Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):75-80
DERLEME
Fügen YÖRÜKa
a
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD,
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Ankara
Geliş Tarihi/Received: 16.01.2017
Kabul Tarihi/Accepted: 21.03.2017
Yazışma Adresi/Correspondence:
Fügen YÖRÜK
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD,
Ankara, TÜRKİYE
fugenyoruk@gmail.com
Copyright © 2017 by Türkiye Klinikleri
Tetrasiklinler ve Tigesiklin
ÖZE T Tetrasiklinler geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Direnç gelişimi nedeniyle, etkinlikleri
yıllar içerisinde giderek azalmıştır. Yine de bazı bakteri enfeksiyonlarında ilk tercih antibiyo-
tik olmaya devam etmektedirler. Bir tetrasiklin derivesi olan tigesiklin metisilin dirençli Staphy-
lococcus aureus, vankomisin dirençli enterokok gibi dirençli bakteriler de dahil geniş etki
spektrumuna sahiptir. Ayrıca çoklu ilaç direnci gösteren K. pneumoniae ve Acinetobacter spp.
de etkinliği vardır. Ancak yakın zamanda yapılan meta-analizlerde, tigesiklinle tedavi
edilen hastalarda (özellikle ventilatörle ilişkili pnömoni hastalarında) artmış ölüm riski belirtil-
miştir.
Anahtar Kelimeler: Tetrasiklin; tigesiklin
ABSTRACT Tetracyclines are broad spectrum antibiotics. Due to resistant development, the effi-
cacy of tetracyclines decreased over the years. However, they are still first line agents in some bac-
terial infections. Tigecycline, which is a tetracycline derivative, has a broad spectrum activity
including resistant bacteria such as; methicillin resistant Staphylococcus aureus and vancomycin re-
sistant enterococci. It also shows activity to multi drug resistant K. pneumoniae and Acinetobacter
spp. However recent meta-analysis suggested increased risk of death in patients (especially venti-
lator associated pneumonia patients) treated with tigecycline.
Keywords: Tetracycline; tigecycline
TETRASİKLİNLER
lk tetrasiklin 1948’de Streptomyces aureofaciens’ten elde edilen klortetrasik-
lindir. Daha sonra oksitetrasiklin, tetrasiklin ve demetilklortetrasiklin gibi diğer
doğal tetrasiklinler elde edilmiştir. Daha sonra yarı sentetik tetrasiklinler olan
metasiklin, doksisiklin ve minosiklin kullanıma girmiştir. Bugün en çok kullanılan
tetrasiklin grubu antibiyotikler; oksitetrasiklin, tetrasiklin, doksisiklin ve minosik-
lindir. Klortetrasiklin, topikal kullanım dışında bugün artık kullanılmamaktadır.
Tetrasiklin grubu antibiyotikler, antibakteriyel spektrumları açısından belirgin fark-
lılık göstermemekle birlikte, aralarında önemli farmakokinetik farklılıklar vardır.
KİMYASAL YAPI
Tetrasiklin grubu antibiyotiklerin ana yapısında, dört halkalı bir hidronaftasen çe-
kirdeği bulunur. Tetrasiklin analogları, bu çekirdek yapının beşinci, altıncı ve ye-
dinci pozisyonlarındaki farklılıklara göre birbirlerinden ayırdedilirler.
75
Fügen YÖRÜK
ETKİ MEKANİZMASI
Tetrasiklinler terapötik konsantrasyonlarda bakteriosta-
tik etki gösterirler. Bakteri hücresinde, tetrasiklinler ri-
bozomal 30S subünite reversibl olarak bağlanırlar ve
aminoaçil-tRNA’nın, mRNA-ribozom kompleksine bağ-
lanması engellenir. Böylece uzayan peptid zincirine yeni
amino asit eklenemez ve bakteri hücresinde protein sen-
tezi durur. Ayrıca mitokondriyal 70S ribozomal alt bi-
rimlere bağlanarak mitokondriyal protein sentezini
inhibe ederler. Tetrasiklinlerin ökaryotik parazitlere
olan etkisi, bu yolla açıklanmaya çalışılmaktadır. Mito-
kondrisi olmayan mikroorganizmalara gösterdiği antip-
rotozoal aktivitenin mekanizması bilinmemektedir.1
ANTİMİKROBİYAL ETKİNLİK
Tetrasiklinlerin antimikrobik etki spektrumu birbiri ile
çok benzerdir. Lipofilik özellik gösteren tetrasiklin ana-
logları, hidrofilik olanlardan daha aktiftirler. Bu açıdan
minosiklin ve doksisiklin en aktif olan tetrasiklinlerdir.
Tetrasiklinler gram pozitif ve gram negatif bakterilere,
aerop ve anaerop mikroorganizmalara, spiroketler, ri-
ketsiya, klamidya ve mikoplazma türlerine etki göstere-
bilen geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Tetrasiklinlerin
antimikrobik etkinliği Tablo 1’de gösterilmiştir.
Tüm tetrasiklin derivelerinin etki spektrumları
genel olarak birbirine benzerdir. Mikrobiyoloji laboratu-
varında tüm diğer analogların duyarlılığını belirlemek
üzere tetrasiklin kullanılır. Çeşitli aerop ve fakültatif
anaerop mikroorganizmalar tetrasiklinlerin etki spektru-
muna girmekle birlikte, bu bakterilerin enfeksiyonlarında
kullanılmak üzere daha etili antibiyotikler bulunmakta-
dır. Pnömokok ve Haemophilus influenzae’ya etkisi ne-
deniyle sinuzit ve kronik bronşitin akut alevlenmesinde
TABLO 1: Tetrasiklinlerin etkili olduğu mikroorganizmalar.
Streptococcus pyogenes Borrelia burgdorferi
Streptococcus pneumoniae Leptospira türleri
Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum
Neisseria meningitidis Ricketsia türleri
Haemophilus influenzae Chlamydia türleri
Pseudomonas pseudomallei Mycoplasma türleri
Campylobacter jejuni Actinomyces
Brusella türleri Anaerop ve mikroaerofilik streptokoklar
Vibrio cholerae Fusobacterium
Vibrio parahaemolyticus Propionibacterium
Yersinia enterocolitica
Yersinia pestis
76
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):75-80
kullanımı gündeme gelebilir. Gonokok ve meningokoklar
oldukça duyarlıdır. Ancak penisilin dirençli gonokolar
genellikle tetrasikline de dirençlidir. İdrarda ulaştığı kon-
santrasyonla, toplum kökenli Escherichia coli suşlarını in-
hibe eder ve komplike olmayan akut üriner sistem
enfeksiyonu ile akut uretral sendrom tedavisinde yeri ola-
bilir. Penisilin dirençli pnömokoklarda, tetrasiklin direnci
genellikle yüksektir. Gonokok ve meningokoklar tetra-
sikline son derece duyarlı olmakla birlikte, penisilin G’ye
dirençli gonokoklar tetrasiklinlere de dirençlidir. Pseu-
domonas pseudomallei genellikle duyarlıdır ve Brucella
cinsi bakterilerin duyarlılığı yüksektir. Vibrio cholerae,
Vibrio vulnificus ve diğer vibriolar genellikle duyarlıdır
ve bu bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların tedavi-
sinde, tetrasiklinler önemli bir seçenektir. Borrelia burg-
dorferi dahil pek çok patojen spiroket, tetrasikline
duyarlıdır. Tetrasiklinlerin etkili olduğu diğer mikroor-
ganizmalar arasında; riketsiya, klamidya ve mikoplazma-
lar yer alır. Bazı protozoalara da (Plazmodyum türleri ve
Entamoeba histolytica) sınırlı etkinliği vardır. Tigesiklin,
eski tetrasiklinlere dirençli mikroorganizmalar (VRE,
MRSA) da dahil olmak üzere, çeşitli klinik izolatlara
güçlü in vitro etkinlik gösterir.1-4
DİRENÇ MEKANİZMASI
Tetrasiklin (tet) direnç genlerinin kodladığı proteinler,
iki temel mekanizma ile dirence yol açar. Bunlardan biri
antibiyotiğin bakteri hücresinden enerji bağımlı olarak
uzaklaştırılması (efluks pompa), diğeri de ribozomal ko-
runmadır. Bazen her iki mekanizma birlikte çalışır. E.
coli Tet B determinantı ve S. aureus Tet K determinantı
efluks pompa ile dirence neden olan determinantlar ola-
rak gösterilebilir. Tetrasiklinlerin ribozomlara bağlana-
maması nedeniyle meydana gelen dirence örnek olarak
da Neisseria türlerindeki Tet M determinantı verilebilir.
Protozoalarda bugüne kadar tetrasiklin direnci saptan-
mamıştır. Bunun muhtemel nedeni tetrasiklinin antip-
rotozoal bir ajan olarak kullanımının sınırlı olmasıdır.
Benzer şekilde, zorunlu intrasellüler patojenler olan kla-
midya ve riketsiyanın da insanlarda tetrasikline dirençli
suşu saptanmamıştır.1,5 Grup A ve B streptokoklarda,
pnömokoklarda tetrasiklin direnci giderek artan oranda
bildirilmektedir. Stafilokok suşları arasında da tetrasik-
lin direnci sıktır. Vibrio cholerae O1 El-Tor biyotipi ile
tetrasiklin dirençli kolera salgınları meydana gelmiştir.6
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
Tetrasiklin analogları farmakolojik özelliklerine göre üç
gruba ayrılır:
Fügen YÖRÜK Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):75-80

a) Kısa etkililer; klortetrasiklin, tetrasiklin ve oksi-

TABLO 2: Tetrasiklinlerin farmakokinetik özellikleri.
tetrasiklin
b) Orta etkililer; demeklosiklin ve metasiklin GI sistem Proteine İdrarla
absorpsiyonu bağlanma t 1/2 atılım
c) Uzun etkililer; doksisiklin ve minosiklin.
Antibiyotik (%) (%) (saat) (%)
Tetrasiklinlerin farmakokinetik özelliklerine iliş- Oksitetrasiklin 58 35 9 70
kin parametreler Tablo 2’de belirtilmiştir.2 Doksisiklin Tetrasiklin 77 65 8 60
ve minosiklin en fazla lipofilik özelliğe sahip tetrasiklin- Demeklosiklin 66 91 12 39
lerdir. Bu nedenle dokulara iyi penetrasyon gösterirler. Metasiklin 58 90 14 60
Oral yoldan uygulandıklarında %90-95 oranında absorbe Doksisiklin 93 93 18 42
olurlar. Minosiklin 95 76 16 6

Tetrasiklinler esas olarak jejenumun yukarı kıs- t 1/2: Yarılanma ömrü.

mından absorbe edilirler. Gastrointestinal sistemden kıs-
men absorbe olmaları ve karaciğerden itrah edilmeleri
nedeniyle tetrasiklinler kolon mikoflorasında bozukluğa TABLO 3: Tetrasiklinlerin preparat isimleri.
yol açarlar. Barsak florasında en az bozukluğa yol açan
Oksitetrasiklin: Terramycin®
minosiklindir. Tetrasiklinler plazma proteinlerine deği-
Tetrasiklin: Tetra®, Tetralet®, Fosfosiklin®, Ultratet®, Tetramin®, Panten®,
şik oranlarda bağlanırlar. Plazma proteinlerine en az
Devasiklin®
bağlanan oksitetrasiklin, en fazla bağlananlar doksisik-
Doksisiklin: Tetradox®, Monodoks®, Etidoks®
lin, metasiklin ve demeklosiklindir. Tetrasiklinler, saf-
Minosiklin: Minocin®
rada plazmadakinin 5-20 katı, yüz sinüsleri ve sinovya
sıvısında plazmadakine eşit konsantrasyonlarda bulunur.
Minosiklin ve doksisiklin gibi tetrasiklinler, lipofilik ol-
KLİNİK KULLANIM
maları nedeniyle dokulara ve vücut salgılarına iyi pe-
netre olurlar. Minosiklin, gözyaşı ve tükrükte yüksek Tetrasiklinlerin ilk seçilecek ilaç olduğu durumlar Tablo
konsantrasyonlara ulaşır bu nedenle de menengokok ta- 4’de verilmiştir. Bunların dışında tetrasiklinler akne,
şıyıcılığının tedvisinde önerilir. Tetrasiklinler beyin Lyme hastalığı, mikoplazma pnömonisi, tularemi gibi
omurilik sıvısına (BOS) plazmadakinin %10 veya daha enfeksiyonların tedavisinde alternatif ilaç olarak seçile-
azı konsantrasyonda geçerler; bu nedenle BOS konsant- bilirler.
rasyonları yetersizdir.3 Riketsiya enfeksiyonlarında tetrasiklinler en fazla
tercih edilen antibiyotiklerdir. Tetrasiklinler veba teda-
Tüm tetrasiklinler kalsiyum, demir ve magnezyum
visinde streptomisin ile, bruselloz tedavisinde strepto-
ile şelat oluşturur ve birlikte kullanılmaları halinde, tet-
misin veya rifampin ile, P. pseudomallei’nin neden
rasiklinlerin emilimi azalır.
olduğu melioidoziste, kloramfenikol ile kombine edile-
Tetrasiklinlerin Tablo 2’de belirtilen yarılanma rek kullanılır.
ömürleri dikkate alındığında; oksitetrasiklin 6-8 saat ara-
Sifiliz tedavisinde, hastanın penisilin allerjisi varsa
lıklarla, doksisiklin ise 12-24 saat aralıklarla kullanılabi-
tetrasiklinler alternatif ilaç olabilirler. Duyarlı gonokok
lir.
enfeksiyonu, aktinomikoz, şarbon, Vincent anjini teda-
Tetrasiklin ve oksitetrasiklinin 500 mg’lık veya
doksisiklin ve minosiklinin 200 mg’lık oral tek dozları
TABLO 4: Tetrasiklinlerin ilk seçilecek ilaç olduğu durumlar.
ile serumda 2 saat içerisinde 3-5 mcg/ml’lik konsantras-
yona ulaşılır. Bu antibiyotikler belirtilen dozlarda intra- Bruselloz (streptomisin veya rifampin ile birlikte)
venöz yoldan uygulandığında, ulaşılan konsantrasyonlar Kolera
oral uygulamadan daha yüksektir. Tetrasiklinlerin in- Klamidyal enfeksiyonlar ( psittakoz, trahom, pelvik inflamatuar hastalık,
tramüsküler uygulamaları çok ağrılı olduğundan, bu non gonokoksik uretrit )
yolla uygulama önerilmemektedir. Leptospiroz

Tetrasiklinler fetüse ve anne sütüne geçerler; kemik Granüloma inguinale

ve dişlerde birikirler. Tetrasiklin analoglarının preparat Borrelia recurrentis

isimleri Tablo 3’de belirtilmiştir. Riketsiya enfeksiyonları

77
Fügen YÖRÜK
visinde tetrasiklinler yine penisiline alternatif olarak
kullanılabilirler.
Salmonella, Shigella, E. coli suşlarında plazmidle
aktarılabilen tetrasiklin direncine sık rastlanır. Kleb-
siella, pseudomonas, proteus suşları da tetrasiklinlere
dirençlidir. Stafilokok, streptokok ve enterokok en-
feksiyonlarının tedavisinde, yüksek orandaki dirençli-
lik nedeniyle tetrasiklinlerin yeri yoktur. Entamoeba
histolytica, tetrasiklinlere duyarlı olmakla birlikte ami-
biyaziste tek ilaç olarak değil, antiprotozoer ilaçlarla
kombine edilerek kullanılır. Plasmodium falciparum sıt-
masında tetrasiklin, kinin sülfatla kombine edilerek kul-
lanılabilir. Yersinia pestis, Francisella tularensis, Bacillus
anthracis, Mycoplasma türlerinin neden olduğu enfeksi-
yonlarda da tetrasiklinler etkilidir.4
Tetrasiklinlerin uygulama dozu; kısa etkili bileşik-
ler olan tetrasiklin ve oksitetrasiklin 6 saat ara ile 250-
500 mg verilir. Sekiz yaşın üzerindeki çocuklarda günlük
uygulama dozu 25-50 mg/kg’dır. Uzun etkili bileşikler-
den doksisiklin ve minosiklin ilk gün 12 saat ara ile 100
mg, sonraki günlerde günde 100-200 mg uygulanır. Sekiz
yaşından büyük, 45 kg’ın altındaki çocuklara 2.2
mg/kg’lık doz, ilk gün 12 saat ara ile sonraki günlerde
günde tek doz verilir.
Böbrek yetmezliği olanlarda yalnızca doksisiklin
için doz ayarlamasına gerek yoktur. Karaciğer hastalığı
olanlarda tetrasiklinler, hepatotoksik yan etkileri nede-
niyle kullanılmamalıdırlar. Gebelerde, laktasyon döne-
minde ve 8 yaşın altındaki çocuklarda yan etkileri
nedeniyle tetrasiklinler kullanılmamalıdır.
YAN ETKİLERİ
1) Gastroi ntestinal yan etkiler: Tetrasiklin grubu
ilaç kullananlarda bulantı, kusma, anoreksi ve ishal sık
görülen yan etkilerdendir. Tetrasiklinlerle birkaç gün-
lük tedaviden sonra barsakta Candida cinsi mantarlar
hakim duruma geçer. Oral veya vajinal candida enfeksi-
yonu, tedavi gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Flora
bozukluğuna bağlı ishalin yanısıra, Clostridium diffici-
le’e bağlı psödomembranöz kolit de görülebilir. Mino-
siklin, doksisiklin gibi tetrasiklinler barsaktan tama
yakın absorbe edildiğinden, barsak florasını diğer tetra-
siklinler kadar bozmazlar.
2) Diş ve kemi klere yan etki: Tetrasiklinler yeni
oluşan diş ve kemiklerdeki kalsiyuma kolayca bağlanır
ve birikirler. Bu birikme sonucunda diş ve kemiklerde
kahverengi lekelenme meydana gelir. Tetrasiklinlerin
kalıcı dişler üzerindeki renklenme etkisi, antibiyotiğin
78
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):75-80
total uygulama dozu ile ilişkilidir. Gebelikte tetrasiklin
kullanımı ile fötal diş ve kemiklerde renk değişikliğine
ilaveten, gelişme bozukluğu ve kemik defomiteleri de
olabilir. Bebek ve 8 yaşın altındaki çocuklarda tetrasik-
linler, dişlerin mine ve dentin tabakalarında hipoplaziye;
dolayısıyla kalıcı dişlerde gelişme bozukluğuna yol açar-
lar. Bu nedenle de gebelere ve 8 yaşından küçük çocuk-
lara tetrasiklin verilmemelidir.
3) Hepatotoksik yan etki: Önceden karaciğer fonk-
siyon bozukluğu olan kişilerde ve gebe kadınlarda yük-
sek doz tetrasiklin verilmesi ile karaciğerde yağlı
dejenerasyon meydana gelebilir. Böbrek yetmezliği olan-
larda, tetrasiklinlerin vücutta birikmesi de hepatotoksik
etkiyi artırır.
4) Nefrotoksik yan etki: Böbrek fonksiyon bozuk-
luğu olan kişilere yüksek dozda veya uzun süreli tetra-
siklin verilmesi ile asidoz, azotemi, hiperfosfatemi ve
elektrolit dengesi bozukluğu meydana gelebilir. Bu yan
etkilere doksisiklin alanlarda daha az rastlanır.
5) Hipersensitiviteye bağlı yan etkiler: Tetrasiklin-
ler; ürtiker, anjiyonörotik ödem, eksfoliyatif dermatit
gibi yan etkilere nadiren neden olabilirler. Özellikle de-
meklosiklin ve doksisiklin ile fotosensitivite gelişmesi
sonucu, cilt renginde koyulaşma, dermatit, onikoliz
meydana gelebilir. Minosiklin kullanımına bağlı olarak
SLE benzeri sendrom gelişimine dair yayınlar vardır.
6) Sa ntral sini r sistemi ya n etki leri: Minosiklin,
lipid çözünür bir tetrasiklin olduğundan, santral sinir
sistemine penetre olarak yan etki meydana getirebilir.
Minosiklin kullananlarda en sık rastlanan yan etki, ves-
tibuler toksisiteye bağlı olarak gelişen vertigodur. Bu
ilacı kullananlarda baş dönmesi, bulantı, denge bozuk-
luğu kulak çınlaması gibi yakınmalara sık rastlanır.
7) Tromboflebit: Tetrasiklinlerin intravenöz yoldan
uygulanması ile tromboflebit gelişebilir.
8) Hematolojik yan etkiler: Tetrasiklinlerin barsak
florasını bozması sonucu, barsakta K vitamin sentezi aza-
lır ve kanama eğilimi meydana gelebilir. Tetrasiklinler
nadiren nötropeni ve hemolitik anemiye yol açabilirler.
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Tetrasiklinler, penisilinlerle birlikte parenteral uygu-
landıklarında, penisilinlerin bakterisidal etkisini azal-
tabilirler; bu nedenle birlikte kullanılmamalıdırlar.
Karbamazepin, fenitoin ve barbitüratlar doksisiklinin ka-
raciğerde yıkımını hızlandırırlar ve yarılanma ömrünü
yaklaşık %50 kısaltırlar. Bir anestezik olan metoksifluran
ve potent diüretikler, tetrasiklinlerin nefrotoksik etki-
Fügen YÖRÜK
sini artırırlar. Tetrasiklinler, oral antikoagülanların et-
kisini potansiyalize ederler.
Besinler içerisinde bulunan iki ve üç değerli metal
bileşikleri (kalsiyum, demir, çinko,aluminyum, magnez-
yum gibi), gastrointestinal sistemde tetrasiklinlerle şelat
oluşturarak tetrasiklinlerin absorpsiyonunu engellerler.
Antiasit olarak kullanılan kalsiyum, magnezyum ve alu-
minyum bileşikleri ve anemi tedavisinde kullanılan
demir bileşikleri, tetrasiklinlerin absorpsiyonunu önemli
ölçüde azaltırlar. Bu nedenle tetrasiklin grubu antibiyo-
tikler süt, yoğurt ve mandra ürünleri gibi kalsiyumdan
zengin besinlerle birlikte kullanılmamalıdır.3
TİGESİKLİN
Yapısal olarak tetrasiklinlere benzer olan tigesiklin, gli-
silsiklin sınıfı bir antibiyotiktir. Tigesiklinde de tetrasik-
linler gibi dört halkalı karbosiklik çatısı bulunur. Bu
çatının D-9 pozisyondaki değişiklik ile tigesiklinin etki
spektrumu genişlemiştir. Ayrıca bu değişiklikle bakteri-
lerin efluks pompa ve ribosomal korunma ile sağladığı
direnç mekanizmalarına dayanıklı hale gelmiştir.
ANTİMİKROBİYAL ETKİNLİK
Tigesiklin klinikte zor tedavi edilen mikroorganizmaları
neden olduğu enfeksiyonlar için geniş spektrumlu etkiye
sahiptir. Gram pozitif ve gram negatif aerop mikroor-
ganizmalar, anaerop ve atipik mikroorganizmalara et-
kinliği vardır. Metisilin dirençli S. aureus (MRSA),
vankomisin dirençli enterokok (VRE) türleri, geniş
spektrumlu beta laktamaz (GSBL) üreten Enterobacte-
riaceae türleri, Acinetobacter baumanii bunlar arasında
sayılabilir. Tigesiklinin Fusobacterium türleri, Prevotella
türleri, Peptostreptococcus türleri ve Bacteroides
türlerine karşı anaerop etkinliği ve Legionella spp,
Mycoplasma spp, Chlamydia spp gibi atipik bakterilere
de etkinliği vardır. Pseudomonas aeruginosa, Providen-
cia türleri, Morganella morganii, Proteus türlerine etkili
değildir.4,7 Tigesiklin, bakteriyostatik etkili bir antibiyo-
tiktir. Tigesiklinin toksik yan etkilerinin az olması ve
pek çok kritik hastada doz ayarı gerektirmemesi klinik
kullanımdaki önemli avantajlarıdır.
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER
Tigesiklin, enfeksiyon etkeni mikroorganizmaya zamana
bağlı etki gösterir ve uzun antibiyotik sonrası etkiye
(post-antibiotic effect) sahiptir. Tigesiklinin in vivo et-
kisi ile en iyi paralellik gösteren farmakokinetik/farma-
kodinamik parametre; 24 saatte eğri altında kalan alanın
79
Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):75-80
(AUC), minimum inhibitor konsantrasyona oranıdır
(AUC/MİK).
Tigesiklin plazma proteinlerine %71-89 oranında
bağlanır. Dokulara dağılımı iyidir. Serum konsantras-
yonunun yaklaşık 38 katına safra kesesinde, 2.1 katına
kolonda, 78 katına alveolar hücrelerde, 8.6 katına akci-
ğerlerde ulaşır. Tigesiklin vücutta fazla metabolize
olmaz. Alınan total dozun %59’u safra ve dışkı yoluyla,
%32’si renal yolla atılır.
50 mg’lık tigesiklin ile multipl doz uygulamasını ta-
kiben 10. günde serumda ulaşılan maksimum konsant-
rasyon (Cmax) 0.621 mcg/ml, yarılanma ömrü (t1/2) 36.9
saat olarak bulunmuştur. Bu uzun yarılanma ömrü saye-
sinde günde tek doz kullanım kolaylığı vardır.
KLİNİK KULLANIM
Tigesiklin, FDA tarafından 18 yaşın üstündeki kişilerde
komplike cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları ve komp-
like intraabdominal enfeksiyonların tedavisinde kulla-
nılmak üzere Haziran 2005’te onay almıştır. Tigesiklin
2008 yılında FDA tarafından, erişkinlerde toplum kö-
kenli bakteriyel pnömoni tedavisinde kullanılmak için
de onay almıştır.
Komplike cilt ve yumuşak doku enfeksiyonu (selü-
lit, yara enfeksiyonu, enfekte ülser ve yanık gibi) olan
hastalar randomize edilmiş. Bir gruba, 100 mg tigesiklin
yükleme dozunu takiben 12 saat ara ile 50 mg tigesiklin
verilirken diğer gruba 1gr vankomisin + 12 saat ara ile 2
gr aztreonam 14 gün süreyle uygulanmış. Tigesiklin gru-
bunda hastaların %79,7’sinde tedavi başarısı elde edilir-
ken vankomisin+aztreonam grubunda bu oran %81,9
olarak bulunmuş.8
Tigesiklinin komplike intraabdominal enfeksiyon-
larda etkinliğini değerlendiren Faz III çalışmada, hasta-
lar tigesiklin (100 mg yükleme dozunu takiben 12 saat
ara ile 50 mg) veya imipenem-silastatin (6 saat ara ile 500
mg) 5-14 gün süreyle kullanmış. Tigesiklin grubunda te-
davi başarısı %86,7, imipenem-silastatain grubunda
%87,1 bulunmuş.9
Her iki klinik çalışmada da tigesiklin alan hasta-
larda daha çok gastrointestinal sistem yan etkileri gö-
rülmüştür. Tigesiklin yapı olarak tetrasiklin grubuna
benzediği için yan etkileri de tetrasiklin grubu antibiyo-
tiklere benzemektedir.
Tigesiklinin toplum kökenli bakteriyel pnömoni
tedavisinde onaylanması; tigesiklin ve levofoksasinin
karşılaştırıldığı Faz III, randomize, çift kör çalışmaya da-
yandırılmıştır. Çalışmada 800’den fazla toplum kökenli
Fügen YÖRÜK Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):75-80

pnömoni hastası değerlendirilmiş ve iki tedavi grubu UYGULAMA DOZU

arasında hastanede yatış süresi, ortalama antibiyotik kul-
lanım süresi ve tekrar hastaneye yatış gerekliliği açısın-
dan anlamlı fark bulunmamıştır.
Çoklu ilaç direnci nedeniyle tedavisi sorunlu mik-
roorganizma (karbapenamaz üreten K. pneumoniae,
Acinetobacter spp.) enfeksiyonlarında, kombinasyon te-
davisinde tigesiklinin endikasyon dışı kullanımı gün-
deme gelmiştir. Polimiksinlerin tigesiklinle kombine
kullanımının daha iyi sonuç verdiğini gösteren çalışma-
lar bulunmaktadır.10,11 Ancak ventilatörle ilişkili pnö-
moniler ve kan akımı enfeksiyonları söz konusu
olduğunda tigesiklinin pulmoner ve serum konsantras-
yonlarının yetersiz olduğu unutulmamalıdır.12
GÜVENİLİRLİK
FDA’nın tigesiklin kullanımına ilişkin olarak yayınladığı
yeni uyarı yazısında (9-27-2013); tigesiklinin FDA onaylı
kullanımlarında da, onay dışı kullanımlarında olduğu gibi
artmış mortalite riskine dikkat çekilmiştir. Özellikle tige-
siklinin giderek artan endikasyon dışı kullanımlarında ve
ciddi seyirli enfeksiyonlarda bu uyarıyı akılda bulundur-
mak yararlı olacaktır (http://www.fda. gov/ Drugs/Drug-
Safety/ucm369580.htm). Alternatif tedavilerin mümkün
olmadığı durumlar için tigesiklinin rezervde tutulması
önerilmiştir. Diyabetik ayak enfeksiyonu ve sağlık bakımı
ile ilişkili pnömoni (ventilatörle ilişkili pnömoni) durum-
larında tigesiklin kullanımı önerilmemektedir.
Tigesiklinin önerilen uygulama dozu; 100 mg’lık yük-
leme dozunu takiben 12 saat ara ile 50 mg’ın infüzyon
şeklinde 30-60 dakikada verilmesi şeklindedir. Tigesik-
linin oral formu bulunmamaktadır.
Az sayıda hasta ile yapılmış hastane kökenli pnö-
monide yüksek doz (150-200 mg/gün) tigesiklin kulla-
nımının yararına ilişkin veri bulunmakla birlikte, bu
endikasyonda kullanımı önerilmemektedir.13
YAN ETKİLER
Klinik çalışmalarda tigesiklinle ilişkili olarak bildirilen
en önemli yan etki; bulantı ve kusmadır. Antiemetik te-
davilerle bu yan etkinin üstesinden gelinebilmektedir.
Tetrasiklin grubu antibiyotiklerle ilişkili olarak bili-
nen yan etkilerden biri olan pankreatit, tigesiklin ile
de görülebilmektedir. Pankreatite ait klinik belirti ve
bulguların saptandığı hastalarda, tigesiklinin kesilmesi
düşünülmelidir. Tigesiklin tedavisi alan hastalarda
total bilirubin artışı, transaminaz yüksekliği, protrom-
bin zamanında artış bildirilmiştir. Ciddi hepatik fonk-
siyon bozukluğu ve hepatik yetmezlik nadir de olsa
görülebilir. Karaciğer fonksiyonlarında bozulma
olan hastalar yakından izlenmeli ve tedavi kesilmesi
düşünülmelidir. Steven-Johnson tip reaksiyon dahil
döküntü, hematolojik yan etkiler de nadiren bildiril-
miştir.

1. Standiford HC. Tetracyclines and chloram-
phenicol. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R
eds. Principles and Practice of Infectious Dis-
eases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone;
2010. p.336.
2. Altay G. Tetrasiklinler. İnfeksiyon Hastalık-
larında Antimikrobik Tedavi 3. Baskı. Ankara:
Antıp AŞ; 2000. p.66.
3. Kayaalp O. Tetrasiklinler. Tıbbi Farmakoloji
Cilt 1, 5. Baskı. Ankara: Feryal Matbaacılık;
1989. p.691.
4. Levison ME. Bacteria and antibacterial drugs:
Tetracyclines, Tigecycline. In: Porter RS, Ka-
plan Jl eds. The Merck Manual. 19th ed.
MerckCo Inc; 2011. p.1222-4.
5. Roberts MC, Schwarz S. Tetracycline and
chloramphenicol resistance mechanisms. In:
Mayers DL ed. Antimicrobial Drug Resistance.
Humana Press; 2009. p.183-93.
KAYNAKLAR
6. Karlsson MS, Reimer A, Folster JP, Walker M,
Dahourou G, Batra DG, et al. Drug-resistance
mechanisms in Vibrio cholerae O1 outbreak
strain, Haiti, 2010. Emerging Infectious Dis-
eases 2011; 17(11): 2151-4.
7. Kasbekar N. Tigecycline: A new glicylcycline
antimicrobial agent. Am J Health Syst Pharm
2006; 63(13): 1235-43.
8. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N, et al.
The efficacy and safety of tigecycline in the
treatment of skin and skin-structure infections:
results of 2 double-blind phase 3 comparison
studies with vancomycin-aztreonam. Clin In-
fect Dis 2005; 41(suppl 5): 341-53.
9. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, et al.
The efficacy and safety of tigecycline for the
treatment of complicated intra-abdominal in-
fections: analysis of pooled clinical trial data.
Clin Infect Dis 2005; 41(suppl 5): 354-67.
10. Hirsch EB, Tam VH. Detection and treatment
options for Klebsiella pneumonia carbapene-
mases (KPCs): an emerging cause of mul-
tidrug-resistant infection. Antimicrob
Chemother 2010; 12:12.
11. Qureshi ZA, Paterson DL, Potoski BA, et al.
Treatment outcome of bacteremia due to
KPC-producing Klebsiella pneumonia: superi-
ority of combination antimicrobial regimens.
Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(4):
2108-13.
12. Dixit D, Madduri RP, Sharma R. The role of
tigecycline in the treatment of infections in light
of the new black box warning. Expert Rev Anti
Infect Ther 2014;12(4): 397-400.
13. Gadjini H, Mc Govern PC, Yan JL, et al. Clin-
ical efficacy of two high tigecycline dosage
regimens vs. imipenem /cilastatin in hospital
acquired pneumonia: results of a randomized
phase II clinical trial. Clin Micrbiol Infect Dis
2012; 18 (suppl s3): 64. Abstract O405.

80