Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

eing 䏱ective Product pecification

in Pharmaceutical Manufacturing
Sponsored Content by Malvern Panalytical Mar 17 2014

An important aspect of Quality by Design (QbD) is to establish
meaningful and realistic specifications. Well­defined specifications
control the performance of products, as they derive from associations
between clinical behaviour and the variables determined routinely
during processing for quality control. This article investigates the
process of setting specifications, taking particle size as an example
which is a major parameter for a variety of pharmaceutical
formulations.

The pharmaceutical industry faces many pressures and the regulatory bodies
that control this industry are encouraging the shift towards a risk­based
approach to production. QbD is an important part of this change in emphasis,
promoting knowledge development through which manufacturers can prove
their capability.

Setting Meaningful Specifications
According to the FDA guidance specified in ICH topic Q6A, specifications are
important standards that are proposed and justified by manufacturers and
sanctioned by regulatory authorities as conditions of approval. Since
specifications define the acceptability of a product, the requirement for one is
based on the existence of a correlation between a variable and some aspect
of performance. Within the structure of QbD, such links establish a parameter
as a Critical Quality Attribute (CQA), the control of which ensures product
quality. These parameters include the following:

Particle size
Physicochemical properties such as refractive index, pH, melting point
Chiral identity
Polymorphic form/amorphous content
Water content
Microbial content
Inorganic impurity levels

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 1
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

Evidently, when a variable does not impact on product quality, it is not
necessary to specify values for it, but where there is a correlation any
associated specification must provide sufficient control.

Particle Size Specification
A decision tree in the ICH topic Q6A ascertains the need for a particle size
specification, recommending them for both solid and liquid dosage forms as
particle size can be important to any of the following attributes:

Dissolution
Processability
Stability
Product content uniformity

It is a well­known fact that dissolution behavior depends on particle size, or
more precisely on surface area. Finer powders dissolve more quickly, and
powders with a narrow size distribution dissolve at a similar rate. For orally
administered and nasal drug products, the correlation with bioavailability is
more direct, because wrong­sized particles will not deposit within the
preferred part of the respiratory system, and thereby fail to enter the body by
the prescribed route.

Processability is critical as it correlates with the consistency and quality of
products, with poorly controlled processes creating a low quality output.
Particle size relates to parameters such as segregation behaviour, powder
flowability, and compressibility. Hence, defined size specifications for
intermediates or in­process material may provide a way of reducing process
variability.

Stability issues usually occur because the forces acting on particles are
related to their size. Smaller particles are more likely to agglomerate because
inter­particle forces are comparatively high. When looking at suspensions, the
tendency to settle increases with size due to the effects of gravitational
forces. Stability is an important parameter during the development of particle
size measurement methods.

Lastly, the size of the particle can affect blend uniformity, and consequently

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 2
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

the dose content uniformity related to a product. For instance, Figure 1
depicts a NIR chemical image of a recalled tablet with the active ingredient­
rich domains highlighted in red. The right side of the tablet has larger areas
when compared to the left, indicating that composition is not even.

Figure 1. NIR image of a tablet showing heterogeneous distribution of the
active ingredient.

To sum up, particle size specifications are usually required for suspensions or
solid dosage forms, as particle size affects many aspects of product
performance.

Measurement of Particle Size Distributions
using Laser Diffraction
A wide range of particle size analysis tools are available to support
pharmaceutical development. One of the most popular methods used for
particle size analysis is laser diffraction. This particle size measurement
method has broad applicability and is ideal for both wet and dry systems with
particle size ranging from 0.1 to 3500µm. An attractive feature of this
technique is that it is a suitable Process Analytical Technology, therefore

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 3
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

specifications formulated in the laboratory can be transferred into production.

Particle Size Distribution

Figure 2. Comparing volume and number based distribution.

Laser diffraction creates volume based distributions, meaning that data is
produced concurrently for the entire sample (ensemble), rather than for
separate particles, and is represented with respect to the volume of material
in a given size fraction. An alternative, utilized by microscopy and imaging
techniques, is to show data on a number basis ­ that is, display the number of
particles in each size fraction. Both techniques are equally suitable, but the
results obtained are quite different (Figure 2).

Selecting a Suitable Parameter

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 4
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

Figure 3. Assessing the ability of a laser diffraction analyzer (Mastersizer
3000) to identify coarse and fine particles in a pharmaceutical blend.

One way to determine the best basis for a specification is to measure the
sensitivity of different particle size parameters to changes in a sample. Figure
3 shows an example size distribution, in this case a mixture of two
components, which has been measured using laser diffraction. Using this, we
can consider which statistics relate to different regions of the distribution.

Setting Appropriate Tolerances
Laser diffraction provides unprecedented robustness, repeatability and
reproducibility, creating good quality data with little manual input needed.
Setting suitable tolerances for a specification needs an appreciation of
measurement errors together with an understanding of the association
between the variable and product performance. Figure 4 illustrates some
particle size distribution data, with the orange and yellow lines measuring
reproducibility and the red line being a typical reading. If the specification for
this product is a Dv50 of 10µm, the plot shows that the measurement
variability will be +/­ 5%. But, it would be incorrect to assume that the same
tolerance can also be employed for the percentage below 10µm.

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 5
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

Figure 4. Highlighting how accuracy is affected by the basis or wording of a
specification.

Owing to the slope of the undersize distribution curve, a specification
demanding that 50% of the volume of material must be 10µm size or less
would be subject to +/­14% measurement variability. This study clearly
underlines a point that as measurement variability increases, assurance in the
reported result should reduce.

Conclusion
Establishing specifications on the basis of product understanding is a major
aspect of QbD and important for successful quality control. To this end,
particle size in many pharmaceuticals is a Critical Quality Attribute, a variable
that must be strongly controlled as it directly affects performance.

Laser diffraction is ideal for a variety of applications within the pharmaceutical
industry and is specifically sensitive to over­sized material. The Mastersizer
laser diffraction analyzer offers highly repeatable results (+/­1%) and reduces
the need to tighten tolerances to account for measurement errors.

About Malvern Panalytical

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 6
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

Malvern Panalytical provides the materials and biophysical characterization
technology and expertise that enable scientists and engineers to understand
and control the properties of dispersed systems.

These systems range from proteins and polymers in solution, particle and
nanoparticle suspensions and emulsions, through to sprays and aerosols,
industrial bulk powders and high concentration slurries.

Used at all stages of research, development and manufacturing, Malvern
Panalytical’s materials characterization instruments provide critical
information that helps accelerate research and product development, enhance
and maintain product quality and optimize process efficiency.

Sponsored Content Policy: News­Medical.net publishes articles and related
content that may be derived from sources where we have existing commercial
relationships, provided such content adds value to the core editorial ethos of
News­Medical.Net which is to educate and inform site visitors interested in
medical research, science, medical devices and treatments.

Last updated: Mar 22, 2019 at 7:58 AM

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 7
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

Malvern Panaltical

Address

Enigma Business Park, Grovewoood Rd
Malvern
Worcestershire, WR14 1XZ
United Kingdom

Phone: +44 (1684) 892 456

Visit Website

Download PDF Copy

Recent Tweets

Wondering what's causing that peak in your light scattering 
chromatogram? Could be an aggregate! Read on to learn m…
https://t.co/WMIZoKuh0e

May 6 2021 6:55am

Want to get the most out of techniques for solid form analysis? Don't 
miss this masterclass in structural transform… https://t.co/U1pGBLaqu7

May 6 2021 4:01am

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 8
/9
Setting Effective Product Specifications in Pharmaceutical Manufacturing

We have a new team in Poland ready to support our users! Meet them on 
27th May and discover our latest XRD and XRF… https://t.co/1jNd28EoQa

May 5 2021 9:02am

View all tweets

Malvern Panalytical technologies are used by scientists and engineers in a
wide range of industries and organizations to solve the challenges associated
with maximizing productivity, developing better quality products and getting
them to market faster. Our mission is to create superior, customer­focused
solutions and services to deliver tangible economic impact through chemical,
physical and structural analysis of materials.

Underpinned by extensive industry knowledge and technical and applications
expertise, Malvern Panalytical instruments help users better understand a
wide variety of materials, from proteins and polymers to metals and building
materials. Our technologies enable the measurement of parameters such as
particle size, shape and zeta potential, biomolecular interactions and stability,
rheological properties, elemental concentrations and crystallographic
structure. Highly reliable and robust characterization of these properties is
fundamental to predicting how a product will behave during use, to optimizing
its performance and achieving manufacturing excellence.

Malvern Panalytical was formed by the merger of Malvern Instruments
(Malvern, UK) and PANalytical, including ASD and Claisse (Almelo, the
Netherlands) on 1st January 2017, and employs over 2,000 people worldwide.
With R&D and manufacturing sites in North America, Europe and China, and a
global sales and service presence, Malvern Panalytical provides unrivalled
levels of customer support. Malvern Panalytical is a leader in the materials
characterization market, developing expert analytical solutions which deliver
superior actionable insight.

Edit

P
Saved from URL: https://www.news-medical.net/whitepaper/20140317/Setting-Effective-Product-Specifications-in-Pharmaceutical-
Manufacturing.aspx 9
/9