UNIVERZITET U SARAJEVU

FARMACUTSKI FAKULTET

KATEDRA ZA KLINIČKU FARMACIJU

FARMAKOTERAPIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA

Seminarski rad iz predmeta Klinička farmacija

Mentor: Studenti:

Doc.dr. Škrbo Selma Golubović Hata

Gudelj Josipa

Habibović Selma

Hadžić Ajla

Hadžimurtović Edo

Sarajevo, novembar 2018.

SADRŽAJ
1. UVOD..................................................................................................................................3

2. ISHEMIJSKA BOLEST SRCA..........................................................................................4

3. ANGINA PEKTORIS.........................................................................................................5

3.1. Liječenje angine pektoris.............................................................................................6

3.1.1. Beta blokatori........................................................................................................7

3.1.2. Blokatori kalcijevih kanala...................................................................................8

3.1.3. Nitrati..................................................................................................................10

3.2. .Lijekovi druge linije..................................................................................................11

3.3. Novi i eksperimentalni farmakoterapijski pristupi.....................................................12

3.4. Drugi potencijalni lijekovi u liječenju angine pektoris..............................................12

4. INFARKT MIOKARDA...................................................................................................14

4.1. Liječenje infarkta miokarda.......................................................................................16

4.1.1. Fibrinolitički lijekovi...............................................................................................17

4.1.2. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima ( ACE inhibitori)...........................17

4.1.3. Antagonisti angiotenzinskih receptora....................................................................18

4.1.4. Antagonisti aldosterona...........................................................................................18

4.1.5. Vazodilatatori..........................................................................................................19

4.1.6. Trombolitička terapija.............................................................................................19

5. KONTRAINDICIRANI LIJEKOVI..................................................................................21

6. ZAKLJUČAK....................................................................................................................22

7. LITERATURA..................................................................................................................23

2
1. UVOD
Tokom proteklog vijeka, globalni trend pojave kardiovaskularnih bolesti (cardiovascular
disease CVD) se dramatično povećao. Procenat smrtnih slučajeva koji se pripisuju
ishemičnoj bolesti srca bio je 10% početkom 20. vijeka, povećavajući se na oko 30% umrlih
širom svijeta i skoro 50% umrlih u industrijskom svijetu. Koronarna arterijska bolest
(Coronary artery disease ,CAD) je vodeći uzrok smrti i invaliditeta širom svijeta, što rezultira
sa 7,2 miliona smrtnih slučajeva godišnje. CVD svake godine odnese oko 16,7 miliona života,
uglavnom uzrok su srčani udara i moždani udara. Predviđa se da će taj broj porasti na oko 25
miliona smrtnih slučajeva do 2020. godine, ako se nastavi trenutni trend. (1)

3
2. ISHEMIJSKA BOLEST SRCA

Ishemijska bolest srca je oštećenje miokarda nastalo zbog nemogućnosti zadovoljenja potreba
miokarda za kisikom usljed promjena cirkulacije u koronarnim krvnim sudovima.

Promjena u cirklulaciji krvi kroz koronarne krvne sudove može nastati zbog:

 ateroskleroze koronarnih arterija (najčešći uzrok ishemijske bolesti),

 suženja koronarnog ušća zbog aortitisa, koronarnog arteritisa, embolije ili anomalija
koronarnih arterija
 spazma zdrave ili aterosklerotski izmijenjene koronarne arterije

Koronarni protok ovisi o perfuzijskom koronarnom pritisku i otporu u koronarnom krvotoku.

Vrlo je bitna relaksacija malih koronarnih arterija koja je najvažniji adaptivni odgovor na
koronarnu opstrukcijsku bolest. Dok je opstrukcija ograničena na velike, epikardne, koronarne
arterije, koronarna cirkulacija će sama regulisati protok krvi u miokardu. Čini se da je glavni
vazodilatator koronarnih krvnih sudova adenozin, koji se izlučuje u slučaju smanjenog
protoka ili povećanih zahtijeva za kisikom. Ishemiju precipitiraju stanja poput anemija,
hipoksije, fibroza, edemi, mikroembolije i prekapilarna vazokonstrikcija. Potrošnja kisika u
srcu je određena frekvencijom srca, napetošću zidova ventrikula i kontraktilnošću. U ishemiji,
anaerobna glikoliza je osnovni izvor energije. Odnos opskrbe miokarda kisikom i potrebe za
kisikom mora biti u ravnoteži. Ishemija miokarda nastaje kada je iscrpljena maksimalna
rezerva (maksimalna autoregulacija), a može biti uzrokovana :

 Fiksnom, organskom, hemodinamički značajnom stenozom

 Dinamičkim stenozama epikardnih koronarnih arterija
 Kombinacijom fiksnih i dinamičkih stenoza
 Promjenama malih arterija i arteriola
 Nevaskularnim uzrocima (anemije, hipertireoza, hipertrofija miokarda itd.)
Najčešće kliničke manifestacije ishemijske bolesti srca su angina pektoris, akutni infarkt
miokarda, poremećaji srčanog ritma i provođenja, dekompenzacija srca, te iznenadna smrt. (2)

4
3. ANGINA PEKTORIS

Angina pektoris je klinički sindrom za koji je karakterističan osjećaj stezanja, pritiska,

pečenja ili težine u prsima uzrokovan prolaznom ishemijom miokarda. Bol se može širiti u
obje ruke, vrat, vilicu ili zube. Najčešći uzrok je koronarna ateroskleroza uzrokovana
pušenjem, hiperlipidemijom, hipertenzijom, gojaznošću ili dijabetes melitusom. Najčešće se
javlja prilikom tjelesnog napora, uzbuđenja i drugih stanja u kojima je rad srca ubrzan, a može
se javiti i nakon obilnog obroka ili izlaska na hladnoću. Obično traje 1-5 minuta i prestaje
naglo nakon prestanka napora. (2)

Ovisno o subjektivnim i objektivnim značajkama anginu pektoris možemo podijeliti na:

 Stabilna angina (hronična) je angiozna bol koja ne mijenja jačinu, učestalost ni trajanje
tokom najmanje dva mjeseca. To je ujedno i najčešći oblik angine.
 Nestabilna angina je prelazni oblik između stabilne angine i infarkta miokarda. Zbog
varijabilnih simptoma, njihove težine, nepredvidive pojave, trajanja i prognoze,
nestabilna angina je označavana različitim terminima kao krešendo angina,
predinfarktno stanje ili akutna koronarna insuficijencija.
 Prinzmetalova angina (variant angina)- je rijedak oblik angine koji nastaje zbog
spazma velikih ili srednje velikih koronarnih arterija, a obično se javlja na
aterosklerotski promijenjenim arterijama. Češće se javlja kod žena do 50 godina
života, napad se uglavnom pojavljuje u mirovanju, bol je jačeg intenziteta nego kod
angine u naporu, traju duže i uglavnom se javljaju noću.
 Mikrovaskularna angina (sindrom X) je angiozna ili angini slična bol uz normalne
epikardne koronarne arterije. Nazvano je sindromom X zbog nejasne patogeneze i
heterogenosti opisanih grupa bolesnika. Češća je kod žena u predmenopauzi ili
menopauzi.
 Atipična angina –ne uzrokuje bol, ali se može osjetiti blaga nelagoda, kratkoća daha,
zamor ili mučnina, bol u vratu ili leđima.
 Nijema ishemija je ishemija miokarda bez simptoma. Ishemija se dokazuje
elektrokardiografskim, radionuklidnim metodama (mogu ponekad zabilježiti
asimptomatsku ishemiju miokarda pri tjelesnom ili emocionalnom opterećenju).
U istog bolesnika moguće je da se javljaju i nijema ishemija i angina, u različitom
vremenu. (1)
5
 3.1.Liječenje angine pektoris
Opšti principi liječenja angine tradicionalno su usmjereni ka smanjenju potrebe srca za
kisikom, smanjenjem brzine rada srca i povećanjem protka krvi kroz koronarne krvne žile.
Kod liječenja stabilne angine pektoris važno je educirati pacijenata o bolesti, liječenju i
promjeni životnih navika uz istovremeni rad na uklanjanju faktora rizika kao što su pušenje,
konzumacija alkohola, gojaznost, hiperlipidemija (tretman statinima), hipertenzija i drugo.
(1,2)
Kod akutnog napada, bolesnici moraju prekinuti napor na prvi znak napada i uzeti
nitroglicerin sublingvalno u dozi od 0,3 do 0,6 mg. Doza se može ponoviti svakih nekoliko
minuta, sve dok se ne osjeti olakšanje simptoma. Prevencija daljnih napada se može ostvariti
prilagođavanjem načina života, odnosno izbjegavanjem aktivnosti za koje bolesnik zna da će
mu izazvati napad angine i korištenja lijekova. (2)

Tradicionalni pristup liječenju angine, odnosno prva linija antianginika koji se koriste u
terapiji uključuje

 Acetilsalicilna kiselina,

 Beta blokatori kao inicijalna terapija

 Antagonisti kalcija ili nitrati s produženim djelovanjem kada su beta blokatori

kontraindicirani ili izazivaju jake neželjene efekte

 Antagonisti kalcija ili nitrati s produženim djelovanjem u kombinaciji s beta

blokatorima u slučajevima kada monoterapija beta blokatorima nije dostatna

 Sublingvalni nitroglicerin ili nitroglicerin sprej za trenutno ublažavanje tegoba.(3)

Bolesnike s nestabilnom anginom je potrebno hospitalizirati u jedinici intenzivne njege i

stalno pratiti aktivnost enzima u serumu da bi se isključila ili potvrdila dijagnoza akutnog
infarkta miokarda ili njegov razvoj. Bolesnike treba liječiti maksimalnom medikamentnom
terapijom, što podrazumijeva iv.primjenu nitroglicerina, antagonista kalcija (ako ne postoje
kontraindikacije) i beta blokatora. Ako ne postoje kontraindikacije za to, u prvih nekoliko
dana treba primijeniti heparin, a zatim liječenje nastaviti sa acetilsalicilnom kiselinom. Kod

6
liječenja Prinzmetalove angine, koja je zapravo oblik nestabilne angine, pacijente s
dokazanim spazmom zdravih aterija obavezno je liječiti inhibitorima kalcijevih kanala i
nitratima, dok su beta blokatori kontraindicirani jer mogu povisiti tonus koronarnih arterija i
pogoršati anginu. Ostali oblici angine se liječe klasičnom antiishemijskom terapijom.(2)

3.1.1. Beta blokatori

Postoje tri tipa beta receptora: β1 se primarno nalaze u srcu (aktivacija dovodi do povećane
kontraktilnosti i brzine rada srca); β2 primarno u bronhijalnim i preifernim glatkim mišićima;
B3 primarno u masnom tkivu, ali i u srcu (aktivacija pomaže kod termoregulacije i smanjuje
kontraktilnost miokarda i krvni pritisak). Lijekovi koji blokiraju beta adrenergičke receptore
se klasificiraju prema vrsti receptora koje blokiraju. Lijekovi koji blokiraju β1 su relativno
kardioselektivni, ali se njihova selektivnost gubi s povećanjem doze.

β blokatori smanjuju potrebu miokarda za kisikom, blokirajući β-adrenergičke receptore, čime

se smanjuje brzina rada srca, kontrakcija i krvni pritisak. Smanjenjem srčane frekvencije
potrebno je manje energije za rad srca, ali je i bolja prefuzija koronarne cirkulacije, a također
se smanjuju i atrijalne aritmije.
Atenolol, bisoprolol, esmolol i metoprolol blokiraju β1 adrenergičke receptore i oni su
selektivni blokatori , dok nadolol, propranolol, sotalol i timolol blokiraju i β1 i β2 receptore i
oni su neselektivni.

Propranolol je neselektivni beta blokator koji je prvi uveden za kliničku upotrebu i pokazao je
djelotvornost u više od 50% slučajeva u odnosu na placebo. Propranolol je lipofilan i kao
takav prodire u CNS i može izazvati neželjena djeovanja poput konfuzije, depresije i
halucinacija, pored neželjenih djelovanja koja su uobičajena za beta blokatore. (4). Još jedan
lijek iz grupe neselektivnih beta blokatora čija je upotreba česta, je karvedilol, iako njegova
upotreba nije opravdana u liječenju angine zbog neselektivnosti i sposobnosti blokiranja α-1
receptora.

Kardioselektivni beta blokatori, poput metoprolola i atenolola su se pokazali jednako

učinkovitima kao i propranolol, ali su pokazali i manje neželjenih efekata.

Jedan od novijih selektivnh beta blokatora je nebivolol, selektivni antagonist B1 receptora sa

vazodilatatornim efektom koji ostvaruje stvaranjem NO. Nebivolol se ispituje i kao

7
potencijalni lijek u liječenju mikrovaskularne angine kod žena, ali nije još odobren za terapiju
angine.

Beta blokatori se preporučuju kao inicijalna terapija kod pacijenata s anginom jer
poboljšavaju stanje pacijenta, smanjuju rizik od infarkta, iznenadne smrti i smrtnosti
pacijenata koji su preživjeli infarkt miokarda. Beta blokatori se često koriste i generalno se
dobro podnose.

Kontraindiciranu su kod bronhijalne astme i opstruktivne bolesti pluća jer izazivaju

bronhospazam i periferni vaskularni spazam. Ne smiju se upotrebljavati kod kardiogenog
šoka, teške bradikardije, metaboličke acidoze i Prizmetal-ove angine pektoris. Ne smiju se
upotrebljaviti tokom trudnoće i dojeja. Poseban oprez kod osoba koje boluju od dijabetesa, jer
je lučenje inzulina pod djelovanjem adrenergičkog sistema, a β blokatori mogu maskirati
simptome hipoglikemije. Β blokatori smanjuju protok krvi kroz bubrege, što je bitno kod
pacijenata sa oštećenje bubrega i onih pacijenata koji primjenuju lijekove kojji se primarno
eliminiraju putem bubrega potreno smanjenje doze.(4)

Uobičajeni neželjeni efekti beta blokatora su vrtoglavica, umor, nesanica, srčani blok, hladni
ekstremiteti, bronhospazam, suhoća očiju i konjuktivitis. ( 4 )

3.1.2. Blokatori kalcijevih kanala

Kalcij olakšava interakciju između miofibrila koji su odgovorni za kontrakciju srca. Oni
blikiraju ulazak kalcija u ćeliju sprječavajući otvaranje voltažno ovisnih kalcijumskih kanala
L i T tipa, pa izostaje njegovo djelovanje na miokard, provodni sistem srca i atrioventrikularni
čvor, što za posljedicu ima smanjenje brzine rada srca i kontraktilnosti srčanog mišića.
Djelovanje na vaskularnu glatku muskulaturu izaziva njenu relaksaciju što se očituje u vidu
vazodilatacije i smanjenja pritiska.

Blokatori kalcijevih kanala se klasificiraju na derivate dihidropiridina (amlodipin,

nimodipin, nifedipin, felodipin, lacidipin, nikardipin), derivate fenilalkilamina (verapamil) i
derivate benzotiazepina (diltiazem).

Derivati dihodropiridina imaju izraženije efekte na glatku muskulaturu krvnih žila nego na
kardiomiocite, što izaziva vazodilataciju svih, pa i koronarnih arterija, ali izazivaju i refleksnu
adrenergičku stimulaciju srca, pa nemaju značajno depresorno djelovanje na kontraktilnost i
8
brzinu rada srca. Kratkodjelujući dihidropiridini (nifedipin) mogu izazvati refleksnu
tahikardiju smanenjem naknadnog opterećenja, što može pogoršati postojeću ishemiju, pa se
danas primjena ovih lijekova u terapiji angine izbjegava.
Blokatori kalcijevih kanala koji nisu derivati dihidropiridina djeluju selektivnije na kalcijeve
kanale u srcu, pa je izraženija koronarna vazodilatacija u poređenju sa smanjenjem
kontraktilnosti i brzine rada srca.
Pokazalo se da su metoprolol i nifedipin podjednako efikasni u smanjenju učestalosti pojave
napada angine i povećanja tolerancije prema fizičkom opterećenju. Verapamil i diltiazem su
pokazali jednaku efikasnost uz manje neželjenih efekata.
Kombinacija blokatora kalcijevih kanala sa beta blokatorima može biti efikasnija od
monoterapije, ali efekti nisu aditivni. Blokatori kalcijevih kanala se smatraju lijekovima
izbora u tretmanu vazospastičke angine. (5)
Blokatori kalcijevih kanala iz grupe dihidropiridona mogu stupiti u interakcije sa
antiepilepticima pri čemu dolazi do smanjenja djelovanja nifedipina. Kada se verapamil
primjeni sa digoksinom on uklanja digoksin sa njegovih mjesta za vezivanja u tkivima,
istovremeno smanjujući njegovo izlučivanje putem bubrega i može dovesti do teške aritmije.
Ukoliko se verpamail primjeni sa litijem, može doći do povećanja neurotoksičnosti litija.
Rimfapicin smanjuje koncentraciju verapamila u plazmi, a teofilin povećava.(5)

Najčešći neželjeni efekti blokatora kalcijevih kanala, posebno dihidropiridina, se javljaju zbog
pretjerane vazodilatacije, a uključuju mučninu, malaksalost, edeme, glavobolju, crvenilo lica,
mučninu, a rjeđe opstipaciju, kašalj i pulomonarni edem. Nimodipin u većim dozama može
izazvati grčeve u mišićima. Prilikom primjene nifedipina ili dihidropiridinskih derivata
(amlodipin, felodipin), sa produženim djelovanjem nisu zabilježeni značajni neželjeni efekti.
Verapamil može izazvati bradiakrdiju, pogoršanje srčane insuficijiencije kada se primijeni iv.
pacijentima sa bolestima SA čvora ili blokadom AV čvora. Kontraindicirana je njegova
primjena sa beta blokatorima zbog mogućnosti AV bloka i/ili teške depresije ventrikularne
funkcije. Za razliku od verapamila dihidropiridini se mogu kombinovati sa β blokatorima.
Ostale kontraindikacije su kardiogeni šok, trudnoća, stenoza aorte, preosjetljivost na
antagoniste kalcija iz grupe dihidropiridina.( 4)

3.1.3. Nitrati

Azot monoksid je finalni produkt metabolizma nitrata. Stimulira enzim gvanil ciklazu koji je
odgovoran za povećanu produkciju cikličnih gvanozin monofosfata koji uzrokuje
9
venodilataciju u niskim dozama i arterijsku dilataciju u niskim i srednjim dozama. Time se
smanjuje potreba za kisikom. Nitrati kratkog djelovanja mogu poslužiti za trenutno
ublažavanje simptoma ili kao profilaksa prije fizičkog rada koji bi mogao izazvati napad
angine. (1) Najčešći neželjeni efekt je glavobolja koja se javlja kod većine pacijenata. Još
jedan od problema predstavlja pojava tolerancije na nitrate, koja se javlja kod dugotrajne
primjene. Naizmjenična terapija smanjuje rizik od nastanka tolerancije na nitrate, ali
predstavlja potencijalni rizik od povećane frekvencije napada angine za vrijeme perioda bez
lijeka, ali se pokazalo da ovi efekti ne predstavljaju klinički značajne probleme, jer pacijenti
najčešće primaju i druge lijekove poput beta blokatora ili blokatora kalcijevih kanala.
Preporučuje se da se liječenje nitratima počne sa veoma malim dozama i da se doza
postepeno povećava do terapijske doze (5)

Osim što primjena organskih nitrata često izaziva intenzivna glavobolje koje se obično
smanjuju nakon nekoliko dana trajanja terapije i mogu se kontrolisati smanjenjem doze, česta
je i pojava kožnih osipa. Moguća je pojava i drugih neželjenih efekata poput vrtoglavice,
slabosti , pa čak i gubitka svijesti.

Nejčešće korišteni lijek iz ove grupe je nitroglicerin koji se može primjenjivati sublingvalno,
oralno, perkutano ili bukalno. Jeftin je i ima dobru efikasnost. Drugi organski nitrati
primijenjeni sublingvalno nisu pokazali bolje djelovanje. Oralno se nitrati (izosorbid dinitrat)
primjenjuju u profilaksi napada angine. Perkutana primjena nitroglicerina u obliku masti je
korisna u kontroli noćne angine, a efekti se javljaju nakon 30 minuta i traju 4-6 sati.
Transdermalni nitroglicerinski diskovi koriste poseban polimer koji osigurava postepeno
oslobađanje nitroglicerina i održavanje konstantne koncentracije tokom 24 sata. Bukalno se
primjenjuje ispod gornje usne iznad zuba.

3.2..Lijekovi druge linije

Ranolazin je derivat piperazina koji može imati određene antianginalne efekte

inhibicijom kasne natrijske struje u srčanim ćelijama zbog čega dolazi i do smanjenog

10
nakupljanja kalcija u ćelijama. Može se koristiti u monoterapiji stabilne angine ili kao dodatak
terapiji beta blokatorima, blokatorima kalcijevih kanala ili nitratima. Smanjuje frekvenciju
napada angine i upotrebu nitroglicerina, produžava vrijeme potrebno da nastupi angina, a
nema značajno djelovanje na brzinu rada srca i krvni pritisak. U SAD-u je odobren kao prva
linija lijekova u terapiji angine. Ranolazin ima kliničke implikacije za upotrebu u liječenju
aritmija, srčane insuficijencije i redukcije glikozilacije hemoglobina. (1) Potreban je oprez
ako se koristi s drugim lijekovima koji produžavaju QT interval, međutim u većini zemalja
glavni ograničavajući faktor za njegovu upotrebu je cijena. (5)

Nikorandil je nitratni ester nikotinamida i jedini je dostupni lijek u terapiji angine

pektoris koji djeluje na otvaranje kalijevih kanala. FDA još nije odobrila nikorandil u SAD-u,
ali se već koristi u Europi i Japanu u liječenju pacijenata s intolerancijom na beta blokatore ili
blokatore kalcijevih kanala, ili u liječenju pacijenata kod kojih je upotreba ovih lijekova
kontraindicirana, ili pak pacijenata kod kojih su se druge dualne terapije pokazale
neuspješnima. (1,6)

Ivabradin smanjuje brzinu rada srca selektivnom i specifičnom inhibicijom srčanog

ritma. Efektivan je u tretmanu stabilne angine i kao monoterapija i u kombinaciji s beta
blokatorima. Međutim, povezan je s višom incidencom smrti usljed kardiovaskularnih uzroka
nefatalnog infarkta miokarda. (1)

Trimetazidin povećava ćelijsku tolerancijju na ishemiju inhibicijom metabolizma

masnih kiselina i stimulacijom metabolizma glukoze. Od svih inhibitora oksidacije masnih
kiselina, najčešće se koristi. Ne pokazuje značajno negativno inotropno ili vazodilatatorno
djelovanje za vrijeme mirovanja, ni prilikom fizičkog napora. Postoje dokazi za upotrebu kao
dodatak ili zamjena u treapiji kada postoji intolerancija na konvencionalnu terapiju. (1,5)

Perheksilin je još jedan inhibitor oksidacije masnih kiselina koji se pokazao

efikasnim u liječenju angine izazvane tahikardijom i fizičkim radom. Međutim, dalja
ispitivanja su obustavljena zbog periferne neuropatije i hepatotoksičnosti lijeka. Kasnije se
otkrilo da su ova neželjena djelovanja vezane za visoke tkivne koncentracije kod sporih
metabolizatora.kasnije studije su pokazale da se ta neželjena djelovanja mogu eliminirati ili
smanjiti praćenjem nivoa lijeka u plazmi. Nova saznanja omogućavaju razmatranje
perheksilina kao efikasnog lijeka u liječenju angine kod pacijenata koji već primaju
maksimalne doze antianginika, a kod kojih je isključena mogućnost provođenja
revaskularizacije. (1)

11
 3.3.Novi i eksperimentalni farmakoterapijski pristupi

Etoksimir je sličan perheksilinu i potentan je inhibitor karnitin fosfat transferaze (1). Prvi put
se pojavio kao potencijalni lijek za dijabetes, ali se u kliničkim ispitivanjima pokazalo i da se
možda radi o poencijalnom lijeku za anginu, ali to još ostaje da se dokaže randomiziranim
kontroliranim studijama. U već provedenim studijama je pokazao i neželjeno djelovanje na
jetru pa je povučen sa tržišta. (1)

Prilikom ishemije miokarda,otpuštaju se atrijalni i moždani natriuretski peptidi i bradikinin i

svi imaju antiishemijsko djelovanje. Ove vazoaktivne peptide inhibira neprilsin, a bradikinin
se razlaže pod djelovanjem angiotenzin konvertirajućeg enzima. Omaprilat se pokazao kao
potentan inhibitor vazopeptidaze sa selektivnim inhibitrnim djelovanjem a angiotenzin
konvertirajući enzim i neprilsin. Uprkos pozitivnim efektima koje je pokazao u studijama, još
nije komercijalno dostupan, zbog mogućeg nastanka angioedema. (1,5)

Amiodaron je odobren kao antiaritmik, ali se inicijalno koristio kao antianginalik. Zbog
svojih neželjenih efekata koji se javljaju nakon duže primjene, nije dobro prihvaćen, ali može
biti jako efektivan u niskim dozama u liječenju starijih pacijenata s anginom rezistentom na
druge lijekove. Dronedaron je derivat amiodarona koji ne sadrži jod, ima manje neželjenih
efekata ali nije evaluiran kao potencijalni lijek za anginu. (1,5)

3.4.Drugi potencijalni lijekovi u liječenju angine pektoris

Alopurinol je inhibitor ksantin oksidaze, enzima koji produkuje mokraćnu kiselinu. Tačan
mehanizam antiishemičnog djelovanja alopurinola nije poznat, ali poznato je da inhibitori
ksantin oksidaze mogu smanjiti oksidativni stres. Međutim, dokazi za upotrebu alopurinola u
terapiji angine pektoris su nedostatni da bi bili dio smjernica za liječenja. Alopurinol se
generalno dobro podnosi, ali može imati ozbiljne neželjene efekte poput citopenije ili toksične
dermalne nekrolize, posebno kod pacijenata sa hroničnim oboljenjima bubrega. (1)

Felbuksostat je potentan selektivni inhibitor ksantin oksidaze koji reducira sintezu mokraćne
kiseline. Potentniji je i selektivniji od alopurinola i ima izraženiju hipouremičnu aktinvost.
Također može smanjiti oksidativni stres, pa time i ublažiti anginu, ali ne postoje klinički
dokazi koji opravdavaju njegovu upotrebu. Trenutno se provode ispitivanja djelovanja
flebuksostata na protok krvi kroz koronarne krvne sudove. Najčešći neželjeni efekti su
nauzeja, slabost, zamagljen vid, bol u prsima, vilici, znojenje, oticanje zglobova. Zbog

12
izlučivanja putem bubrega Felbuksostat je kontraindiciran kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega.(1)

Testosteron kod ljudi izaziva dilataciju koronarnih arterija i povećava koronarni protok krvi.
Mehanizam djelovanja je vrlo vjerovatno vezan za jonske kanale u glatkim mišićima krvnih
sudova. Muškarci s koronarnom arterijskom bolesti imaju niže nivoe androgena u poređenju s
muškarcima s normalnim angiogramom. Postoje određeni dokazi koji podržavaju ove
tvrdnje, ali se preporučuje veliki oprez u razmatranju liječenja kardiovaskularnih tegoba
testosteronom zboh njegovog djelovanja na eritrocite i povećanog rizika od tromboze. Postoje
studije koje ukazuju na povećan rizik od infarkta miokarda i drgih neželjenih
kardiovaskularnih efekata koji se javljaju nakon terapije testosteronom, dok u drugim
studijama takvi efekti nisu dokazani. (1,5)

Estrogen je također ispitivan kao potencijalni lijek za anginu i pokazalo se da djeluje na

širenje koronarnih aterija. Ali se također pokazalo da predstavlja veliki rizik po zdravlje i da
rizik premašuje korist. Potrebno je dobro proučiti odnos koristi i mogućeg nastanka drugih
srčanih oboljenja vezanih za estrogen, prije razmatranja uvođenja estrogena u terapiju. S
obzirom na potencijalne neželjene efekte, ni tetstosteron ni estrogen se ne preporučuju kao dio
tretmana angine. (1)

13
4. INFARKT MIOKARDA

Srce, kao i svaki mišić u tijelu, zahtijeva vlastitu, stalnu opskrbu kisikom i hranjivim tvarima.
Anatomski gledano srce ima tri koronarne arterije, od kojih su dvije velike, granajuće arterije
koje isporočuju krv bogatu kisikom do srčanog mišića. Ako se jedna od ovih arterija ili grana
iznenada blokira, dio srca je „gladan“ kisika pri čemu nastaje stanje koje je u literaturi
opisano kao „ishemija srca“. (7)

Ako je srce duži vemenski period lišeno kisika onda dolazi do umiranja dijela srca tj. do
infarkta miokarda. (7)

Infarkt miokarda je nekroza miokarda nastala zbog naglog smanjenja ili prekida koronarnog
protoka. Prepoznaje se po kliničkoj slici, uključujući elektrokardiografske nalaze, povišene
nivoe biohemijskih markera karakterističnih za nekrozu miokarda, i patološke promjene.
Među najčešćim je uzrocima smrti i invalidnosti u svijetu. Može se pojavitik kao prva
manifestacija bolesti koronarnih arterija ili se može pojavljivati repetitivno. Sa
epidemiološkog stajališta, pojava infarkta miokarda u populaciji se može koristiti kao mjera
prevalence koronarnih bolesti u toj populaciji. Infarkt miokarda je također jedan od vodećih
zdravstvenih problema u svijetu i predstavlja mjeru ishoda u kliničkim ispitivanjima,
opservacijskim studijama i programima za osiguranje kvaliteta. 2000. godine je predstavljena
nova definicija infarkta miokarda koja implicira da se svaka pojava nekroze nastale zbog
ishemije miokarda treba smatrati infarktom miokarda. (8)

U patologiji se infarkt miokarda definira kao smrt ćelija miokarda zbog produžene ishemije.
Histološki, smrt ćelije nije trenutna, ali je brza jer je potrebno 20 minuta, a nekad čaki i
manje, da nastupi. Zbog nekroze miocita u krvi se pojavljuju razni enzimi koji se mogu
mjeriti i oni predstavljaju biomarkere infarkta mikoarda. Značajnu praktičnu vrijednost u
dijagnostici ima određivanje serumske aktivnosti MB frakcije kreatin kinaze (CK-MB),
aspartat transaminaze (AST) i laktat dehidrogenaze (LDH). (2) Važno je napomenuti da
aktivnost ovih enzima ne raste u bolesnika sa stabilnom anginom pektoris, ali najvažniji
biomarker ipak predstavlja srčani troponin (cTn) na osnovu kojeg je izvršena klasifikacija
infarkta miokarda. Mjerenja srčanog troponina su znatno unaprijeđena razvojem modernih
eseja visoke osjetljivosti koji su u mogućnosti da tačno mjere koncentracije srčanog troponina
i kod zdravih pojedinaca.

14
Tabela 1. univerzalana klasifikacija infarkta miokarda
Tip 1: spontani infarkt miokarda nastao zbog ishemije kojoj prethodi neki drugi događaj poput
erozije plaka i/ili rupture, fisure ili disekcije
Tip 2: sekundarni infarkt miokarda usljed ishemijske neravnoteže zbog povećane potrebe za
kisikom ili slabe opskrbe kisikom
Tip 3: Naprasna smrt, često sa simptomima koji ukazuju na ishemiju miokarda
Tip 4a: infarkt miokarda u vezi sa perkutanom koronarnom intervencijom
Tip 4b: infarkt miokarda u vezi s trombozom stenta
Tip 5: infarkt miokarda u vezi sa hirurškim zahvatima na srcu
Ozljeda miokarda: multifaktoralna etiologija, akutna ili hronična, bazirana na koncentracijama
srčanog troponina

Prema promjenama koje se bilježe na EKG-u infarkt miokarda možemo podijeliti na:

1. Infarkt miokarda bez elevacije ST-segmenta (NSTEMI)

2. Infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI) (9)

Većina srčanih napada javlja se u toku nekoliko sati – stoga neophodno je efiksano djelovati
te zatražiti pomoć. U nekim slučajevima simptomi migu izostati, ali većina srčanih napada
praćena je sa bolom u grudima. (7)

Ostali znakovi primjećeni u predinfarktnom stanju su: kratak dah, vrtoglavica, slabost ili
mučnina. Blažem infarkt miokarda često zna biti zamjenjen sa napdom žgaravice. Bol može
biti konstantna ili isprekidana. (7)

Također žene rijeđe osjete klasične simptome infarkta miokarda, umjesto toga česti simptomi
kod žena su, osjećaj ispunjenosti prsa, bol u ruci, leđima, vratu i vilici. (7)

Većina pacijenata koja je doživjela infarkt miokarda prije srčanog udara osjetili su epizode
angine, boli u grudima izatvana ishemijom srca. Razlika između angine i infarkta je
uglavnom je ta da kod angine proticaje krvi je obnovljeno, te bol u prsima nestaje u roku od
nekoliko minuta. Kod infarkta protok krvi je kritično smanjen ili potpuno blokiran, bol traje
duže, a srčani mišić umre, bez brzog liječenja. (7)

15
Oko 25% svih srčanih napada javlja se bez prethodnih znakova upozorenja. Ponekad su
povezani s fenomenom poznatima kao "tiha ishemija" - sporadični prekidi protoka krvi u srce
koji su iz nepoznatih razloga bezbolni, iako mogu oštetiti srčano tkivo. Stanje se može otkriti
EKG (elektrokardiogramom) testom. Osobe s dijabetesom često imaju „tihu ishemiju“. (7)

4.1.Liječenje infarkta miokarda

Osnovni terapijski postupci u akutnom infarktu miokarda uključuju resuscitaciju, terapiju

aritmija i smetnji provođenja.

Opće mjere u liječenju podrazumijevaju da je bolesnik smješten u udobnu, mirnu sredinu

koja ne djeluje zastrašujuće, te da se konstantno prate i koriguju acido-bazni status,
hipoksemija, hipovolemija i eventualni poremećaji elektrolita. Bolesniku je potrebno davati
tečnu hranu da bi se smanjila mogućnost aspiracije povraćenog sadržaja, a kasnije mogu
uzimati kašastu i manje slanu hranu. Bolesniku je potrebno objasniti prirodu njegove bolesti i
po potrebi dati anksiolitike, u prvom redu benzodiazepine. U početnoj fazi akutnog infarkta
miokarda potrebno je mirovanje 24-48 sati. Ishemička bol kod infarkta miokarda može biti
različitog intenziteta, ali je osjećaju svi bolesnici. Za suzbijanje bolesti se daju analgetici,
nitrati, blokatori kalcijevih kanala i beta blokatori.

Analgeziju bolesnika s akutnim infarktom miokarda je moguće postići na više načina, ali je
lijek izbora morfin (osim u slučajevima preosjetljivosti). Povoljno djelovanje morfina se
sastoji u smanjenju aktivnosti, anksioznosti i smanjenju autonomnog nervnog sistema, zbog
čega su smanjene i metaboličke potrebe miokarda. Primjena drugih analgetika je manje
efikasna sa skoro istim neželjenim efektima. Preporučuje se i primjena anksiolitika više puta
na dan i hipnotika u večernjim satima.

U akutnom infarktu miokarda je česta hipoksemija, pa se u praksi primjenjuje oksigenacija

hipoksemičnih bolesnika, u prva dva dana radi zaštite ishemičnog miokarda, dok u normalno
oksigeniranih bolesnika dodatna oksigenacija može dovesti do porasta arterijskog pritiska.
Kod hipoksemičnih bolesnika primjena kisika dovodi i do smanjenja elevacije ST segmenta,
ali nema dokaza da značajno utiče na preživljavanje i razvoj komplikacija. (2)

16
 4.1.1. Fibrinolitički lijekovi
Fibrinoliza je proces koji zaustavlja prekomjerno stvaranje tromba, ugrušaka u tijelu. Ona
može biti primarna i sekundarna. Primarna fibrinoliza je normalan fiziološki proces, dok se
sekundarna fibrinoliza stvara lijekovima ili patološki. Fibrinoliza dovodi do razgrađenja
tromba čiji se razgradni produkti mogu dalje izmetabolisati. (10)

Plazmin prvo nastaje iz plazminogena, koji se prethodno sintetiše u jetri. Plazminogen ne

može razgraditi fibrin, već se ugrađuje u tromb. Tkivni aktivator plazminogena (t-PA)
pretvara plazminogen u plazmin, čime omogućava fibrinolizu. Počinje se otpuštati iz
oštećenog endotela da bi za nekoliko dana razgradio tromb. Tkivni aktivator plazminogena
inhibira inhibitor aktivacije plazminogena, a α-antiplazmin i α-makroglobulin inaktiviraju
plazmin. (10)

Fibrinolitički lijekovi su aktivatori plazminogena, koji se vežu za njega i stvaraju aktivni oblik
plazmin. Modifikacijom molekule t-PA i sintezom uz pomoć rekombinantne DNK tehnologije
dobijeni su fibrinolitički lijekovi među kojima su najvažniji streptokinaza, reteplaza, alteplaza
i tenekteplaza. (10)

Fibrinoliza otvara krvnu žilu koja je zatvorena trombom, smanjuje veličinu infarkta,
poboljšava funkciju miokarda. Ukoliko ne postoje kontraindikacije za njenu primjenu,
primenjuje se 12 sati unutar početka javljanja simptoma. (10)

Streptokinaza je jednolančani polipeptid, dobijen iz kultura β-hemolitičkog streptokoka.

Streptokinaza ne pretvara plazminogen u plazmin, već se veže za plazminogen u
stehiometrijskom odnosu 1 : 1, mijenjajući mu konformaciju. Tada se otvara njegovo aktivno
mjesto gde vezani plazminogen djeluje na ostali plazminogen koji pretvara u plazmin. Nakon
intravenske primjene brzo se dostižu maksimalne koncentracije nakon 30 minuta. Intravenska
primjena streptokinaze kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda smanjuje mortalitet, što
su pokazale studije GISSI-1 i studija ISIS-2. (10)

4.1.2. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima ( ACE inhibitori)

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima se primenjuju u liječenju hipertenzije, akutnog
infarkta miokarda, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije. Njihovo djelovanje se zasniva na
inhibiciji pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II blokiranjem ACE enzima. Cirkulirajući
volumen se potom smanjuje i dolazi do vazodilatacije. (10)

17
Inhibitori ACE smanjuju kardiovaskularnu smrtnost i incidenciju nagle srčane smrti. Dovode
do smanjenja simpatičke aktivnosti i poboljšanja osetljivosti baroreceptora koji poboljšava
tonus vagusa. Smanjuju remodeliranje ventrikula kao i incidenciju rekurentnog IM koji
dodatno povećava električnu nestabilnost. Koristan efekat je najveći u subgrupama sa
visokim rizikom,a zaštitno djelovanje ACE inhibitora ne zavisi od fibrinolitika, aspirina i β-
blokatora. Terapija ACE inhibitorima se treba započeti unutar 24 sata kod svih bolesnika sa
STEMI zahvaćenjem prednje stijenke, zatajivanjem srca ukoliko nije kontraindicirana. Doza
se treba individualizirati, povećati ukoliko je pacijent tolerantan. Kao ACE inhibitori se
koriste: lizinopril, kaptopril, ramipril, trandolapril i drugi. (10)

4.1.3. Antagonisti angiotenzinskih receptora

Za razliku od ACE inhibitora, antagonisti angiotenzinskih receptora djeluju samo na
angiotenzin I. Enzim ACE djeluje kao kininaza, a blokiranjem se nakupljaju kinini
(bradikinin), koji dovodi do nuspojava ACE inhibitora kao što su kašalj i angioedem.
Antagonisti angiotenzinskih receptora blokiraju i angiotenzin II koji nastaje nezavisno od
ACE. (10)

Preporučuju se kao alternativa ACE inhibitorima, kod bolesnika sa zatajenjem srca i

disfunkcijom, posebno kod onih koji ne mogu tolerisati ACE inhibitore. Preporučuje se
upotreba valsartana u dozi od 20 mg 2 puta dnevno, sa mogućim povećanjem do 160 mg
ukoliko je pacijent tolerantan. Treba biti oprezan ukoliko je kod pacijenta postojano zatajenje
bubrega, hiperkalijemija i hipotenzija. (10)

4.1.4. Antagonisti aldosterona

To su diuretici koji su antagonisti djelovanja aldosterona na mineralkortikoidne receptore na
bubregu a i često se koriste u terapiji zatajenja srca. Uslijed blokiranja mineralkortikoidnih
receptora na sabirnim kanalima doćiće do smanjene resorpcije natrija, povećane resorpcije
kalija i povećane diureze. (10)

Današnje smjernice za upotrebu blokatora aldosterona se odnose na bolesnike koji su

preživjeli STEMI i nemaju kontraindikacija, koji već primaju ACE inhibitor i β-blokator i koji
imaju EF manji od 40 % i simptomatsko zatajenje srca. (10)

4.1.5. Vazodilatatori

Vazodilatatori su lijekovi koji utiču na srčanu frekvenciju i kontraktilnost, ako i na smanjenje

opterećenja srca, pa su i potrebe za kisikom manje. Primjena vazodilatatora je korisna kod
18
bolesnika s hipertenzivnom reakcijom, ali kodnormotenzivnih i hipotenzivnih bolesnika
može dovesti do značajne hipotenzije i bradikardije. Najčešće primjenjivani vazodilatatori u
kautnom infarktu miokarda su nitroglicerin i natrijev nitroprusid. Oba značajno reduciraju
ishemičko oštećenje srca. (2)

Osim simptomatskog liječenja, u terapiji infarkta miokarda je potrebno provesti i mjere

smanjenja infarciranog područja. Spašavanje i zaštita ishemičnog miokarda je logičan korak u
terapiji akutnog infarkta miokarda. Kao jedna od mjera ograničavanja zone infarkta koriste se
blokatori beta adrenergičkih receptora koji u mnogih bolesnika ublažavaju bol i smanjuju
potrebu za analgeticima, a vjerovatno i ishemiju miokarda.u početnoj fazi infarkta miokarda
dovode do smanjenja srčane frekvencije i kardijalnog indeksa, što utiče na ravnotežu potrebe i
dopreme kisika i za posljedicu ima smanjeno stvaranje laktata i cirkulirajućih masnih kiselina,
čija smanjena koncentracija vjerovatno smanjuje učestalost aritmija. Druga grupa lijekova su
nitrati čije se djelovanje zasniva na njihovoj osobini da smanjuju plućni kapilarni tlak i
volumno opterećenje ventrikula. Primjenjuju se iv. u početnoj dozi od 10 mg/min s
postepenim povećanjem doze uz praćenje frekvencije srca i arterijskog pritiska. Kod
dugotrajne iv.primjene nitorglicerina dolazi do razvoja tolerancije. (2)

4.1.6. Trombolitička terapija

Trombolitičkom terrapijom u akutnom infarktu miokarda, pokušava se rekanalizirati

okludirana arterija, a to se najlakše postiže ako se sa procesom počne rano, u toku prvih 6 sati
trajanja akutnog infarkta miokarda.

Acetilsalicilna kiselina ireverzibilno inaktivira djelovanje ciklooksigenaze trombocitne

prostaglandin endoperoksidaze i time potiskuje produkciju tromboksana A2 tokom životnog
vijeka trombocita. Incidenca smrti od infarkta miokarda je smanjena upotrebom ASK. Nije se
pokazalo da postoje razlike između viših doza (300-325 mg/dan) i nižih doza (75-
100mg/dan). Preporučuje se uzimanje orlane udarne doze obične acetilsalicilne kiseline (oblik
koji bez gastrorezistentne ovojnice), dok je preporučena intravenska doza 150 mg. Nema
potrebe za praćenjem djelovanja. (8,12)

Klopidrogel (udarna doza 300-600 mg, doza održavanja 75 mg/dan)je neaktivni prodrug
oblik koji mora proći proces oksidacije hepatičkim citohromom P450 sistemom da bi iz njega
nastao aktivni produkt. Oko 85% lijeka se metabolizira u neaktivni oblik, što ostavlja 15%
19
lijeka dostupnog za transformaciju u aktivni metabolit koji selektivno i ireverzibilno
inaktivira P2Y12 receptore na trombocitima i time inhibira agregaciju trombocita induciranu
ADP-om. Dualna antitrombocitna terapija (Dual antiplatelet therapy, DAPT) koja se sastoji
od kombinacije aspirina s klopidogrelom se pokazala boljom od primjene samog aspirina.
Međutim u 10% bolesnika koji su liječeni ovom terapijom su dozivjeli rekurentene ishemične
simptome u prvoj godini. To može biti rezultat neadekvatnog odgovora na klopidogrel kod
kojeg su opisane brojne interindividualne varijacije. (8,12)

Prasugrel je prodrug forma koja brže i potentnije od klopidogrela ireverzibilno blokira

P2Y12 receptore na trombocitima. Učinkovitiji je od klopidogrela, ali izaziva veće krvarenje.

Prekid terapije trombolitičkim lijekovima može dovesti do povećanog rizika od rekurentnih

epizoda, pogotovo ako se terapija nije sprovela do kraja. Prekid DAPT terapije je povezan sa
povećanim rizikom od tromboze stenta. Kad je prekid DAPT terapije obavezan, npr. zbog
neizbježne operacije visokog rizika ili obilnog krvarenja, ne postoji alternativna terapija koja
bi je zamijenila uz istovremeno smanjenje rizika nastanka tromboze stenta. (8,12)

Antitrombotski lijekovi: Nefrakcionirani IV heparin ili niskomolekularni heparin (NMH) se

daje svim bolesnicima sa STEMI, osim ako se ne daje streptokinaza ili anistreplaza ili ako
postoje druge kontraindikacije. Niskomolekularni heparin enoksaparin primijenjen s
tenekteplazom ima isti učinak kao i nefrakcionirani heparin. U bolesnika >75 god.,
enoksaparin u kombinaciji s tenekteplazom povećava rizik od intracerebralnog krvarenja. U
tih bolesnika prednost ima nefrakcionirani heparin u dozi prilagođenoj težini. Primjena iv.
Heparina sa streptokinazom i anistreplazom se trenutno ne preporučuje. (8;11)

5. KONTRAINDICIRANI LIJEKOVI
S obzirom na njihove bradiaritmičke i hipotenzivne efekte, beta blokatori se iključuju iz
terapije kod pacijenata sa frekvencijom srca manjom od 50-68 otkucaja/ min ili sistolnim
tlakom nižimod 80-100 mmHg kod kojih mogu izazvati tešku bradikardiju i AV blok .
također mogu povećati precipitaciju bronhospazma kod pacijenata koji pored srčanog
oboljenja boluju i od hronične opstruktivne bolesti pluća. (13) Iz istih razloga su beta
blokatori kontraindicirani i kod Prinzmetalove angine. (2)

20
Prasugrel je kontraindiciran kod pacijenata s ranijim infarktom ili drugom vrstom ishemičnog
napada.(9)

Upotreba niskomolekularnog heparina se treba izbjegavati kod pacijenata sa alergijama na

niskomolekularni heparin, sulfite ili benzil alkohol. (8;11)

Kada su se pojavili na tržištu selektivni inhibitori COX-2 su bili izrazito popularni zbog
jednakog djelovanja kao i tradicionalni NSAID, ali sa manje efekata na GIT. Međutim,
pokazalo se da je njihova upotreba povezana sa određenim kardiovaskularnim problemima
poput infarkta miokarda i ishemičnog napada, posebno rofekoksiba, ali postoje jaki dokazi ida
bi to mogla biti odlika cijele klase lijekova. (14)

21
6. ZAKLJUČAK
Ishemijske bolesti srca, među koje spadaju i angina pektoris i infarkt miokarda su među
najčešćim bolestima današnjice. U razvijenim zemljama se dosta radi na smanjenju rizika, ali
i uprkos tome ove bolesti ostaju među najčešćim uzročnicima smrti danas. Iako već postoje
terapijski protokoli za prevenciju, ublažavanje simptoma i liječenje bolesti, oni imaju svoje
mane poput mogućnosti razvoja tolerancije na nitrate ili su pak često kontraindicirani kao beta
blokatori i blokatori kalcijevih kanala. Danas se teži individualiziranoj terapiji, pa su se na
tržištu pronašli potencijalni novi lijekovi koji bi mogli zamijeniti stare ili polužiti kao
alternativna terapija u liječenju pacijenata kod kojih je kontraindicirana upotreba
konvencionalnih lijekova.

22
7. LITERATURA
1. Gupta, A. K., Winchester, D., & Pepine, C. J. (2013). Antagonist molecules in the
treatment of angina. Expert opinion on pharmacotherapy, 14(17), 2323-42. Dostupno
na : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5540377/

2. Vrhovac, B., Bakran, I., Granić, M., Jakšić, B., Labar, B. and Vucelić, B. (2003).
Interna medicina. 3rd ed. Zagreb: Naklada Ljevak, pp.736-802.

3. Raymond J. Gibbons; Kanu Chatterjee; Jennifer Daley; John S. Douglas; Stephan D.

Fihn; Julius M. Gardin; Mark A. Grunwald; Daniel Levy; Bruce W. Lytle; Robert A.
O’Rourke; William P. Schafer; Sankey V. Williams; James L. Ritchie; Melvin D.
Cheitlin; Kim A. Eagle; Timothy J. Gardner; Arthur Garson Jr; Richard O. Russell;
Thomas J. Ryan; Sidney C. Smith , ACC/AHA/ACP- ASIM Gidelines for the
Manegement of Patients With Chronic Stable Angina, A REport of the American
College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice
guidelines , Journal of the American College of Cardiology Vol. 33, No. 7, 1999
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109799001503?via
%3Dihub#SEC10

4. Brunton, L., Chabner, B., Goodman, L. and Knollmann, B. (2011). Goodman &
Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York, N.Y.: McGraw-Hill
Education LLC.

5. Jain, A., Elgendy, I.Y., Al-Ani, M., Agarwal, N., Pepine, C. J., (2017) Advnacements
in pharmacotherapy for Angina. Expert opinion on pharmacotherapy 18(5): 457–469.

6. https://www.ema.europa.eu/documents/referral/questions-answers-ikorel-dancor-
associated-names-nicorandil-10-20-mg-tablets_hr.pdf

7. Understanding Heart Attack: The Basics; WebMD

https://www.webmd.com/heart-disease/understanding-heart-attack-basics#2

8. ElliottAntman,Jean-PierreBassand, WernerKlein, MagnusOhman, Jose LuisLopez

Sendon, LarsRydén, MaartenSimoons, MichalTendera, Myocardial infarction
redefined — A consensus document of the Joint European Society of
Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of

23
 myocardial infarction: The Joint European Society of Cardiology/American College of
Cardiology Committee, Journal of the American College of Cardiology, Volume 36,
Issue 3, September 2000, Pages 959-969,

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109700008044?via%3Dihub

9. Marco Roffi, Carlo Patrono, Jean-Philippe Collet, Christian Mueller, Marco

Valgimigli, Felicita Andreotti, Jeroen J. Bax, Michael A. Borger, Carlos Brotons,
Derek P. Chew, Baris Gencer, Gerd Hasenfuss, Keld Kjeldsen, Patrizio Lancellotti,
Ulf Landmesser, Julinda Mehilli, Debabrata Mukherjee, Robert F. Storey, Stephan
Windecker, ESC Scientific Document Group; 2015 ESC Guidelines for the
management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent
ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes
in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European
Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 37, Issue 3, 14
January 2016, Pages 267–315, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv320

10. Grgat K., (2017), Farmakoterapija akutnog infarkta miokarda, diplomski rad,
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 15-16

11. Ema.europa.eu

https://www.ema.europa.eu/documents/referral/questions-answers-ikorel-dancor-
associated-names-nicorandil-10-20-mg-tablets_hr.pdf

12. Agrawal, H., Aggarwal, K., Littrell, R., Velagapudi, P., Turagam, M. K., Mittal, M., &
Alpert, M. A. (2015). Pharmacological and non pharmacological strategies in the
management of coronary artery disease and chronic kidney disease. Current
cardiology reviews, 11(3), 261-9.

13. Ong H. T., Ong, L. M., Kow, F, P., Beta-Blockers for Heart Failure: An Evidence
based Review Answering Practical Therapeutic Questions, HT Ong Heart Clinic,
Cardiology, 251C Burma Road, Georgetown, Penang 10350, Malaysia

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22582541

14. Wong, M., Chlowienczyk, P., Kirkham, B., Cardiovascular issues of COX-2 inhibitors
and NSAIDs Aust Fam Physician. 2005 Nov;34(11):945-8.

https://www.racgp.org.au/afpbackissues/2005/200511/200511wong.pdfW
24
25