Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):117-20
DERLEME
Firdevs AKTAŞa
a
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD,
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Ankara
Geliş Tarihi/Received: 14.06.2016
Kabul Tarihi/Accepted: 21.03.2017
Yazışma Adresi/Correspondence:
Firdevs AKTAŞ
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD,
Ankara, TÜRKİYE
firdevsaktas@gmail.com
Copyright © 2017 by Türkiye Klinikleri
Sulfonamidler, Trimetoprim ve
Trimetoprim/Sulfametoksazol
ÖZET Günümüzde sulfonamidler çoğunlukla trimetoprimle birlikte trimetoprim/sulfametoksa-
zol 160 mg/800 mg sabit kombinasyonu olarak kullanılmaktadır. Trimetoprim ve sulfametoksa-
zol bakteriyel tetrahidrofolik asit sentezinde yer alan enzimleri ardışık olarak inhibe ederek etki
ederler. Her iki molekül bakteriyostatik olmasına karsın,kombinasyon şeklinde iki ardışık en-
zimi bloke ederek bakterisidal etki göstermektedir. Ko-trimoksazol olarak da adlandırılan tri-
metoprim/sulfametoksazol Stenotrophomonas maltophilia, Pneumocystis jirovecii, Listeria
monocytogenes enfeksiyonlarının tedavisinde, üriner sistem enfeksiyonları, prostatit, kronik bro-
nşit akut alevlenmeleri ve metisiline dirençli stafilokok deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında
etkindir. Sulfonamidlerin en sık görülen yan etkileri lökopeni, trombositopeni, akut hemolitik
anemi, bulantı, kusma, döküntü ve ateştir. Trimetoprim sulfametoksazolun yan etkileri de sulfo-
namidler gibidir.
Anahtar Kelimeler: Sülfonamidler; trimetoprim; trimetoprim-sulfametoksazol kombinasyonu
ABSTRACT Sulfonamides are most frequently used with trimethoprim as fixed dose combination
of 160 mg/800 mg of trimethoprim/sulfamethoxazole, today. The two components, trimethoprim
and sulfamethoxazole work sequentially to inhibit enzyme systems involved in the bacterial syn-
thesis of tetrahydrofolic acid. Although each agent alone is bacteriostatic, their blockade of two se-
quential enzymes results in bactericidal activity when combined Trimethoprim-sulphamethoxazole
,also known as co-trimoxazole, is useful in the treatment of Stenotrophomonas maltophilia, Pneu-
mocystis jirovecii, Listeria monocytogenes, urinary tract infections, prostatitis, acute exacerbations
of chronic bronchitis, methicillin-resistant staphylococcal skin and soft tissue infections and malar-
ial infections caused by susceptible organisms. The most common adverse reactions to sulfonamide
include leukopenia, thrombocytopenia, acute hemolytic anemia nausea, vomiting, rash, and fever.
The adverse effects of trimethoprim-sulphamethoxazoleare similar to those seen with sulfonamides
alone.
Keywords: Sulfonamides; trimethoprim; trimethoprim-sulfamethoxazole combination
ulfonamidler 1932’de keşfedilerek, 1935’te klinik kullanıma giren ilk antibi-
yotikler arasındadır. Sulfametoksazol ve sulfadiazin bu sınıf antibiyotiklerden
en çok tercih edilenleridir. Trimetoprim 1962’de klinik kullanıma girmiş, akut
üriner sistem enfeksiyonlarının profilaksisinde ve tedavisinde kullanılmıştır.1 Sul-
fonamidler yapısal olarak paraaminobenzoik aside (PABA) benzerler. Bu yapısal
benzerlik nedeniyle dihidropteroat sentetaz enzimini kompetetif inhibisyonla
bozarak, dihidrofolikasit sentezini ve tetrahidrofolik asit sentezini inhibe eder.
Trimetoprim (TMP) ise bakteriyel dihidrofolat redüktaz enzimini bağlanarak tet-
117
Firdevs AKTAŞ Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):117-20

rahidrofolik asit sentezini inhibe eder (Şekil 1).Trime-
toprimin sulfametoksazol ile 1/5 oranında kombine edil-
mesi ile elde edilen trimetoprim-sulfametoksazol
(TMP-SMZ) folik asid sentezini her iki aşamada da in-
hibe ederek etki eder.Trimetoprim ve sulfametoksazol
tek başına bakteriyostatik olmasına karsın,kombinasyon
şeklinde iki ardışık enzimi bloke ederek bakterisidal etki
göstermektedir. Sulfonamidler ve TMP gastrointestinal
kanaldan iyi absorbe edilirler. Sülfonamidler TMP’ye
göre plazma proteinlerine daha fazla bağlanır. Karaci-
ğerde metabolize olup, idrarla atılırlar. BOS dahil olmak
üzere tüm vücut sıvılarına ve dokulara iyi dağılır.1,2
ETKİ SPEKTRUMU
Sulfonamidler toksoplazmoz (sülfadiazin) ve nokardiya
enfeksiyonları dışında tek başlarına genellikle kullanıl-
mazlar. Sulfadoksin primetamin ile kombine olarak klo-
rokine dirençli Plasmodium falciparum sıtmasında
kullanılır. Gram negatif ve gram pozitif birçok bakteriye
etkili geniş spektrumlu Tablo 1 bir antibakteriyel olan
TMP-SMZ’e karşı direncin artması nedeniyle Pneu-
mocystis jirovecii pnömonisi dışında antibiyogramda du-
yarlılık gösterilmeden kullanılmamalıdır. Sulfonamid
lere bakterinin hedef enzimlerinde yapısal değişiklik so-
nucu ilaca afinitesinin azalması, hedef enzimlerin aşırı
sentezlenmesi yoluyla direnç gelişebilmektedir.
lum kökenli üriner sistem enfeksiyonlarında en sık
izole edilen bakteri olan E. coli de TMP-SMZ direnci
sırasıyla %41.1, %34 ve %43.1 bulunmuştur.4-6 Duyarlı
bakterilerin neden olduğu rekkürren üriner sistem en-
feksiyonlarında,akut sistit ve piyelonefrit olgularında
kullanılabilir. Trimetoprim prostat sekresyonlarında
yüksek konsantrasyonlara erişir. Duyarlı bakteriyel pa-
tojenlere bağlı bakteriyel prostatit, orşit ve epididimit te-
davisinde seçilebilir. Kadınlarda komplike olmayan akut
sistitte tek doz 1 veya 2 çift etkili tablet (DS TMP/SMZ
160/800 mg) kullanılabilir. Akut prostat ve üriner sistem
enfeksiyonlarında günlük dozu on iki saatte bir 2 tablet
veya 1 çift etkili tablet şeklindedir. TMP-SMZ, erişkin
ve çocukların kronik, tekrarlayan üriner enfeksiyonla-
rında baskılayıcı tedavi olarak günaşırı veya her gece
yatmadan önce yarım veya bir tablet kullanılır. Çocuk-
larda vezikoüreteral reflü ilişkili üriner sistem enfeksi-
yonu ataklarını önlemede etkindir. Cinsel ilişkiden sonra
kullanılarak ilişkili üriner enfeksiyon atakları önlenebi-
lir. Trimetoprim vajinal salgılarda yüksek konsantras-
yona eriştiğinden vaginal veya dışkı florasındaki dirençli
bakterilere rağmen tekrarlayan üriner enfeksiyonlara
karşı koruyuculuk sağlanabilmektedir.
TABLO 1: TMP-SMZ etki spektrumu.2
Solunum Sistemi patojenleri

KLİNİK KULLANIMLARI Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae
Üriner sistem enfeksiyonları. Dünyada ve ülkemizde üri- Moraxella catarrhalis
ner patojenlere artan TMP-SMZ direnci bu alanda kul- Pneumocystis jirovecii
lanımını sınırlamıştır. Direnç oranı %20’nin üstünde Üriner Sistem Patojenleri
olan toplumlarda ampirik olarak kullanılması önerilme- Escherichia coli
mektedir. Türkiye’den yapılan erişkin ve çocuklarda top- Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Enterobacter spp
Gastrointestinal Patojenler
Enterotoksijenik E. coli
Shigella spp.
Salmonella spp
Vibrio cholerae
Cyclospora cayatanensis
Isospora belli
Yersinia spp
Diğer Patojenler
Nocardia
Listeria monocytogenes
Stenotrophomonas maltophilia
ŞEKİL 1: Sulfonamid ve trimetoprimin folik asit sentezi üzerine etkileri.3 Mycobacterium marinum

118
Firdevs AKTAŞ Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):117-20

Solunum sistemi enfeksiyonları: İlk seçenek olma-
makla birlikte duyarlı bakterilerin neden olduğu akut
bronşit, pnömonit ve kronik bronşit alevlenmelerinde
kullanılabilir. Akut otit, eksternal otit ve sinüzitte alter-
natif olarak kullanılabilir. Ampisiline dirençli Haemop-
hilus influenzae ve Moraxella catarrhalis TMP-SMZ’ye
de dirençli olabilir.
Gastrointestinal enfeksiyonlar:Gastrointestinal pa-
tojenlere (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Vibrio
cholerae, enterotoksijenik E. coli) gelişen direnç nedeni
ile hiçbir enfeksiyonda ilk seçenek olarak kullanılama-
maktadır. Salmonella kronik taşıyıcılığını elimine ede-
bildiği gösterilmiştir.
Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Toplum kö-
kenli metisiline dirençli Staphylococcu aureus (MRSA)
suşları (USA300 klonu) TMP-SMZ’ye duyarlı oldu-
ğundan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları için iyi
bir seçenektir. Oral tedavi için iyi bir seçenek olması
nedeniyle MRSA antibiyogramlarında TMP-SMZ’nin
mutlaka bulunması gerektiği vurgulanmaktadır.7 Selülit,
impedigo, akne vulgaris ve topik permetrinle birlikte baş
bitinde kullanılabilir.
Cinsel yolla bulaşan enfeksi yonlar: Geçmişte go-
nore, şankroid ve Chlamydia enfeksiyonlarında kulla-
nılmakla birlikte artık bu enfeksiyonlarda önerilme
mektedir. Erkeklerle seks yapan erkeklerde deri ve mu-
koza yoluyla toplum kökenli MRSA geçişi bildirilmek-
tedir. Bu suşlar pek çok antibiyotiğe dirençli ancak
TMP-SMZ e duyarlıdır.Tedavisinde kullanılabilir.
Listeria profilaksisi için kullanılır. Listeria menenjitinde
etkindir. İzoniazid ve rifampinle birlikte lepra tedavi-
sinde kullanılabilir. Trimetoprim ve sulfonamidler
Whipple hastalığında da önerilmektedir. Plasmodium
falciparum, Isospora belli, Cryptosporidium Parvum ve
Cyclospora cayetanensis enfeksiyonlarında kullanılabi-
lir. HIV enfekte hastalarda TMP-SMZ profilaktik olarak
Toxoplasma ve bakteriyel enfeksiyonları önlemede öne-
rilmektedir.Toxoplasma enfeksiyonlarının tedavisinde
primetamin-sulfadiazine alternatif olarak kullanılabilir.
Q ateşi, Acanthamoeba menenjiti, melioidozis, nazofa-
rengeal Bodatella pertussis eradikasyonunda etkinliği
bildirilmiştir.
Sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyonların en önemli pa-
tojenlerinden biri olan çoklu dirençli Acinetobacter en-
feksiyonlarında kullanılabileceği, hatta kolistin dirençli
Acinetobacter suşlarının TMP-SMZ’ye duyarlı olabile-
ceği bildirilmektedir.8
TABLO 2: TMP-SMZ önemli yan etkileri.2
Allerjik Reaksiyonlar
Anafilaksi
Serum hastalığı
Ürtiker
Steven Johnson Sendromu
Döküntü
Eritema multiforme
Toksik epidermal nekrolizis

Pneumocystis jirovecii enfeksiyonları: TMP-SMZ Fotodermatit

Gastrointestinal Reaksiyonlar
immün yetmezliği olan hastalarda ve AIDS hastalarında
Pneumocystis pnömonisi (PCP) tedavisinde ilk seçenek-
Bulantı, kusma
İshal
tir. TMP-SMZ oral (8 saatte bir, iki çift etkili tablet) veya
Hepatotoksisite
i.v. (5 mg/kg TMP ve 25 mg/kg SMZ, 8 saatte bir) 3 hafta
Renal yetmezlik
süre ile önerilmektedir. TMP-SMZ, PCP primer ve se-
Trimetoprime bağlı geçici kreatinin yükselmesi
konder profilaksisinde de kullanılır. CD4 sayısı ≤200
Akut interstisyel nefrit
olan ve daha önce PCP geçirmiş olan HIV enfekte has-
Sulfametoksazol birikimine bağlı kristalüri
talara profilaktik olarak TMP-SMZ (her gün veya daha
Hiperkalemi (toplayıcı tubuluslerde sodyum kanallarının trimeto-
az yan etki için günaşırı bir adet çift etkili tablet) kulla-
prime bağlı blokajı)
nılmaktadır. Uzun süre kullanımını sınırlayan en önemli
Hematolojik reaksiyonlar
yan etkisi döküntü ve lökopenidir.
Pansitopeni
Diğer enfeksi yonlar: TMP/SMZ, rifampisin ve Anemi
tetrasiklinlerle birlikte Brucella endokarditi için iyi bir Agranulositoz
seçenektir. Nocardia, Mycobacterium chelonae, Myco- Trombositopeni
bacterium fortuitum tedavisi için de doğru bir seçimdir. Diğer
Son yıllarda dirençli suşlar bildirilmekle birlikte TMP- Başağrısı,konfüzyon, aseptik menenjit
SMZ Stenotrophomonas maltophilia enfeksiyonlarında Ateş
tercih edilen bir antibiyotiktir. Transplant alıcılarında Flebit

119
Firdevs AKTAŞ Turkiye Klinikleri J Inf Dis-Special Topics 2017;10(1):117-20

Kotrimoksazolün özellikle HIV/AIDS’in yaygın ol- YAN ETKİLERİ

duğu ülkelerde profilaktik olarak yaygın kullanılan ucuz, Sulfonamidlerin en sık karşılaşılan yan etkisi allerjik re-
bakteriyel fungal ve paraziter geniş spektrumlu bir ilaç ol- aksiyonlar ve deri döküntüleridir. Glukoz altı fosfat de-
ması nedeniyle artan bakteriyel dirence karşın, bakteriyel
hidrogenaz (G6DP) eksikliği olan hastalarda hemolize
enfeksiyon, diyare, Pneumocystis jirovecii pnömonisine
sebep olabilirler. Kristalüri ve ve bu kristallerin böbrek-
bağlı hastalık morbidite ve mortalitesinin azaltan önemli
lerde birikmesine bağlı tubüler nekroz gelişebilir. Sulfo-
bir ilaç olduğu vurgulanmaktadır. Profilaktik kullanım
namidler kern ikterusa sebep olabileceklerinden iki
antiretroviral tedavi sonucu gelişen immün yeniden ya-
aylıktan küçük çocuklarda, hamilelerde ve emziren an-
pılanma sendromu sırasında malarya ve bakteriyel enfek-
nelerde kullanılmamalıdır.10 Gebeliği sırasında kotri-
siyonları da önlemektedir. DSÖ rehberlerinde sahra altı
moksazol verilen 4196 kadını içeren, 24 çalışmanın meta
Afrika ülkelerinde uzun süreli TMP-SMZ profilaksisi öne-
analizinde 232 çocukta (%3,5) nöral tüp defekti başta
rilmektedir. Bu uygulamanın ilacın direkt imünmodüla-
olmak üzere konjenital anomali geliştiği bildirilmekte-
tör etkisi ya da bakteriyel translokasyonu önleyen bağırsak
dir.11 Sulfonamidler albumine bağlanarak warfarin, me-
mikrobiatası üzerindeki etkisiyle inflamasyonu azaltarak
totraxate ve oral antidiyabetiklerin etkilerinde artışa
HIV’li çocuklarda anemiyi azalttığı ve malnütrisyona bağlı
gelişme geriliğini önlediği belirtilmektedir.9 sebep olurlar (Tablo 2).

1. Zinner SH, Mayer KH. Sulfonamides and
trimethoprim. In: Bennett E, Dolin R, Blaser MJ,
eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Princi-
ples and Practice of Infectious Diseases. 8th
ed. Philadelphia: Elsevier Inc; 2015. p.410-8.
2. Trimethoprim-sulfamethoxazole: An overview
www.uptodate.com ©2016 UpToDate 3. Hills
T,Weston V, Norrby SR.Folate inhibitors. In-
fections Dİseases ed:Cohen J, Powderly WG,,
Opal SM, eds. 3rd ed. China: Mosby Elsevier,
2010. p.1382-7.
3. Aypak C, Altunsoy A, Düzgün N. Empiric an-
tibiotic therapy in acute uncomplicated urinary
tract infections and fluoroquinolone resistance:
a prospective observational study. Ann Clin
Microbiol Antimicrob 2009; 8:27.
KAYNAKLAR
4. Güneysel O,Onur O,Erdede M,Denizbaşı
A.Trimethoprim/sulfamethoxazole resistance
in urinary tract infections J Emerg Med
2009;36(4): 338-41.
5. Çoban B, Ülkü N, Kaplan H, Topal B, Erdoğan
H, Baskın E. Five-year assessment of
causative agents and antibiotic resistances in
urinary tract infections .Türk Ped Arş 2014; 49:
124-9.
6. Hagiya H. Why not performing susceptibility
test for trimethoprim-sulphamethoxazole? J
Chemotherapy 2015;27(2):124-5.
7. Falagas ME, Vardakas KZ, Roussos NS.
Trimethoprim/sulfamethoxazole for Acineto-
bacter spp.: A review of current microbiologi-
cal and clinical evidence.Int J Antimicrob
Agents 2015;46(3):231-41.
8. Church JA, Felicity Fitzgerald F, Walker AS,
Gibb DM, Prendergast AJ. The expanding role
of co-trimoxazole in developing countries.
Lancet Infect Dis 2015; 15: 327-39.
9. Richardson WL, Hammert WC:Adverse ef-
fects of common oral antibiotics.J Hand Surg
Am 2014;39:989-91.
10. Ford N, Shubber Z, Jao J, Abrams EJ, Frigati
L, Mofenson L. Safety of cotrimoxazole in
pregnancy: a systematic review and meta-
analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2015;
66(5):512-21.

120