV có tải lượng EBV DNA dưới 10 4
cps/ml, tỷ lệ sống còn là 66,7% (bảng 3.27). Dù những trường hợp này không
tìm được tác nhân nhiễm trùng nào khác đi kèm, nhưng bệnh nhân có đáp ứng
 118

với điều trị kháng sinh phổ rộng kèm hồi sức tích cực. Do vậy hết sức cân
nhắc khi chỉ định hóa trị cho những trường hợp EBV-HLH có tải lượng EBV
DNA thấp.
Riêng đối với HCTBM liên quan đến EBV có tải lượng EBV DNA trên
104 cps/ml, tỷ lệ sống còn sau 6 tháng rất thấp chỉ 3,9% (bảng 3.27). Phác đồ
điều trị HLH-2004 dường như chỉ có tác dụng kéo dài thời gian sống của
bệnh nhân chứ không chữa khỏi hoàn toàn. Như vậy, vai trò của hóa trị trong
những trường hợp này có tác dụng giúp bệnh nhân ổn định tạm thời trong khi
chuẩn bị các biện pháp can thiệp tích cực hơn như ghép tủy xương.
Điều trị đặc hiệu tác nhân gây bệnh là yếu tố quan trọng cải thiện tiên
lượng của bệnh. Tuy nhiên trong HCTBM, EBV đáp ứng kém với thuốc
kháng vi rút như acyclovir. Những trường hợp có sử dụng acyclovir trong
nghiên cứu, kết quả không cho thấy thuốc giúp cải thiện tiên lượng bệnh (biểu
đồ 3.12).
Qua các kết quả đạt được, cùng với tham khảo các hướng dẫn chẩn
đoán và điều trị HCTBM [2],[12],[56] chúng tôi đề nghị lưu đồ chẩn đoán và
điều trị một trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng như sau:
 119

Bệnh nhân người lớn được chẩn đoán HCTBM

HCTBM liên quan đến nhiễm trùng
Khảo sát tác nhân nhiễm trùng dựa vào:
- Yếu tố dịch tễ, biểu hiện lâm sàng
- Xét nghiệm vi sinh chuyên biệt
- HCTBM liên quan bệnh ác tính
- HCTBM liên quan bệnh tự miễn
Hội chẩn và chuyển điều
trị theo chuyên khoa

Xác định được tác Chưa xác định được tác nhân
nhân gây nhiễm trùng gây nhiễm trùng

- Điều trị theo hướng - Xét nghiệm PCR EBV DNA

dẫn cho từng loại bệnh - Dùng kháng sinh phổ rộng điều trị như một trường hợp
nhiễm trùng nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt
- Điều trị nâng đỡ, hồi sức tích cực
- Tìm kiếm các bệnh nền hoặc các nhiễm trùng khác đi kèm

EBV DNA ≥ 104 bản sao/mL

- Điều trị theo phác đồ HLH-2004:

Etoposide + dexamethasone + cyclosporine A
- Xét nghiệm tìm đột biến gen đặc hiệu HCTBM
- Chuẩn bị các điều kiện để ghép tủy xương

Sơ đồ 4.1: Lưu đồ đề nghị cách tiếp cận và xử trí HCTBM ở người lớn
Sơ đồ đề xuất nêu trên chắc hẳn chưa hoàn hảo. Chúng tôi hy vọng các
nghiên cứu tiếp theo về HCTBM sẽ bổ sung, hoàn chỉnh lưu đồ này nhằm
giúp các thầy thuốc chẩn đoán và điều trị hội chứng này thuận lợi hơn.
 120

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU

- HCTBM tương đối ít gặp nên chỉ phù hợp với nghiên cứu mô tả, khó
thực hiện so sánh nhiều phác đồ điều trị khác nhau.
- Đột biến gen chưa được khảo sát thường qui và bao phủ nhiều gen.
Nghiên cứu cũng chưa có điều kiện thực hiện được các xét nghiệm đánh giá
hoạt tính hoặc protein liên quan như perforin, SAP, XIAP.
- Chưa có điều kiện đo hoạt tính của tế bào giết tự nhiên và đo nồng độ
CD25 hòa tan tại thời điểm thực hiện nghiên cứu nên bỏ sót các trường hợp
HCTBM đạt ngưỡng chẩn đoán của hai tiêu chí này.
- Do tính chất phức tạp của bệnh, quá trình theo dõi bệnh nhân sau khi
ra viện còn hạn chế, chưa nắm rõ tình trạng của tất cả những trường hợp xin
ra viện hay chuyển sang điều trị ở bệnh viện khác.
 121

KẾT LUẬN
Qua khảo sát 99 trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh
nhân người lớn tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới trong 39 tháng, chúng tôi có
những kết luận sau:
1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng HCTBM
Bệnh thường gặp nhất ở lứa tuổi từ 21-40 (46,4%), nam giới chiếm
62,6% (62/99).
Sốt cao và Ferritin tăng hiện diện ở tất cả các bệnh nhân. Sốt kéo dài
trên 3 tuần chiếm 30/99 (30,3%).
Các tiêu chí chẩn đoán HCTBM không xuất hiện cùng lúc. Giảm ít nhất
2 dòng tế bào máu ngoại biên chiếm tỷ lệ thấp nhất: 73,7%. Trong đó, tỷ lệ
giảm dòng bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu lần lượt là 41,4%, 66,7% và 81,8%.
Hai tiêu chí lách to và tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu
chiếm lần lượt là 80,8% (80/99) và 85,9% (85/99).
Tủy đồ có hình ảnh thực bào máu là 93/96 trường hợp (96,9%). Tủy đồ
thực hiện lần 1 giúp chẩn đoán chỉ có 88,6% (85/96), còn lại 8,3% (8/96) chẩn
đoán được khi làm tủy đồ lần 2.
2. Các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM
EBV là tác nhân nhiễm trùng hiện diện nhiều nhất: 68/99 bệnh nhân,
chiếm 68,7%. Nhiễm EBV có nhiễm trùng khác đi kèm chiếm 11,8% (8/68
trường hợp). Phân bố tải lượng EBV giữa 2 nhóm có và không nhiễm trùng đi
kèm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,005). Ngưỡng 4,6 log 10 EBV DNA
cps/mL để chẩn đoán phân biệt nhiễm EBV đơn thuần và nhiễm EBV kèm
theo nhiễm trùng khác có độ nhạy 76,7%, độ đặc hiệu 75%.
Về hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV:
Đa số các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng không khác nhau có ý
nghĩa giữa nhóm bệnh nhân có tải lượng EBV cao và thấp ngoại trừ ở nhóm
 122

tải lượng EBV máu cao, thời gian sốt trước nhập viện có chiều hướng dài hơn
và nồng độ Natri máu thấp hơn.
Huyết thanh chẩn đoán EBV dương tính chủ yếu lớp IgG: 68,75%
(22/32). Có 25% trường hợp (8/32) âm tính cả IgM và IgG anti-EBV nhưng
tải lượng EBV cao trên 104 cps/mL.
Đột biến dạng c.10C>T trên exon 2 gen PRF1 của bệnh nhân HCTBM
người lớn liên quan đến EBV chiếm 7,7%. Trên exon 3 của gen PRF1 thay
đổi chủ yếu là dạng c.900C>T: 84,6% (22/26) và c.822C>T: 3,8% (1/26).
Không phát hiện được đột biến nào trên exon 31 của gen UNC15D.
Về hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng khác:
Các loại vi rút như dengue, HIV và các nhóm tác nhân như vi khuẩn,
ký sinh trùng, Rickettsia và vi nấm đều được chẩn đoán ở bệnh nhân HCTBM
người lớn. Một tác nhân mới phát hiện tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới đồng thời
cũng liên quan đến HCTBM là Trypanosoma evansi.
Bệnh nhân HCTBM nhiễm đa tác nhân chiếm 11,1% (11/99), trong đó
nhiễm EBV kèm tác nhân khác thường gặp nhất: 72,7% (8/11).
3. Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng
Tỷ lệ điều trị thành công HCTBM liên quan đến nhiễm trùng chiếm
40,4%. Trong đó HCTBM liên quan đến các tác nhân khác EBV có tỷ lệ sống
cao nhất: 82,1%.
HCTBM liên quan đến EBV có tải lượng EBV DNA dưới 104 cps/ml,
tỷ lệ sống còn là 66,7% với điều trị kháng sinh phổ rộng kèm hồi sức tích cực,
không sử dụng hóa trị.
HCTBM liên quan đến EBV có tải lượng EBV DNA trên 104 cps/ml có
tiên lượng dè dặt, tỷ lệ sống còn sau 6 tháng chỉ 3,9%. Hóa trị chỉ có tác dụng
kéo dài thời gian sống của bệnh nhân chứ không chữa khỏi hoàn toàn.
 123

KIẾN NGHỊ
Những trường hợp sốt không rõ nguyên nhân, có giảm một hoặc nhiều
dòng tế bào máu ngoại biên, cần chú ý đến hội chứng thực bào máu. Khi các
tiêu chí chưa hội đủ tiêu chuẩn chẩn đoán, nên lặp lại xét nghiệm một hay
nhiều lần để gia tăng cơ hội chẩn đoán bệnh.
Bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn liên quan đến nhiễm
trùng có thể nhiễm cùng lúc nhiều tác nhân vi sinh vật khác nhau. Do vậy, cần
tầm soát đầy đủ các tác nhân này dựa vào gợi ý của lâm sàng, xét nghiệm để
tránh bỏ sót bệnh, đặc biệt trên cơ địa có bệnh nền gây suy giảm miễn dịch
hoặc bệnh nhân có tải lượng EBV dưới 4 log10 EBV DNA cps/ml.
Hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV có thể có đáp ứng ban đầu
với hóa trị; tuy nhiên, đáp ứng này hầu hết đều không bền vững. Do vậy, cần
theo dõi sát bệnh nhân để kịp thời phát hiện các trường hợp bệnh tái hoạt, đặc
biệt là trong thời gian 6 tháng sau khi bắt đầu hóa trị.
Những trường hợp hội chứng thực bào máu liên quan đến các loại
nhiễm trùng có thuốc điều trị đặc hiệu hoặc nhiễm trùng tự giới hạn, không
nhất thiết phải sử dụng hóa trị toàn thân. Đa số các bệnh nhân hồi phục tốt với
điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực.
 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Lê Bửu Châu, Nguyễn Trần Chính (2017), "Hội chứng thực bào máu liên
quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn", Y Học TP. Hồ Chí Minh,
21(2), tr.65-72.
2. Lê Bửu Châu (2016). "Hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn
nhiễm Epstein-Barr virus". Y Học TP. Hồ Chí Minh, 20(1), tr.297-304.
3. Lê Bửu Châu (2016). "Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội
chứng thực bào máu người lớn liên quan với Epstein-Barr virus". Y Học
TP. Hồ Chí Minh, 20(1), tr.305-311.
4. Lê Bửu Châu, Nguyễn Văn Vĩnh Châu (2015), "Hội chứng thực bào máu
liên quan đến Trypanosoma evansi- một trường hợp hiếm gặp", Tạp chí
Truyền nhiễm Việt Nam, 3(11), tr. 51-55.
5. Lê Bửu Châu, Nguyễn Trần chính (2015)."Hội chứng thực bào máu ở
bệnh nhân sốt rét". Y Học TP. Hồ Chí Minh, 19(1), tr.513-517.
6. Lê Bửu Châu, Nguyễn Trần chính, Nguyễn Văn Vĩnh Châu (2014)."Hội
chứng thực bào máu liên quan với sốt xuất huyết dengue người lớn". Y
Học TP.Hồ Chí Minh, 18 (1), tr.335-340.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế- Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học (2013),
Hướng dẫn quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, Hà Nội.
2. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học,
Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22 tháng 04 năm 2015 của Bộ trưởng Bộ
Y tế, tr. 160-164.
3. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn quản lý, điều trị và chăm sóc HIV/AIDS, Quyết định
số 3047/QĐ-BYT ngày 22 tháng 7 năm 2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà
Nội.
4. Cao Trần Thu Cúc (2013), Đặc điểm của Ferritin và Triglyceride ở bệnh nhân
hội chứng thực bào máu trong 8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH-
2004 tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 1/2011-4/2013, Luận văn tốt nghiệp Bác
sỹ nội trú, Chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ
Chí Minh.
5. Phan Văn Chinh (2006), Bệnh tiên mao trùng do Trypanosoma evansi ở trâu, bò
nuôi tại các tỉnh miền Trung và biện pháp phòng trị, Luận án Tiến sĩ Nông
nghiệp, Trường Đại học Nông nghiệp I, Hà Nội.
6. Trần Thị Mộng Hiệp (2013), "Nguyên nhân của hội chứng thực bào máu ở trẻ em
và kết quả ứng dụng phác đồ Hemophagocytic lymphohistiocytosis 2004", Y
Học TP. Hồ Chí Minh, 17(2), tr. 131-136.
7. Pham Thị Minh Khoa (2015), "Hội chứng thực bào thứ phát ở bệnh Nhi sốt xuất
huyết Dengue tại bệnh viện đa khoa Trung ương Huế (2010-2013)", Tạp chí
Truyền nhiễm Việt Nam, 2(10), tr. 2-7.
8. Nguyễn Thị Phương Mai, Ngô Diễm Ngọc, Dương Bá Trực, Trần Thị Mạnh, Tạ
Anh Tuấn, Nguyễn Thanh Liêm (2012), "Phát hiện đột biến gien PRF1 trên
bệnh nhân mắc hội chứng thực bào tế bào máu (HLH): Báo cáo ca bệnh",
Tạp chí Y Học Việt Nam, 398(1), tr. 80-84.
9. Nguyễn Văn Tân Minh (2012), Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA tìm
đột biến gen Perforin và UNC13D trong hội chứng thực bào máu tại bệnh
viện nhi, Luận văn Thạc sĩ y học, Chuyên ngành Huyết học và Truyền Máu,
Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.
10. Lâm Thị Mỹ, và cs (2007), "Các thách thức trong xử trí hội chứng thực bào máu
tại bệnh viện Nhi Đồng 1 TP. Hồ Chí Minh", Y Học Tp.Hồ Chí Minh, 11(1),
tr. 39-45.
11. Nguyễn Ngọc Sáng (2009), Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng
thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, Luận văn Thạc sĩ y học, Chuyên
ngành Huyết học, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.
12. Sở Y tế TP. Hồ Chí Minh (2012), Phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội
chứng thực bào máu, Quyết định Số 1380/SYT-NVY, ngày 23 tháng 02 năm
2012 của Giám đốc Sở Y tế TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.
13. Diệp Thị Huyền Trang (2012), Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ bệnh do
Trypanosoma evansi ở trâu, bò tại Thái Nguyên và Lạng Sơn và phác đồ
điều trị hiệu quả, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nông nghiệp, Trường Đại học
Nông Lâm - Đại học Thái Nguyên, Thái Nguyên.
14. Lương Thúy Vân (2011), Hội chứng thực bào máu: Tổn thương gan và kết quả
điều trị trong giai đoạn đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010-
8/2011, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú, Chuyên ngành Nhi, Đại học Y
Dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh.

TÀI LIỆU TIẾNG ANH

15. Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL (2008), "Highly elevated ferritin
levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatric
blood & cancer, 50(6), pp.1227-1235.
16. Amenomori M, Migita K, Miyashita T, Yoshida S, Ito M, Eguchi K, et al.
(2005), "Cytomegalovirus-associated hemophagocytic syndrome in a patient
with adult onset Still's disease", Clinical and experimental rheumatology,
23(1), pp.100-102.
17. Arca M, Fardet L, Galicier L, Riviere S, Marzac C, Aumont C, et al. (2015),
"Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic
syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide",
British Journal of Haematology, 168(1), pp.63-68.
18. Aricò M, Janka G, Fischer A (1996), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of
the Histiocyte Society", Leukemia, 10(2), pp.197-203.
19. Al Asad O, Salam A, Mannem S, Ninan M, Markowitz A, Jana B (2015),
"Alternative therapy for Epstein-barr virus related hemophagocytic
lymphohistiocytosis", Case reports in oncological medicine, 2015:508387.
doi: 10.1155/2015/508387. Epub 2015 Feb 8.
20. Bae E, Jang S, Park CJ, Chi HS (2011), "Plasmodium vivax malaria-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis in a young man with pancytopenia and
fever", Annals of hematology, 90(4), pp.491-492.
21. Bakhshi S, Pautu JL (2005), "EBV associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis with spontaneous regression", Indian pediatrics, 42(12),
pp.1253-1255.
22. Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT (2007), "Use of rituximab
in conjunction with immunosuppressive chemotherapy as a novel therapy for
Epstein Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis", Journal
of pediatric hematology/oncology, 29(8), pp.569-573.
23. Basheer A, Padhi S, Boopathy V, Mallick S, Nair S, Varghese RG, et al. (2015),
"Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: an Unusual Complication of
Orientia tsutsugamushi Disease (Scrub Typhus)", Mediterranean journal of
hematology and infectious diseases, 7(1), e2015008.
24. Belyea B, Hinson A, Moran C, Hwang E, Heath J, Barfield R (2010),
"Spontaneous resolution of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis.", Pediatr Blood Cancer, 55(4), pp.754-756.
25. Beutel K, Gross-Wieltsch U, Wiesel T, Stadt UZ, Janka G, Wagner HJ (2009),
"Infection of T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin",
Pediatric blood & cancer, 53(2), pp.184-190.
26. Beutel K, Gross-Wieltsch U, Wiesel T, Stadt UZ, G Janka, Wagner HJ (2009),
"Infection of T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin",
Pediatric blood & cancer, 53(2), pp.184-190.
27. Bhatia S, Bauer F, Bilgrami SA (2003), "Candidiasis-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis in a patient infected with human
immunodeficiency virus", Clinical infectious diseases: an official
publication of the Infectious Diseases Society of America, 37(11), e161-6.
28. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al.
(1992), "Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of
innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference
Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care
Medicine", Chest, 101(6), pp.1644-1655.
29. Brastianos PK, Swanson JW, Torbenson M, Sperati J, Karakousis PC (2006),
"Tuberculosis-associated haemophagocytic syndrome", The Lancet.
Infectious diseases, 6(7), pp.447-454.
30. Cancado GG, Freitas GG, Faria FH, de Macedo AV, Nobre V (2013),
"Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with visceral leishmaniasis
in late adulthood", The American journal of tropical medicine and hygiene,
88(3), pp.575-577.
31. Castelli AA, Rosenthal DG, Bender Ignacio R, Chu HY (2015),
"Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Secondary to Human
Immunodeficiency Virus-Associated Histoplasmosis", Open forum infectious
diseases, 2(4), ofv140.
32. Castilletti C, Preziosi R, Bernardini G, Caterini A, Gomes V, Calcaterra S, et al.
(2004), "Hemophagocytic syndrome in a patient with acute human
immunodeficiency virus infection", Clinical infectious diseases: an official
publication of the Infectious Diseases Society of America, 38(12), pp.1792-3.
33. Castillo L (2008), "High elevated ferritin levels and the diagnosis of
HLH/Sepsis/SIRS/MODS/MAS", Pediatric blood & cancer, 51(5), 710;
author reply 710-711.
34. Clementi R, Locatelli F, Dupre L, Garaventa A, Emmi L, Bregni M, et al.
(2005), "A proportion of patients with lymphoma may harbor mutations of
the perforin gene", Blood, 105(11), pp.4424-4428.
35. Clementi R, Emmi L, Maccario R (2002), "Adult onset and atypical presentation
of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1
mutations", Blood, 100(6), pp.2266-2267.
36. Cohen J.I (2015), "Epstein-Barr Virus Infections, Including Infectious
Mononucleosis", Harrson's principles of Internal Medicine, 19th ed,
McGraw-Hill, 1, chapter 218, pp.1186-1190.
37. Créput C, Galicier L, Buyse S, Azoulay E (2008), "Understanding organ
dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis", Intensive Care Med,
34(7), pp.1177-1187.
38. Cuttelod M, Pascual A, Baur Chaubert AS, Cometta A, Osih R, Duchosal MA,
et al. (2008), "Hemophagocytic syndrome after highly active antiretroviral
therapy initiation: a life-threatening event related to immune restoration
inflammatory syndrome?", AIDS, 22(4), pp.549-551.
39. Chang KH, Tang LM, Lyu RK (2006), "Spontaneous Escherichia coli
meningitis associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis", Journal of
the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi, 105(9), pp.756-759.
40. Chellapandian D, Das R, Zelley K, Wiener SJ, Zhao H, Teachey DT, et al.
(2013), "Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic
lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic
regimens", British Journal of Haematology, 162(3), pp.376-382.
41. Chen J, Wang X, He P, Li Y, Si M, Fan Z, et al. (2015), "Viral etiology, clinical
and laboratory features of adult hemophagocytic lymphohistiocytosis",
Journal of medical virology, 88(3), pp.541-549.
42. Chuang HC, Lay JD, Hsieh WC, Wang HC, Chang Y, Chuang SE, et al. (2005),
"Epstein-Barr virus LMP1 inhibits the expression of SAP gene and
upregulates Th1 cytokines in the pathogenesis of hemophagocytic
syndrome", Blood, 106(9), pp.3090-3096.
43. De-Lavaissiere M, Manceron V, Bouree P, Garcon L, Bisaro F, Delfraissy JF, et
al. (2009), "Reconstitution inflammatory syndrome related to histoplasmosis,
with a hemophagocytic syndrome in HIV infection", The Journal of
infection, 58(3), pp.245-247.
44. Deane S, Selmi C, Teuber SS, Gershwin ME (2010), "Macrophage activation
syndrome in autoimmune disease", International archives of allergy and
immunology, 153(2), pp.109-120.
45. Doyle T, Bhagani S, Cwynarski K (2009), "Haemophagocytic syndrome and
HIV", Current opinion in infectious diseases, 22(1), pp.1-6.
46. den Dunnen JT, Antonarakis SE (2000), "Mutation nomenclature extensions and
suggestions to describe complex mutations: a discussion", Human mutation,
15(1), pp.7-12.
47. Emmenegger U., Spaeth P. J., Neftel K. A. (2002), "Intravenous
immunoglobulin for hemophagocytic lymphohistiocytosis?", Journal of
clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical
Oncology, 20(2), 599-601.
48. Farquhar JW, Claireaux AE (1952), "Familial haemophagocytic reticulosis",
Archives of disease in childhood, 27(136), pp.519-525.
49. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, Certain S, Bacq D, Dumont C, et al. (2003),
"Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form
of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3)", Cell, 115(4),
pp.461-473.
50. Filipovich A, McClain K, Grom A (2010), "Histiocytic disorders: recent
insights into pathophysiology and practical guidelines", Biology of blood and
marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and
Marrow Transplantation, 16(1 Suppl), S82-89.
51. George MR (2014), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies
and management", Journal of blood medicine, 5(1), pp.69-86.
52. Gholam C, Grigoriadou S, Gilmour KC, Gaspar HB (2011), "Familial
haemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis,
diagnosis and management", Clinical and experimental immunology, 163(3),
pp.271-283.
53. Grom AA (2004), "Natural killer cell dysfunction: A common pathway in
systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation
syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis?", Arthritis and
rheumatism, 50(3), pp.689-698.
54. Gupta A, Tyrrell P, Valani R, Benseler S, Weitzman S, Abdelhaleem M (2008),
"The role of the initial bone marrow aspirate in the diagnosis of
hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatric blood & cancer, 51(3),
pp.402-404.
55. Hardikar W, Pang K, Al-Hebbi H, Curtis N, Couper R (2006), "Successful
treatment of cytomegalovirus associated haemophagocytic syndrome
following paediatric orthotopic liver transplantation", J Paediatr Child
Health, 42(6), pp.389-391.
56. Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, et al.
(2007), "HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for
hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatr Blood Cancer, 48(2), pp.124-
131.
57. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M (2002), "Treatment of
hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy
and bone marrow transplantation", Blood, 100(7), pp.2367-2373.
58. Henter JI, Arico M, Egeler RM, Elinder G, Favara BE, Filipovich AH, et al.
(1997), "HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic
lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society", Medical
and pediatric oncology, 28(5), pp.342-347.
59. Horne A, Trottestam H, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH, Gadner H, et al.
(2008), "Frequency and spectrum of central nervous system involvement in
193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis", British Journal of
Haematology, 140(3), pp.327-335.
60. Hui YM, Pillinger T, Luqmani A, Cooper N (2015), "Haemophagocytic
lymphohistiocytosis associated with Mycobacterium tuberculosis infection",
BMJ case reports, 2015, pii: bcr2014208220. doi: 10.1136/bcr-2014-208220.
61. Imashuku S (2002), "Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr
virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis", Critical reviews in
oncology/hematology, 44(3), pp.259-272.
62. Imashuku S (2007), "Etoposide-related secondary acute myeloid leukemia (t-
AML) in hemophagocytic lymphohistiocytosis", Pediatric blood & cancer,
48(2), pp.121-123.
63. Imashuku S (2011), "Treatment of Epstein-Barr Virus-related Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis (EBV-HLH); Update 2010", Journal of pediatric
hematology/oncology, 33(1), pp.35-39.
64. Imashuku S, Kuriyama K, Teramura T, Ishii E, Kinugawa N, Kato M, et al.
(2001), "Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-
associated hemophagocytic lymphohistiocytosis", Journal of clinical
oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology,
19(10), pp.2665-2673.
65. Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, Ishida Y, Otoh Y, Sawada M, et al. (2004),
"Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis", Haematologica, 89(2), pp.183-188.
66. Institut Virion\Serion GmbH (2012), "SERION ELISA classic Epstein-Barr
Virus", http://www.viomecum.ch/de/konz/Infektiologie/393-394_EBV.html,
67. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, Yasukawa M, Tsuda H, Miura I, et al. (2007),
"Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan",
International journal of hematology, 86(1), pp.58-65.
68. Ito S, Takada N, Ozasa A, Hanada M, Sugiyama M, Suzuki K, et al. (2006),
"Secondary hemophagocytic syndrome in a patient with methicillin-sensitive
Staphylococcus aureus bacteremia due to severe decubitus ulcer", Internal
medicine, 45(5), pp.303-307.
69. Jain D, Singh T (2008), "Dengue virus related hemophagocytosis: a rare case
report", Hematology, 13(5), pp.286-288.
70. Janka G (2009), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: when the immune
system runs amok", Klinische Padiatrie, 221(5), pp.278-285.
71. Janka GE (2012), "Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis",
Annual review of medicine, 63, pp.233-246.
72. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL (2011), "How
We treat hemophagocytic lymphohistocytosis", blood,
bloodjournal.hematologylibrary.org, 118(15), pp.4041-4052.
73. Joshi PP, Shegokar VR, Powar RM, Herder S, Katti R, Salkar HR, et al. (2005),
"Human trypanosomiasis caused by Trypanosoma evansi in India: the first
case report", The American journal of tropical medicine and hygiene, 73(3),
pp.491-495.
74. Kasahara Y, Yachie A (2002), "Cell type specific infection of Epstein-Barr
virus (EBV) in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and
chronic active EBV infection", Critical reviews in oncology/hematology,
44(3), pp.283-294.
75. Kelesidis T, Humphries R, Terashita D, Eshaghian S, Territo MC, Said J, et al.
(2012), "Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis
in Los Angeles County.", J Med Virol, 84(5), pp.777-785.
76. van Koeveringe MP, Brouwer RE (2010), "Histoplasma capsulatum reactivation
with haemophagocytic syndrome in a patient with chronic lymphocytic
leukaemia", The Netherlands journal of medicine, 68(12), pp.418-21.
77. Lam T My, Le B Lien, Wen-Chuan Hsieh, Toshihiko Imamura, Tran NK Anh,
Phan N. L. Anh, et al. (2009), "Comprehensive analyses and characterization
of haemophagocytic lymphohistiocytosis in Vietnamese children", British
Journal of Haematology, 148(2), pp.301–310.
78. Lehmberg K, Ehl S (2013), "Diagnostic evaluation of patients with suspected
haemophagocytic lymphohistiocytosis", British Journal of Haematology,
160(3), pp.275-287.
79. Levy M. M., M. P. Fink, J. C. Marshall, E. Abraham, D. Angus, D. Cook, et al.
(2003), "2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis
Definitions Conference", Intensive care medicine, 29(4), pp.530-538.
80. Lin TF, Ferlic-Stark LL, Allen CE, Kozinetz CA, McClain KL (2011), "Rate of
decline of ferritin in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis as a
prognostic variable for mortality", Pediatric blood & cancer, 56(1), pp.154-
155.
81. Lo MM, Mo JQ, Dixon BP, Czech KA (2010), "Disseminated histoplasmosis
associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in kidney transplant
recipients", American journal of transplantation: official journal of the
American Society of Transplantation and the American Society of Transplant
Surgeons, 10(3), pp.687-691.
82. Meeths M, Chiang SC, Wood SM, Entesarian M, Schlums H, Bang B, et al.
(2011), "Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3)
caused by deep intronic mutation and inversion in UNC13D", Blood,
118(22), pp.5783-5793.
83. Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G (2005), "Primary
hemophagocytic syndromes point to a direct link between lymphocyte
cytotoxicity and homeostasis", Immunological reviews, 203, pp.165-179.
84. Mulders-Manders C., Simon A., Bleeker-Rovers C. (2015), "Fever of unknown
origin", Clinical medicine, 15(3), 280-284.
85. Nadine GR, Naasha JT, Camille V, Kelly C, Roger M, Carolyn G (2007),
"Infections associated with haemophagocytic syndrome", Lancet Infect Dis,
7(12), pp.814-822.
86. Nadine RM, Abeer M, Jesse TJ, Helmut A (2010), "Viral infections associated
with haemophagocytic syndrome", Rev. Med. Virol, 20, pp.93-105.
87. Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, Kikushige Y, Yoshimoto G, Takenaka K, et
al. (2007), "Perforin gene mutations in adult-onset hemophagocytic
lymphohistiocytosis", Haematologica, 92(7), pp.978-981.
88. Nakamura I, Nakamura-Uchiyama F, Komiya N, Ohnishi K (2009), "[A case of
dengue fever with viral-associated hemophagocytic syndrome]",
Kansenshogaku zasshi. The Journal of the Japanese Association for
Infectious Diseases, 83(1), pp.60-63.
89. Nelson ER, Bierman HR, Chulajata R (1966), "Hematologic phagocytosis in
postmortem bone marrows of dengue hemorrhagic fever", The American
journal of the medical sciences, 252(1), pp.68-74.
90. Neşe Y, Işıl Yıldırım, Ebru Arık, Pelin Zorlu, Gönül Tanır (2010),
"Hemophagocytic Syndrome Associated with Bacterial Infections", J Pediatr
Inf, 4, pp.162-164.
91. Ohnishi K, Mitsui K, Komiya N, Iwasaki N, Akashi A, Hamabe Y (2007),
"CLINICAL case report: falciparum malaria with hemophagocytic
syndrome", Am J Trop Med Hyg, 76(6), pp.1016-1018.
92. Oloomi Z, Moayeri H (2006), "Cytomegalovirus infection-associated
hemophagocytic syndrome", Archives of Iranian medicine, 9(3), pp.284-287.
93. Oto M, Yoshitsugu K, Uneda S, Nagamine M, Yoshida M (2015), "Prognostic
Factors and Outcomes of Adult-Onset Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis: A Retrospective Analysis of 34 Cases", Hematology
reports, 7(5841), pp.48-51.
94. Pandey M, Dhingra B, Sharma S, Chandra J, Pemde H, Singh V (2012),
"Enteric Fever presenting as secondary hemophagocytic
lymphohistiocytosis", Indian journal of pediatrics, 79(12), pp.1671-1672.
95. Parikh SA, Kapoor P, Letendre L, Kumar S, Wolanskyj AP (2014), "Prognostic
factors and outcomes of adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis",
Mayo Clinic proceedings, 89(4), pp.484-492.
96. Park KH, Yu HS, Jung SI, Shin DH, Shin JH (2008), "Acute human
immunodeficiency virus syndrome presenting with hemophagocytic
lymphohistiocytosis", Yonsei medical journal, 49(2), pp.325-328.
97. Ramachandran B, Balasubramanian S, Abhishek N, Ravikumar KG, Ramanan
AV (2011), "Profile of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children in a
tertiary care hospital in India", Indian pediatrics, 48(1), pp.31-35.
98. Ramanathan M, Duraisamy G (1991), "Haemophagocytosis in dengue
haemorrhagic fever: a case report", Annals of the Academy of Medicine,
Singapore, 20(6), pp.803-804.
99. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X
(2014), "Adult haemophagocytic syndrome", Lancet, 383(9927), pp.1503-
1516.
100. Raschke RA, Garcia-Orr R (2011), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a
potentially underrecognized association with systemic inflammatory
response syndrome, severe sepsis, and septic shock in adults", Chest, 140(4),
pp.933-938.
101. Ray S, Kundu S, Saha M, Chakrabarti P (2011), "Hemophagocytic syndrome
in classic dengue Fever", Journal of global infectious diseases, 3(4), pp.399-
401.
102. Risdall RJ, Brunning RD, Hernandez JI, Gordon DH (1984), "Bacteria-
associated hemophagocytic syndrome", Cancer, 54(12), pp.2968-2972.
103. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH Jr, Simmons RL,
et al. (1979), "Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign
histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis", Cancer,
44(3), pp.993-1002.
104. Riviere S, Galicier L, Coppo P, Marzac C, Aumont C, Lambotte O, et al.
(2014), "Reactive hemophagocytic syndrome in adults: a retrospective
analysis of 162 patients", The American journal of medicine, 127(11),
pp.1118-1125.
105. Rosado FG, Kim AS (2013), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update
on diagnosis and pathogenesis", American journal of clinical pathology,
139(6), pp.713-727.
106. Roth AR, Basello GM (2003), "Approach to the adult patient with fever of
unknown origin", American family physician, 68(11), pp.2223-2228.
107. Rueda E, Mendez A, Gonzalez G (2002), "[Hemophagocytic syndrome
associated with dengue hemorrhagic fever]", Biomedica: revista del Instituto
Nacional de Salud, Sindrome hemofagocitico asociado con dengue
hemorragico., 22(2), pp.160-166.
108. Santos JA, Neves JF, Venancio P, Gouveia C, Varandas L (2015),
"Hemophagocytic lymphohistiocytosis secondary to Falciparum malaria in a
5 year-old boy", Annals of hematology, 94(1), pp.161-163.
109. Scott Rb, Robb-Smith Aht (1939), "Histiocytic medullary reticulosis", Lancet,
2, pp.194-198.
110. Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M, Steinbach G, Kron M, Janka-
Schaub GE (2002), "Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with
deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant
to killer-cell-induced apoptosis", Blood, 100(8), pp.2891-2898.
111. Schram AM, Campigotto F, Mullally A, Fogerty A, Massarotti E, Neuberg D,
et al. (2015), "Marked hyperferritinemia does not predict for HLH in the
adult population", Blood, 125(10), pp.1548-1552.
112. Schram AM, Berliner N (2015), "How I treat hemophagocytic
lymphohistiocytosis in the adult patient", Blood, 125(19), pp.2908-2914.
113. Schram AM, Comstock P, Campo M, Gorovets D, Mullally A, Bodio K, et al.
(2016), "Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case
series over 7 years", British Journal of Haematology, 172(3), pp.412-419.
114. Sieni E, Cetica V, Santoro A, Beutel K, Mastrodicasa E, Meeths M, et al.
(2011), "Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic
lymphohistiocytosis type 3", Journal of medical genetics, 48(5), pp.343-352.
115. Silva Aleksandro Schafer da, et al (2009), "Trypanosoma evansi susceptibility
to amphotericin B", Cienc. Rural [online], 39(9), pp. 2550-2555.
116. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer
M, et al. (2016), "The Third International Consensus Definitions for Sepsis
and Septic Shock (Sepsis-3)", JAMA, 315(8), pp.801-810.
117. Singh ZN, Rakheja D, Yadav TP, Shome DK (2005), "Infection-associated
haemophagocytosis: the tropical spectrum", Clinical and laboratory
haematology, 27(5), pp.312-315.
118. Sonavane AD, Sonawane PB, Chandak SV, Rathi PM (2016), "Disseminated
Histoplasmosis with Haemophagocytic Lymphohistiocytosis in an
Immunocompetent Host", Journal of clinical and diagnostic research:
JCDR, 10(3), OD03-5.
119. Sonke GS, Ludwig I, van Oosten H, Baars JW, Meijer E, Kater AP, et al.
(2008), "Poor outcomes of chronic active Epstein-Barr virus infection and
hemophagocytic lymphohistiocytosis in non-Japanese adult patients",
Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases
Society of America, 47(1), pp.105-108.
120. Srichaikul T, Punyagupta S, Kanchanapoom T, Chanokovat C,
Likittanasombat K, Leelasiri A (2008), "Hemophagocytic syndrome in
Dengue hemorrhagic fever with severe multiorgan complications", Journal
of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet, 91(1),
pp.104-109.
121. zur Stadt U, Rohr J, Seifert W, Koch F, Grieve S, Pagel J, et al. (2009),
"Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 (FHL-5) is caused by
mutations in Munc18-2 and impaired binding to syntaxin 11", American
journal of human genetics, 85(4), pp.482-492.
122. Zur Stadt U, Beutel K, Kolberg S (2006), "Mutation spectrum in children with
primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional
analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A", Hum Mutat, 27, pp.62-
68.
123. zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, Beutel K, Diler AS, Henter JI, et al. (2005),
"Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to
chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11", Human
molecular genetics, 14(6), pp.827-834.
124. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, Bhawan S, Certain S, Mathew
PA, et al. (1999), "Perforin gene defects in familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis", Science, 286(5446), pp.1957-1959.
125. Sullivan J. L., Woda B. A., Herrod H. G., Koh G., Rivara F. P., Mulder C.
(1985), "Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome:
virological and immunopathological studies", Blood, 65(5), pp.1097-1104.
126. Sun HY, Chen MY, Fang CT, Hsieh SM, Hung CC, Chang SC (2004),
"Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an unusual initial presentation of
acute HIV infection", Journal of acquired immune deficiency syndromes,
37(4), pp.1539-1540.
127. Sung PS, Kim IH, Lee JH, Park JW (2011), "Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis (HLH) Associated with Plasmodium vivax Infection:
Case Report and Review of the Literature", Chonnam Med J, 47(3), pp.173-
176.
128. Tan LH, Lum LC, Omar SF, Kan FK (2012), "Hemophagocytosis in dengue:
comprehensive report of six cases", Journal of clinical virology: the official
publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 55(1), pp.79-
82.
129. Teramura T, Tabata Y, Yagi T, Morimoto A, Hibi S, Imashuku S (2002),
"Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus genome copy number
in patients with EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis",
Leukemia & lymphoma, 43(1), pp.173-179.
130. Townsend JL, Shanbhag S, Hancock J, Bowman K, Nijhawan AE (2015),
"Histoplasmosis-Induced Hemophagocytic Syndrome: A Case Series and
Review of the Literature", Open forum infectious diseases, 2(2), ofv055.
131. Tseng YT, Sheng WH, Lin BH, Lin CW, Wang JT, Chen YC, et al. (2011),
"Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated
with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults", Journal of
microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi,
44(3), pp.191-197.
132. Trizzino A, zur Stadt U, Ueda I, Risma K, Janka G, Ishii E, et al. (2008),
"Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic
lymphohistiocytosis due to perforin mutations", Journal of medical genetics,
45(1), pp.15-21.
133. Trottestam H, Horne A, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH, Gadner H, et al.
(2011), "Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis:
long-term results of the HLH-94 treatment protocol", Blood, 118(17),
pp.4577-4584.
134. Truc P, Buscher P, Cuny G, Gonzatti MI, Jannin J, Joshi P, et al. (2013),
"Atypical human infections by animal trypanosomes", PLoS neglected
tropical diseases, 7(9), e2256.
135. Ueda I, Morimoto A, Inaba T, Yagi T, Hibi S, Sugimoto T, et al. (2003),
"Characteristic perforin gene mutations of haemophagocytic
lymphohistiocytosis patients in Japan", British Journal of Haematology,
121(3), pp.503-510.
136. Veerakul G, Sanpakit K, Tanphaichitr VS, Mahasandana C, Jirarattanasopa N
(2002), "Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: an
analysis of etiology and outcome", Journal of the Medical Association of
Thailand = Chotmaihet thangphaet, 85 Suppl 2, S530-541.
137. Vijayalakshmi AM, Ganesh VR (2009), "Hemophagocytic syndrome
associated with dengue hemorrhagic fever", Indian pediatrics, 46(6), pp.545.
138. Vinoth PN, Thomas KA, Selvan SM, Suman DF, Scott JX (2011),
"Hemophagocytic syndrome associated with Plasmodium falciparum
infection", Indian journal of pathology & microbiology, 54(3), pp.594-596.
139. Voskoboinik I, Sutton VR, Ciccone A, House CM, Chia J, Darcy PK, et al.
(2007), "Perforin activity and immune homeostasis: the common A91V
polymorphism in perforin results in both presynaptic and postsynaptic
defects in function", Blood, 110(4), pp.1184-1190.
140. Voves C, Wuillemin WA, Zeerleder S (2006), "International Society on
Thrombosis and Haemostasis score for overt disseminated intravascular
coagulation predicts organ dysfunction and fatality in sepsis patients", Blood
coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and
thrombosis, 17(6), pp.445-451.
141. Wada T, Kurokawa T, Toma T, Shibata F, Tone Y, Hashida Y, et al. (2007),
"Immunophenotypic analysis of Epstein-Barr virus (EBV)-infected CD8(+)
T cells in a patient with EBV-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis", European journal of haematology, 79(1), pp.72-75.
142. Watanabe H, Hirase N, Goda H, Nishikawa H, Ikuyama S (2012), "Oral low-
dose tacrolimus therapy for refractory hemophagocytic syndrome associated
with systemic lupus erythematosus", Modern rheumatology, 22(2), pp.284-9.
143. Weitzman S (2011), "Approach to hemophagocytic syndromes", Hematology /
the Education Program of the American Society of Hematology. American
Society of Hematology. Education Program, 2011, pp.178-83. doi:
10.1182/asheducation-2011.1.178.
144. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, Baddley JW, McKinsey DS, Loyd JE, et
al. (2007), "Clinical practice guidelines for the management of patients with
histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America",
Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases
Society of America, 45(7), pp.807-825.
145. Wong KF, Chan JK, Chan JC, Lim WW, Wong WK (1991), "Dengue virus
infection-associated hemophagocytic syndrome", American journal of
hematology, 38(4), pp.339-340.
146. World Health Organization and the Special Programme for Research and
Training in Tropical Diseases (2009), Dengue guidelines for
diagnosis,treatment, prevention and control: New edition, URL:
http://www.who.int/rpc/guidelines/9789241547871/en/.
147. World Health Organization (2013), "Control and surveillance of human
African trypanosomiasis", World Health Organization technical report
series, 984, pp.1-237.
148. Yamashita N, Kimura H, Morishima T (2005), "Virological aspects of Epstein-
Barr virus infections", Acta medica Okayama, 59(6), pp.239-246.
149. Yoon HS, Kim HJ, Yoo KH, Sung KW, Koo HH, Kang HJ, et al. (2010),
"UNC13D is the predominant causative gene with recurrent splicing
mutations in Korean patients with familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis", Haematologica, 95(4), pp.622-626.
150. Zhang K, Biroschak J, Glass DN, Thompson SD, Finkel T, Passo MH, et al.
(2008), "Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile
idiopathic arthritis is associated with MUNC13-4 polymorphisms", Arthritis
and rheumatism, 58(9), pp.2892-2896.
151. Zhang K, Jordan MB, Marsh RA, Johnson JA, Kissell D, Meller J, et al.
(2011), "Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are
associated with adult-onset familial HLH", Blood, 118(22), pp.5794-5798.
152. Zhizhuo H, Junmei X, Yuelin S, Qiang Q, Chunyan L, Zhengde X, et al.
(2012), "Screening the PRF1, UNC13D, STX11, SH2D1A, XIAP, and ITK
gene mutations in Chinese children with Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic lymphohistiocytosis.", Pediatr Blood Cancer, 58(3),
pp.410-414.