МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТ – ПЛЕВЕН

ФАКУЛТЕТ „ФАРМАЦИЯ”
ЦЕНТЪР ЗА ДИСТАНЦИОННО ОБУЧЕНИЕ

КАТЕДРА „ХИМИЯ И БИОХИМИЯ”

ЛЕКЦИЯ № 14

ЗА ДИСТАНЦИОННА САМОПОДГОТОВКА ПО УЧЕБНА ДИСЦИПЛИНА

„БИОХИМИЯ”

ЗА СТУДЕНТИ ОТ СПЕЦИАЛНОСТ „ФАРМАЦИЯ”

ТЕМА: БИОСИНТЕЗ И РАЗГРАЖДАНЕ НА ГЛИКОГЕН. ЗНАЧЕНИЕ НА ГЛИКО-

ГЕНА В ЧЕРНИЯ ДРОБ И МУСКУЛИТЕ. РЕГУЛАЦИЯ НА ГЛИКОГЕНОВАТА ОБ-
МЯНА. ВРОДЕНИ ДЕФЕКТИ НА ГЛИКОГЕНОВАТА ОБМЯНА - ГЛИКОГЕНОЗИ.

РАЗРАБОТИЛ: ПРОФ. РЕГИНА КОМСА-ПЕНКОВА, Д.Б.Н

Гр. Плевен
2021 год.
14. Биосинтез и разграждане на гликоген. Значение на гликогена в черния дроб и
мускулите. Регулация на гликогеновата обмяна. Вродени дефекти на гликогено-
вата обмяна - гликогенози.
Гликогенът е главният резерв на глюкоза в организма, който се попълва след нахранване и се използва
в паузите между храненето.
1.Глюкозният резерв в организма : Черен дроб гликоген 4-5% 75г (200г след ?
Гликогеновите гранули се намират практиче- нахранване ) kcal
ски във всички ядрени клетки. Органи Скелетна му- гликоген 0.7-1% 250 г
съдържащи по-голямо количество гликоген скулатура
са: черния дроб (4-7%) и мускулите (0.7-1%, ЕЦТ глюкоза 0.1%(5мМ) 10 г
макс. 2%). Мускулният гликоген се използва
само за мускулна работа, а чернодробният гликоген- за подържане глюкозната хомеостаза. В систем-
ното кръвообращение и ЕЦТ има резерв на глюкоза- около 10 г, която постоянно се консумира от пери-
ферните органи и се набавя от гликогеновите
резерви.
Гликогенът е полимер на глюкозата изграден
от около 40 000 глюкозни остатъка, свързани
с α-гликозидни връзки. Основната верига е
изградена от α1→-4 гликозидни връзки, а раз-
клоненията са осъществени с α1→-6 глико-
зидни връзки на всеки 8-12 остатъка.
2. Гликогеногенезата - синтез на гликоген. Гликоге-
ногенезата се осъществява в цитоплазма и може да се
раздели на два етапа:
 получаване на активен предшественик: УДФ-глю
 синтез на гликоген от УДФ-глю.
2.1 Синтез на активен предшественик : УДФ-глю. Уча-
стието на УТФ в синтеза на гликоген бе установено от Luis Leloir
(Аржентина.) За което през 1970г. той е получил Нобелова
награда.
Активирането на глюкозата се осъществява с участието на ен-
зими: хексокиназа, фосфоглюкомутаза и глю-1ф-уридил-транс-
фераза (УДФ-глюкозо-пирофосфорилаза).
2.2 Първоначално глюкозата се превръща в глю-6ф в хексо-
киназната или глюкокиназната реакция.
2.3 След това фосфоглюкомутазата я превръща в глю-1ф.
Механизъм на реакцията: в активния център на фосфоглюкому-
тазата има фосфорилиран серинов остатък, който се прехвърля
на С1 на глю-6ф с образуването на глю-1,6БФ, от него се отнема
фосфорилен остатък на шесто място и се прехвърля обратно
върху ензима. Реакцията е напълно обратима.
2.4 Полученият глю-1-Ф се активира допълнително с УТФ от
ензима глю-1ф-уридил-трансфераза (УДФ-глюкозо-пирофосфори-
лаза) с образуване на УДФ-глюкоза. Реакцията се изтегля надясно
за сметка на разграждане на пирофосфата.
Този вид двустъпално активиране се използва в организма при
синтетични процеси, за да се избегне прякото
участие на АТФ при изграждане на полимерни
структури. Както знаем ендергонните синте-
тични процеси се осъществяват за сметка на
спрегната екзергонна реакция. В случая екзер-
гонната реакция се осъществява предварително
с образуване на активен предшественик - УДФ-
глю.
2.5 Синтез на гликоген от УДФ-глю. Изгражда-
нето на гликогеновата структура се осъществява

-2-
от два ензима: гликоген синтаза и разклоняващ ензим.
2.5.1 гликоген синтазата - изгражда α1→4 връзките, 2.5.2.разклоняващия ензим или амило1,4,-1,6
трансгликозилаза - катализира образуването на разклоненията α1→6.
За синтез на гликогена е неоходим специфичен белтък гликогенин (1), който е ензим трансфераза
и катализира образуването на праймер- олигозахарид с около 4 глю остатъка закачени за хидроксила
на тирозиновия остатък на гликогенина(2).

Гликоген Гликоген синтазата закачва УДФ-глюкозата за сво-

синтазата
Гликоген
синтазата
бодна хидроксилна група на олигозахарида (3,4) -
свободния нередуциращ С4 край, образува нова
α1→4 връзка и освобождава УДФ. При нарастване на
Гликогенов
праймер
УДФ-глю
олигозахарида до 13-16 глюкозни остатъка, включва
УДФ
УДФ
УДФ
се разклоняващ ензим (амило 1,4-1,6 трансгликози-
УДФ-глю
УДФ-глю лаза), който откъсва фрагмент от 6 глюкозни остатъка
Гликогенин и го прехвърля на горе по дължината на веригата с
Разклоняващ
Фосфо- ензим образуване на α1→6 гликозидна връзка (5). По този
УДФ-глю
рилаза
начин се образува силно разклонена гликогенова мо-
УДФ лекула с безброй С4 краища, и нито един С1-реду-
Гликогенин
циращ край (първият е закачен за гликогенина).

3. Разграждане на гликогена Гликогенолиза.

В клетките гликогенът се разгражда фосфоролитно, а не хидролитно - енергията на хидролизата се
утилизира под форма на глю-1ф, отново наблюдаваме икономичен принцип. Спестява се АТФ за фосфо-
рилирането на глюкозата, т.к. само глю-6ф участва в метаболизма. Гликогенолизата се осъществява от
ензимите: фосфорилаза, глюкантрансфераза и α1→6 гликозидаза.
Фосфорилазата отцепва глюкозните остатъци и едновременно фосфорилира по С1 в присъствие на не-
органичен фосфат.
гликоген n + Фн → гликоген n -1 + глю -1Ф
За ензимната активност на фосфорилазата е необходим пиридоксалфосфат, производно на вит. В6,
който свързва фосфорния остатък и атакува О-гликозидната връзка в активния център на ензима.
Фосфорилазата отцепва фосфорилираните глюкозни остатъци от гликогена докато не наближи раз-
клонението. Когато остават 4 остатъка до разклонението поради стерични пречки (гликогено-вата мо-
лекула в линейните си участъци образува спира-
лизирани структури стъпка 6.5 глю остатъка),
тъй като активния център на ензима представлява
тясно пространство, фосфорилазата не може да
продължи действието си. Спечифичната глюкан
трансфераза (α1→4 трансгликозилаза) отцепва
тризахарид и го прехвърля на по-дългия край.
(Разгражда се α1→4 връзка и се образува нова
α1→4 връзка). По този начин глюкозния остатък от
разклонението свързан с α1→6 глюкозидаза
връзка става достъпен за действието на следва-

щият ензим - α1→6 гликозидаза, който го отцепва хидролитно. Около 10 % от глюкозните остатъци в
гликогена се освобождават хидролитно под формата на свободна глюкоза.

4. Структурни особенности на гликогена: Наличието на многобройни разклонения със свободни С4

краища в гликогеновата молекула позволява протичането на синтеза и разграждането му с висока ско-

-3-
рост - ензимите фосфорилазата и гликоген синтазата могат да се свържат едновременно на много ме-
ста. Изградените гликогенови гранули, освен гликогена съдържат и необходимите за синтез и разграж-
дане на гликогена ензими, включително и гликогенин, на 1 молекула гликоген -1 молекула гликогенин.
5. Регулацията на гликогеносинтеза и гликогенолиза се осъществява на 3 нива:
• индукция на ензимната синтеза
• ковалентна модификация на ензима
• алостеричен контрол.
Основни регулаторни ензими са гликоген синтаза и гликоген фосфорилаза. Ще разгледаме регулаци-
ята на гликогеновата обмяна в мускулите и черния дроб.
5.1. Индукция: Смята се, че инсулинът индуцира гликоген синтазата, т.к количеството на този ензим
при диабет намалява.
5.2. Ковалентна модификация и алостеричен контрол ще разгледаме заедно. Механизмът на кова-
лентната модификация се реализира като отговор на хормонален сигнал от глюкагон или адреналин.
5.2.1 Гликоген фосфорилазата, се регулира чрез ковалентна модификация и алостерично. Регулаци-
ята под действието на глюкагон или адреналин се осъществява с каскаден механизъм. Така една моле-
кула хормон може да предизвика активиране на хиляди ензимни молекули.
На повърхността на различни клетъчни структури се намират α и β адренергични рецептори β 2 адренер-
гични рецептори активират аденилатциклазата и имат за втори посредник цАМФ, α2 адренергични ре-
цептори инхибират аденилатциклазата. α1 адренергичните рецептори активират фосфолипаза С и имат
2 посредника ИФ3 и ДАГ. Ще разгледаме как действат подобни системи:
5.2.2. Аденилат циклазен механизъм този механиъм на действие използват глюкагонът в черния
дроб и адреналинът в различни тъкани (мускули, миокард, мастна тъкан, чер.дроб, бъбреци, черва).

Хормонът, свързвайки се с β адренергичен мембранен рецептор активира G-белтъка, при което той
реагира с молекула ГТФ и дисоциира до субединиците α-ГТФ и β/ γ. α-ГТФ се свързва с аденилатцик-
лазата, променяйки ензимната и активност. Активираната аденилатциклазата образува цАМФ – хормона-
лен втори посредник, който реализира вътреклетъчни ефекти.
Цикличният АМФ на своя ред активира протеинкиназа А. Активната протеин киназа А фосфорилира
ензим -фосфорилаза киназа и от неактивна форма прави - активна.
цАМФ се разгражда под действие на фосфодиестеразата, този процес се активира от инсулин и се ин-
хибира от кофеин.
Киназата на фосфорилазата фосфорилира гликогенфосфорилаза b и от неактивна я превръща в ак-
тивна фосфорилаза а. Фосфорилирането се осъществява при серинови остатъци.
Друг ензим Фосфопротеин фосфатаза 1 (ФПФ-аза1) хидролитно отцепва фосфорния остатък и
превръща ензима отново в неактивен.
ФПФ-аза1 дефосфорилира и двете кинази фосфорилаза и киназа на фосфорилазата. ФПФ-аза1 се
свързва със специфичен фосфатазен инхибитор, който се активира при фосфорилиране от протеин ки-
наза.
5.3. Другият механизъм на активирането се осъществява чрез α -адренергични рецептори, активиращи
чрез G-белтъка фосфолипаза С (ФЛП-аза С). ФЛП-аза С хидролизира мембранния фосфолипид фос-
фатидил-инозитол-дифосфат (ФИДФ) до инозитол трифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ) и по този
начин произвежда два вторични посредника.

-4-
 ИФ3 отваря калциеви каналчета на ендопл. ретикулум и увеличава цитоплазмената концентрация на
Са. Калцият се свързва с калмодулина и го активира. Активният калмодулин активира киназа на фос-
форилазата (γ субединицата се активира след свързването с Са-калмодулин) и съответно и фосфори-
лаза b. ДАГ (1-стеарил, 2-арахидонил-) остава в мембраната, където също действа като втори посред-
ник- активира протеин-киназа-С в
присъствие на фосфатидил-серин и
Са йони.
6. Гликоген фосфорилаза b е димер,
има две места за фосфоролиране. Не-
активната фосфорилаза b може да се
активира чрез фосфорилиране и се
превръща във фосфорилаза а, този
вид активиране е под хормонален
контрол.
Освен това фосфорилаза b се акти-
вира алостерично с АМФ, който про-
меня конформацията и я активира без
фосфорилиране клетъчен контрол. Така активираната фосфорилаза b се инхибира алостерично от АТФ
и глю-6ф. Активната фосфорилаза а - фосфорилираната може да се инхибира алостерично от глю.
Kалмодулинът - специфичен калций свързващ белтък, изграден от 148 АК остатъка, съдържащ 4 Са
свързващи центъра.
7. Гликоген синтазата се ре-
гулира подобно на фосфори-
лазата, но с по-малко стъпала
в каскадата. Глюкагонът и ад-
реналинът действайки чрез
аденилат циклазния меха-
низъм, стимулират фосфори-
лирането и инактивирането и.
Ензимът Фосфопротеин фос-
фатаза 1 премахвайки фосфорилен остатък отново активира гликоген синтазата. (ФПфосфатаза 1 се
инхибира при фосфорилиране и се активира от инсулин). Освен това гликоген синтазата се регулира и
чрез калмодулин зависима протеин киназа, чиято активност зависи от Са йони. Алостерично фосфори-
лираната гликоген синтаза се активира от глю-6ф. Регулацията на двата процеса е реципрочна, но се
реализира със същите механизми. действително в покой след нахранване не е изгодно да се разгражда
гликоген, и обратно при глад, мускулно натоварване не се осъществява синтаза на гликоген.
8. Гликогенози: Вродени ензимопатии - смущения на синтеза или разграждането на гликоген. Установени са
около десет различни типове ензимопатии, свързани с гликогеновата обмяна засягащи различни органи предимно
ЧД, бъбреци., скелетна и сърдечна мускулатура.
Тип Ензимен де- Засегнат Промени в Клинични симптоми
фект орган гликогена
Тип I липсва черен ↑гликоген Увеличен г-н в черен дроб и бъбр. тубулни
болестта на глю-6ф-аза дроб, бъб- клетки. Хипогликемия ацидоза, кетоза, хи-
von Gierke реци перлипемия.
Тип II бо- липсват ли- Всички ор- ↑ гликоген в Различават се кардио и мускулната форми.
лестта- на зозомни 1,4 и гани сърд. лиз Тежки сърдечни увреждания. летален из-
Pompe 1,6 гликозидази ход до 2-3 год
Тип V бо- липсва глико- Мускули Средно ↑ Непоносимостна към физ. труд, спазма-
лестта ген фосфори- гликоген тични болки, схващане на мускулите, няма
на МcArdle лаза в мускулите промени в обмяната на г-н в черния дроб.
-до 4%.
Тип VI липсва глико- черен дроб ↑ гликоген в Хепатомегалия, хипогликемия, добра прог-
ген фосфори- ч.д. ноза
лаза
Изучаването на гликогенози е допринесло за установяване механизмите на синтез и разграждане на
гликоген.

-5-