DOI:10.13479/j.cnki.jip.2013.04.

012

· 228· 第 40 卷第 4 期，2013

DNA 甲基化在双相障碍中的研究
1 1 2
张 建 刘铁榜 荣 晗

【摘要】 本文对近年来双相障碍的发病与 X 染色体、五羟色胺、脑源性神经营养因子、 儿茶

酚氧位甲基转移酶等基因的 DNA 甲基化之间关系的相关研究进行了综述 。
【关键词】 DNA 甲基化； 双相障碍
【中图分类号】 Ｒ749 【文献标识码】 A 【文章编号】1673 － 2952 （ 2013） 04 － 0228 － 03

［2］
双 相 障 碍 是 一 种 重 性 精 神 病， 其 误 诊 率 极 相同的甲基化模式 。 因此， 在神经干细胞增殖
［1］
高 ，且目前对双相障碍的诊治和病情评估仍缺 和细胞分化过程中产生的甲基化模式可以同遗传密
［3］
乏有效的生物标记物。自 1942 年 Waddingtons 首次 码一样始终保持 。 但是这种甲基化也是可逆的。
提出表观遗传学的概念后，包括精神疾病在内的许 DNMT2 在体内和体外只具有很弱的甲基转移酶活
多领域出现了大量与表观遗传学相关的新发现 。近 性； DNMT3A 和 DNMT3B 主 要 负 责 重 新 甲 基 化，
年来，随着 DNA 甲基化的研究成为生命科学中普 主要作用于胚胎发育期。
遍关注的前沿，使得包括双相障碍在内的精神疾病 二、DNA 甲基化和双相障碍
的发病及治疗机制的研究也逐步集中到这些领域 ， 临床上，抗癫痫药物如丙戊酸钠、 拉莫三嗪、
并为双相障碍的发病机制提供了大量的证据或提 卡马西平等对治疗双相障碍有明确的疗效 ，大量研
示。现就这方面的报道进行综述。 究提示该类药物治疗双相障碍的机制可能与 DNA
［4］
一、DNA 甲基化 甲基化有关，Smith 等 发现妊娠期间服用卡马西
DNA 甲基化是目前研究得最清楚， 也是最典 平、加巴喷丁、拉莫三嗪等抗癫痫药物的妇女脐带
型最稳定的表观遗传学机制，是近十年精神疾病发 血中的 DNA 甲基化水平显著降低。 丙戊酸盐是经
病机制研究的焦点之一。 其主要过程就是基因组 典的心境稳定剂，Gacia 等以癫痫患者为研究对象
［5］
DNA 胞嘧 啶 的 第 5 位 碳 原 子 与 S 腺 苷 甲 硫 氨 酸 发现服用丙戊酸钠会造成特异基因的低甲基化 。
（ SAM） 提供的甲基共价结合， 从而使胞嘧啶被修 DNA 的低甲基化与自身免疫系统疾病有关， 一些
饰为 5 甲基胞嘧啶 （ 5mc） 。 哺乳动物中， 约 70% 脱甲基化的药物，如丙戊酸盐、卡马西平、肼苯哒
的 5mc 存在于 CpG 二核苷酸，CpG 二核苷酸常以 嗪、普鲁卡因酰胺等会诱导红斑狼疮 ，卡马西平在
成簇形式排列在特异基因的 5’ 端调控区域， 这种 治疗双相障碍过程中也会产生红斑狼疮等毒副作
富含 CpG 二核苷酸的区域称为 CpG 岛。 通过上述 用，而该类疾病与双相障碍等精神疾病有很高的共
机制，甲基与 CpG 岛形成共价偶联而使 DNA 甲基 病率。
化。 DNA 甲 基 化 受 到 甲 基 转 移 酶 的 催 化， 其 中
DNA 甲基化是一组基因沉默机制， 基因启动 DNMT1 是一种甲基保持酶， 在复制过程中能将甲
［2］
子区域的 CpG 岛中的的 5mc 会阻碍转录因子复合 基标记转移到新链上，Higuchi 等 研究发现双相
体与 DNA 的结合， 从而在转录和翻译水平导致基 抑郁患者的血清白细胞 DNMT1 的 mＲNA 的表达水
因的沉默，而不导致碱基序列的改变。 平显著降低，缓解期的双相障碍患者的血清白细胞
DNA 的甲基化受到一组酶的催化， 如甲基转 DNMT1 的 mＲNA 的表达水平显著高于双相抑郁状
移酶 DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B、DN- 态 的 患 者， 而 DNMT3A、 DNMT3B、 DNMT3L 的
MT3L 诱导的甲基化和去甲基酶诱导的去甲基化， mＲNA 的表达水平在缓解期和抑郁状态期并无显著
其中 DNMT1 负责维持甲基化， 使子链和亲本链有 差异，因此 DNMT1 的 mＲNA 的表达水平的下降可

〔作者工作单位〕1． 广东医学院 （ 湛江 ，524003） ； 2． 深圳市康宁医院精神卫生研究所。

〔第一作者简介〕 张建 （ 1987 － ） ，男，河南信阳人，在读硕士，研究方向： 双相障碍。
国际精神病学杂志
能与双相障碍的抑郁状态有关。
上述研究均提示双相障碍的发病可能和 DNA
甲基化有关，下面就相关基因的 DNA 甲基化与双
相障碍之间关系的研究进行综述 。
三、双相障碍相关基因的 DNA 甲基化研究
1. X 染色体失活与 DNA 甲基化研究
X 染色体失活是 DNA 甲基化的一种特殊形式。
在雌性哺乳动物中， 两条 X 染色体有一条是失活
的，其失活的选择过程发生在胚胎发育的早期 ，这
个过程被 X 失活中心所控制，X 失活中心使每个
二倍体中仅有一条染色体有活性， 其余则全部失
活，那么这种失活状态就是通过 DNA 甲基化来维
持的，并且这种失活状态可以通过有丝分裂和减数
［6］
分裂而遗传给后代 。 水平，结果发现死亡前未治疗的双相障碍患者的
女性同卵双生子间拥有完全相同的父系染色体
和母系染色体，而患有双相障碍的同卵双生子的表
型一致比率仅为 41% ， 那么这种表型的差异或许
可以通过 X 染色体的选择性失活来解释， 其失活
［7］
的染色体的不同会造成表型的差异 ， 如同性恋、
情感症状、认知能力、强制性行为等等的差异。
男性的每个细胞内只有一条 X 染色体， 而女
性为两条，因此理论上男性发生 X 染色体甲基化
的概率要小于女性， 而与此一致的是 McGuffin 等
的研究发现患有精神疾病的男性同卵双生子的表型
［8］ ［7］
一致性较女性同卵双生子患者高 。Ｒosa 等 对
63 对女性同卵双生子的的 X 染色体失活进行分析
发现，表型不一致的双相障碍女性同卵双生子的 X
染色体失活差异显著高于表型一致者 ，也显著高于
健康 对 照 组。 而 精 神 分 裂 症 女 性 同 卵 双 生 子 的
DNA 甲基化比率与健康对照组并无显著差异， 因
此这也在一定程度上提示双相障碍患者的 X 染色
体甲基化失活具有相对特异性。
2. 五羟色胺系统与 DNA 甲基化研究
五羟色胺系统在神经元的生长和突触的再生中
起着 重 要 作 用， 使 环 境 的 刺 激 通 过 环 磷 酸 腺 苷
（ CAMP） 通路和 CAMP 反应结合蛋白 （ CＲEB） 通
路而转为细胞核事件，并刺激许多基因的表达，从
而为神经元发育和突触生长提供蛋白 。目前已经有
许多研究提出神经元的生长和突触的再生参与双相
障碍的发病机制。在上个世纪已经有大量证据表明
五羟色胺系统的功能紊乱参与双相障碍的发病机
制，许多治疗双相障碍有效的药物如利培酮 、奥氮
平和丙戊酸盐等都和五羟色胺受体有较强的结合
· 229·
力。遗传学研究指出双相障碍患者的 5HTＲ1A 基
［9］
因变异 ， 药理学的研究也显示 5HTＲ1A 的基因
［10］
变异和双相障碍的药物治疗有关 。
有研究者对五羟色胺受体的 DNA 甲基化进行
研究， 发现其可能参与双相障碍的发病。Carrard
等研究发现双相障碍和精神分裂症患者的外周血白
细胞的 5HTＲ1A 启动子区域的甲基化水平显著高
于健康对照组，并且这种甲基化水平的升高将会引
起 5HTＲ1A 表达水平的下降。 同时， 在对 5HTＲ2A
［11］
的研 究 中 也 有 相 似 的 发 现， Abdolmalek 等 用
PCＲ 技术检测了 105 名双相障碍患者、精神分裂症
患者和健康对照组的前额叶的 5HTＲ2A 启动子的
－ 1438A / G 和 T102C 单核苷酸多态位点的甲基化
5HTＲ2A 的表达水平显著低于健康对照组； 未服用
药物的双相障碍患者的 － 1438 多态位点的胞嘧啶
的甲基化水平与健康对照组无显著差异 ，而已服用
药物的双相障碍患者的胞嘧啶甲基化水平显著降
低。并且有研究发现， 健康人的 5HTＲ2A 的表达
水平与其胞嘧啶同位基因的甲基化水平呈负相关 ，
因此胞嘧啶的 DNA 甲基化水平降低可能与心境稳
定剂的 作 用 机 制 密 切 相 关。 其 中， 在 Abdolmalek
等的研 究 中 发 现， 双 相 障 碍 患 者 尸 脑 的 5HTＲ2A
启动子的 DNA 高度甲基化， 死亡前未得到治疗者
更高，更进一步提示了双相障碍患病与 HTＲ2A 启
动子的 DNA 甲基化之间的关系。
3. 脑源性神经营养因子 （ BDNF） 与 DNA 甲
基化研究
脑源性 神 经 营 养 因 子 （ BDNF） 基 因 定 位 于
11p13 － 15，在过去几年受到广泛的研究， 涉及到
对应激的神经适应、突触的可塑性、对抗抑郁药的
反应、对色氨酸系统和心境的调节等，BDNF 单核
苷酸多态性和双相障碍之间的关系的研究也已有过
报道。目前，研究发现在心境障碍患者中存在 BD-
NF 水平的下降， 其中有研究指出锂盐和丙戊酸盐
能增加大鼠皮层的 BDNF 的表达水平，年轻的自杀
者和抑郁患者尸脑中能观察到 BDNF 的信使 ＲNA
（ mＲNA） 或蛋白水平的下降， 在许多应激的动物
模型中也能观察到 BDNF 水平的下降。
BDNF 的表 达 受 到 其 mＲNA 甲 基 化 程 度 的 调
节，BDNF 的 DNA 甲基化水平可能与双相障碍的
［12］
发病有关。Mill 等
的尸脑研究发现重性精神病
的发病与患者前额叶的 BDNF 的甲基化水平有关。
· 230·
Claudio 等［13］对 49 例双相Ⅰ型障碍患者和 45 例双
相Ⅱ型患者提取其外周血细胞的 BDNF 进行研究发
现，双相Ⅱ型患者的 BDNF 表达水平降低，其基因
启动子的 DNA 甲基化水平升高，其 DNA 甲基化水
平和 BDNF 的水平呈负相关，而锂盐和丙戊酸盐的
治疗能引起双相障碍的 BDNF 启动子的 DNA 甲基
化水平下降。这些研究都提示脑源性神经营养因子
（ BDNF） 的 DNA 甲 基 化 可 能 参 与 双 相 障 碍 的 发
病。
4. 儿茶酚氧位甲基转移酶 （ COMT） 与 DNA
甲基化研究
儿茶酚氧位甲基转移酶 （ COMT） 是近年来精
神疾病中着重研究的基因之一，该基因定位于染色
体 22q11. 21，关联研究表明该区与双相障碍的发
病相关。COMT 是儿茶酚胺的代谢酶，它催化肾上
腺素、去甲肾上腺素和多巴胺第三位羟基甲基化并
使其降解，而在上个世纪已经发现儿茶酚胺参与双
相障碍的发病。COMT 基因的第 4 外显子发生碱基
置换 （ G—A） ， 从而在 108 或 158 位上出现了缬
氨酸和甲硫氨酸相互置换 （ Val—Met ） ， 从而使
COMT 酶活性降低了 3 ～ 4 倍。Benedetti 等发现患
者携带 COMT 的 Met / Met 基因型可以减少躁狂相的
发生，而不能减少抑郁相的发生。COMT 以可溶性
COMT （ S—COMT ） 和 膜 结 合 COMT （ MB—
COMT） 两种 形 式 存 在 于 脑 神 经 系 统、 肝 肾 组 织
中。S － COMT 转录物在肝肾中常见，MB—COMT
转录物 大 多 在 神 经 系 统、 肝 肾 组 织 和 肾 上 腺 中。
MB － COMT 的过表达或者高活性能导致多巴胺的
退化，从而导致多巴胺能状态降低和前额叶活性降
低。在重性精神病中研究发现 MB － COMT 的过表
达或者高活性与注意、认知和工作记忆方面的缺陷
［14］
有关，其低活性与症状稳定性及波动减少有关 。
大量研究表明，患者 MB － COMT 的 DNA 甲基
化可能参与双相障碍的发病。有研究者指出，表观
遗传启动子的 DNA 甲基化水平降低导致基因的表
达水平升高，从而使得双相障碍和精神分裂症患者
［15］
的前额叶的 MB － COMT 活性增强 。 前额叶是双
相障碍和精神分裂症功能紊乱的主要脑区 ，目前已
经在该脑区发现了 MB － COMT 启动子 DNA 低甲基
化与基因高表达相关，并且，在唾液中也发现了相
似的 MB － COMT 启 动 子 甲 基 化 改 变。 Mostafavi
［15］
等 分析了 115 个尸脑的前额叶样本 （ 其中 35 个
双相障碍患者 ） ， 发现 MB － COMT 启动子的 DNA
第 40 卷第 4 期，2013
在双相障碍和精神分裂症中低甲基化 。同时，研究
表明 COMTval158met 多态性与重性抑郁的早期发
病、自杀有 关， 这 提 示 着 抑 郁 症 状 可 能 和 COMT
的功能相关。
四、问题与展望
1. 越来越多的研究提示， 双相障碍的发病涉
及到以 DNA 甲基化为主的表观遗传学机制， 然而
结论并不一致。造成结果差异的原因可能是： （ 1）
研究的对象不一致。其中有些研究的研究对象取样
于尸脑前额叶，有些取样于海马组织，有些取样于
血清或白细胞，取样的不同可能是造成这些差异的
主要原因； （ 2） 双相障碍的发病可能是多个基因
的 DNA 甲基化或多个通路相互作用或者累积作用
的结果，每一个基因的 DNA 甲基化改变可能在双
相障碍的表型形成中起着部分的甚至微小的作用 ，
因此在双相障碍的发病机制的研究中可能会发现涉
及到许多基因的 DNA 甲基化改变， 同时在另外一
些研究中却出现阴性的结果，然而阴性的结论并不
能排除该基因 DNA 甲基化的作用； （ 3） 双相障碍
为一组症状学综合征，对于躁狂相、抑郁相或混合
相可能存在不同的发病机制，在上述的一些研究中
可能并未将双相障碍样本进一步分组； （ 4） 双相
障碍误诊率极高，在研究对象的入组过程中可能存
在误诊。
2. 目前对双相障碍发病机制与 DNA 甲基化关
系的研 究 多 是 对 被 试 组 和 对 照 组 的 相 关 组 织 的
DNA 甲基化的状态或差异进行描述， 较少对整个
发病机制包括从 DNA 甲基化改变到转录和翻译的
改变过程的系列研究，缺乏对整个发病过程包括从
发病前到病中到间歇期到转相到痊愈的系统的跟踪
研究。
参 考 文 献
1． 沈其杰。《双相障碍防治指南》［M］。北京： 北京大学医
学出版社，
2007： 4.
2． Higuchi F，Uchida S，Yamagata H，et al. State － depend-
ent changes in the expression of DNA methyltransferases in
mood disorder patients. Psychiatr Ｒes. 2011； 45（ 10） ： 1295
－ 1300.
3． Ghadirivasfi M，
Nohesara S，Ahmadkhaniha HＲ，et al. Hypom-
ethylation of the serotonin receptor type － 2A Gene（ HTＲ2A）
at T102C polymorphic site in DNA derived from the saliva of
patients with schizophrenia and bipolar disorder. Am J Med
Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011； 156（ 5） ： 536 － 545.
国际精神病学杂志 · 231·

4． Smith AK，Conneely KN，Newport DJ，et al. Prenatal antiepi-
leptic exposure associates with neonatal DNA methylation
2012； 7（ 5） ： 1 － 6.
differences. Epigenetics，
5． Garcia － Manero G，Kantarjian HM，Sanchez － Gonzalez B，et
al. Phase 1 /2 study of the combinationof 5 － aza － 2' － de-
oxycytidine with valproic acid in patients with leukemia.
2006； 108（ 10） ： 3271 － 3279.
Blood，
6． 季卫东，昌红芬。表观遗传学和精神疾病。国际精神病学
2008； 35（ 1） ： 1 － 4.
杂志，
7． Ｒosa A，
Picchioni MM，
Kalidindi S，
et al. Differential methyla-
tion of the X － chromosome is a possible source of discordance
for bipolar disorder female monozygotic twins. Am J Med Gen-
et B Neuropsychiatr Genet. 2008； 147B（ 4） ： 459 － 462.
8． McGufn P，Ｒijsdijk F，Andrew M，et al. The heritability of
bipolar affective disorder and the genetic relationship to uni-
2003； 60（ 5） ： 497 –
polar depression. Arch Gen Psychiatry，
502.
9． Kishi T，Okochi T，Tsunoka T，et al. Serotonin 1A receptor
gene，schizophrenia and bipolar disorder： an association study
and meta － analysis. Psychiatry Ｒes. 2011； 185（ 1 － 2） ： 20
－ 26.
10． Mssner Ｒ，Schuhmacher A，Kühn KU，et al. Functional se-
rotonin 1A receptor variant influences treatment response to
atypical antipsychotics in schizophrenia. Pharmacogenet Ge-
nomics. 2009； 19（ 1） ： 91 － 94.
11． Abdolmaleky HM，Yaqubi S，Papageorgis P，et al. Epigenetic
dysregulation of HTＲ2A in the brain of patients with schizo-
phrenia and bipolar disorder. Schizophr Ｒes. 2011； 129（ 2 －
3） ： 183 － 190.
12． Mill J，Tanq T，Kaminsky Z，et al. Epigenomic profiling re-
veals DNA － methylation changes associated with major psy-
chosis. Am J Hum Genet. 2008； 82（ 3） ： 696 － 711.
13． D'Addario C，Dell'osso B，Palazzo MC，et al. Selective DNA
Methylation of BDNF Promoter in Bipolar Disorder： Differ-
ences Among Patients with BDI and BDII. Neuropsychophar-
2012； 37（ 7） ： 1647 － 1655.
macology，
14． Nohesara S，Ghadirivasfi M，Mostafavi S，et al. DNA hypom-
ethylation of MB － COMT promoter in the DNA derived from
saliva in schizophrenia and bipolar disorder. J Psychiatr Ｒes.
2011； 45（ 11） ： 1432 － 1438.
15． Abdolmaleky HM，Cheng KH，Faraone SV，et al. Hypometh-
ylation of MB － COMT promoter is a major risk factor for
schizophrenia and bipolar disorder. Hum Mol Genet. 2006；
15（ 21） ： 3132 － 3145.
（ 收稿日期： 2012 年 8 月 7 日）

心境障碍相关发病机制的研究进展
杜霞 魏立和 陈景旭

【摘要】 介绍如谷氨酸受体离子化 NMDA1 受体基因， 神经营养因子， 血浆同型半胱氨酸水

平，N5，N10 一亚甲基四氢叶酸还原酶，儿茶酚邻位甲基转移酶基因， 糖原合成酶激酶 3， 血清
肌酸磷酸激酶活性等在心境障碍发病机制的研究进展 。
【关键词】 心境障碍； 谷氨酸受体离子化 NMDA1 受体基因； 神经营养因子； 血浆同型半胱
氨酸； N5； N10 一亚甲基四氢叶酸还原酶； 儿茶酚邻位甲基转移酶基因； 糖原合成酶激酶 3； 血
清肌酸磷酸激酶
【中图分类号】 Ｒ749 【文献标识码】 A 【文章编号】1673 － 2952 （ 2013） 04 － 0231 － 04

双相情感障碍 （ bipo1ar disorder，BPD） 是以 损而结局不佳， 且该病 15% 的患者死于自杀， 伴

反复发作的躁狂和抑郁为主要临床表现的重性精神 发心血管 疾 病 和 糖 尿 病 等 疾 病 的 机 会 明 显 增 高。
疾病。研究表明， 该病大部分患者由于高复发率、 BPD 是威胁人类身心健康的严重疾病。 作为严重
亚综合征、伴随残留症状、认知功能和社会功能受 的精神卫生问题，双相情感障碍研究受到了国内外

〔作者工作单位〕 北京回龙观医院 （ 北京，100096） 。

〔第一作者简介〕 杜霞 （ 1981. 11 － ） ，女，安徽人，主治医师，研究方向： 情感障碍的发病机制和临床治疗。