მიტოქონდრია აპოპტოზის ცენტრალური მოთამაშეა, სასიკვდილო კასკადის

ავანგარდია. ამასთან მისი ფუნქციური აქტიობის საკვანძო სტრუქტურად ითვლება მისი

მემბრანა. შიდა მემბრანაზე ლოკალიზებულია სუნთქვის ჯაჭვი, რომელიც ჟანგვითი
ფოსფორილირების შედეგად უზრუნველყოფს უჯრედისათვის ენერგიის
გამომუშავებას. მიტოქონდრიის შიდა მემბრანის ერთიანობას გადამწყვეტი
მნიშვნელობა აქვს პროაპოპტოზური მემბრანათშორისი სივრცის კომპარტმენტის
ფორმირებისათვის. ამ ცილებიდან მნიშვნელოვანია ციტოქრომი C, რომელიც
მონაწილეობს აპოპტოსომად წოდებული ცილოვანი კომპლექსის აწყობაში. ეს
კომპლექსი მოიცავს კასპაზა-9-ს, რომელიც დაკავშირებულია აპოპტოზური პროტეაზას
გამააქტივებელ ფაქტორ 1-თან (APAF-1). ამავე სივრცეში იმყოფება კასპაზას მეორადი
მიტოქონდრიული გამააქტივებელი Smac/DIABLO, რომელიც კასპაზების ინჰიბირების
ნეიტრალიზაციას ახდენს. კასპაზების ინჰიბირებას იწვევენ აპოპტოზის ინჰიბიტორი
ცილების ოჯახის წარმომადგენლები (IAP). ამ პანდორის ყუთის ცილების მთელი
კომპლექსი იწვევს მიტოქონდრიის დეპოლარიზაციას და იწყებს უჯრედების
სიკვდილის ინდუქციას, ექსტრამიტოქონდრიულ სივრცეში მოხვედრის დროს.

ფიზიოლოგიურ პირობებში მიტოქონდრიის გარეთა მემბრანა გამტარია მხოლოდ

5კდალტონი მოლეკულებისათვის. მიტოქონდრიის გარე მემბრანის განვლადობის
ზრდის შემდეგ, წარმოიქმნება ფორები, რომლებიც იწყებენ 100კდ-ზე მეტი
მოლეკულური წონის მქონე ცილების გატარებას. ცნობილია, რომ ერთ კონკრეტულ
მიტოქონდრიაში ამ პროცესს რამოდენიმე წამი სჭირდება, მაგრამ უჯრედის ყველა
მიტოქონდრიაში ამ პროცესის მისაღწევად საჭიროა დაახლოებით 5 წუთი.
მიტოქონდრიული გამტარობის რეგულაციაში კალციუმის კონცენტრაციის
მნიშვნელობა/როლი ერთ-ერთ მნიშვნელოვან ფაქტორად განიხილება. ამასთან, ეს
პროცესი იწყება სუსტი მიტოქონდრიული დეპოლარიზაციით, რომელიც კალციუმის
დონის განმეორებითი მომატების/ნახტომის პირობებში იწვევს კალციუმის
დისრეგულაციას და მემბრანის სტაბილურ დეპოლარიზაციას. თუმცა, ზოგჯერ
აპოპტოზი მიმდინარეობს შიდაუჯრედული კალციუმის დონის მომატების გარეშე.

დიდი ხანი ითვლებოდა, რომ მიტოქონდრიის გარე მემბრანის განვლადობა

მოქმედებდა „ყველაფერი ან არაფერი“ პრინციპით, ითვლებოდა რომ მასზე მიმდინარე
პროცესები შეუქცევადი იყო, რასაც უჯრედი სიკვდილამდე მიყავდა. ბოლო
მონაცემებით აჩვენეს, რომ უჯრედშიდა ჰეტეროგენულობა გავლენას ახდენს
მიტოქონდრიული მემბრანის განვლადობაზე და შედეგად უჯრედის გადარჩენას
იწვევს. დღეისათვის აღწერილია ნაწილობრივი განვლადობის 2 სცენარი, რომლებიც
უჯრედის სიკვდილს არ იწვევენ. შესაძლოა, რომ არასრული განვლადობა, როცა
განვლადობა მიმდინარეობდა უჯრედის მიტოქონდრიათა უმეტესობაში და არა
სუყველაში და მეორე შემთხვევა, მინი-მიტოქონდრიული განვლადობა, როცა

1
სუბლეტალური სტრესის შემდეგ, მხოლოდ მცირე ნაწილი მიტოქონდრიებისა
ექვემდებარება განვლადობის ცვლილებას/გაზრდას.

გადარჩენა უჯრედისა, რომელიც აპოპტოზურ სტრესს და არასრულ გამტარობის

ცვლილებას ეჯახება, დამოკიდებულია კასპაზების აქტიობის ინჰიბირებაზე, ან
საერთოდ არ არსებობაზე. გამოთქმული იქნა მოსაზრება, რომ არასრული
გამტარებლობის ცვლილება არის მიტოქონდრიაში BCL-2 ცილის არასწორი ექსპრესიის
შედეგი, რაც იწვევს უჯრედის გადარჩენას სხვადასხვა აპოპტოზური სიგნალების
მიღების შემთხვევაშიც კი, ამ დროს კასპაზის აქტიობის ინჰიბირებასთან გვაქვს საქმე.

ამის საპირისპიროდ, მინი-MOMP (მინ ი პერმეაბილიზაცია) იწვევს კასპაზური აქტიობის

ინდუქციას, მაგრამ სუბლეტალურ დონეებზე. უჯრედის ეს „გამოწრთობა“ კასპაზის
სუბლეტალური აქტიობის პირობებში, იწვევს დნმ-ის დაზიანებას და რთავს
არააპოპტოზურ სასიგნალო გზებს კასპაზებისა, რომლებმაც შესაძლოა გამოიწვიონ
უჯრედის ონკოგენური ტრანსფორმაცია.
2
 Mmitoqondria – Sida apoptozuri gzis
centraluri regulatori

mitoqondria mniSvnelovan rols asrulebs ujredis SigniT warmoqmnili

sasikvdilo signalebis (dnm-is daSla, oqsidaciuri stresi, SimSili, aseve
qimioTerapiuli agentebis moqmedeba) integraciasa da gavrcelebaSi.

apoptozis gamomwvev mitoqondriul cvlilebebs miekuTvneba:

 mitoqondriis Sida transmembranuli potencialis darRveva
 ganvladobis gadanacvleba
 mitoqondriis Sida membranis gamtarobis gazrda 1.5 kda-ze mcire
molekulebisaTvis
Uujredis sikvdili - apoptozi da nekrozi
 mitoqondriis osmosuri gajirjveba wylis SesvliT matriqsSi da
gareTa membranis erTianobis darRveva, proapoptozuri cilebis
mitoqondriuli
membranaTaSorisi faqtorebis
sivrcidan gamoyofis
citoplazmaSi gamoTavisufleba.
garda membranuli potencialis darRveva
mitoqondriuli da ganvladobis
faqtorebis gadaadgileba
gamoyofis gardaiwvevs
membranuli potencialis
ujredis bioqimiuri homeostazis
darRveva da darRvevas:
ganvladobis
darRvevas: gadaadgileba iwvevs ujredis bioqimiuri
homeostazis darRvevas:
 atf-
atf-is sinTezi wydeba
 atf-is sinTezi wydeba

Uujredis sikvdili - apoptozi da nekrozi

 iseTi Jangva-aRdgenis molekulebi, rogorebicaa NADH, NADPH da
 iseTi Jangva-
-aRdgenis molekulebi,
JangvaglutaTioni,
molekulebi,
rogorebicaa NADH, NADPH da
iJangebian.
glutaTioni,
glutaTioni, iJangebian.
iJangebian.

1
 Uujredis sikvdili - apoptozi da nekrozi
maRali koncentraciiT warmoiqmnebian Jangbadis reaqciuli naerTebi.

mitoqondriuli
ganvladobis gazrdisaTvis
mravali meqanizmia
SemoTavazebuli

 ganvladibis gadaadgilebis foris

ZiriTad nawilebs warmoadgenen
NADH, NADPH nukleotid
translokaciis (ANT) da voltaJ-
damokidebuli anionuri arxi (VDAC)

მიტოქონდრიის შიდა მემბრანის განვლადობის არასპეციფიური გახსნა შესაძლოა მოხდეს,

როცა მიტოქონდრიულ მატრიქსში Ca2+-ის კონცენტრაცია საგრძნობლად იზრდება,
განსაკუთრებით როცა ეს გაზრდა შეუღლებულია ოქსიდაციურ სტრესსა და ადენინური
ნუკლეოტიდის განლევასთან.
ეს ფენომენი ცნობილია, როგორც მიტოქონდრიული განვლადობის ცვლილება (MPTP).
იგი დაკავშირებულია მიტოქონდრიის შიდამემბრანაში არასპეციფიური ფორის
გახსნასთან, რომლის მეშვეობითაც შესაძლებელია 1500 კდალტონზე ნაკლები
მოლეკულური მასის მქონე ნებისმიერი მოლეკულის ტრანსპორტი. ფორის გახსნა
ინჰიბირდება იმუნოსუპრესორული მედიკამენტით ციკლოსპორინ A-თი (CsA) ნმ
კონცენტრაციებით და მატრიქსული ადპ-ით და სწრაფად იბლოკება, იხურება თუ Ca2+
ხელატირებულია. თუ ეს განვლადობის ბარიერი ირღვევა, მიტოქონდრია
განცალკევებული, შეუკრავი ხდება და პროტონ-ტრანსლოცირებადი ატპ-აზური აქტიობა
ატპ-ის სინთეზის ნაცვლად მის ჰიდროლიზს იწვევს, რასაც გარდაუვალ უჯრედის
სიკვდილამდე მივყავართ.
MPTP არის გამტარი ფორა, რომელიც შიდა და გარე მიტოქონდრიულ მემბრანებს
აერთებს. იგი შედგება ისეთი მემბრანული ელემენტებისაგან, როგორიცაა ვოლტაჟ-
დამოკიდებული ანიონმიმომცვლელი არხი გარე მიტოქონდრიულ მემბრანაზე,
ადენინური ნუკლეოტიდის ტრანსლოკატორი შიდა მიტოქონდრიულ მემბრანაზე და
ციკლოფილინი D მატრიქსში. სხვა ცილებს, როგორიცაა პერიფერული
ბენზოდიაზეპინური რეცეპტორი (PBR), ჰექსოკინაზა (HK) და კრეატინკინაზა (CK), ასევე
შეუძლიათ MPTP-სთან დაკავშირება. არ არის ნათელი თუ რა როლი აკისრია MPTP-ს
ნორმალური მიტოქონდრიის ფიზიოლოგიაში. თუმცა, პათოფიზიოლოგიური
მდგომარეობების დროს, როგორიცაა Ca -ის მაღალი კონცენტრაცია, გაზრდილი
2+

ოქსიდაციური სტრესი, ატფ-ის დაბალი კონცენტრაცია და მიტოქონდრიული

დეპოლარიზაცია, კომპლექსი შიდა და გარე მიტოქონდრიულ მემბრანებს შორის

2
 წარმოქმნის ღია ფორას, რომელიც მიტოქონდრიული შიგთავსის თავისუფალ დიფუზიას
უწყობს ხელს.
Uujredis sikvdili - apoptozi da nekrozi

VDAC

gareTa membrana

დღეისათვის იდენტიფიცირებულია მიტოქონდრიული განვლადობის გადამტანი ფორისSida membrana

მოქმედების მექანიზმის 2 კომპონენტი:ადენინური ნუკლეოტიდის ტრანსლოკაზა და
ციკლოფილინ D (CyP-D).

MPTP მნიშვნელოვან როლს თამაშობს იშემიითა და ჰიპოგლიკემიით გამოწვეულ

ჰიპოკამპური ნეირონების დაზიანებაში. ამ შემთხვევებში უჯრედის სიკვდილი
აპოპტოზური ბუნებისაა, და არსებობს მნიშვნელოვანი დადასტურება აპოპტოზურ
პროცესში MPTP-ს როლის მნიშვნელობაზე.მიტოქონდრიას შეუძლია იმოქმედოს როგორც
გადაწყვეტილების მიმღებმა: ისნულტის დაზიანებების შემდგომ იგი განსაზღვრავს
უჯრედი შეკეთდება, ექცევა კონტროლირებადი, არაანთებითი სიკვდილის რეჟიმში
(აპოპტოზი), თუ შეუქცევადად ზიანდება, მიექანება ანთებითი, ნეკროზული
სიკვდილისაკენ.
ANT Esakmaod xSirad gavrcelebuli transmembranuli arxia, misi saSualebiT
xdeba atf/adf mimocvla. xolo VDAC anu forini gareTa mitoqondriuli
membranaSi qmnis araSerCeviT arxs.
 radgan gamtarobis cvlileba, potencialTa sxvaobis darRveva da
mitoqondriuli cilebis gamoTavisufleba aris centraluri xdomilebebi
apoptozuri gzis gamowvevaSi, es mitoqondriuli procesebi regulatoruli
meqanizmebis mkacri kontrolis qveS unda iyos. rac umetes SemTxvevebSi Bcl-2
ojaxis wevrebzea damokidebuli.

3
 Bcl-2 ojaxis wevrebi da mitoqondriuli cilebis
gamoTavisuflebis regulacia

rodesac ujredi garkveul Tavdasxmas ganicdis da ziandeba, is iwyebs

Uujredis sikvdili - apoptozi da nekrozi
TviTmkurnalobas. da Tu es cda warumatebeli aRmoCndeba, maSin ujredi
l-2 ojaxis wevrebi da mitoqondriuli
amoiRebs Tavis patara ”pistolets
cilebis gamoTavisuflebis regulacia.
da Tavs iklavs”. am gadawyvetilebas Bcl-2
regulacia.
ოჯახი aregulirebs. igi ujredis sasikvdilo ganaCenis aRsrulebamde, ujreds
i garkveul damatebiT dros aZlevs gamosajanmrTeleblad.
cdis da ziandeba,
ziandeba,
kurnalobas.
kurnalobas. radiacia

arumatebeli virusi

in ujredi
patara pistolets
TviTmkurnaloba
Tavdasxma dazianebuli ujredi

wamlebi
ebas Bcl-
Bcl-2 areguli-
areguli-
dis sasikvdilo
lebamde,
lebamde, ujreds
s aZlevs
leblad.
leblad. gamojanmrTeleba
apoptozi

Bcl-2 ojaxi Sedgeba rogorc pro-

Uujredis ise anti-apoptozuri
sikvdili polipeptidebis didi
- apoptozi da nekrozi
ricxvisagan. მისი ZiriTadi wevria თვით Bcl-2. Bcl-2 ojaxSi sul mcire 17
wevria. isini qmnian 3 jgufs.:
antiapoptozuri wevrebi
hidrofoburi jibe
Bcl-2 ojaxis wevrebi
Bcl-2, Bcl-XL,
Bcl-w, A1,
Mcl-1

proapoptozuri wevrebi

BH multidomenuri sub-ojaxi

Bax, Bak, Bok

mxolod BH3 domeniani sub-ojaxi

Bid, Bad, Bmf, Puma

Bim, Bik, NOxa, Hrk/DPS

BH4 domeni axasiaTebs mxolod antiapoptozuri qvejgufis warmomadgenlebs.

anti- da pro-apoptozuri qveojaxebis wevrebi erTmaneTTan urTierTqmedeben:
antiapoptozuri cilis(da SesaZloa proapoptozuri jgufis mravaldomeniani
wevrebis) BH1, BH2 da BH3 domenebis -spiralebiT warmoiqmneba hidrofobuli
jibe. swored, es hidrofobuli jibe urTierTqmedebs pro-apoptozuri cilis
BH3 domenTan. “mxolod BH3 domenian” cilebs ar SeuZliaT Bax-isa da Bak-is
gareSe გამოიწვიონ უჯრედის სიკვდილი. Bcl-2 ojaxis wevrTa umetesobas gaaCnia
karboqsi-kidura transmembranuli (TM) domeni, romelic monawileobas
4
Rebulobs maT damiznebaSi Sidaujredul membranaSi. Bcl-2 ojaxis wevrebis erT-
erTi mniSvnelovani Tvisebaa erTmaneTTan dakavSireba. Bax – proapoptozuri
cila, warmoqmnis homo- da hetero-dimerebs Bcl-2-Tan. da ujredSi Bcl-2/bax
Sefardeba gansazRvravs ujredi gadarCes Tu daiRupos. Bcl-2-s antagonisturi
moqmedeba axasiaTebT foris warmoqmnasTan mimarTebaSi. ase, magaliTad, Bcl-2
ainhibirebs Bax-is foris-warmomqmnel unars. BCL-xl Seicavs regions, romelic
struqturulad igivea, rac baqteriuli toqsinis (difteriis toqsini) foris
warmomqmneli domeni. am foris-warmomqmnel domens SeuZlia arxis warmoqmna
biologiur membranebSi. BCL-xl-is mier warmoqmnili arxi aris pH mgrZnobiare
da kaTion mgrZnobiare, fiziologiur pH –ze. warmoqmnili arxebi iwveven
ionTa გადaadgilebas, rac mitoqondriuli membranuli potencialis
cvlilebas iwvevs. es ki aris apoptozis adreuli niSani, romelic dnm-is
fragmentacias uswrebs win.

Bcl-xL warmoqmnis heterodimers Bak cilasTan. Bak –is alfa-spiraluri

konformacia urTierTqmedebs Bcl-xL–Tan hidrofobuli da eleqtrostatikuri
urTierTqmedebebis safuZvelze. mitoqondria warmoadgens Bcl-2 ojaxis
cilebis funqcionirebis centralur ubans. apoptozuri signalis sapasuxod
“mxolod BH3 domeniani cilebi” citoplazmaSi gadaadgildebian
mitoqondriis gareTa membranis zedapirisaken. proapoptozuri cila Bax
sxvadasxva stimulebis sapasuxod gadaadgildeba mitoqondriuli
membranisaken. Bak konstituciurad arsebobs mitoqondriaze. antiapoptozuri
ojaxis wevrebic mitoqondriazea lokalizebuli da amiT aregulireben
apoptozis mimdinareobas. Bcl-2 an Bcl-XL -is zeeqspresiis dros mcirdeba
citoqrom c–s gamoTavisufleba mitoqondriidan. Bcl-2 an Bcl-XL -is
zeeqspresia maSinac ki aferxebs apoptozs, roca citoqrom c–s uSualod
Seyvana xdeba zogierTi ujredis citozolSi.

5
aris varaudi, rom Bcl-2 homologebis antiapoptozuri efeqtebi ar SeiZleba
aixsnas maTi moqmedebiT mxolod mitoqondriuli polipeptidebis
gamoTavisuflebaze zemoqmedebiT. amis sasargeblod metyvelebs is faqti, rom
Bcl-2 apoptozis inhibirebas iseT ujredebSic ki axdens, romelTac ar gaaCnia
Apaf-1, an prokaspaza-9. eseigi, Bcl-2-s SeuZlia iseTi procesis regulireba,
romelic “ mimocvlis Sida gzis” citoqrom C-Ti inicirebuli nawilisagan
damoukidebelia. Bcl-2 aseve nanaxia birTvis foris kompleqsebis citoplazmur
mxareze sadac is SesaZloa aregulirebs glutaTionis nakads, an
birTvul/citoplazmur transports. Bcl-2 aseve nanaxia endoplazmuri badis
citoplazmur mxareze, sadac is savaraudoდ aregulirebs Ca-is ionebis
transports.
apoptozuri stimulebis sapasuxod “mxolod BH3” ojaxis wevrebiს გააქტივება
შემდეგი შესაძლო გზებით ხორციელდება:
 transkripciuli regulaciiT (Bax, Noxa, Puma)
 subujreduli relokalizaciiT (Bim, Bmf)
 defosforilirebiT (Bad)
 proteoliziT (Bid).
gaaqtivebuli “mxolod BH3” ojaxis wevrebi antiapoptozur Bcl-2 wevrebs xels
uSlian proapoptozuri wevrebis inhibirebaSi. garda amisa, maT uSualod
SeuZliaT Bax–is, an Bak-is konformaciuli cvlilebebis gamowveva: isini
ganicdian oligomerizacias da jdebian mitoqondriul membranaSi, sadac
forebs warmoqmnian an TviTon marto, an kidev ganvladobis gadamtani forebis
kompleqsTan erTad. amis Semdeg proapoptozuri faqtorebi gamoTavisufldebian
mitoqondriis membranaTSorisi ubnidan citozolSi, mag., citoqromi c. es
ukanaskneli monawileobas Rebulobs apoptosomis formirebaSi da amis
Sedegad, kaspazis kaskadis gaaqtivebaSi.

6
 Uujredis sikvdili - apoptozi da nekrozi

gadaadgildebian mitoqondriisaken
Uujredis dazianebis sapasuxod aqtivdebian
mxolod BH3 domenisSemcveli cilebi

iq iwveven BAX –is an BAK–is oligomerizacias

xdeba citoqrom c –s
gamoTavisufleba

apoptozi

დავკონცენტრირდეთ უშუალოდ მიტოქონდრიულ მემბრანაზე:

7
 ra akavebs letalur BAK-s inaqtivirebul
mdgomareobaSi: VDAC2

VDAC2 ainhibirebs BAK-s da apoptozis

supresias axdens

ნორმალურ რეჟიმში არსებული უჯრედის მიტოქონდრიის გარე მემბრანაზე

წარმოდგენილი ანტიაპოპტოზური ცილა BCL-2 აკონტროლებს მიტოქონდრიის
ფუნქციობას. ამავდროულად ვოლტაჟდამოკიდებულ ანიონ მიმომცვლელ არხის
ციტოზოლურ ნაწილთან დაკავშირებულია არააქტიური Bak. ამ ორი პროცესის
პარალელურ რეჟიმში მიმდინარეობით, ფერხდება აპოპტოზური მიმოცვლა.

აპოპტოზური სიგნალების საპასუხოდ, მხოლოდ BH3დომენიანი პროაპოპტოზური ცილები

აქტივდებიან. ამ დროისთვის ციტოზოლში ორი სახის მხოლოდ BH3 დომენიანი ცილები
წარმოქიმნება, ესენია: გამააქტივებლები (PUMA, Bim, Bid), რომლებიც Bax/Bak-ის
გააქტივებას ახდენენ და ინაქტივატორები (BAD, NOXA, BMF და BIK), რომლებიც
ანტიაპოპტოზური წევრების (BCL-2, BCL- XL და MCL-1) ინაქტივაციას, შებოჭვას ახდენენ.

თავდაპირველად, ციტოზოლში არსებული გამააქტივებელი მხოლოდ BH3 დომენიანი

წევრების შებოჭვა ხდება BCL-2, BCL- XL და MCL-1 ანტიაპოპტოზური წევრებით, რითაც
Bax/Bak-ის გააქტივება ფერხდება.

8
ამასთან, BCL-2/BCL-XL თავდაპირველად უკავშირდებიან ციტოზოლში არსებულ
გამააქტივებელ პროაპოპტოზურ PUMA-სა და BIM-ს და ახდენენ მათ შებოჭვას.

ციტოზოლში არსებული BAD-ი პირდაპირ ვერ ააქტივებს Bax/Bak-ს. იგი BIM/ PUMA-ს
ჩაანაცვლებს და თვითონ უკავშირდება BCL-2/BCL-XL-ს და იწვევს მათ ინაქტივაციას. ხოლო
გამოთავისუფლებული BIM/ PUMA კი ააქტივებენ Bax/Bak-ს.

აქვე უნდა აღინიშნოს, რომ BAD-ს MCL-1-იდან არ შეუძლია BIM/ PUMA-ს გამოძევება.

მიტოქონდრიული აპოპტოზური პროცესის რეგულირება სესაძლოა შემდეგი სქემით იქნას

დემონსტრირებული:

9
 Mmitoqondria-damokidebuli apoptozis ierarqiuli
regulacia BCL-2 subojaxis wevrebiT

Sinagani sasikvdilo signalebi

mxolod BH3 domenis Semcveli mxolod BH3 domenis Semcveli

”inaqtivatori” wevrebi ”gamaaqtivebeli” wevrebi

Bad
Bcl-2 Cyt c
Bmf Bid Bax
Bcl-Xl Apaf-1 Caspase
Bik/Blk Bim Bak
Hrk/Dp5 Mcl-1 Puma
Noxa
Mmitoqondriuli
disfunqcia

10