Critical process for vaccine

manufacturing
and process validation

ภก บุญรักษ์ ถาวรรุ่ งโรจน์

06th มิถุนายน 2560
ความสั มพันธ์ ระหว่ างการผลิต-สิ นค้ า-ผู้บริโภค

ตองการสิ
้ นค้าทีด
่ ใี ช้งานไดตามที
้ ต ่ องการ
้
ผูบริ
้ โภค

สิ นค้าทีด
่ จ
ี งึ เป็ นสิ่ งเชือ
่ มโยงระหวางผู
่ ้ผลิต
สิ นค้า
และผู้บริโภค

การผลิต ตองการผลิ
้ ตสิ นค้าทีด
่ อ
ี ยางสม
่ า่ เสมอ
ฝี มอ
ื ไมเคยตก
่

2
 คุณสมบัตทิ สี่ าคัญของสิ นค้ า
ก็คอื ความต้ องการของผู้บริโภคนั่นเอง
คุณภาพสิ นคา้ (Product Quality)
ลักษณะทางกายภาพของสิ นคา(Physical
้
characteristics)
ลักษณะการใช้งานของสิ นคา(Product
้
application/ instruction)

คุมราคา(Price)
้
ชือ ่ เสี ยงของตราสิ นคา้
อืน
่ ๆ
3
Product Physical Product
Quality Characteristic Application CQA

Product Quality +
Physical characteristic+
Product Application
=
Critical Quality Attribute
=
คุณสมบัตทิ สี่ าคัญของสิ นค้ าทีไ่ ม่ เกีย่ วกับราคาและการตลาดนั่นเอง
4
 ต้ องการผลิตสิ นค้ าที่ดอี ย่ างสม่าเสมอ ฝี มือไม่ เคยตกทาอย่ างไร?
ทดลองทาใช้หรือทากินเองในจานวนน้อยๆ
ทดลองผลิตหลากหลายสูตร
แลวดู
้ วาได
่ สิ
้ นคามี
้ ลก
ั ษณะทางกายภาพและใช้งานไดตามที
้ ต ่ องการ
้
จดบันทึกไวว้ าสู
่ ตรการผลิตไหนไดผลดี
้ หรือไมดี
่
พอไดสู ้ ตรแลวก็้ ตองออกแบบ
้ โดยคิดวาจะผลิ
่ ตให้มากขึน ้ จะ
ทาอยางไร ่ ตองซื
้ อ
้ อุปกรณอะไรบ
์ าง,พื
้ น
้ ทีผ่ ลิตเหมาะสมมัย ้ /
เล็กไปหรือไม่ (Process Design)
ทดลองผลิตดวยจ ้ านวนทีม ่ ากขึน ้ ตองเลื ้ อกใช้อุปกรณและ ์
พืน
้ ทีใ่ ห้เหมาะกับการผลิต แตละขั ่ น
้ ตอนก็ตองปรั ้ บปัจจัยตางๆ ่
ให้สอดคลองเหมาะสมกั
้ บขนาดการผลิตทีใ่ หญขึ ่ น
้ (Process
Development)
เมือ
่ ขายดีแลว ้ ผลิตไมไหวต ่ องจ
้ ้างคนเพิม ่ เพือ ่ มาช่วยงานก็ตอง ้
สอน แตหากสอนโดยใช
่ ้ปากเปลาก็ ่ อาจจะลืมได้ ก็จงึ ตองจด ้
บันทึกไว้ คนงานแตละคนก็ ่ จะทาไดเหมื ้ อนๆกัน
5
 ต้ องการผลิตสิ นค้ าที่ดอี ย่ างสม่าเสมอ ฝี มือไม่ เคยตกทาอย่ างไร?

คัดสรรวัตถุดบิ ทีด่ ี มีคุณภาพสมา่ เสมอ(Critical Material

Attributes)
ผลิตอยางพิ
่ ถพี ถ
ิ นั ในทุกขัน
้ ตอน (Critical Process
Parameters)

6
 นิยาม (1/5)
Acceptance criteria
Numerical limits, ranges or other suitable measures for acceptance of
test results. Exceeding the acceptable range for a critical parameter
during subsequent validation may result in questionable product quality
that would require initiation of an investigation. Exceeding the
operational range should be documented and explained in the
validation report and evaluated for validation study impact. (PDA
technical report n°42).
Characterization study
Typically conducted on a process during development and
industrialization prior to process validation study that evaluates the
process to increase process knowledge and examines proposed
operational ranges and their individual and/or combined impact on
product quality (synonyms: evaluation studies, process justification
studies, engineering studies, development studies, robustness studies).
(PDA technical report n°42)

7
7
 นิยาม (2/5)
Conformance lots
A pre determined number of production lots, typically three, that
represent the licensed process and are evaluated to demonstrate
consistency. (Synonyms: consistency, demonstration,
qualification lots). (PDA technical report n°42)
Critical operational process parameter
An input process parameter that should be controlled within a
meaningful, narrow operating range to ensure that drug
substance quality attributes meet their specification. Although,
parameters with wide operating ranges may also impact product
quality, they are generally easily controlled and not as likely to
result in excursions that impact quality and are therefore low risk.
(synonym : critical process parameter - CPP). (PDA technical
report n°42)

8
8
 นิยาม (3/5)
Critical quality attributes
Process measures or outputs that indicate product potency, yield,
and/or purity. They are evaluated to determine whether or not a
statistically significant change occurs in any specific process.
Critical quality attributes become the basis for routine product
release testing..
Critical process step
A critical process is defined as a step or operation that is expected
to have an effect on the quality and purity of the product or
intermediate .
Key operational parameter
An input process parameter that should be carefully controlled
within a narrow range and is essential for process performance
(PDA technical report n°42)

9
9
 นิยาม (4/5)

Non-key operational parameter

An input process parameter that has been demonstrated to be
easily controlled or has a wide acceptable limit (PDA technical
report n°42)..
Operational process parameter
An input variable or condition of the manufacturing process that
can be directly controlled in the process. Typically, these
parameters are physical or chemical (e.g. temperature, process
time, column flow rate, column wash volume, reagent
concentration or buffer pH (synonym: process parameter) (PDA
technical report n°42).

10
10
 นิยาม (5/5)
Performance parameter
An output variable or outcome that cannot be directly controlled
but is an indicator that the process performed as expected
(synonym: performance attribute) (PDA technical report n°42).
Process robustness
Demonstration that the process, operated within the whole range
of the established critical process parameters limits, can produce
an intermediate or API (drug substance) meeting its predefined
specifications and quality attributes. Process Robustness can be
demonstrated through Experimental Design methodology and/or
using worst case operating conditions.
Process validation
The documented evidence that the process, operated within
established parameters, can perfom effectively and reproducibly
to produce an intermediate or API (drug substance) meeting its
predefined specifications and quality attributes (PDA technical
report n°42)
11
11
References

FDA, May 1987. General principles of process validation

Note for Guidance on Process Validation – 2001 - EMEA
PDA technical report N° 42 on Process Validation (2005)
Compliance Policy Guide 7132c.08 – section 490 100 on Process
Validation – FDA - 2004

12
12
 Operation Process Parameters มีมากมาย
แล้ วจะมีวธิ ีกาหนดอย่ างไรว่ าเป็ น CPP

ต้องใช้ผเู้ ชี่ยวชาญในกระบวนการผลิต และฝ่ ายคุณภาพ

ร่ วมกันประเมินความเสี่ ยงที่จะมีผลต่อ Critical Quality
Attributes โดยดูทุกกระบวนการผลิต รวมทั้งตัวแปร/ปัจจัย
ในแต่ละขั้นตอน
Risk Assessment
to identify and prioritize the operational parameters and
determine the extent of validation based of an understanding of
the effect of the applicable parameters on product quality at the
particular step of the process.

13
ตัวอย่ าง CP & CPPs ของการผลิตชีววัตถุทใี่ ช้ กนั โดยทัว่ ๆไป

14
 ตัวอย่ าง CPP, 1/2

Critical Process Critical Process Parameters

Cell bank Storage conditions, time, temperature, rate of cooling,
conditions for retrieval and recovery
Cell expansion Temperature, agitation, time, pH, cell counts, optical
density(OD), population doubling, nutrient consumption
Fermentation/ Time, temperature, agitation, dissolved oxygen, pH,
Cell Culture recirculation rates, perfusion rates, feed flow-rate, cell counts,
optical density, population doubling, nutrient consumption
(metabolic analysis)
Centrifugation Feed flow-rate, time, temperature, pressure, agitation
(gravitational force), supernatant optical density, load
(concentration)
Precipitation/ Time, temperature, pressure (may be in extraction
Extraction towers),load (concentration), mixing speed, pH, conductivity,
addition rate

15
 ตัวอย่ าง CPP, 2/2
Critical Process Critical Process Parameters
Filtration (UF/DF) Time, pressure, size (SA), rating, nominal molecular weight
cut off, flux rates, trans-membrane pressure, life-time, load
volume
Chromatography Time, pressure, flow-rate, plate counts, asymmetry, linear
velocity, life-time, load, conductivity, pH
Inactivation/ Time, temperature, mixing, concentration of inactivating or
Detoxification detoxification agent, pH
Sterile Filtration Time, pressure, flow-rate, integrity, size, rating
Formulation Processing time, temperature, filtration (see above), vessel
pressure, mixing speed
Lyophilization Pressure, temperature, time of drying, vacuum rate,
freezing temperatures and rates
Filling Temperature, line-speed, vial and stopper type, spring
forces (capping/sealing)

16
แล้ วเกีย่ วอะไรกับ Manufacturing Process Validation

เราในฐานะผูผลิ ้ ตตองมั
้ น่ ใจไดว ้ ากระบวนการ
่
ผลิตทีอ่ อกแบบขึน ้ มาแลวนั ้ ้นมาใช้งานได้
เหมาะสม ทาให้ยาทีผ ่ ลิตไดมี ้ คุณสมบัต ิ
สมา่ เสมอกันในทุกๆรุนของการผลิ
่ ต
ดังนั้นเราตองพิ
้ สจ
ู น์ ทีเ่ รียกวาการตรวจสอบ
่
ความถูกตองของกระบวนการผลิ
้ ต

17
แล้ วเราจะใช้ อะไรเป็ นเกณฑ์ ในการพิสูจน์
Manufacturing Process Validation?
เราก็จะใช้ Critical Quality Attributes(CQA) นัน่ แหละเป็ นตัวพิสูจน์
ซึ่งเราต้องชักตัวอย่างมาแต่ละกระบวนการผลิตที่เป็ น Critical Process
เอาตัวอย่างมาตรวจสอบ CQA
จานวนตัวอย่างก็จะถูกชักมาเพื่อเป็ นตัวแทนของรุ่ นการผลิต โดยทัว่ ไป
Process validation มักจะชักตัวอย่างอย่างน้อย 6 จุด เพื่อให้มากเพียงพอ
สาหรับการคานวณทางสถิติ
วิธีการตรวจสอบ CQA ในห้อง lab ก็ตอ้ งใช้ Method ที่ได้รับการพิสูจน์
แล้วว่าถูกต้องแม่นยา (Validated Method)

18
แล้ วManufacturing Process Validation
ทาไมต้ องทา 3 รุ่นการผลิต?
จริ งๆ 3 รุ่ นการผลิต นั้นเป็ นจานวนขั้นต่าที่สุดที่สากลยอมรับ แต่เราต้อง
ใช้ 4 หรื อ 5 หรื อ 6 รุ่ นการผลิต ก็จะขึ้นกับการออกแบบการศึกษาความ
ถูกต้องของกระบวนการผลิต
การแปรผัน CPPs ที่สาคัญที่สุดก็คือ ขนาดของรุ่ นการผลิต (batch size)
เราต้องออกแบบกระบวนการผลิตให้ขนาดรุ่ นการผลิตมีการแปรผันได้
ในระดับหนึ่งโดยที่อุปกรณ์การผลิตยังคงใช้แบบและชนิดเดียวกัน
การแปรผันตัวยาสาคัญออกฤทธิ์ ให้มีมากกว่า 1 รุ่ นการผลิตก็เพื่อ
ต้องการพิสูจน์วา่ กระบวนการผลิตไม่ได้ส่งผลกระทบบใดๆกับ
สารสาคัญที่มาจากคนละรุ่ นการผลิต
19
แล้ วManufacturing Process Validation
ต้ องมาศึกษาซ้าเป็ นระยะๆหรือไม่ ?
ตราบใดที่เราไม่มีการเปลี่ยนแปลงกระบวนการใดๆหรื อเปลี่ยน Critical
Material Attribute บางอย่างเราก็ไม่ศึกษาซ้ าในเรื่ องความถูกต้องของ
กระบวนการผลิต
แต่ เพื่อให้มนั่ ใจว่ากระบวนการผลิตเหล่านั้น ยังอยูใ่ นสภาพที่เหมาะสม
ดีอยูเ่ หมือนเดิม เราต้องทา Process verifications
Process verifications จะทาถี่แค่ไหน และตรวจสอบละเอียดระดับไหน
เราก็ตอ้ งกาหนดโดยการประเมินความเสี่ ยง

20
ขอบพระคุณครับ

21