Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):88-93
DERLEME
Necla EREN TÜLEKa
a
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Kliniği,
Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Ankara
Geliş Tarihi/Received: 10.02.2017
Kabul Tarihi/Accepted: 21.03.2017
Yazışma Adresi/Correspondence:
Necla EREN TÜLEK
Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Kliniği,
Ankara, TÜRKİYE
ntulek@gmail.com
Copyright © 2017 by Türkiye Klinikleri
Lipopeptidler
ÖZET Lipopeptit antibiyotikler 50 yılı aşkın bir süredir tıpta kullanımdadırlar. Polimiksinler bu
sınıf antibiyotiklerin eski üyelerini temsil ederler. Daptomisin bu grup içinde Streptomyces rose-
osporus’tan elde edilen ilk siklik 13 üyeli lipopeptit antibiyotiktir. Aktivitesi metisilin dirençli
Staphylococcus aureus, vankomisin dirençli S. aureus’da dahil olarak gram pozitif aerob ve anaerob
bakterilerle sınırlıdır. Amerika Birleşik Devletlerinde komplike deri ve yumuşak doku enfeksi-
yonları, stafilokok bakteriyemisi ve sağ yan endokarditi için 2003’te, Türkiye’de de aynı endikas-
yonlarla 2009’da onaylanmıştır. Bu derlemede bu sınıf antibiyotikler daptomisinin etki mekaniz-
ması, antimikrobiyal aktivitesi, farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri ve klinik kullanımı
üzerinde odaklanarak gözden geçirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Lipopeptidler; antibakteriyel ajanlar
ABSTRACT Lipopeptide antibiotics have been in use in medicine over 50 years. Polymyxins rep-
resent the old members of this class of antibiotics. Daptomycin is the first cyclic 13 member lipopep-
tide antibiotic produced by Streptomyces roseosporus in this group. Its activity is limited to gram
positive aerobe and anaerobe bacteria including methicillin resistant Staphylococcus aureus, van-
comycin resistant S. aureus It was approved for the treatment of complicated skin and soft tissue in-
fections and staphylococcus bacteraemia and right-sided endocarditis in 2003 in the United States
and with the same indications in 2009 in the Turkey. This review presents an overview of this class
of antibiotics, focusing on mechanisms of action, antimicrobial activity, pharmacodynamics, phar-
macokinetic features and clinical use of daptomycin.
Keywords: Lipopeptides; anti-bacterial agents
ipopeptitler, bir peptite bağlı lipid içeren moleküllerdir. Lipopeptit antibiyo-
tikler 50 yıl önce keşfedilen bir antibiyotik sınıfına mensuplardır. Başlıca ak-
tiviteleri plazma membranı ile etkileşime geçmeleridir. Çoğu doğal
antimikrobiyal lipopeptitler, toprak bakterilerinden nonribozomal yol ile üretilen
sekonder metabolitlerdir. Son yıllarda kullanıma girenlerin ise çoğu semi-sentetik
yapıdadır ve genellikle fermantasyon yolu ile üretilmektedir.1 Polimiksinler, eki-
nokandinler, anti-infektif lipohekzapeptitler, daptomisin, amfomisin türevleri bu
sınıf içinde yer alırlar. Polimiksinler, doğal oluşan lipopeptitlerin en iyi bilinenle-
ridir. Polimiksin A ve polimiksin B (kolistin), Bacillus polymyxa tarafından üreti-
lir. Son yıllarda gram negatif bakterilerde diğer antibiyotiklere direnç sorunu
nedeni ile kullanımları tekrar gündeme gelmiştir. Gram negatif bakterilerin dış
88
Necla EREN TÜLEK
membran duvarının lipopolisakkarit komponentine afi-
niteleri vardır. Yeni bir polimiksin M (mattacin) Paeni-
bacillus kobensis’ten elde edilmiştir ve üzerinde
çalışmalar devam etmektedir.2 Diğer önemli bir lipo-
peptit grubu antimikrobiyaller ekinokandinlerdir. İlk
kez 1974’te identifiye edilmiştir, Candida’lara daha az
olarak da Aspergillus’a etkindirler. Amfomisin türevleri
Streptomyces canus ‘tan elde edilen siklik 11 üyeli lipo-
peptitlerdir. Bu grupta yer alan MX-2401’in aktivite
spektrumu daptomisine benzer ama akciğer dokusunda
da etkinliğini kaybetmemesi en önemli özelliğidir, çalış-
malar preklinik aşamadadır. Bir lipohekzapeptit olan
HB1345’in topikal olarak akne tedavisinde kullanımı ile
ilgili çalışmalar sürmektedir. Lipopeptitler aşıların geliş-
tirilmesinde ve bitki hastalıklarının kontrolünde da kul-
lanılmaktadır.1
Daptomisin ise yeni siklik lipopeptit antibiyotikle-
rin ilk üyesidir ve son yıllarda kullanıma giren az sayıda
antibiyotikler arasındadır.
DAPTOMİSİN
Daptomisin nonribozomal peptit sentetaz ile Strep-
tomyces roseosporu’s tan üretilen A21978C kompleksine
ait molekül ağırlığı yüksek (1620 Da) bir moleküldür.
Streptokok, enterokok (vankomisin dirençli enterokok-
lar dahil), metisiline dirençli Staphylococcus aureus
(MRSA) ve duyarlı stafilokoklar dahil gram-pozitif mik-
roorganizmalara etkindir. İlk kez 1980’li yıllarda keşfe-
dilmiştir ve 2003 yılında Amerika Birleşik Devletlerinde
karışık deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ve
MRSA’ya bağlı sağ yan endokarditi ve bakteriyemi için
onay almıştır. Avrupa’da 2006 yılında, ülkemizde ise
2009 yılında aynı endikasyonlarda kullanılmak üzere
ruhsatlandırılmıştır.
ETKİ MEKANİZMASI
Daptomisin hızlı bakterisidal etki gösterir. Bakterileri
öldürme mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.
Farklı deneylerde farklı modeller ileri sürülmüştür. Gü-
nümüzde kabul edilmiş etki mekanizması, lipopeptitin
sitoplazmik hücre membranına Ca 2+ bağımlı olarak
bağlanması ve membran içinde oligomerizasyonudur.
Antibiyotiğin bakteri hücre membranı ile etkileşimi
membranın yapısında bozulmalara yol açar, hücre mor-
folojisi değişir. Deterjan benzeri şekilde bakteri mem-
branını tahrip eder. Bakteri hücre yapısı ve fizyolojisinde
dönüşümsüz değişim olur. Lipofilik bir kuyruğu vardır,
bakteri membranında bulunan lipoteikoik asite bağlana-
rak bir kanal oluşturur. O da hücre membranında depo-
89
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):88-93
larizasyona neden olarak hücre içi potasyum ve diğer
iyonların dışarı çıkmasına yol açar ve hücre ölümü ger-
çekleşir. Daptomisinin S. aureus üzerindeki etkisini araş-
tıran çalışmalar membran depolarizasyonuyla birlikte
doğrudan ya da dolaylı olarak peptidoglikan biyosente-
zinin de inhibe olduğunu göstermektedir. En önemli
özelliği bakteriolitik etkisi olmadan bakterisidal olması-
dır. Bu da bakteri elemanlarının salınımı ile indüklene-
bilen immün sistemin aşırı reaksiyonunu engeller.
Enfekte makrofajlardan proinflamatuar mediyatör salı-
nımı oksasilin ve vankomisinden daha az olmaktadır.3,4
Etkinliği bakterinin statik ve büyüme fazında da devam
eder.5-7
ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTESİ
Antimikrobiyal aktivite spektrumu glikopeptitlerle ör-
tüşür, gram pozitif aerop ve anaerop bakterileri kapsar.
En önemli farkı glikopeptitlere karşı duyarlılığı azalmış
mikroorganizmalara da olan etkinliğidir. Daptomisinin
mevcut dozlarda enterokok aktivitesi sınırdadır ve E.
faecalis suşları, E. faecium‘dan daha duyarlıdır. İn vitro
aktivitesi besiyerindeki kalsiyum varlığına bağlıdır bu
nedenle daptomisin duyarlık testi için kalsiyumu ayar-
lanmış Mueller-Hinton sıvı besiyeri kullanılmalıdır.
Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi doğru sonuç vermez,
bu nedenle önerilmez. Kalsiyum eklenmiş gradiyent di-
füzyon stripleri (Etest) kullanılabilir, ayrıca otomatize
ve yarı otomatize duyarlılık sistemleri de geliştirilmiştir.
Amerika Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komi-
tesi (CLSI) ve Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Test-
leri Komitesi ( EUCAST) tarafından stafilokok ve
streptokoklar için duyarlılık minimum inhibitör kon-
santrasyon (MİK) değeri ≤ 1 μg/mL, E. faecalis için ≤ 4
μg/mL olarak kabul edilmiştir. S.aureus’larda vankomisin
MİK değerlerinin artışı ile daptomisin duyarlılığın azal-
dığı da gösterilmiştir.8,9 E. faecium izolatları için belir-
lenmiş bir değer yoktur.10 E. faecalis izolatlarında en
düşük MİK50 ve MİK90 değerleri daptomisin için (0,125
ve 1 mg/L) bulunurken, E. faecium izolatlarında değer-
ler daptomisin, linezolid ve teikoplanin için birbirine
yakın çıkmıştır (1 ve 1,5-2 mg/L).11 Ancak in vitro olarak
daptomisin bakterisidal aktivite gösterir. Yüksek dozla-
rın (8-10 mg/kg) daha uygun olacağı görüşü yaygındır
ve önerilmektedir.
İn vitro olarak Peptostreptococcus spp. (MİK90, 1
μg/mL), C. perfringens (MİK90, 0,5 μg/mL), C. difficile
(MİK90, 1 μg/mL) ve diğer bazı clostridial türler gibi
gram-pozitif anaeroblara aktivite gösterir ama bunlar
için belirlenmiş MİK değerleri yoktur. Actinomyces tür-
Necla EREN TÜLEK
lerine aktivitesi değişkendir (MIC90, 4-32 μg/mL), bazı
Lactobacillus suşları daha az duyarlıdır. Birçok Propio-
nibacterium ve vankomisine dirençli Leuconostoc ve
Pediococcus suşları (2 μg/mL) daptomisin ile inhibe
olur.3
DAPTOMİSİNE DİRENÇ
Daptomisin direncinin mekanizması tam olarak anlaşıla-
mamıştır. S. aureus izolatlarının MİK değerinin ≥ 2 µg/mL
olması klinik başarısızlıkla ilişkili bulunmuştur. Direnç
birçok basamakta yavaş yavaş gelişir ve daptomisin MİK
değeri yükselmiş heterodirençli subpopülasyon oluşur.
Yüzey yükündeki değişikliklere bağlı olarak hücre mem-
branında olan değişim sonucu, daptomisinin hücre mem-
branına bağlanması ve daptomisinle indüklenen depola-
rizasyona duyarlılık azalır.12 S. aureus’larda duyarlılığın
azalması ile ilgili gen mutasyonları tanımlanmıştır. Ay-
rıca endojen antimikrobiyal peptitlere (trombinle indük-
lenen trombosit mikrobisidal proteinler, insan nötrofil
kökenli defensin-1 gibi) çapraz direnç de duyarlılığı azal-
tabilir.13 Tedavi esnasında ortaya çıkan daptomisin di-
renci nadir olmakla birlikte MRSA bakteriyemisi,
endokardit nedeni ile uzamış tedavide ve enfekte kemik
dokuda subterapötik konsantrasyonlarda ortaya çıkar.14
Dirençli olguların çoğu hastada drene edilmemiş bir odak
bulunmaktadır. Enterokoklarda direnç daha fazla görül-
mektedir. Tedavi esnasında gelişebileceği gibi, hiç karşı-
laşmadan da direnç olabilir.15 Stafilokok ve enterokok-
larda daptomisine duyarlılığın olmadığı durumlarda bazı
beta-laktam antibiyotiklere duyarlılığın arttığı görülm-
üştür.16 Daptomisinin beta laktamlarla kombinasyonu
(nafsilin, imipenem, amoksisilin-klavulanat, sefotaksim,
seftarolin gibi) daptomisine duyarlı olmayan MRSA suş-
larında aktivitenin artmasına yol açmıştır.17 β-laktam an-
tibiyotiklerle kombinasyonu tahtıravalli etkisi yarat-
makta ve dirençli suşları engellemektedir.18
FARMAKOKİNETİK VE FARMOKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ
Daptomisinin farmakokinetiği dozla lineer artış gösterir.
Yarılanma ömrü uzundur ve 7,3-9,6 saat arasında deği-
şir. Yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%90-
95), doku proteinlerine afinitesi düşüktür. Primer olarak
renal yolla ve büyük oranda değişime uğramadan atılır.
Başlıca vasküler alanda dağılır, plazma ve intersitisyel sı-
vılarda bulunur. Serum proteinlerine afinitesi ve küçük
hacım dağılımı (0,1 L/kg) ilacın konak hücre membran-
ları ve seçilmiş dokulardan geçişini engeller. Örneğin ak-
ciğer dokusu ve enfekte kemiğe geçişi seruma göre çok
düşüktür (serumun %9 ve %6’sı). Kan-beyin bariyerinde
90
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):88-93
inflamasyon olmadan geçişi de çok azdır (%2), inflamas-
yonda %6’ya dek yükselebilir.19 Bu nedenlerle bazı kli-
nik kürler yayınlanmasına rağmen osteomyelit, menen-
jitte rutin kullanılmaz.20 İnflamatuar deri kabarcıkla-
rında 4 mg/kg/gün doz sonrası plazmanın %68 oranında
tespit edilmiştir. Deneysel endokardit modellerinde kar-
diyak vejetasyonda serumun yarısı kadar ve homojen
olarak bulunmuştur. Nötral pH’da negatif yükü nedeni
ile sıvılarda çözünürlüğü yüksektir fakat lipit kuyruğu
ve bazı hidrofobik aminoasitleri amfipatik bir davranış
gösterir. Bu nedenle de sıvılarda agregatlar oluşturabilir.
Daptomisinin oral emilimi düşüktür bu nedenle paren-
teral alınmalıdır.
Daptomisin hızla bakterisidal etki gösterir. S. au-
reus ve S. pneumoniae hayvan modellerinde etkinlikle
korelasyon gösteren in vivo parametreler pik MİK de-
ğerleri ve 24 saatlik eğri altında kalan(AUC)/MİK oran-
larıdır. Bakterisidal etki için MİK değerlerinin 7-25 kat
üstünde pik değeri gerekmektedir ama klinik çalışma-
larla net bir değer belirlenememiştir.21 Antimikrobiyal
aktivitesi konsantrasyona bağımlıdır ve uzamış bir post
antibiyotik etkisi ile birliktedir: İn vitro stafilokoklara
2,5, pnömokoklara 1,7 saat post antibiyotik etki gösterir.
E. fecalis’e karşı post antibiyotik etkisi vankomisinden
daha uzundur.3,21 Biyofilm tabakasında bulunan S.aureus
ve S.epidermidis’e etkili olduğu gösterilmiştir.22
Antimikrobiyal aktivitesi alveoler surfaktanlarla
inaktive edilir, bu nedenle pulmoner enfeksiyonlarda
kullanılmamalıdır.23
YAN ETKİLERİ
Faz III çalışmalarında en sık bildirilen yan etkiler kons-
tipasyon, bulantı ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ol-
muştur (%6). Daptomisin kullanımı ile kreatin
fosfokinaz (CPK) düzeyleri %2,8 oranında yükselebilir,
%0,2 oranında miyopati bildirilmiştir. Olgu raporu ola-
rak rabdomiyoliz bildirilmiştir.24 Bu toksisite geri dönü-
şebilir olup ilacın sık kullanımı ve dozu ile ilişkilidir.
Daptomisine bağlı kas komplikasyonları genellikle teda-
vinin ilk bir haftasında ortaya çıkmaktadır. Miyopati ile
birlikte CPK seviyeleri 1000 unit/L’den yüksekse veya
kas ağrısı olmadan CPK seviyeleri normal üst sınırın 10
kat üstünde veya 2000 unit/L ‘den yüksekse daptomisine
devam edilmemelidir. Semptomlar genellikle tedavinin
kesilmesinden sonra iki-üç gün içinde geriler, CPK yük-
selmesi ise iki haftaya dek sürebilir. Daptomisin mini-
mum konsantrasyonu (Cmin) ≥24 mg/L olanlarda CPK
yükselme olasılığı artmaktadır. Periferik sinir sistemi pa-
restezi, disestezi ve periferal nöropatiler, uykusuzluk ola-
Necla EREN TÜLEK
bilir ama tedavi sırasında çoğunlukla geriler. QTc inter-
valini etkilememektedir.3 Daptomisinle indüklenen eo-
zinofilik pnömoni ve kronik pnömonitis tanımlan-
mıştır.25 Bu durum ateş, diffüz pulmoner infiltrat, hipo-
ksemi ve bronkoalveoler lavaj sıvısında yüksek oranda
eozinofili ile karekterizedir. Steroid vermek gerekir.
Uzun kullanımında nötropeni olabilir, ilaç kesimi ile ge-
riye döner. C. difficile-ilişkili ishal ve psödomembranöz
kolit tedavi sonrası iki ayda bile gelişebilir.
Gebelik Kategorisi
Gebelik kategorisi B’dir. Yüksek doz daptomisinle yapı-
lan hayvan çalışmalarında teratojenite saptanmamıştır.
Gebelerde yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamak-
tadır. Anne sütünde geçişi ile ilgili yeterli veri olmadığı
için zorunlu haller dışında emzirirken kullanımı öneril-
memektedir.
İlaç Etkileşimi
Hepatik CYP450 sisteminin indükleyicisi ya da inhibi-
törü değildir. Simvastatin veya atorvastatin gibi HMG-
CoA reduktaz inhibitörleri ile birlikte alımı CPK
yükselmesi veya miyopati riskini artırır. Protrombin za-
manında yalancı yükselmeler olabilir, testin daptomisi-
nin düşük konsantrasyonda olduğu zamanda tekrar-
lanması önerilir.
DOZ VE KULLANIMI
İntravenöz olarak, %0,9 NaCl solüsyonunda dilüe edile-
rek, günde tek doz verilir. Dekstroz içeren solüsyonlarla
uyumlu değildir. Aktivitesinin azalmaması için yavaşça
döndürülerek 10-15 dakikada hazırlanır. Ya iki dakikalık
enjeksiyon ya da yarım saatin üstünde in füzyon olarak
verilir. Geriyatrik popülasyonda normal erişkin dozu ola-
rak kullanılır. Komplike deri ve yumuşak doku enfeksi-
yonlarının tedavisinde, günde bir kez 4 mg/kg intravenöz
olarak kullanılmalıdır. Kan dolaşım enfeksiyonları ve sağ
taraf endokarditinde yüksek doz (6 mg/kg IV günde bir
kez) kullanılır. Konsantrasyona bağımlı aktivitesinin ol-
masından dolayı daha yüksek doz (≥8 mg/kg/günden 12
mg/kg/güne dek) kullanımı önerilmektedir. Bu gibi yük-
sek dozlar yaşamı tehdit edici, tedaviye refrakter veya al-
ternatif tedavilere intoleran stafilokok enfeksiyonlarında
(enfektif endokardit gibi) kullanılmalıdır.26,27 Ağır böbrek
yetmezliği buluna hastalarda (kreatinin klirensi <30
mL/dakika) doz aralığı her 48 saatte bir olacak şekilde dü-
zenlenir. Dört saatlik hemodiyalizde %15’i, dört saatlik
yüksek geçirgenli intermittan hemodiyalizde %50’si
uzaklaşmaktadır. Diyaliz tamamlandıktan sonra verilmesi
91
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):88-93
tercih edilir (kreatinin klirensi <30 ml/dakika olanlardaki
gibi doz). Diyaliz aralığı 72 saat ise doz %50 arttırılır.28
Genişletilmiş intermittan diyaliz alan hastalarda günlük
6mg/kg doz yeterli olmaktadır. Sürekli renal replasman
tedavisi alan hastalarda uzlaşılmış bir öneri bulunma-
maktadır. İlacın klirensi bu durumlarda renal replasman
tipine, filtre tipi ve akım hızına bağlı olarak değişmekte-
dir. Klinik yanıta göre ayarlanmalıdır. Hafif-orta karaci-
ğer fonksiyon bozukluklarında doz ayarlanmasına gerek
yoktur. Obes kişilerde Cmax ve AUC konsantrasyonları
daha yüksektir ama güvenlik sınırı içinde olduğundan doz
ayarlamasına gerek yoktur. Çocuklarda kullanım için
onaylanmamıştır.3
Monitörize Etme
Daptomisin alan hastalarda bazal renal fonksiyonlar ve
CPK değerlendirilmeli, haftalık olarak kontrol edilmeli-
dir. Renal yetmezliği olan hastalarda ise daha sık moni-
törize edilmelidir. Hastalar düzenli olarak miyopati
açısından değerlendirilme, periferal nöropati açısından
izlenmelidir. Daptomisin MİK’leri tedavi esnasında yük-
selebilir, daha önceki vankomisin kullanımı da etkile-
mektedir. Bu nedenle tedavi öncesi vankomisin
duyarlılık test sonuçları yapılmalı ve her pozitif kültür
saptandığında MİK testleri tekrarlanmalıdır.
KLİNİK KULLANIMI
Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları
Staphylococcus aureus (metisilin dirençliler dahil, Strep-
tococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Strepto-
coccus dysgalactiae subspecies equisimilis ve E.
faecalis’in (vankomisin duyarlı suşlar için) neden olduğu
komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında onay
almıştır. Günlük 4 mg/kg, tek dozda 7-14 gün uygulanır.
Glikopeptitlere dirençli veya vankomisine karşı MİK de-
ğerleri yüksek olan deri ve yumuşak doku enfeksiyonla-
rında bir seçenektir. Diyabetik ayak enfeksiyonlarında
karşılaştırmalı çalışmalarda etkinliği diğer ajanlarla ben-
zer bulunmuştur.29
S. aureus Kan Dolaşım Enfeksiyonları ve Sağ Yan Endokarditi
Onay aldığı kullanım alanlarından biridir. MRSA bakte-
riyemisinin tedavisinde günümüzde vankomisin ya da
daptomisin önerilmektedir. Sol yan endokarditinde
onayı yoktur ama kullanılırsa ≥8 mg/kg /gün, altı hafta
olarak önerilmektedir.22 Özellikle vankomisin MİK de-
ğerleri yüksek olan durumlarda >1 μg/mL iyi bir seçe-
nektir. Vankomisin MİK değerleri >1 μg/mL. olan MRSA
Necla EREN TÜLEK Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):88-93

bakteriyemisinde daptomisin (6 mg/kg/gün) ile 60 gün-
lük sağkalım vankomisin kullananlara göre daha yüksek
bulunmuştur.30 Başka bir çalışmada daptomisin 8
mg/kg/gün kullanılmış ve vankomisinle karşılaştırıldı-
ğında, 30 günde mortalite ve persistan bakteriyemi daha
az bulunmuştur.31 Genel olarak daha yüksek dozların
kullanılması önerisi için prospektif çalışmalara ihtiyaç
vardır. Vankomisinin duyarlılığının azaldığı durumlarda
daptomisin duyarlılığı da azaldığı için dikkatli olmak ge-
rekir. Yüksek doz uygulama, ya da eğer duyarlı ise ri-
fampin veya gentamisinle kombinasyon da bir seçenek
olabilir.32
Koagülaz negatif stafilokoklar tarafından oluşan ka-
teterle ilişkili ya da olmayan bakteriyemi tedavisinde de
4 mg/kg/gün dozunda başarılı bulunmuştur.33
Diğer Klinik Kullanımları
Penisilin, aminoglikozid ve vankomisin dirençli entero-
kok endokarditlerinde 10-12 mg/kg/gün, en az altı hafta
kullanılmıştır. Enterokoklara karşı yüksek MİK değer-
leri ve tedavi esnasında direnç gelişim olasılığı nedeni ile
enterokok kan dolaşım enfeksiyonlarında özellikle en-
dokardit varlığında iki strateji uygulanabilir: Doz artırıl-
ması (8-12 mg/kg) veya ampisilin, rifampin, gentamisin,
fosfomisin, trimethoprim-sulfamethoksazol, tigesiklin
ya da seftarolinle kombinasyonu.34,35
Kronik MRSA osteomiyelitinde hayvan modelle-
rinde vankomisine benzer aktivite göstermiştir. Bu en-
dikasyonda onaylanmış değildir ama birçok çalışma
yapılmıştır. MRSA osteomiyeliti ve natif vertebral os-
teomiyelitte, stafilokokların veya enterokokların (pe-
nisilin duyarlı ve dirençli) etken olduğu protez enfek-
siyonlarında 6-8 mg/kg/gün, bazı çalışmalarda rifam-
pin de eklenerek 6-8 hafta kullanılmıştır.36 S.aureusa
bağlı protez enfeksiyonlarında kemiğe geçişinin yeterli
seviyede olmaması ve tedavi sırasında gelişebilecek di-
renç nedeni ile yüksek doz (8-10 mg/kg/gün) ve kemiğe
geçişi iyi olan rifampin gibi ajanlarla kullanımı bazı
otörler tarafından önerilmektedir.37,38 S. aureusa bağlı
septik artrit tedavisinde de etkin görünmektedir.
Tek doz kullanımı, iyi tolere edilebilmesi nedeni ile
ayaktan parenteral antibiyotik tedavisi için uygun bir
ajan olarak düşünülmektedir. Yüksek doz kullanımı ile
ilgili de daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Kullanılmaması Gereken Durumlar
Pulmoner sürfaktanla negatif etkileşimi vardır. Bu ne-
denle pnömoni tedavisinde, bakteriyemiye bağlı olma-
dıkça MRSA etken olsa da kullanılmamalıdır. İnflame
menenjitte bile BOS’a geçişi %5 civarında olduğu için
MRSA’ya bağlı menenjitte ve diğer santral sinir sistemi
enfeksiyonlarında tek başına kullanılmaması gerekir.39
Yeni Lipopeptitler
Çeşitli kimyasal, enzimatik ve biyosentetik yollar kulla-
nılarak modül değişimi, subunit değişimi, glutamik asit
3- metil transferaz inaktivasyonu, lipid kuyrukta doğal
varyasyonlar gibi yöntemlerle yeni lipopeptit arayışları
yapılmaktadır. Bazıları gram-pozitif bakterilere dapto-
misin kadar etkili görünmektedir.40 Clostridium diffici-
le’ye etkin Surotomycin ve S. aureusa etkin AP-8294A2
(lotilibcin) bunlar arasında klinik çalışmaları başlamış
olanlardır. Gram negatif bakterilere etkin bileşikler üze-
rinde de çalışılmaktadır.41,42

1. Pirri G, Giuliani A, Nicoletto SF, Pizzuto L, Ri-
naldi AC. LLipopeptides as anti-infectives: a prac-
tical perspective. Cent Eur J Biol 2009;
4(3):258-73.
2. Martin NI, Hu H, Moake MM, Churey JJ, Whittal
R, Worobo RW, et al. Isolation, structural char-
acterization, and properties of Mattacin
(polymyxin M), a cyclic peptide antibiotic produced
by Paenibacillus kobensis M. J Biol Chem 2003;
278: 13124-32.
3. Barbara E. Murray, Cesar A. Arias, and Esteban
C. Nannini. Glycopeptides (Vancomycin and Te-
icoplanin), Streptogramins (Quinupristin-Dalfo-
pristin), Lipopeptides (Daptomycin), and
Lipoglycopeptides (Telavancin). In: Bennett JE,
Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas, and
Bennett's Principles and Practice of Infectious Dis-
KAYNAKLAR
eases. 8th ed. Philadelphia: Elsevier, Saunders;
2015. p. 377-400.e4.
4. English BK, Maryniw EM, Talati AJ, Meals EA. Di-
minished macrophage inflammatory response to
staphylococcus aureus isolates exposed to dap-
tomycin versus vancomycin or oxacillin. Antimi-
crob Agents Chemother 2006; 50: 2225- 7.
5. Kanafani ZA, Corey GR. Daptomycin: a rapidly
bactericidal lipopeptide for the treatment of Gram-
positive infections. Expert Rev Anti Infect Ther
2007; 5: 177-84.
6. Muthaiyan A, Silverman JA, Jayaswal RK, Wilkin-
son BJ. Transcriptional profiling reveals that dap-
tomycin induces the Staphylococcus aureus cell
wall stress stimulon and genes responsive to
membrane depolarization. Antimicrob Agents
Chemother 2008; 52: 980-99.
7. Müller A, Wenzel M, Strahl H, Grein F, Saaki TNV,
Kohl B, et al. Daptomycin inhibits cell envelope
synthesis by interfering with fluid membrane mi-
crodomains. Proc Natl Acad Sci USA 2016;
113(45):E7077-E7086.
8. Patel JB, Jevitt LA, Hageman J, McDonald LC,
Tenover FC. An associationbetween reduced sus-
ceptibility to daptomycin and reduced susceptibil-
ity to vancomycin in Staphylococcus aureus. Clin
Infect Dis 2006; 42:1652-3.
9. Bhalodi AA, Hagihara M, Nicolau DP, Kuti JL. In
vitro pharmacodynamics of human simulated ex-
posures of ceftaroline and daptomycin against
MRSA, hVISA, and VISA with and without prior
vancomycin exposure. Antimicrob Agents
Chemother 2014; 58: 672-7.

92
Necla EREN TÜLEK
10. Fuchs PC, Barry AL, Brown SD. Daptomycin sus-
ceptibility tests: interpretive criteria, quality con-
trol, and effect of calcium on in vitro tests. Diagn
Microbiol Infect Dis 2000; 38(1):51-8.
11. Ertem GT, Öztürk B, Ataman Hatipoğlu Ç,
İpekkan K, Erdem F, Adiloğlu A, et al. In Vitro
Susceptibilities of Staphylococcus and Entero-
coccus Isolates to Linezolid, Daptomycin, Te-
icoplanin and Fusidic Acid Turkiye Klinikleri J
Med Sci 2013;33(6):1381-7.
12. Jones T, Yeaman MR, Sakoulas G, Yang AJ,
Proctor RA, Sahl HG, et al. Failures in clinical
treatment of Staphylococcus aureus Infection with
daptomycin are associated with alterations in sur-
face charge, membrane phospholipid asymmetry,
and drug binding. Antimicrob Agents Chemother
2008; 52: 269-78.
13. Mishra NN, McKinnell J, Yeaman MR, Rubio A,
Nast CC, Chen L, et al. In vitro cross-resistance to
daptomycin and host defense cationic antimicro-
bial peptides in clinical methicillin-resistant
Staphylococcus aureus isolates. Antimicrob
Agents Chemother 2011; 55:4012-8.
14. Sharma M, Riederer K, Chase P, Khatib R. High
rate of decreasing daptomycin susceptibility dur-
ing the treatment of persistent Staphylococcus au-
reus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2008; 27: 433-7.
15. King ST, Usery JB, Holloway K, Koeth L, Cleve-
land KO, Gelfand MS. Successful therapy of treat-
ment-emergent, non-clonal
daptomycin-non-susceptible Enterococcus fae-
cium infections. J Antimicrob Chemother 2011;
66: 2673-5.
16. Yang SJ, Xiong YQ, Boyle-Vavra S, Daum R,
Jones T, Bayer AS. Daptomycin oxacillin combi-
nations in treatment of experimental endocarditis
caused by daptomycin-nonsusceptible strains of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus with
evolving oxacillin susceptibility (the “seesaw ef-
fect”). Antimicrob Agents Chemother 2010;
54:3161-9.
17. Dhand A, Bayer AS, Pogliano J, Yang SJ, Bolaris
M, Nizet V,et al. Use of antistaphylococcal beta-
lactams to increase daptomycin activity in eradi-
cating persistent bacteremia due to
methicillinresistant Staphylococcus aureus: role
of enhanced daptomycin binding. Clin Infect Dis
2011; 53:158-63.
18. van Hal SJ, Lodise TP, Paterson DL. The clinical
significance of vancomycin minimum inhibitory
concentration in Staphylococcus aureus infec-
tions: a systematic review and meta-analysis. Clin
Infect Dis 2012; 54:755.
19. Riser MS, Bland CM, Rudisill CN, Bookstaver PB.
Cerebrospinal fluid penetration of high-dose dap-
tomycin in suspected Staphylococcus aureus
meningitis. Ann Pharmacother 2010; 44: 1832-5.
20. Estes KS, Derendorf H. Comparison of the phar-
macokinetic properties of vancomycin, linezolid,
tigecyclin, and daptomycin. Eur J Med Res 2010;
15(12): 533-43.
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):88-93
21. Safdar N, Andes D, Craig WA. In vivo pharmaco-
dynamics activity of daptomycin. Antimicrob
Agents Chemother 2004; 48: 63-8.
22. Smith K, Perez A, Ramage G, Gemmell CG, Lang
S. Comparison of biofilm-associated cell survival
following in vitro exposure of meticillin-resistant
Staphylococcus aureus biofilms to the antibiotics
clindamycin, daptomycin, linezolid, tigecycline and
vancomycin. Int J Antimicrob Agents 2009;
33(4):374-8.
23. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T,
Alder J. Inhibition of daptomycin by pulmonary
surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J
Infect Dis 2005; 191: 2149-52.
24. Kazory A, Dibadj K, Weiner ID. Rhabdomyolysis
and acute renal failure in a patient treated with
daptomycin. J Antimicrob Chemother 2006; 57:
578-9.
25. Miller BA, Gray A, Leblanc TW, Sexton DJ, Mar-
tin AR, Slama TGl. Acute eosinophilic pneumonia
secondary to daptomycin: a report of three cases.
Clin Infect Dis 2010; 50: e63-e68.
26. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, Fowler VG
Jr, Tleyjeh IM, Rybak MJ, et al; American Heart
Association Committee on Rheumatic Fever, En-
docarditis, and Kawasaki Disease of the Council
on Cardiovascular Disease in the Young, Council
on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascu-
lar Surgery and Anesthesia, and Stroke Council.
Infective endocarditis in adults: diagnosis, antimi-
crobial therapy, and management of complica-
tions: a scientific statement for healthcare
professionals from the American Heart Associa-
tion. Circulation 2015;132(15):1435-86.
27. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin
SK, Gorwitz RJ, et al. “Clinical Practice Guidelines
by the Infectious Diseases Society of America for
the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylo-
coccus Aureus Infections in Adults and Children:
Executive Summary,” Clin Infect Dis 2011;
52(3):285-92.
28. Haselden M, Leach M, Bohm N. Daptomycin dos-
ing strategies in patients receiving thrice-weekly
intermittent hemodialysis. Ann Pharmacother
2013;47(10):1342-7.
29. Lipsky BA, Stoutenburgh U. Daptomycin for treat-
ing infected diabetic foot ulcers: evidence from a
randomized, controlled trial comparing dapto-
mycin with vancomycin or semi-synthetic peni-
cillins for complicated skin and skin-structure
infections. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 240-
5.
30. Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, Perri MB,
Donabedian S, Zervos MJ. Daptomycin versus
vancomycin for bloodstream infections due to me-
thicillin-resistant Staphylococcus aureus with a
high vancomycin minimum inhibitory concentra-
tion: a case control study. Clin Infect Dis 2012; 5
4: 51-8.
31. Murray KP, Zhao JJ, Davis SL, Kullar R, Kaye KS,
Lephart P. Early use of daptomycin versus van-
comycin for methicillin-resistant Staphylococcus
93
aureus bacteremia with vancomycin minimum in-
hibitory concentration >1 mg/L: a matched cohort
study. Clin Infect Dis 2013;56: 1562-9.
32. Weston A, Boucher HW. Early high-dose dapto-
mycin for methicillin-resistant Staphylococcus au-
reus bloodstream infections with elevated
vancomycin minimum inhibitory concentrations:
ready for prime time? Clin Infect Dis 2013;
56:1570-2.
33. Sakoulas G, Golan Y, Lamp KC, Friedrich LV,
Russo Rl. Daptomycin in the treatment of bac-
teremia. Am J Med. 2007; 120: S21-S27.
34. Munita JM, Murray BE, Arias CA. Daptomycin for
the treatment of bacteraemia due to vancomycin-
resistant enterococci. Int J Antimicrob Agents
2014; 44: 387-95.
35. Gonzalez-Ruiz A, Seaton RA, Hamed K. Dapto-
mycin: an evidence-based review of its role in the
treatment of Gram-positive infections. Infect Drug
Resist 2016; 9: 47-58.
36. Berbari EF, Kanj SS, Kowalski TJ, Darouiche RO,
Widmer AF, Schmitt SK, et al. Infectious Dis-
eases Society of America. 2015 Infectious Dis-
eases Society of America (IDSA) Clinical Practice
Guidelines for the diagnosis and treatment of na-
tive vertebral osteomyelitis in adults. Clin Infect
Dis 2015;61(6):e26-e46.
37. Lefebvre M, Jacqueline C, Amador G, Le
Mabecque V, Miegeville A, Potel G, et al. Efficacy
of daptomycin combined with rifampicin for the
treatment of experimental meticillin-resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) acute os-
teomyelitis. Int J Antimicrob Agents 2010; 36: 542-
4.
38. Byren I, Rege S, Campanaro E, Yankelev S,
Anastasiou D, Kuropatkin G, et al. Randomized
controlled trial of the safety and efficacy of dapto-
mycin versus standard-of-care therapy for man-
agement of patients with osteomyelitis associated
with prosthetic devices undergoing two-stage re-
vision arthroplasty. Antimicrob Agents Chemother
2012;56: 5626-32.
39. Vena A, Falcone M, Comandini E, Meledandri M,
Novelli A, Campanile F , et al. Daptomycin plus
trimethoprim/sulfamethoxazole combination ther-
apy in post-neurosurgical meningitis caused by
linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis.
Diagn Microbiol Infect Dis 2013;76: 99-102.
40. Nguyen KT, Ritz D, Gu JQ, Alexander D, Chu M,
Miao V, et al. Combinatorial biosynthesis of novel
antibiotics related to daptomycin. Proc Natl Acad
Sci USA 2006; 103: 17462-7.
41. Mascio CTM, Mortin LI, Howland KT, van PADG,
Zhang S, Arya A, et al. In vitro and in vivo char-
acterization of CB-183,315, a novel lipopeptide
antibiotic for treatment of Clostridium difficile. An-
timicrob Agents Chemother 2012; 56: 5023-30.
42. D’ Urso de Souza Mendes C, de Souza Antunes
AM. Pipeline of known chemical classes of antibi-
otics. Antibiotics 2013;2(4):500-34.