14.

AZ EGYEDFEJLŐDÉS BIOLÓGIÁJA
............ „ ......... „.~······················49
DIFFERENCIÁLÓDÁS SEJTSZINTEN
DIFFERENCIÁLÓDÁS A SOKSEJTíJ ~;·~~~-~~~~·~;;~~;:························„ „ ........ 49 ........ SZIGNALIZÁCIÓ
A IJl?OSOPH!f1 /t!ELANOtJASTER JELENTŐSÉGE EN ••.•• „ .................................. 49
AZ EMB~IONALIS FEJLŐDÉS FŐ ÁLLOMÁSAI, Ú·~~~~····:···:·····„:···:······················· 50
ANYAJ_ GE~EK: ZIGOTIKUS GÉNEK, lfOMEOTIKUS GÉNES:ABALYOZO GENJEI: A többsejtű élőlények nagyszamu, egymástól eltérő, speciális fel-
A PETEK KETFELE TÍPUSA •••••••••••••••••••••••••••••••••.••••.•• 51 adatok ellátására differenciálódott sejtbó1 épülnek fel. Ezek az élőlények
lfOMEOBOX ÉS lfOMEODO;·i~„ •••• „ .............. „ ........ „ ........................................ 53 csak akkor működhetnek optimálisan, ha a különböző szöveteket, szer-
HOXGÉN MUTÁCIÓ EMBEREN ••••••••••••••••••••.••. „.„ .•• :„ ... „ „ ..•.•..••• „ „ „ . „ „ .. „.„„. 56 veket felépítő indivíduál is sejtek képesek egymással kommunikálni,
••••• „ •••• „.
Összefoglalás .... „.. ... ............... „ ...... ;.„ ..••.•....••..... „ ····•··•··•·• ...• 61 együttműködni. Képesek koordinálni osztódásukat, növekedésüket, diffe-
....... „„„ .. „ ..... „ .................. „ ....... „ „ .................. „ ... „ ... 64 renciálódásukat, speciális működésüket, azaz egyáltalán sejthalmaz helyett
egységes szervezetként működni. Ebben a · fejezetben sejtek közötti infor-
Tárgymutató ... „ ..... „.. .
„ ........ „ ... „ ........ „ ........... „.„ .......... „ .... „„ ...... „„ .... „ .. „66 mációcserét, a sejtek közötti kommunikáció mechanizmusait tárgyaljuk
meg és azokat a sejten belüli folyamatokat (azaz jeltovábbítás), amelyek
hozzájárulnak a szignálok hatására kialakuló specifikus sejtválasz
kialakulásához.
A· sejtek között zajló információcsere során használt szignálok, jelek
viszonylag egyszerCíek. Az egyik sejt - a jeladó - előállít egy jellemző mo-
lekulát, és ezt veszi észre, detektálja a másik - a célsejt - receptor mo-
lekulái segítségével. A receptor molekula hajtja végre a célsejtben az első
reakciót abban a több lépésből álló jeltovábbító folyamatban, amelynek
végén az eredetileg extracelluláris szignál intracelluláris, a sejt működését
befolyásoló jellé alakul. A sejtek között zajló jeltovábbító folyamat tehát a
szignál molekula érzékelését és a jel továbbítását jelenti. Fejezetünk is
ennek a két alapvető folyamatnak a lépéseit tárgyalja majd. Rendkívül
fontos, az immunrendszerre jellemző szignalizációs folyamatok zajlanak le
pl. a szervezet saját- idegen felismerési folyamataiban, a humorális és
celluláris immunválasz működése során, de ezekkel - ahogyan sok más
.Specializált jehnechanizmussal - itt most nem foglalkozunk.

A SEJTEK KÖZÖTTI KÉMIAI SZIGNÁLOK KIS ÉS NAGY TÁVOISÁGBAN IS

HATNAK

Egy többsejtű szervezet sejtjei a molekulák százait használják az

egymás közötti szignalizáció során - fehérjéket, peptideket, aminosavakat,
nukleotidokat, szteránvázas molekulákat, zsírsav származékokat, még

. _,3_
oldott gáz molekulákat is ·- de magának a jeltovábbító folyamatnak csak
néhány alapvető típusa létezik.
Az extraceUuláris szignál molekulák segítségével történó sejtek közŐtii
kommunikádót a jeltovábbító molekula hatótávolságának nagysága
alapján soroljuk három típusba (13.1. ábra). Az első kategóriába az
endokrin szignalizáció tartozik, itt a közvetítő molekulák <hormonok)
többnyire specifikus, ún. belsőelválasztású mirigyekben termelődnek és a
vérárammal jutnak el a célsejtekhez. Mivel a szignált kiválasztó és a
célsejtek között nagy a távolság, a jeltovábbító molekulák kihígulnak a
(A)
célsejtek
13.1 . ábra. Jelátvitel távoli
sejtek között. (A) ·Parakrin. (B) En-
dokrin. (C) Szinaptikus jelátvitel.
hatásukat), vagy például a fert6zések környezetében kialakuló gyulladásos
folyamatot szabályozó molekulák nagy része is.
Autokrin szignalizáció figyelhető meg egyes tumor sejtek esetében,
ezek a maguk termelte növekedési faktorokra is reagálnak, amelyek ezért
korlátlan és szabályozatlan sejtosztódást és tumorképzódést váltanak ki.
A sejtkommunikáció harmadik típusa az idegi szabályozás. Akár-
csak a hormonális szabályozás esetében, az idegi szabályozás során is
nagy távolságban hatnak a jelek aminek nagy részét az axonok hidalják át,
ez a szignalizáció nagyon gyors. Az idegsejtek specifikus kapcsolatokat,
szinapszisokat alakítanak ki a célsejttel. A magasabbrendű élőlényekben
specifikus vegyületek, a szinaptikus résbe exocitózissal kiválasztott neuro-
transzmitterek továbbítják a jelet a célsejthez. Annak ellenére, hogy
tulajdonképpen itt is pai-akrin típusú a szignalizáció, ezt mégis külön
kategóriába soroljuk, mert ezek a jelátvivő molekulák rendkívül kis
távolságban fejtik ki hatásukat, célsejtet csak a szinaptikus rés választja el a
jelet átadó sejttől. Ennek megfelelően ebben a kis térrészben a felgyülemlő
neurotranszmitter molekulák koncentrációja eléggé magas lesz (µM-os ·
tartományban).
Mindhárom szignáltranszdukciós típusnak közös jellemzője az, hogy a
jelátvivő molekula . a célsejt egy rá specifikus kötő fehérjéjéhez, a re-
ceptorhoz kapcsolódik. Az endokrin és parakrin szignalizációöan szerep-

~
ló receptorokra általában az jellemző, hogy nagy affinitással (- 0,1 nM)
(B) kötik a relatíve kis koncentrációban jelenlévő szignál molekulát és a
sejtválasz kialakulásának reakcióidejét percekben mérhetjük. A neuro-
transzmitterek receptorait viszont kisebb affinitás jellemzi (Kct =1-100 nM),
vérben, a koncentrációjuk re-
vér de a válaszreakció sokkal rövidebb idő, a másodperc törtrésze alatt
latíve alacsony (pM tömény-
kialakul.
ségban hatásosak). A második
.A sejtek közötti jelátadás negyedik típusa nem használ extracelluláris
kategóriába tartozó parakrin
kiválasztott molekulákat. Ehelyett a jeladó sejt a jeltovábbító molekula
szinapszis szignalizáció esetében a szig-
segítségével közvetlen kapcsolatot alakít ki a célsejt sejtmembránjában
nál molekulát kiválasztó sejt a
(C) lévő receptor molekulával (13.2. ábra). Az üzenet átadását a jeladó sejt
célsejt közvetlen környezeté:..
plazmamembránjában kihorgonyzott fehérje jelmolekulának (pl. az in-
ben vaia, az ·autokrin szigna-
tegrinek) a célsejt plazmamembránjában található receptorhoz történő
lizáció esetében pedig önma-
kapcsolódása jelenti. Ez tehát egy, a sejtek közötti közveden kontaktus ki-
ga a célsejt. Az itt szerepló jelmolekulákat lokális mediátoroknak
alakulását igénylő szignalizációs folyamat. Az embrió fejlődése során
(helyben ható jeltovábbító molekuláknak) hívjuk. Ilyen szignál molekulák
például a kialakuló és differenciálódó idegsejtek ilyen közvetlen sejtkon-
például a növekedési faktorok, amelyek az egyes sejttípusok osztódását és
taktusok segítségével gátolják meg azt, hogy a szomszéd sejtek is ideg-
differenciálódását szabályozzák (nM-os koncentrációtartományban fejtik ki
sejtekké differenciálódjanak. A sejtek közötti közvetlen kapcsolatot igénylő
jelátadási típus .a gap junkciókat (rés kapcsolatokat) felhasználó szignalizá-
-4- . - 5-
c10 1s. A gap junkciók esetén a két érintkező sejt membránjában elhe-
lyezkedő azonos fehérje egységekből . (connexon molekulák) egy
összekapcsolódó, hidrofil csatom~ alakul ki, amelyen az egyik sejtből a
másikba átdiffundálhatnak kis hidrofil jelátvivő molekulák.
(A) .
13.2. ábra. Közvetlen szígna-
lizáci6 háromféle lehetőségének vázlata.
(A) Jelátvitel távolabbra, a sejtből kivá-
lasztott molekula révén. (B) Kontakt szig-
nalizáció, sejtmembránhoz kötött mole·
kulák segítségével. (C) Kontakt jelátvitel,
(8) ·rés-sejtkapcsolatok (gap junction) révén.
(C)
AZ EGYES SEJTEK CSAK I\ORLÁTOZOTI SZÁMÚ JELRE REAGÁLNAK
Egy többsejtű szervezet tipikus sejtje általában a környezetében jelen-
lévő szignál molekulak százainak van kitéve. Ezek szabadon diffundál-
hatnak az extracelluláds folyadékban, de kötődhetnek az extracelluláris
mátrix molekuláihoz, vagy sejtek felsiínéhez is. A sejtnek azonban szelek-
tíven kell reagálnia a szighálokra, bizonyos molekulákat figyelmen kívül
kell hagynia; másokat viszont észre kell, hogy vegyen és saját funkciójától
függően specifikusan reagálnia kell ezekre a jelekre. . ·
Az egyes sejtek szignálokr1i történő reagáló képességét elsősorban az
szabja meg, hogy milyen receptor molekulákkal rendelkezik. Fajlagos re-
ceptor hiányában a sejt "süket" bizonyos jelekre és nem képes ·speci~~~s
választ produkálni. A rendkívül nagyszámú ismert receptor molekula kozul
az egyes sejtek általában csak néhányat képesek szintetizálni és így csak
erősen korlátozott számú jelmoieku:lát képesek folismerni. De a lehetséges
szignálok ezen erősen limitált készlete is komplex módon képes szabá-
-6-
lyozrü a sejt viselkedését, tulajdonságait. A komplexitást két tényező biz-
tosítja.
. Elős'.?ör is egy adott szignál a sejt receptorához kötődve hatások so-
kaságát képes kiváltani: alakváltozást, mozgást, anyagcsereváltozást, a gén-
expresszió megváltozását, osztódást, differenciálódást, programozott sejt-
halált (apoptózis), néha több folyamat is együttesen változik. Mint látni
fogjuk, a jel a receptorról egy vagy több molekula közreműködésével
átvezetódik a sejt belsejébe, és ott áttevődik a specifikus választ létrehozó
komponensre. Ennek az intracelluláds jeltovábbító rendszernek (szig-
náltranszdukciós rendszer) és a specifikus választ produkáló rend-
szernek az összetétele változik a sejttípustól függően . Ezé1t aztán külön-
böző sejtek ugyanarra a szignálra egészen eltérő válaszokat produkálnak.
Például, ha szívizom sejteket acetilkolin hatásának tesszük ki, akkor a
sejtek kontrakciója ritkábbá válik. A nyálmirigy sejtjei acetilkolin hatására
viszont fokozott nyálelválasztásba kezdenek.
A korp.plexitás másik tényezője az, hogy egy tipikus sejt különböző
típusú receptorok kis kollekciójával rendelkezik (többnyire néhány tu-
cattal), de ez azért elegendő ahhoz, hogy a sejt egyidejűleg több szignálra
is reagálhasson. Ezek a szignálok együttesen hatva jellemző választ vái-
tanak ki a célsejtben. A különböző jelek továbbítását végző szignáltransz-
dukciós rendszerek komponensei egymással kölcsönhatásba léphetnek,
így az egyik szignál módosíthatja egy másik szignál hatását. Ennek követ-
keztében a különböző szignálok kombinációja elősegítheti például a sejtek
alapvető fiziológiai folyamatainak szabályozásával a sejtek túlélését az
adott körülmények között, a jelek egy másik kombinációja osztódást vált-
hat ki, egy harmadik kombináció viszont differenciálódási folyamatot
indíthat el ugyanolyan célsejtekben. Ily módon az erősen korlátozott szá-
mú szignál molekulák különböző kombinációi rendkívül komplex szabá-
lyozó rendszert alkotnak, lehetővé téve a sejtek működésének precíz re-
gulációját.
A RECEPTOROI\ INTRACELLULÁRIS SZIGNÁL-TOVÁBBÍTÓ RENDSZEREKNEK
ADJÁK ÁT A JELE'F
A kémiai szignál detektálásának első lépéseként az eredetileg a
célsejten kívül keletkezett szignál molekula hozzákötődik annak egy spe-
cifikus receptorához, ezt a receptort csak egyfajta szignál aktiválja. A
-7-
 j.>I
1 1 receptor hajtja végre a szignál transzdukció első lépését, fogadja a jelet, és
válaszul átalakítja azt egy új, már sejten belüli jellé. Ez az első lépés, ezt
követően egy intracelluláris jeltovábbító folyamat indul el mely során
specifikus sorrendben intracelluláris jeltovábbító molekulák aktiválódnak 13.3. ábra. A sejten
és adják át egymásnak a jelet. A folyamat végén enzimek aktiválódhatnak, belüli jeltovábblt6 rendsze-
gének átfrása változhat, vagy a citoszkeleton átrendeződik, azaz specifikus
J.. rek vázlatos felépítése. Az
extracelluláris jelmolekulát a
sejtválasz következik be. Ennek a több egymást követő biokémiai reak- J.. JELTOVABBlró
sejtfelszínen található re-
cióból álló jeltovábbító rendszernek (szignalizációs kaszkád) számos KÖLCSÖNHATÁS J... RENDSZER ceptor köti meg és közvetíti
lényeges funkciója van:
MÁSJELEKKEL ..... J.. a sejt belsejébe. Itt több
komponensből álló jelto-
1) Fizikailag elszállítja a jeÍet a befogadás helyéről a specifikus választ ~- vábbító rendszer veszi át és
adó sejtkomponenshez, ami gyakran a sejt egy másik kompartmentjében továbbítja a jelet a specifikus
. ~
- . . . . AJELFELEROslrESE . .
választ létrehozó célkompo-
található. AJEL .~TIERITtSE'
nensekhez. Továbbítás köz-

/.~~~
2) Olyan új molekuláris formává alakítja a jelet, ami kiváltja a spe- ben a jel felerősödik. A

'°
rendszer elemeinek műkö­
cifikus választ. dését módosíthatják egyéb
3) A legtöbb esetben a jeltovábbító rendszer felerősíti a jelet. Ennek sejten belüli tényezők.
következtében kisszámú jelmolekula elegendő erős sejtválasz kiváltásához. ANYAGCSERE FOLYAMATOK
~ -- ~
GENEXPRESSZIÓ
A SEJTVÁZ
4) A jeltovábbító kaszkáa szétteríti a jelet a sejtben, ezért párhuzamo- SZABAf. YOZÁSA V/>J..TOZÁSA ATRNDEZÖD~SE

san több folyamat is szinkronban szabályozható. A jeltovábbító rendszer

számos komponense képes a jel több irányba .továbbítására. Ennek követ-
keztében több intracelluláris célkomponens is aktiválódhat. Az ilyen elá-
gazó szignalizációs reakciósorok rendkívül komplex sejtválaszt képesek
kiváltani.
5) Végül, a jeltovábbító rendszer több komponensét is befolyásol-
hatják más szignálok. Így az egyes szignálok továbbítása modulálható a
EGYES JELMOLEKULÁK ÁTHATOLNAK A SEJTMEMBRÁNON
sejtek külső- és belső környezete állapotának megfelelően (13.3. ábra).

Az extracelluláris szignál molekulák általában két csoportba sorol-

hatók, ennek megfelelően a receptoroknak is két alaptípusa van (13.4.
ábra). A nagyobbik csoportot azok a szignál molekulák alkotják, amelyek
hidrofilek és túl nagyok ahhoz, hogy átjuthassanak a sejtmembránon.
Ezeknek a molekuláknak a receptorai a sejt felszínén, a sejtmembránba
rögzítve találhatók. Ezeknek a receptoroknak .á t kell juttatniuk a jelet a
membrán másik, belső oldalára. A második csoportba tartozó molekulák
hidrofóbak és eléggé kicsik ahhoz, hogy átdiffundálhassanak a sejtmemb-
ránon. E szignál molekulák a receptorai a célsejt belsejében találhatóak
többnyire szabályozó fehérjék vagy enzimek. Ezek akkor aktiválódnak'
amikor a jel molekula hozzájuk kötődik. '

-8- -9-
 A legismertebb hidrofób szignál molekulák a szteroid hormonok (pl. megfelelő · gének aktiválódása és a genotípusnak megfelelő differen-
a tesztoszteron, ösztrogén, korti.zol, progeszteron, stb.) és a pajzsmirigy ciálódás is. (L. még Genetika jegyzet I. kötet 248. old.)
hormonok (tiroxin, trijódtironin). Ezek a hortnöriok átdiffundálnak a cél- A hidrofób hormonok is a · vérben szállítódnak megfelelő fehérje-
sejt sejtrnembránján és a citoplazmában, vagy a sejtmagban t~lálható re- molekulákhoz kötődve , hiszen vizes fázisban nagyon rosszul oldódnak.
ceptor fehérjéhez kötődnek . A receptorok regulátor fehérjék - tipikus
esetben transzkripciós faktorok - amelyek a hormon kötődése előtt inaktív
formában vannak. A hormon megkötődésének következtében jelentős A NITROGÉN-MONOXID KÉPES BEDIFFUNDÁLNI A SEJTEKBE ÉS KÖZVETLENÜL
konformációs változáson mennek keresztül, és a hormon-fehérje komplex AKTIVÁL ENZIMEKET
már képessé válik a neki megfelelő szabályozó szekvenciához kötődni a
DNS-en. Ennek a kötődésnek a gének expressziójában bekövetkező vál-
tozás az eredménye. Bizonyos gének átírása aktiválódhat másoké pedig • kortizol
gátlódhat a komplex kötődésének hatására, ami további gének aktivitására
lehet hatással. Minden egyes hormonnak megvan a saját specifikus recep-
tora és a különböző receptorok eltérő .és jellemző szabályozó szekven- /
sejtmembrán
ciákhoz kötődnek a DNS-en. A különböző hormonok tehát specifikus
gének csoportjainak aktivitását szabályozzák (13.5. ábra) .
intracelluléáris

*'
receptor fehérje

HIDROFIL SZIGNÁL a k?nformációváltozás

L±2t) aktivália a receptort

sejtmembrán
sejtfelszfni 13.4. ábra. Szignalizációs az aktivált hormon-receptor
molekulák és receptoraik két komplex a sejtmagba diffundál
alapvető tfpusa.
CITOPLAZ~

hidrofil ligand
A szteroid hormon re- SEJTMAG

ceptorok fontosságát jól il-

lusztrálja a tesztikuláris femi-
HIDROFÓB SZIGNÁL
nizációs szindróma. Ezen e-
gyének kromoszomális és
hidrofób lígand . gonadális neme · férfi, ugyan-
akkor női fenotípusssal ren-
szállftó fehérje delkeznek (de természetesen
(vérben)
sterilek) mert a tesztoszteron
receptor hiányzik sejtjeikból
(vagy funkcióképtelen). Hiá-
intracelluláris receptor ba termel a hím gonád ele-
gendő férfi nemi hormont, a
sejtek nem reagálnak a jelre, hiszen hiányzik az a molekula ami felismerné
és megkötné a tesztoszteront. Ennek hiányában természetesen elmarad a
-10-
• aktivált célgén
DNS
+TRANSZKRIPCIÓ
----· RNS
az aktivált hormon-receptor
komplex a c~~n
szabályozó régiójához kötődik
13 .S. ábra. A kortizol gének aktivitását szabályozó fehérje seg/tségével
fejti ki hatását A szteroid kortizol átdiffundál a sejtmembránon és a citopla:rná-
ban található receptor fehérjéjéhez kötődik. A hormon-receptor komplex a mag.
hártya membrán pórusain át bejut a sejtmagba. A hormon kötődése aktiválta
receptor képessé válik a DNS-ben található specifikus szabályozó régiókhoz
kötődni és megváltoztatni egyes gének expresszióját.
-11-
 Amikor a sejtnek egy hormonra adott válasza gének aktivitásának a
megváltozását igényli, akkor általában a sejtválasz perceket, vagy akár órá-
kat is késhet. Ebben az esetben ugyanis először át kell írni a DNS
információját RNS-be, amit aztán a transzláció folyamatában a riboszómá-
kon a sejtnek fehérjékké kell lefordítania. Mindez időigényes folyamat.
Gyorsabb reagálást tesz lehetővé, ha a szignál molekula közvetlenül enzi-
meket aktivál. Így hat például a nitrogén monoxid (NO, 13·.6. Ábra). Ez
a molekula, ami argininből keletkezik a NO szintetáz enzim hatására, ol-
dódik a vérplazmában és nagyon sok szövetben lokális medíátorként hat.
Az erek belső falát béleI6 lapos endotél sejtek pl. bkális· idegi stimulációra
NO-t szintetizálnak, ami az érfal simaizom sejtjeinek relaxációját váltja ki.
Az erek kitágulnak és nagyobb mennyiségű vér áramlik át rajtuk. Ez a
jelenség megmagyarázza a gyógyászatban már több mint száz éve használt
nitroglicerin jótékony hatását anginás 1 betegekben. A -kezelt betegek
J( :ktfv
~orivégzélJés
a cé~ehérjéhez köt&!ő NO
' simeizomsejt
.„
t NO
arginin-.!..=·---- • • --..P...
NO GYORS :FFÚZIÓ GYORS ELERNYEDÉS
andotél sejt
13.6. ábra. A nitrogén monoxid az erek falában található simaizom eler-
nyedését váltja ki. Az axonvégződésből felszabaduló acetilkolin az erek falában
található endotél sejtekbőt NO felszabadulást vált ki. A NO gyorsan kidiffundál
az endotél sejtekből, bejut. a szomszédos ;;imaizom sejtekbe, ahol izomel-
ernyedést okoz.
endotél sejtjei a nitroglicerinből NO-t állítanak elő. Ez okozza az erek ki-
tágulását, csökkentve ezzel a perifériás ellenállást és a szív munkáját ís,
ami viszont csökkenti a szívizom 0 2 igényét. A NO gyorsan kidiffundál
azokból a sejtekből ahol keletkezett és eljut a szomszédos sejtekig. Csak
lokálisan hat, mert ennek a molekulának rövid az életideje az extracel-
luláris térben, ott ugyanis 0 2-vel és H20-val reagálva · nitritekké és nitrá-
1 Angina: szívkszorúér szűkületben szenvedő betegeknél jelentkező jellegzetes mellkasi
~da~m . kommunikációban szereplő jelátvivő molekulák.
-12-
tokká alakul. A sejtekbe jutott NO leggyakoribb célpontja a gualiilát
oikláz enzim, amely ciklikus GMP (cGMP) képződését katalizálja GTP-
ből, extracélluláris szignálok hatására. (A cGMP szerkezetében • és
hatásmechanizmusában is nagyon hasonlít egy másik intracelluláris jel-
átvivő molekulához, a ciklikus AMP-hez.) A keletkező cGMP aztán további
effektor molekulák aktiválásában vesz részt, ilyen molekulák például a
cGMP-függó fehérje kínázok, cíklikus nukleotidok-szabályozta ion csatoF
nák és a cGMP-szabályozta foszfodieszterázok. A cGMP lebontását GMP-vé
a foszfodieszteráz enzimek katalizálják, felfüggesztve ezzel a cGMP jel-
adó hatását.
. A SEJTFEISZÍNI RECEPTOROl\.NAK ·ÍIÁROM ALAPTÍPUSA VAN ?
A szteroid hormonoktól eltérően a legtöbb szignál molekula hidrofil
molekula, fehérjék, peptidek, nukleotidok és egyéb vízben oldódó ve-
gyületek, amelyek nem képesek átdiffundálni a sejtmembránon. A hidrofil
hormonok - pl. az inzulin; a növekedési faktorok, mint az EGP2, PDGF,
IGF; a cítokinek; a neurotranszmitterek, mint a dopamin, noradrenalin,
acetilkolin - esetében a jelátvivő molekula a sejtek felszínén lévő recep-
2-
torhoz kötődik. Az ilyen típusú jelátviteli folyamatokban résztvevő recep-
toroknak ezért át kell érnie a sejtmembránt ahhoz, hogy az extracellulárís
felszínen megkötve a jelmolekulát közvetíthesse a jelet a membránon
kere~ztül az intracelluláris térben lévő jeltovábbító rendszerhez. Ezek a
receptorok tehát a sejten belül található, a jeltovábbításban részt vevő vég-
rehajtó (effektor) molekulákhoz kapcsolódnak.
A legtöbb felszíni recep!Qr az alábbi három kategória egyikébe
tartozik: ioncsatornához kapcsolt; G-fehérjékhez kapcsolt és az enzimhez
1§.pcsolt receptorok csoportjába (13.7. ábra). Ezek a típusok természetesen
eltérő intracelluláris jeleket állítanak elő. Az ioncsatomához kapcsolt re-
ceptorok esetében az _intracelM_áris szignál io~ok áramlása a membránon
keresztül, ami elektromos változásokat produkáJ, pegválto~~!~tja a t~
ges ionkoncentrációkat a sejtbe~ G-fehérjékh~torok
aktiválódásuk után egy, a sejtmembrán~komplex (G-
fehérjeg egyik alegységét (a. alegység) felszabadítjá~
2 Az itt szereplő faktorok, ill. receptorok jelentése: EGF: epidermális növekedési faktor,
PDGF: vérlemezke eredetű - -, IGF: inzulinszerű - -, citokinek: sejtek közötti
-13-
síkjában eldíffundáló alegység indít el egy re~ciósorozatot. Az enzimhez
~a?csol; rece?t~~~~ok esetében a receptor citoplazmati.kus dÖménjében Az ezekbe a csoportokba tartozó receptorok száma sokkal nagyobb,
talal ktiv1t:á:s · ~ ~dik az extrace uláris mo e la mint a· receptorokat stimuláló szignál molekulák száma, azaz egy-egy
meg~ötése után ~s e~ az enzim aktivitás indítja el ~ jeltovábbító folya- molekula több, különböző receptorhoz is kötődhet. Az acetilkolin mole-
matot.. E~ne~ soran :itoplazrna membránhoz rögzített fehérjék szabadUl- kula például harántcsíkolt izomsejteken ioncsatomához kapcsolt receptort
hatnak ki a c1toplazrnaba, egyben továbbítva a jelet a sejt belsejébe. aktivál, szívizom sejteken viszont G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz kötő-·
dik. A két eltérő receptor természetesen más-más intracelluláris szignált
produkál, lehetővé téve a két sejttípus eltérő reakcióját az acetilkolin sti-
· (A) IONCSATORNÁHOZ KAPCSOLT RECEP'T'OR
mulációra.
.A sejtfelszíni receptorok sokasága, amely a szervezet működésének
• •• • • • """;> fonok
szabályozásához szükséges nemcsak saját, fiziológiás szignálokra reagálhat,
• • sejtmembrán . • ..-

/~'=4 l~-
stimulálhatják a receptorokat idegen anyagok is. Számos olyan anyag is-
mert, ami beavatkozik a szervezet saját szignalizációs útvonalaiba, meg-
„. változtatva fiziológiai folyamatainkat, érzékelésünket. Ilyen anyagok pél-
dául a nikotin, a heroin, a fájdalomcsillapítók, de még a csili paprika ható-
(B~ G FEHÉRJÉHEZ KAPCSOLT RECEPTOROK anyaga is. Ezek az idegen vegyületek egyes esetekben a természetes . lí-
gand szerkezetéhez hasonlóak, ezért elfoglalják a fiziológiás szignál mo-
,,--.... lekula kötőhelyét a receptoron. De kötődhetnek a receptor más terüle-
~~- teihez is és így blokkolják vagy túlstimulálják a receptorok természetes ak-

.
·0
Gfehérje ,
tivitását. Ismerünk olyan vegyületeket is, amelyek a természetes szignál-
transzdukciós útvonal komponenseit befolyásolják és ezért módosítják a
B{i~1m aktivált
Gfef:iéJje
szervezet anyagcsere folyamatait. Nagyon sok drog, méreg hat ilyen mó-
(C) ENZIMHEZ· KAPCSOLT RECEPTOR
dokon szervezetünk szignáltovábbító folyamataira. Természetesen a
jelmolekula gyógyszergyárak is nagy erőfeszítéseket tesznek olyan gyógyszerek elő­
(dimer) ··· · ~ állítására, amelyek a kívánt módon tudják befolyásolni szervezetünk mű­

~~~~~~~
ködését. Az utóbbi évek alapkutatásának fontos eredményei arra az érde-
kes és r~ndkívül fontos jelenségre is kezdenek fényt deríteni, hogy egyes

1~&- . 4 :· ff.
vírusok és patogén baktériumok is a gazdaszervezet szignáltranszdukciós
folyamatait befolyásolva képesek megfertőzni szervezetünket.

lnaktlv katalltlkus aki~ f(atallUkua

. d~mén Cfoméli(dlmec)
AZ IONCSATORNÁBOZ KAPCSOLT RECEPTOROK ELEKTROMOS JELEKKÉ
ka 13j7. ábra. A sejtfe!szfní r~eptorok há'.'?m a!aptfpusa. (A) loncsatornához
pc~ t receptorok~ a hgand kPt6dése nyttJa k1 az ioncsatornát. (B) A G ALAKÍTJÁK A KÉMIAI SZIGNÁLOKAT
!~héqehez kapc~olt recept~rokt a re~eptor a jelmolekula (ligand) megkötése után
osszekapcs~lodrk a GTP-kotő fehér1evel (G fehérje). Az. aktivált G fehér' e leválik
a receptorrol és a ~élmolekulához kapcsolódik. (C) Az. enzimhez ka~solt re-
cept?r ese.té?en .a se1t~n kívüli lígand kötődése után a receptor intra celluláris do- Az ioncsatomához kapcsolt receptorok - más néven a transzmitter
ménje akt1va/ód1k. A Jelmolekula megkötése mindhárom esetben me áltoztat'a nyí.totta ioncsatomák -:--- rendkívül egyszerű mechanizmussal múködnek.
a ~eceptor konformációj~t, az aktív ~eceptor tehát úgy továbbítja ajelefa' sejt bef- Ilyen receptorok találliatók például az idegsejtek szinapszisaiban, ahol a
seJébe, hogy magának a Jelmolekufanak nem kell bejutnia a sejtbe; ·
gyors ingerületátadást teszik lehetővé. Kémiai ingereket alakítanak át elekt-
romos jellé, a sejtmembrán nyugalmi membránpotenciáljának megvál-
-14-
- 15 -
 tozásává. A neurotranszmitter köt9dése a receptorhoz megválto2J:atja a
recepto~ konformációját, ezzel kinyílnak vagy bezárulnak ioncsatornák a .
membránban. Ezek a csatornák specifikusak, csak bizonyos ionokat en-
gednek át, pl. K+, Na+, Ca2+ vagy cl- ionokat. Az ionok elektrokémiai gra-
diensüknek megfelelően áramlanak át a csatornákon, milliszekundumok
alatt megváltÓztatva a sejtmembrán nyugalmi membránpotenciál értékét.
Ez az elektromos változás aztán akciós potenciál keletkezését válthatja ki,
vagy ellentétes módon éppenséggel meggátOihatja űj akciós pctenciál
kialakulását. Amint azt az alábbiakban részletesebben is meg:árgyaljuk a
Ca2+ csatornák nyitásának rendkívül fontos következményei lehetnek a sejt
életében, az intracelluláris Ca2 + sok enzim aktivitását befolyásolja.
A SEJTEN BELÜLI JELTOVÁBBÍTÓ RENDSZER KOMPONENSEI MOLEKULÁRIS
KAPCSOLÓKKÉNT MŰKÖDNEK
A G-fehétjéhez és enzimhez kapcsolt receptorok a megkötött extra-
celluláris jelet a sejt belsejébe továbbítják, átadva azt egy intracelluláris,
többkomponens1I jeltovábbító rendszernek (ahhoz hasonlóan, ahogyan a
váltófutásban a futók átadják egymásnak a váltóbotot, de a jeltovábbítás
során minden "váltásnál" megváltozik a jel minősége). A továbbiakban
részletesen írunk arról, hogy a jeltovábbító útvonal elemei, az effektorok .
lehetnek integráns vagy perifériás membránfehérjék (ezek a sejttnembrán
foszfolipid molekuláihoz kapcsolódva rögZűlnek a membránhoz), de le-
hetnek citoplazmatikus fehérjék is. Az effektor molekulák lehetnek enzi-
mek (pl.: adenilát cikláz, guanilát cikláz, foszfolipázok, fehétje kinázok),
ioncsatornák és regulátor fehérjék (pl. GAP fehérjék, lásd az alábbiakban).
1 A regulátor fehérjéket kivéve a legtöbb effektor molekulára jellemz6, hogy
1 meg tudják változtatni az ún. másodlagos hírvivő molekulák - ezek kis,
.nem fehérje jellegű molekulák, vagy ionok - koncentrációját a citoplaz-
1
mában vagy a sejtmembránban. A másodlagos hírvivők közé tartoznak a
1
ciklikus nukleotidok (cAMP, cGMP), a foszfolipidekból, keletkező diacil-
1. glicerin és inozitolfoszfátok, az arachidonsav és metabolitjai (pl.
eikozanoidok) A másodlagos hírvivő molekulák aztán úgy továbbítják a
jelet, hogy újabb fehérjék aktivitását változtatják meg, többnyire citoplaz-
matikus szerin/treonin fehérje kinázokét, vagy a sejtmembránhoz kötőd6
kis GTP-köt6 fehérjákét (pl. a Bas és homológjai.). Fontosnak tartjuk
' 1
1 ! kiemelni, hogy a szignáltranszdukciós folyamat egymást követ6 lépései
ne.rp. igénylik új fehérjék szintézisét. · Végső lépésként a fehérje kinázqk
-16 -
gyakran transzkripciós faktorok aktivitását képesek módosítani, meg-
változtatva azok köt6dését a DNS-hez, sejten belüli lokalizációjukat. A
szignáltranszdukciós folyamat végén tehát ·megváltozhat egyes gének átí-
ródása, expressziója, azaz új géntermékek jelennek meg a sejtben.
Ennek a rendszernek a tagjai tehát lehetnek kis molekulák (a ciklikus
nukleotidok), ionok (Ca2+) és a legnagyobb számban fehétjék. Egyes
komponensek kémiai átalakítóként m1íködnek (egyik kémiai jelet átala-
kítják egy másik kémiai jellé), mások hírvivőként (a sejt egyik részében
detektált jelet elviszik a sejt egy másik részébe és ott váltják ki a specifikus
választ).
Az intracelluláris jeltovábbító molekulák legtöbbje molekuláris kap-
csolóként működik, azaz a befogott jel átalakítja a molekulát egy inaktív
formából az alternatív aktív formába. Ebben az aktív formában funkcionál
aztán a molekula addig, amíg egy másik reakció ki nem kapcsolja, azaz
vissza nem alakítja inaktív formává. A kikapcsolás lehet6sége a jeltováb-
bító rendszerek egy rendkívül fontos tulajdonsága. Ahhoz, hogy egy ilyen
rendszer a jel továbbítása után újra képessé váljon a következő stimulus
továbbítására, a rendszer elemeit vissza kell állítani az eredeti inaktív
formába. A rendszer be- és kikapcsolása tehát egyformán fontos reakciója
a jeltovábbító .folyamatnak és a kett6nek egymást kell követnie.
A molekuláris kapcsolóként m1Iködő fehérjéket általában két kategó-
riába lehet besorolni. A nagyobb csoport azokat a fehétjéket tartalmazza,
amelyeknek az aktivitását foszforilációval lehet szabályozni. Ezeknek a
fehérjéknek az egyik irányban való átalakítását fehérje kináz enzimek, a
másik irányban való átalakítását fehérje foszfataz enZimek katalizálják. A
fehérje kinázok ATP y helyzetű foszfát csoportját kapcsolják a célfehér-
jéhez, megváltoztatva annak konformációját, a visszaalakítást a foszfatázok
a foszfát csoport eltávolításával végzik el. A foszforilációval ·szabályozott
fehérjék gyakran maguk is fehétje kináz . enzimek és újabb kinázokat
aktiválnak. Ily módon a fehérje kinázok gyakran foszforilációs kaszká-
dokat hoznak létre, egy foszforilációval aktivált fehérje kináz aktív alakja
egy, a sorban következő újabb fehérje kinázt aktivál (foszforilációval) és
így tovább. A fogadott jel minden reakcióban tovább adódik a sorozat
következő tagjára, közben modulálódhat a jel és átterjedhet párhuzamos .
Jeltovábbító rendszerekre.
A molekuláris kapcsolók másik nagy csoportját a GTP-köt6 fe-
hérjék alkotják, ide tartoznak a G-fehérjék is. Ezeknek a fehérjéknek is
aktív és inaktív konformációja létezik, attól függően, hogy a fehérje GTP-t
(aktív konformáció), vagy GDP-t (inaktív konformáció) tart megkötve.
-17 -
 . Fontos szerepet játszanak. a legtöbb receptor típus jeltovábbító kas2kád- . . ~

jában, aktivált állapotukban ion csatornák és enzimek aktivitását tudják

EXTRACELLULÁRIS
szabályozni. Az ebbe a f~tje csalá~a tartozó molekulák közül két T~
13 .8. ábra. e fehérjéhez
típusnak van különösen f$'ntos szer~~>:. az egyikbe a klassZikus hete- kapcsolt receptor működésének ál-
rotrimer G-fehérjék tartoznak, fl. másikba pedig a ras protoonkogén N
talános modellje. A fels6 ábrán a kis
körök a fehérje aminosav kompo-
kódolta kis (-21 kDa méretű) GTP-köt6 Ras fehérjék és homológjaik. Az nenseit ábrázolják. Az. arab számok
előbbiek természetesen a G-febérjékhez kapcsolt receptorok szig- p a transzmembrán doméneket, a ró-
nalizációjában vesznek részt, az utóbbiak pedig a receptor tirozin kiná- INTRACELLULÁRIS mai számok pedig az intracellu láris
T~R doméneket jelzik. Az.. N-terminális
zokéban és citokin receptorokéban. p p rész glikozilált, a membránba be-
nyúló kis cikkcakkos vonal a fehér-
jéhez kapcsolódó palmitinsavat je-
lenti ami segíti a membránhoz rög-
G-FEHÉRJÉKHEZ KAPCSOLT RECEPTOROK zíteni a fehérjét. Az alsó ábrán a
hengerek a fehérje cx-helikális sza-
A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok alkotják a sejtfelszíni receptor kaszait jelzik. A -P jelek a fehérje
foszforilálható aminosav oldallán-
fehérjék legnépesebb családját, már eddig is több mint százféle, ebbe a cait jelzik. l = ligand, jelmolekula.
,, csoportba tartozó receptort ismertek fel emberi sejteken. Rendkívül sokféle
extracelluláris szignál felismerésében és továbbításában vesznek részt, hor- Ezeket a fehérjéket szer-
monokéban, lokális mediátorokéban, neurotransZmitterekében. Ezek a kezetüknek megfelelően a
szignál molekulák szerkezetük és hatásuk tekintetében is rendkívül sok- membránt hétszer átfveló
félék, lehetnek fehérjék, kis peptidek, aminosav származékok, zsírsavak. transzmembrán receptor fehér-
Az általuk megkötött szignál molekulák szerkezeti sokfélesége elle- jék szupercsaládjába sorolják,
nére ezek a receptorok nagyon hasonló szerkezetűek (13.8. ábra). Az ide tartozik például a pálcikák fényreceptora a rodopszín. is. Evolúciós
eddig felismert receptorok mindegyike egy polipeptidláncból áll, aminek eredetüket tekintve ezek a fehérjék rendkívül ősiek, hiszen már az ala-
az N-terminális extracelluláris doménje gyakran glikozilált. Hét azonos csonyabbrendú eukarióta egysejtúekben is megtalálhatóak (pl. a nyálka-
hosszúságú hidrofób láncrészlete hozza létre a membránon átér6 hidrofób gombákban is). Még baktériumokban is található hasonló fehérje, a bak-
domént, valószíntlleg ez alkotja a ligand-köt6 helyet is a receptoron. A teríorodopszín., ami egy fény energiájával működő W pumpa. G-fehér~
membránon átívelő részeket három..:.három extracelluláris és citoplaz- jéket azonban eddig még nem mutattak ki baktériumokban, a receptor ho-
matikus hurok kapcsolja össze. Az intracelluláris C-terminális rész és a mológ tehát eltérő funkciót tölt be baktériumokban, mint eukariótákb.an.
citoplazmatikus hurkok hozzák létre a G-fehérjéhez kapcsolódó domént. Az aktivált G-fehétjék aztán nagyon sokféle továl?bi effektor mo-
Ennek a résznek a specifikus aminosav szekvenciája biztosítja a receptor lekulát képesek stimulálni. A receptorhoz kapcsolódó · G-fehérje típusa
szelektív kötődését a különböző típusű G-fehérjékhez. szabja meg, hogy melyik szignáltraszdukciós útvonal aktiválódik a sejtben,
hiszen G-fehétjék is specifikú.san kötődnek a külőnbözó effektorókhoz.
Ilyen effektorok lehetnek foszfolipázok (PLA, PLC), nukleotid-cikláz
enzimek, a cGMP-foszfodieszteráz, és bizonyos ioncsatornák (Ca2 +,
K+).
A legtöbb G-fehérjéhez kapcsolt receptort' specifikus kináz enzimek
foszforilálni tudják a sejten belüli doménen, ez a módosítás további ser-
kentő hatással szemben érzéketlenné teszi a receptort (receptor de-
szenzitizálás). ..
-18 - -19 -
 -- G-FEHÉRJÉHEZ KAPCSOLT RECEPTOROK STIMULÁLÁSA G-FEHÉRJE
ALEGYSÉGEK AKTIVÁLÓDÁSÁT OKOZZA sejtmembrán

· Amikor a szignál molekula megköt6dik a receptoron, akkor ez kon-

formációs változáson megy kereszt:Ül, aminek következtében megváltozik (A)
a receptor intracelluláris doménjének a szerekezete is. Ez a változás teszi
lehetővé a plazmamembrán citoplazmatikus felszfnéhez kötődő 0-fehérje
kapcsolódását az aktivált receptorhoz. A G-fehérjék G1P-kötő fehérjék,
számos változatuk ismert és mindegyik változat csak a receptorok egy-egy ~ ,jelmolekula
meghatározott csoportjához tud kötődni. A receptorhoz való kötődés mel-
lett a G-fehétjék specifikusan kapcsolódni tudnak az intracelluláris jelto-
vábbító rendszer egyes komponenseihez is. Miután ezek a molekulák a G-
(B)
' EXTRACELLULÁRIS
T~R

fehérjék:tó1 veszik át a jelet és toyábbadják a sorozat következő elemének

'1 ezért ezeket a molekulákat "downstream" effektoroknak nevezzilk, azaz a
hierarchikus sorrendben lejjebb következő végrehajtó elemnek. A külön-
böző G-fehétjék szerkezetükben, felépítésükben és hatásmechanizmu-
sukban sok hasonlóságot mutatnak. Három - az a., a ~ és 'Y - fehérje G fehérje
alegységből állnak azaz heterotrimer molekulák. Külső szignál, stimulus jelmolekula

hiányában az a. alegységhez GDP kötődik és a G-fehérje inaktív. A G-fe-

hérjét a ~'Y komplex "( alegységéhez ·kapcsolt izoprenoid vegyületből álló aktivált G fehérje alegységek
----,
hidrofób lipid "horgony" rögzíti a sejtmembránhoz. Hasonló poszttransz-
lációs módosítás kapcsolhatja az a alegységet is a membránhoz, de ebben (C)

az esetben egy másik lipid molekula, a mirisztilsav kapcsolódik a fehér-

jéhez. ·
A G-fehérjékhez kapcsolt receptorokat az ex:tracelluláris ligandok
aktivált aktivált
kqtődése (vagy fotonok befogása a pálcikák és csapok esetében) aktiválja, ~'Y komplex ex alegység
az · aktív receptor-Jigand komplex a membránhoz kapcsolt alapállapotú, .
GDP-t kötő G-fehétjéhez kötődik és elősegíti a GDP-nek G1P-re cserélő­
dését (13.9. ábra). A G1P-nek a. alegységhez kötődése következménye- 13. 9. ábra. Az aktivált C fehérje két jeltovábbrtó komponensre disszociál. (A)
képpen az <XcJ.TPI3'Y komplex leválik a receptorról, majd az Cl.GTP alegység és Aktiválás hiányában a receptor és a G fehérje is inaktív alald:>an van jelen és valószín leg
a ~'Y dimer is disszociál. Az Cl.GTP alegység ezután effektor enzimeket vagy nincsenek összekapcsolódva. (B) A receptor aktiválódását követően összekapcsolódik a G
fehérjével. (C) A recptorhoz való kötődés hatására a G fehérje ex alegysége lecseréli a
ioncsatornákat képes aktiválni. Néhány esetben a ~'Y dimer is kapcsolódhat megkötött GDP-t GTP-re. Ennek hatására az ex alegység és a Ily komplex szétválnak és a
effektor fehérjékhez és aktjválh~tja azokat. Ez történik a szívizomsejtek ~ sejtmembrán belső felszínén diffundálva a célfehérjékhez kapcsolódnak. A receptor addig
csatornái, és egyes Ca2 + csatornák esetében is. A2. a alegység saját belső marad aktív konformácíóban amíg a jelmolekula kötődik hozzá, ez idő alatt több száz,
ezer G fehérjét is képes aktiválni.
GTPáz aktivitása a megkötött GTP-t GDP-vé alakítja és így megszilnteti az
alegység effektm:hoz kapcsolódását. A GDP-t kötő a alegység vissza-
kapcsolódik a ~'Y .dimerhez és a kialakult a~y komplex alkalmassá válik
~jabb aktiválódásra.

- 20 -
- 21 -

A G-fehétjék által szabályozott effektorok nagyon sokfélék lehetnek.
Találunk közöttük enzimeket (adenilát cikláz, foszfolipáz C, foszfolipáz A 2 ,
cGMP-foszfodieszteráz) és ioncsatornákat is (K+, Ca2 + és Na+ csatomák).3
Az Cl és a ~'Y alegységek disszociált állapotának életideje az a alegység
viselkedését61 függ. Ennek az alegységnek saját, bels6 GTP-t hidrolizáló
(GTPáz) aktivitása van és egy bizonyos id6 után a megkötött GTP-t el-
bontja GDP-vé. Ezután az Cl alegység űjra lioÚákapcsolódik a f3y
komplexhez, ezzel a G-fehérje inaktív alapállapota visszaalakul - kikap-
csolódik a G-fehérje - és természetesen megszakad a jel továbbítása is.
Ezek a lépések általában néhány másodpercet vesznek igénybe (persze
lehet sokkal gyorsabb is), azután űjra aktiválódhat a G-fehérje.
Ez a mechanizmus remekül mutatja a ·szignál továbbító rendszerek
alapvet6 jellemz6it, a jel megszakítása, a rendszer kikapcsolása éppen
olyan fontos, mint a bekapcsolás. Jól példázza ennek fontosságát a kolera
esete. A kolera bakteriális fert6zés következménye (a Vibrio cholerae bak-
térium okozza). A bélcsatornába került baktériumok egy mérgező fehérjét
termelnek, a kolera toxint. Ez a fehérje a bélfalat borító endotél sejtek
membránjában lév6 egyik G-fehérje-féleség a alegységét kémiailag mó-
3 Az. a alegység típusa alapján kulönböztetjük meg a G-fehérjéket és ez az alegység hatá-
rozza meg a receptorhoz- és az effektorhoz köt6dés specifitását is. Korábban a G-fehérjéket
az _alapján osztályoztuk, hogy mennyire érzékenyek, azaz gátolhatóak-e egyes bakteriális
toxinokkal. A kolera toxinra (a Vibrio cholerae baktérium toxinja) érzékeny (gátolható) és
adenilát ciklázt aktiváló G-fehérjéket Gs-nek nevezték, a pertusszisz toxinnal (a Bordatella
pertussis, a szamárköhögés kórokozója által termelt toxin) gátolható és az adenilát ciklázt
gátló G-fehérjét. Gi-nek nevezték. A mindkét toxinnal gátolható fehérjéket pedig Gt-nek
(vagy transzducinnak) l'levezték el, ezek a G-fehérjék kapcsolják a rodopszint a cGMP-
fosztodieszteráz enzimhez a retina pálcikáiban. Mostanáig 18-féle emlős G-fehérje a alegy-
ségének génjét i.zolálták és klónozták, aminosav szekvenciáik összehasonlítása alapján négy
csoportba soroliuk ezeket. [A G5 osztályhoz tartozik az as és °'olf (az utóbbiak a szagló
1
~eceptorokhoz kapcsolódnak). A Gi osztályba tartoznak az erős homológiát mutató o:i 1, ai 2
es CXj3 alegységek, az CXoA és UoB alegységek, az <Xt1 és az CXt2 alegységek (transzducin, látás)
1
az ag ~gasztducin, íz érzékelés) és az Ct.z ale?ység. A Gq osztályba az <Xq alegység, az a 11
alegyseg, az a14, az a1s és az a16 alegysegek tartoznak. A G 12 osztalyt pedig az a 12
alegység és az cx.13 alegység alkotja.] . . ·
1
i• ·Az a alegységek funkcionális szerepe nem mindig korrelál az oszt~lyozásukkal. A q
1 : ?~ztályhoz ~artozó Cls é~ 11.olf alegységt:k aktiválják az adenilát ciklázt, emelve ezzel az
' hidrolízise után) újra összekapcsolódik a három alegység, a K+ csatorna
rntracelluláns c~P szintet. A Gi osztályba tartozó ai alegységek pertusszisz toxin ér-
zékenyek (a Gaz kivételével), a Gai és Gexo altípusok ion csatornák regulációjában vesznek
r~szt, d~ a Gai g~to~ja az a~enilát ciklázt és csökkenti a cAMP szintet a sejtben. A Gxo
st1mulá!Ja a fo;;zfolrpaz C _enzimet, Ci<Xt1 és a G<Xt 2 alegységek a retina pálcikáiban a cGMP.-
fos~od1eszterazt stimulálják, a Gag és a G<Xi; alegységek effektorai nem ismertek. A ~
?Szt~lyba tart?~ó, a}egységekről azt feltételezik, hogy a kü lönböz6 foszfolipáz ~ enzim
1zot1puso~ akt1v~lasaban vehetnek részt, egyébként az összes ide tartozó alegység gátolható
pertoussz1sz toxinnal. A G12 osztály a alegységeinek fiziológiai szerepe nem ismert.
- 22 -
('~
d 'fa. (A NAD+ molekula egyik felépítő egységét, az ADP-ribózt hozzá-
os~c~olJ'a az a alegységhez. A poszttranszlációs fehérje módosításnak ezt a
k ap 1 ...
i: ·„.líJ'át ADP-ribozilációnak nevezziik.). A módosított Cl a egyseg nem
k'
epes
ia)~ · h . . 'd · kti 'lt 'Ila
ethidrolizálni a megkötött GTP-t, azaz rendkívül osszu 1 eig a ~a a :
tban marad és folyamatosan stimulálja a jeltovábbító rendszer kovetkezo
P 0 h 't k
· '
komponensét. Ez a folyamatos stimulu: azza~ jar, . . ogy a se! e . na . gy
yiségú Na+ iont és ennek következteben VIZet valasztanak kt a belbe.
~::yan súlyos hasmenéssel, folyadékvesztéssel jár, hogy megfelelő ke-
zelés hiányában a beteg belehal a folyadékvesztésbe .
A G-FEHÉRJÉK IONCSATORNÁK AKTIVITÁSÁT IS SZABÁLYOZHATJÁK
Természetesen a jeltovábbító rendszerek felépítésének következ6 fon-
tos elemei azok a molekulák amelyek átveszik a G-fehérjék;t61 a jelet és
továbbítják azt a sejt egyéb komponenseihez (azaz a ~ownstre~. effek-
torok). A G-fehérjék aktív komponenseinek tipikus celmolekula1 1oncsa-
tomák vagy membránhoz kapcsolódó enzimek. A különböző típus~.?­
fehérjék eltérő effektorokat aktiválnak, és ne feledjük magukna~ a külon-
böző G-fehérjéknek is megvannak a saját, specifikus receptorai. Ebben a
rendszerben tehát egy extracelluláris szignál molekula kötődése a G~fe­
hérjéhez kapcsolt receptorhoz a sejtben jelenlévő ~:szes lehets;éges ie~­
továbbító rendszereknek csak egy bizonyos alcsoport1ahoz tartozo elemeit
aktiválja, az adott jelnek és sejttípusnak megfelelőt. · . . . ..
Az aktivált G-fehérjék bizonyos típusai ioncsatornakat aktivalhatnak
(13.10. ábra). Közismert példa erre a jelenségre az acetilkolin -= fe~tebb
már említett - hatása a szívizomra: Az acetilkolin receptorhoz kot6dese a
már ismert mechanizmussal egy G-fehérjét aktivál, ebben az esetben a le-
disszociált ~'Y dimer az aktív jeltovábbító komponens ami a szívizoms~jtek
membránjában lévő K+ csatornák intracelluláris részéhez kötődik. A duner
kötődésének hatására kinyílik a csatorna és a K+ eloszlás átalakulása meg-
változtatja a sejt nyugalmi roembránpotencíálját, ~z p~d!g, c;ökkenti az .
összehúzódások frekvenciáját. Az <XGTP komplex maktivalodasa (a GTP
pedig bezárul. Ioncsatornák mellett ismerünk más G-fehérje aktiválta mo-
lekulákat is. ·
- 23 -
 1 •

aceUfkolin

zért K+ csatorna
G„FEHÉRJÉK MEMBRÁNHOZ KAPCSOLT ENZIMEKET AKTIVÁLHATNAK
(A)

/
A G-fehérje és az ioncsatornák között kialakuló kölcsönhatás azonnal
aktivélt megváltoztatja a sejt fiziológiai állapotát, viselkedését. A G-fehérjék és en-
j}y komplex
zimek közötti kapcsolat létrejöttének már bonyolultabb következményei
nyitott K+ csatorna
lesznek, az enzim aktiválódásának következtében újabb jeltovábbító mo-
sejtmembrán '
EXTRACELLUl..ÁRIS Ti;:R \ lekulák keletkeznek. G-fehérjék leggyakoribb effektor enzimei az ade-
(B) .
Jli]át cikláz és a foszfolipáz e. Az adenilát cikláz integráns memb-
CITOPLAZMA ránfehérje, két hidrofób doménjét a membránon hatszor átmenő láncrész-
letek alkotják, a két citoplazmatikus doménjében vart a katalitikusan aktív
hely. Az adenilát cikláz aktiválódása után A1P-ből ciklikus AMP
i
-1 (c.AMP) szintézisét katalizálja. A foszf9lipáz e; enzim a sejtmembránban
1
1

található foszfolipid molekulákból - a foszfatidllinozitolból - készít két

® JNAKTJVALóqAs
kis másodlagos hírvivő molekulát, az inozitol foszfátot és a diacil-
zárt K+ csatorna glicerint. Ezeket a kis intracelluláris jeltovábbító molekulákat másodlagos
(C) :m
::11:1:•:·=====;:;;:;:2&::·:=:!';!:~=~:~~~:-~
.~
... J \ .„
hírvivő molekuláknak nevezzilk. Mivel ezeket a G-fehétjék által aktivált
enzimek nagy mennyiségben szintetizálják, ezért az eredeti, az elsődleges
~ '"
inaktl~
G feherje
L-}Jt. !''{)t>i
jel (az extracelluláris szignál molekula kötődése a receptorhoz)
felerósődik. A másodlagos hírvivők gyorsan eldiffundálnak keletkezésük
1.:'~''
helyéről, és újabb enzimeket .aktiválnak, tovább közvetítve ezzel a jelet.
Ezeket az enzimeket különböző típusba tartozó G-fehérjék aktiválják,
amelyek természetesen eltérő receptorokhoz kapcsolódnak, így különböző
. 13.10; ~ra. Aktivált C fehérjék K+ csatornákat nyitnak ki szfvízo · extracelluláris szignálok hatására jönnek létre a sejtben a különböző má-
se;m;~mbranj_ában. (A)~- acetilkolin G fehérjéhez kapcsolt roceptorhoz 'i:~~7t
sodlagos hírvivő molekulák (amelyek természetesen a sejt sajátos fel-
~ar~ ~~~~~~ ~~:~{á~)~:/a~~':'.fttor akktiválódását a G fehérje alegységekre
annak nyitódását váltj~
ki. (C) A G;P ~i~ro~~~~~~~v~;ő~~atornáhlz k~tődi.k
és
adatainak megfelelő hatás[oka]t váltanak ki). A downstream effektor enzi-
:z a aú~gysbg ÚJra a
f3y komplexhez kapcsolódik és inaktivál1·a azt· Végu··1 a K+ csa.orna mek és a G-fehérjék kapcsolódásának a következménye lehet az effektor
;ra ezárul.
enzim aktiválódása a stimuláló G-fehérjék (Gg) segítségével, de járhat az
enzim inaktiválódásával is, ha gátló G-fehérjék ( Gi) kapcsolódnak az en-
Zimhez.

A cAMP ENZIMEKET AKTIVÁLHAT t.s BEFOLYÁSOLJA EGYES GÉNEK

ÁTÍRÓDÁSÁT IS

Sok exttacelluláris szignál G-fehérjéhez kapcsolt receptorokhoz kö-

tődve végül is az adenilát cikláz enZim aktiválódását. váltja ki, az enzim
pedig megemeli a sejten belül a cAMP koncentrációját. Általában az akti-
- 24 -
- 25 -
 vált G8.,.fehétje '1isG:TP ~egy~é.g~ alttfv~lja. ~z adeflUát c.ildázt, ami a s~jte~
~lüli cAMr sZi,n.t dra~tikus ·~~m~lk~c:lésév~l jár. Egy m~sodik ~n?'iw
azonban ~ c.4l\tl?· f~f()(jj,~site'ráz _,, képes gyo.rsan elbontani a c.AM:r-t
AMP-vé. A sejtekben, a cAMP foszfodieszteráznak (és a hozzá has.onló.
cGMP foszfodieszteráznak ·is) több. t~pusa ta)áJható, ezeknek az en~~­
meknek az aktivitását különböző belső f~ktpro~ módosíthatják (pl. Cg2+
sütit), így a sejt fizioló~ai állapoW.nak .rnegfel~lóen modulálható a ctk;U@~
nukle-otidok s~gítségével tört~nq ~it~:q . belüU jeltovábbító rengs~~f
mO:ködése (13.11. ábxa).
1,3. 11 . ábra. Je/átvitfl! és ~ je/ (fJ/er{fsftése mempr_ánhoz kötött receptorok esetén.
Ami~or a hormon~ rec:eptQráhpz ~öt(5!Jik, ak.l<or ez utópbi kölcsönhatásba lép a G fehér~
jével olyan formában, hogy arrpl l~válll< ~ QDP és helyére GTP kerül. Ennek következ-
1 ! tében a felszabaduló <XcTP alegység J~disszociál a ~'Y komplexről és az adenilát cikláz
enzimet aktiválja„ Ez a~ aktiválás ;;imnbP..n rövid életű mert az ex alegység elhidrolizálja a
kötött GTP-t GDP-re é.s már n~ l<~~s k9t.6Pni az adenilát ciklázhoz. ·Ezután a fehérje
újra aktiválhat(>, a ciklus .isméteJ,hgtő,JgyetJen hormon recptor több G fehérje aktiválására
képes, s egyetlen cxcTP alegység töbl;i ii.cJ!;!n)lát cikláz molekµla aktiválására, ezek pedig -
amíg a,z cxcrr komplex hatásos - igen gyori?an teteJTies m.ennyiségCí cAMP-t hoznak létre.
Azaz a rendszer mintegy er6sít6kél')t i,s mP.lqjsJik. A c~P egy protein kináz aktivátora,
ami viszont - sejttípustól függően - ~gy bi?Pnyos enzimet a~ivál, s ennek a termékének
me~jel4i!nése ill. felszaporodása jelenti :aµ.ilaj.donképpeni, áJt;;ilunk észlelt hormonhatást.
Mivel a cAMP nagyon gyorsan lebomlik a sejtben (gyors a molekula
· metabolizmusa, idegen szóval. a tumover-e), ezért a e~ intracelluláris
koncentrációja rendkívül gyors változásokat mutathat (masod~erce~ alatt
több nagyságrendnyi változást mérhetünk). Miután a cAMP v1zoldekony
molekula, ezért a keletkezésének; helyéről (az adenilát cikláz a sej1;1De~b­
ránhoz ·kapcsolt ~nzim) szétdiffundálhat a sejt citoplazmájában, eliuthat a
sejtmagba is.
. 13.1. táblázat. Néhány péJda azokra hormonokra, melyeknek,a_ hatás~t
cAMP közvetfteti a sejten belül (a hormonok mellett természetesen lokahs medi-
átorok és neurotranszmitterek hatását is közvetíti cAMP).
Extracelluláris szignál Célszövet,' célmirigy A sejtválasz
Adrenalin Szívizom Szivfrekvencia nő, a szív össze- . ..
húzódások ereje fokozódik
Adrenalin Harántcsíkolt izom Glikogéry bontása
Adrenalin, ACTH, glukagon Zsírszövet Zsírok bontáfia ·
ACTH Mellékvese kéregállománya Kortizol elválasztás nő
Amint azt a táblázat is mutatja, a kÜlönböz6 sejtek egészen eltérően
reagálnak a sejten belüli cAMP szint növekedésére. Ezeket_ a hatáso~at a
cAMP általában újabb enzimek aktiválásával váltja ki. Az egyik gyakon c~l­
enzim a cAMP-függ6 fehárje kináz (a protein kináz A, PKA), ami a
sejtben más fehérjéhez köt6dve egy inaktív komplexben található. A PKA
enzimnek két szabályozó- és két katalitikus alegysége van. Egy-egy cAMP
köt6dése az enzim szabályozó alegységeihez konformációváltozást okoz, a
két katalitikus alegység_(most már monomer alakban) ledisszociál a komp-
lexr61. Ez a ~áltozás aktiválja a PKA katalitikus alegységeit. Az aktív kináz
aztán bizonyos intracelluláris fehérjék foszfolilációját katalizálja a fehérjék
szerin és/vagy treonin aminosavoldalláncain, ezzel módosítva a célfehétjék
aktivitását (13.12. ábra). Sejttípustól függően különböző fehérjék lehetnek
a PKA szubsztrátjai, megmagyarázva a cAMP sejts~ecifikus hatását.
-27-
 Bizonyos esetekben a cAMP kiváltotta sejtválasz gyors, más ese-
jelmolekula
! aktlvá.lt adenllát cikláz tekben l~ssabb reakciót tapasztalunk. A gyors reakcióra talán a legismer-
!'
tebb példa a PKA-nak a harántcsíkolt izomban kifejtett hatása. Ezekben .a
..,_ sejtekben az aktív PKA katalitikus alegység különböző anyagcsre folya-
matok szabályozó enzimeire van hatással. A glikogén anyagcsere kulcs-
enzimei például a foszf'oriláz kináz és a glikogén szintetáz. Ezeknek
a fehé.t jéknek az aktivitását szabályozza a cAMP szinttől függően a PKA
(13.13. ábra).

aktivált Ga.
alegység adrenalin""- •
.
~-adrenerg receptor
/receptor-hormon komplex
L
inaktív G6 protein
1
(GDP-t kötő trimer)
aktivált aktlv G 6 protein
1 PKA (GTP-t kötő Gsa alegység)
Inaktív
CITOPLAZMA PKA
inaktivált /
adenllátcikláz~ aktív
adenilát cikláz

aktivált
PKA
pórus
komplex
ATP~cAM~
t ~;,„ =~""'"
inaktív
protein-kinéz A ~
(Rr.)
r2
/

i;
ktf
a v
protein-kinéz A
(2C)
·
(+ R2 -cAMP)

~-~&s?) aktív célgén

1 inaktív foszforiláz kinéz
· DNS
=======~
aktlv foszforiláz kináz-P ~+ATP
~~~~~~~-~

RNS ------IKiEOil i TRANSZKRIPCIÓ · foszforiláz b

! +ADP

~ foszforiláz a
l TRANSZLÁCIÓ
1 1 új fehérje 1
glikogén+ (P.) ~(glükóz-1-P)n
~
1
1 n glükóz lép ki
a májsejtekb61
.1 a vérbe
1,3.12. ábra. A cAMP koncentráció emelkedése gének átfrását aktiválhatja. Hor-
n<ía~
1 1

~ono~ v_agy n7urotr~n~zmitterek kötödése a G fehérjéhez kapcsolt receptorhoz az ade- vércukorszint

mlát c1klaz enzrm akt1valódásához vezet ami megemeli a sejten belüli cAMP szintet. A ci-
toplazmában a cAMP a fehérje kináz A (PKA) enzimet aktiválja az aktív PKA a sejtmagba
sz~llítód!k és ott gének aktivitását szabályozó transzkripciós f~ktorokat foszforilál. Fosz-
fonlálódásuk után ezek a transzkripciós faktorok nagyon sok gén expresszióját képesek
megváltoztatni. Ilyen felépítésll jeltovábbító útvonalak szabályozzák pl. egyes belsö-
elválasztású mirigyek hormontermelését, vagy a hosszútávú memória kialakulását is: 13. 13. ábra. Az adrenalin vércukorszintet emelő hatásának molekuláris mecha-
nizmusa (vázlat).
1 1

1 1
-28- -29-
1 1 l 1
1 11

l Ii !
1· 1
 l /,
!
Egy másik .fontos funkciója a PKA-nak, a negatív visszacsatoláson ala-
puló hatása a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok aktivitására. Mint azt már
leírtuk ezek a receptorok G-fehérjéken keresztül aktiválják az adenilá:t
ciklázt és megemelik a cAMP sZintet a sejtben. Ez utóbbi aktiválja a PKA-t
ami viszont képes foszforilálni a receptor citoplazmatikus doménjét. Ennek
következtében a ·receptor és· a G-fehétje szétkapcsolódik és megsZ1ínik az
extracelluláris jel továbbítása ís. ·Ez· a jelenség tulajdonképpen csökkenti a
receptor érzékenységét (deszenzitizálás) és természetesen gátolja az
effektor (a G-fehétje) aktiválását annak ellenére, hogy jelen van az extra-
celluláris szignál.
A2 esetek más részében a cAMP hatásának megjelenéséig hosszabb
időre van szükség. A lassú válasz általában gének aktivitásának megvál-
' 1
toztatását jelenti. Ezekben az esetekben a PKA gének transzkripcióját sza-
b~lyo:_ó .~e~étjék ~ trans:kripció~ faktorok - foszforilálásával befdyásolja a
genmuködest. Szamos gen eseteben kimutatható volt, hogy a gén aktivá-
~ódásához a c~P-re és aktív PKA enzimre volt szükség. A PKA egyik jól
isme_rt szubsztratJa a c.AMP válasz-szekvenciához köt6d6 fehérje_ a
szaku-odalomban használt rövidítése: CREB - nevú transzkripciós faktor.
~i~~lódását követően a PKA aktív alegysége bejutva a sejtmagba fosz-
fonlal1a a CREB-et. A CREB egyik szerin oldalláncának foszforilálása
a~iválj~ ezt a transzkripciós faktort, ennek következtében képes lesz
kotődm a DNS egy . specifikus bázissorrendú szakaszához a CRE-hez
(c~MP ~e~l}.~nse Ele__men? c:_AMP válasz-szekvencia), ami a célgének pro-
moter regio1aban talalhato es a CREB kötődése aktiválja a gének átírását
03.12. ábra). UgyaneZt: a transzkripciós faktort más fehérje kinázok is akti-
válhatják, például egy Ca2 +/kalmodulin-tügg6 fehérje kináz, azaz a
feh~rj~ kináz C, PKC - így több jelátviteli űtvonal aktiválhatja ugyanazt
a se1tvalaszt. Számos más transzkripciós faktort is aktiválhat a PKA ezek
közé tartozik például az AP-1 és az NFlCB fehérje. (Érdekes módon a~ AP-1
1 transzkripciós faktort megköti és inaktív formában tartja egy másik sza-
1 bályozó fehérje az IP-1, A2 IP-1-et foszforilálja a PKA és az IP-1
1 ' foszforilálódásának következményeképpen elengedi az AP-1-et. Ezután az
már szabadon aktiválhatja gének átírását.)
-ao.:..
1
1 11
1 !
A FOSZFOLIPÁZ C AZ INTRACELLULÁRIS CA2+ SZINTET EMELI
A sejtmembrán felépítésében játszott fontos szerepük mellett a fosz-
folip~d.ek .1:1agyon · sok szabály?~ó. folyamatbai:i . veszJ:)ek részt a sejtben.
szánlds.bioaktív vegyület kel~tkezik belőlük, hormonok, lokális mediáto-
rok és . ~ejten belüli. másodlagos hírvivő molekulák. Az átalakításukban a
foszfolipáz enzimek vesznek részt, például a foszfolipáz C (PLC), a
foszfolipáz D (PLD), foszfolipáz A 2 (PLA2 ). Ezek az enzimeknek
olyan fontos szabályozó anyagokat készítenek a foszfolipidekból, mint a
díacUglicerin (DG), a inozitolfoszfátok (IP), az arachidonsav (AA), az
eíkozanoidok, a foszfatídsav, a vérlemezke aktiváló faktor (PAF), a cera-
mí.dok és a szf"mgozin. A foszfolipázok által katalizá~t reakciókban kelet-
kez6 hidrolitikus termékek szinte mindegyike fontos szignál molekula a
szervezetünkben.
Jelenleg már több mint ·25 olyan G-fehérjéhez kapcsolt receptort is-
merünk az · emberi sejteken, amelyek a membránhoz kötött PIC enzim
aktiválásával fejtik ki hatásukat. A2 ezeket a receptorokat aktiváló szig-
nálok lehetnek hormonok, növekedési faktorok, neurotranszmitterek és
citokinek (13.14. ábra). Az aktivált PLC-nek a sejtmembrán belső réte-
gében kis mennyiségben előforduló foszfatidilinozitoldifoszfát (PTPiJ a
szubsztrátja és a hidrolízis két fontos másodlagos hírvivő molekulát hoz
létre, a· diacílglicerint (DG) és az inozitol foszfátot (IP3). A PLC a PIP2
molekula hidrofil részénél a cukor-foszfát maradékot hasítja le és így
keletkezik a két ·termék. Pontosabban az egyik termék az inozitol 1, 4,5-
lrifoszfát (1,4,5-IP, IP3) a másik pedig a sejtmembránban maradó maradék
lipid molekula a diacílglicerin. A PLC enzimnek több típusa is ismert, ezek
közill a PLC~ aktiválható G-fehérjéken keresztül.
-31-
 Ca2+ csatornákat, akkor a Ca2+. rendkívül gyorsan beáramlik ezeken át a
citoplazmába és aktiválja a Ca2+ ~n.ékeny fehérjéket.
Az IP3 szignáltranszdukciós rendszer sZinte minden eukarióta sejtben ·
a Ca2+-nak ·~2: endoplazmatikus retikulumból való felszabadulását ered~
ményezi. A Ca2 + szint, mint egy új intracellulátis szignál aztán ca2+_függ6
fehérjéket aktivál, közqttük a már említett PKC-t. Ez az enzim egy sze-
rin/treonin kináz, amelyet számos szignál aktiválhat, pl. hormonok, növe-
kedési faktorok, neurotranszmitterek. Eredetileg úgy ismerték meg, mint
egy olyan kinázt amelynek az aktivitásához elengedhetetlen Ca2+ és fosz-
folipidek jelenléte. Valójában a PKC-t a PLC hatására keletkező DG és a
Ca2+ aktiválja. 4 A PKC más fehérje kinázokat is aktiválhat, elindíthat tehát
foszforilációs kaszkádokat a sejtben. Az egyik ilyen kináz a RAF-1 kináz,
amely több jeltovábbító útvonalnak is tagja, fontos szerepet játsiik a
sejtosztódás szabályozásában.
A Caz+ hatásának közvetítésében nagyon fontos szerepet játszanak
olyan Ca2+-köt6 fehérjék, amelyek Ca2+-al képzett komplex formájában
kötődni tudnak más fehérje molekulákhoz és szabályozzák azoknak· mű­
ködését. A legismertebb Ca2+-köt6 fehérje a kalmodulin runi eukarióta
sejtek citoplazmájában található. Négy Ca2 + iont képes megkötni és a
kötődés konformációs változást indukálva képessé teszi a kalmodulin/Ca z+
komplexet arra, hogy a célfehérjékhez kötődjön. Különösen fontos célfe-
hérje a CAM-ktnú, egy fehérje kináz amelyet a kalmodulin/Ca2 + komp-
lex aktivál. Az aktív CAM-kináz sok fehérjét képes niaga is foszforilálni,
különösen sok CAM-kináz található idegsejtek szi.napszisaiban, ahol az
akciós potenciál hatására megemelkedő Ca 2+ szint aktiválja ezt az enzimet.
4 Stimulus nélkül az enzim inaktív formában a membránhoz kötve található a sejtmembrán
foszfatidilszerin molekuláihoz kapcsolódik Ca2+ segítségével. A membránba~ keletkező DG
köt6di.k az inaktív PKC-hez, Ca2+ jelenlétében konformádóváltozást indukál az enzim szer-
ke~etében és ígya~iválja ~· A PKC a~ aktiválódást követően a továbbiakban már fÜggetlen
a La2+-tól és leváhk a se1tmembránrol. A PKC-nek számos változata (izofo:mák, izoe~
zimek) található a sejtekben, ezek tulajdonságai (például a 'szubsztrát specifitásuk) kismér-
tékben eltérnek egymásétól és lokalizációjuk is változhat. Még a sejtmagban is található PKC
izoenzím. Az. aktivált PKc; ~zámos ioncsatorna aktivitását szabályozza a sejtmembránban
(pl. a Na+-ot H+-ra kicserélő csatorná), de jónéhány fontos szabályozó fehérje is célpontja a
P~~-nak. Közülük is ki kell emelni ~ MARCKS fehérjéket (Mirisztilált Alaninbán gazdag e
Kmáz S~ub_~°!:á~ amelyek ~ F-aktm fon.alakhoz kötődnek és a cítoszkeleton és a sejt-
membrán kozotti kapcsolat kialakításában játszanak fontos szerepet. Az. is bizonyos hogy a
PKC fontos egyes gének aktivitásának szabályozáSában. Számos transzkripciós fakt~r DNS-
hez való kötődését szabályozza, többek között közvetlenül (a fehérjék foszfodlnciós módo-
sításával) részt ·vesz a c-jun és a már korábban említett NFx:B transzkripciós faktorok
transzkripciós aktivitásának szabályozásában.
--34-
111
1 1 1
~---
Inaktív CAM-kinázzal rendelkező mutáns egerek emlékező képessége erő­
sen lecsqkkent a vad fenotípusú egyedekéhez képest.
ENZIMHEZ K.AP(SOLT (KATALITIKUS) RECEPTOROK
A receptorok e harmadik nagy csoportjára akkor figyeltek fel a kuta-
tók, amikor a növekedési faktorok - a sejtek osztódását szabályozó fe-
hérjék - hatásmechanizmusát kezdték el tanulmányozni. A növekedési
faktorok többsége lokális mediátorként hat és hatását már kis koncent-
rációban kifejti (lo-9 - 10-11 M). A sejtek lassan reagálnak ezekre, a speci-
fikus válasz megjelenése órákat igényel és tipikus esetben gének aktivá-
lódásával jár. Egyéb enzimhez kapcsolt, vagy más néven katalitikus recep-
torok képesek gyors sejtválasz generálására is, szignálok hatására a cito-
szkeleton gyors átépülését, a sejt alakjának megváltozását, sejtmo:zgásokat
indíthatnak el. Az ezeket a folyamatokat beindító extracelluláris szignálok
nem csak szabadon diffundáló vegyületek, hanem más sejtek memb-
ránjáhbz, vagy az extracelluláris mátrixhoz rögzített molekulák is lehetnek,
melyekkel a sejt mozgása közben kapcsolatba kerül.
Az enzimhez kapcsolt receptorok egyetlen hldrofób, a membránt át-
ívelő dom énnel rendelkező transzmembrán fehérjék. A szignál molekulát
megkötő doménje a sejtmembrán extracelluláris felszínén található, a
membrán intracelluláris felszínén található doménjének viszont saját enzi-
maktivitása van (ezért is nevezik ezeket a receptorokat katalitikus recep-
toroknak). A saját katalitikus aktivitással rendelkező receptorok nagy csa-
ládjából legismertebbek a receptor tirozin kin.ázok. Ezek mellett isme-
rünk olyan receptorokat is amelyek szerin/treonin kináz aktivitásai rend-
elkeznek, ilyen pl. a TGF-~ (a Tumor Growth Factor, ez egy növekedési
faktor) II. típusú receptora, vagy az aktivin (sejtdifferenciálódást szabályo-
zó fehérje) receptor. Továbbá számos, receptor fehérjékkel homológiát
mutató tirozin foszfa.tázt ismerünk, amelyeknek még nem ismertek a
specifikus ligandjai. Miután a receptor tirozin kinázok a legismertebb és
legtöbbet tanulmányozott receptorok ebben a kategóriában · ezért a
továbbiakban ezeket tárgyaljuk.
-35-
AZ AKTIVÁLT RECEPTOR TIROZIN KINÁZOK KOMPLEXET ALKOTNAK
INTRACELLULÁRIS JELTOVÁBBÍTÓ FEHÉRJÉKKEL.

Ezek a receptorok tehát f6leg a sejtek által kiválasztott, vagy a sejt-

<
felszínhez kapcsolt növekedési faktorok szignáltranszdukciójában vesznek ~~
részt. Ezeknek a receptor tirozin kinázoknak a ligand köt6désével kiváltott 3_, ~
fi!ö
aktiválódása egy biokémiai és fiziológiai reakciósorozatot indít el, amely-
nek végén aktiválódhat a DNS szintézise vagy a sejtosztódás, de sejt-
differenciálódás is kiváltható ilyen típusű receptorok stimulálásával. Éppen
1 <W
ezért sok receptor tirozin kinázt azért ismertek fel a kutatók, mert fontos <nm
~~
szerepet játszottak · daganatok kialakulásában (daganatkelt6 retrovírusok ·~~
részeként, transzformáló ágensként, vagy éppen mint proto-onkogént). A ~ ><D
gt;
receptorokat aminosavszekvencia homológia alapján több alcsoportba iil llJ
-. e(

lehet sorolni, de ezek részletezésétől itt eltekintünk.

Inaktív állapotban a receptor tirozin kinázok monomerek vagy lazán
kapcsolódó dimerek formájában vannak jelen a sejtmembránban (13.15. e
1!!
ábra). Ligandjaik szintén monomer molekulák (EGF, TGF-~) vagy dimerek .D.

(PDGF, CSF-15, NGF, HGF). Ma már általánosan elfogadott elképzelés, 1 _.--·{

:s
E

~
hogy a receptorokat rulajdonképpen a ligand kötődése által kiváltott dime- ~
e

~~%„
Iizáció (a receptor monomerek szoros összekapcsolódása) aktiválja. Az
EGF köt6dése a monomer alegységek formájában jelen lévő EGF-recep-
torból dimerek képz6dését váltja ki és ekkor aktiválódik a receptor tirozin · ~
kináz.6

5 CSF .«:olony .Stimulating factor): a különböz6 vérsejtek kialakulását szabályozó faktor,

NGF ~erve ,Growth factor): idegnövekedési faktor, HGF (tlepatocyte .Qrowth factor):
májsejt növekedési faktor.
6 A receptor enzimatikus aktivitásának bekapcsolódása néhány esetben kissé bonyolultabb
folyamat eredménye, attól függően, hogy milyen az extracelluláris szignál molekula szerke-
zete. Például egy másik extracelluláris növekedési faktornak, a PDGF-nak három külön-
böző, peptid egységekből felépülő dimerje (izoformája) jöhet létre. Kialakulhatnak homológ
A és B alegységekből álló homo- (M, BB) és heterodimer (AB) formák, amelyekben az
egységeket diszulfid hidak kapcsolják össze. A sejtek felszínén viszont csak kétféle PDGF
receptor típus található, az a és a ~ típusú PDGF receptor. Az a típus mind a három PDGF
izoformát megköti, a ~ receptor viszont csak a BB izoformát köti nagy affinitással. A PDGF
köt dése receptor homo- (aa, ~~) vagy heterodimerek (a.p) kialakulásához vezet, attól
függően, hogy milyen típusú a ligand. A receptor tirozin kinázok harmadik típusába a
heterotetramer formát létrehozó receptorok tartoznak (inzulin-receptor, IGF-receptor), ame-
lyeknél a monomer ligand köt dése új alloszérikus kölcsönhatást indukál a diszulfid hidakkal
egyébként már összekapcsolódó af3 receptor alegységek között, ennek a konformációs vál-
tozásnak a következménye a tirozin kináz aktiválódása.
-36- -37-
 Az aktív receptor tirozin kinázok két eltérő mechanizmus segítségével
továbbíthatják az informádót a sejt belsejébe, fehérjék foszforilálásával és
fehérje asszociátumok kialakításával. A ligand kötődésére és a dimerizáció-
ra az első válaszreakció a receptor autofoszforilációja, azaz receptor egyes
saját tirozin oldalláncainak foszforilálása ATP segítségével. Ez az auto-
foszforiláció lehetővé teszi, hogy az aktív receptor megköthessen és ezt
követően foszforilálhasson specifikus effektor molekulákat, amelyek aztán
továbbítják a szignált a citoplazmában (13.16. ábra).
jelmolekula
1' 1
r mmor szupresszor fehérje, hiszen hiányában a Ras túlaktiválódik és ennek
ClTOPLAZMA
AJEL
aktivált receptor·~ · TOVABBITASA
tlrozinkináz
13.16. ábra. Receptor tirozin kinázok a Ras fehéljét is aktiválják. Egy
adaptor fehérje köt dik az aktíváit receptor foszforilált tirozin aminosav oldallán-
cához. Az. adaptor megköt és aktivál egy fehérjét ami így képessé válik aktiválni
a Ras fehérjét. Ennek hatására a Ras fehérje a megkötött GDP-t GTP-re cseréli és
az aktív RasGTP komplex tivábbi molekulákat stimulál a citoplazmában.7
7 !lyen effe~or molekulák lehetnek enzimek, pl. a PLC-rl enzim, a P/-3-kináz, az Src tirozin
k1'!áz. fehérjék egyes típusai, lehetnek regulátor fehérjék (a rasGAP, 1. alább), vagy transz-
krrpc16~ fa~orok (a„proto-onkogé~ fehérje Va0. Mindezen fehérjék közös jellemzője, hogy
megtalalhat? bennuk egy vagy tobb ún. Src-homológ-2 (SH-2) domén, ez a jellegzetes
~om~n teszi lehetővé azt, hogy az ilyen fehérjék specifikusan köt6dhessenek a foszforilált
tirozin oldalláncokat tartalmazó receptorhoz (vagy más ilyen oldalláncokat tartalmazó
fehérjékhez~.~ aktív autofos~orilált rec~ptor aztán fo~zforilálja és így aktiválja a megkötött
effektor feheíJeket. Ez a fehérje módosítas része a sz1gnáltranszdukciós láncreakció soro-
zatnak. Az SH-2 domé~nel rendelkező fehérjéket adaptor fehérjéknek is nevezzük, mert
ez~k nem csak a foszfonlált receptorhoz kötődnek, hanem képesek más fehérjék megkötésé-
re is, ezzel nagy szignalizációs fehérje komplexeket hoznak létre a receptorhoz kapcso-
lód~a. Ennek ~ kon:iplexnek. a rész~i azok a további effektor fehérjék, amelyek aktiválódva
majd továbbítják a Jelet a sejt belsejébe. Vannak természetesen kivételek is, receptor tirozin
-38-
. A katalitikus receptorok olyan effektor molekulákat aktiválnak ame-
lyek több ~ejten belüli folyamatban is fontos szerepet j~tszanak.. . Az egyik
fontos, jellemz6 effektor a Ras fehérje. Ez a protoonkogen ras gen termé-
ke. Maga· a fehérje a GTP-kötő fehérjék családjába tartozó kis méreta (21
kDa) fehérje, amelynek primer szerkezete eléggé .er6s homológiát mutat a
heterotrimer G-fehérjék a alegységének szerkezetével. A Ras fehérje is ké-
pes GTP-t kötni és elhidrolizálni GD_:-vé. Ennek. a fe~étjének is a. ~:1'~t
kötő változata az aktív, a GDP-t köto komplexe makt1v. A Ras akt1v1tasat
specifikus fehérjék szabályozzá~, : GAP oso~ortba _.SQTPá~ Akti:~t~r !-r~­
teinek) tartozó fehérjék stimulaljak a Ras sa1at belso GTPaz aktiv1tasat es
ezzel csökkentik a szignalizációs aktivitását (hiszen a GTP GDP-vé alakul).
A GNRP (Quanine Nucleotide Releasing ;eroteins) fehérjék a GDP-t GTP-
re váltó nukleotid cserét stimulálják és ezzel aktiválják a Ras fehérjét. Az
egyik nemrégíben felismert GAP fehérje pl. a NF-1 molekula. Ez egy
következtében folyamatosan serkenti a sejtosztódást, tumorok alakul-
hatnak ki (pl. a von Recklinghausen neurofibromatosis öröklődő formája
és egyéb sporadikus tumorok). A GAP fehérjék mellett természetesen a
GNRP-k is részt vesznek a Ras és homológjai szabályozásában. Ezek a
fehérjék a RasGTP komplex kialakulását stimulálva aktiválják a Ras szig-
nalizációs útvonalát. Ezekről a fehérjékről nagyon keveset tudunk, úgy
ttínik, hogy egyes sejtek NGF növekedési faktorral történő stimulálását
követően GNRP fehérjék aktiválódnak és ennek következtében aktiválódik
a Ras fehérje. Valószínűleg a két ellentétes hatású szabályozó férje család
sejten belüli tagjai közösen szabályozzák a Ras aktivitását.
Számos kísérlet bizonyítja, hogy a sejtosztódás, differenciálódás és tu-
moros transzformáció folyamatának fontos szabályozója a ras gén terméke.
Úgy tűnik, hogy a Ras közvetíti az aktivált növekedési faktor receptorok
kinázok megköthetik a Raf-1 szerin/treonin kinázt is, holott ebben az effektor enzimben
nincs SH-2 domén.
A közelmúlt kutatási eredményei azt igazolják, hogy egyes növekedési faktorok (EGF,
NGF, fGF, PDGF és inzulin) aktiválta receptor tirozin kinázok esetében ~ szignáltransz-
dukciós útvonal egy fontos további eleme a jól ismert kis GTP-k~tő fehérje, a ~as. Ez a
fehérje aktiválja a jeltovábbító útvonal további effektorait, a Raf-7 .kmázt, a t;fAP kmáztés a
c-jun transzkripciós faktort. Egy foszforilációs kasz~ád-útvonal indul tehat el a recept~r
aktiválódása után. Az ebben részt vevő kinázok más jeltovábbftó folyamatok komponenseit
is foszforOálhatják, ezzel a rendkívül komplex, elágazó jeltovábbító útvonalak jönnek létre.
lgy koordinálhatóvá válnak azokat a bonyolult biokémiai változások, amelyek végül is el-
vezetnek a sejtosztódáshoz.
-39-
 (számos esetben tumor keltő onkogének) és a protein kináz e (PKC)
hatását a MAP-kináz aktiválásához. A MAP-kináz azután egyes gének átí-
rásához szükséges transzkripciós faktorok aktivitásának szabályozásában
vesz részt. ·A Ras egyik homológja - a raf gén terméke a Baf fehérje - az
aktin molekulák polimerizációját szabályozza, ezért fontos tényezője a
citoszkeletális aktin hálózat kialakításának.
1
Aktív állapotában a Ras egy fehétjefoszforilációs sorozatreakciót indít
1 el, amelynek tagjai megfelelő sorrendben egymást foszforilálják (13.17.
I ' ábra). A jeltovábbító rendszer utolsó tagja egy génregulátor fehérjét - egy
transzkripciós faktort - foszforilál, aminek következtében megváltozik a
gének átírásának mintázata, új gének aktiválódnak. A Ras tehát központi
. 'I l 1 1·
1
1 1 . i
1
1 1 1.
akUvRas
fehélje
! !
1 l
P génsza- p génsza-
bályozó
A fehé~e
változás a fehérjék rnOködésében vliltozás agének expresszlójliban
13. 17. ·ábra. A Ras fehérje egy kináz enzimekböl álló foszforilációs lánc-
reakciót indfl: el a sejtben. Az aktív Ras fehérje protein kináz enzimet aktivál a
s~jtben, ez ahhoz vezet, hogy meghatározott sorrendben újabb és újabb fehéqe
kmáz molekulák foszforilálódnak és aktiválódnak (foszforilációs kaszkád). A
végs kináz aztán specifikus célfehérjéket aktivál; legfontosabbak ezek között a
gének aktivitását szabályozó transzkripciós faktorok, de enzimek (pl. újabb
fehérje kinázok) is aktiválódhatnak. A jeltovábbító folyamat révén aktiválódó
gének olyan komplex folyamtokat szabályoznak mint a sejtosztódás, sejt-
differenciálódás. A Ras fehérje ilyen mechanizmussal stimulálja a sejtosztódás
szabályozásában fontos szerepet játszó MAP-kináz (Mitogén Aktivált Protein-
kináz) kaszkádot.
szerepet játszik a sejtosztódást szabályozó jeltovábbító űtvonalban. Ezért
nem meglepő, hogy a különböző humán daganatok mintegy 30%-ában
-40-
kíroUtatható, hogy a Ras fehérjének egy hibás, mutáns változata van jelen a
sejtben. Ez is mutatja milyen fontos a szignáltovábbító útvonalak kompo-
nenseinek helyes működése, hibáik nagyon gyakran tumorok kialakulá-
sához vezetnek. ·
A katalitikus receptorok inaktiválását többnyire a sejt fehéJje tirozin
foszfatázai végzik. Ezek az enzimek lehasítják a tiroZin. oldalláncokról a
foszfát csoportot és ezzel visszaalakul a receptor eredeti, inaktív konformá-
ciója. De a sejt képes egy precízen szabályozott folyamat során a . felszínr61
a sejt belsejébe visszahozni a receptorokat (endoci.tózis) :és így is megszlin-
tethetó a receptorok aktivitása.
EGYÉB RECEPTOROK KÖZVETÍTÉSÉVEL BATÓ SZIGNÁL MOLEKULÁK ÉS
JELTOVÁBBÍTÓ MECHANIZMUSAIK
Az ide sorolt receptoroknak nincs saját enzimaktivitása és nem kötőd­
nek G-fehérjékhez sem. Ezek a receptorok e:xtracelluláris ligandot tudnak
megkötni, és egy hidrofób transzmembrán doménnel, valamint egy intra-
celluláris doménnel rendelkező glikoproteidek. Gyakran több alegység al-
kot közösen egy funkcióképes receptort, közösen hozva létre a nagy
affinitású ligand-kötő helyet. ·
Ezeket a receptorokat az extracelluláris domén arniilosavszekvenciája
alapján szokás csoportosítani, négy típusuk ismert, ligandjaik pedig több-
nyire citokinek Oimfokinek, hemopoetikus növekedési faktorok).
bályozó
B féhe~e Nagyon sok citokinr61 bebizonyosodott, hogy kötődése a receptorhoz
tirozin oldalláncok foszforiládóját váltja ki a sejtben. Mivel a. receptoraik-
nak nincs kináz aktivitása, valószínűleg önálló tirozin kinázok kapcsolód-
nak az aktivált receptorokhoz és azok fehérjék foszforilációjával továbbít-
ják a jelet a citoplazmába. Több tirozin kinázról - ilyen például az Src-
szerú tirozin k:ináz, vagy a Tyk2 kináz - sikerült is bizonyítani, hogy
képes kötődni ilyen típusú receptorokhoz. Egyes interleukin receptorok
viszont a kis GTP-kötő fehérjék közé tartozó Ras fehérje aktiválásával
közvetítik a jelet a sejtbe. Vannak, továbbá olyan receptorok is ebben a
családban, amelyek közvetlenül ioncsatornák aktivitását szabályozzák. A
ligand kötódé.se vagy nyitja, vagy zárja a csatornát. Idé tartozik a pentamer
nikotínerg típus6 acetilkolin receptor (egy kation szelektív csatorna), a
GABA és glicin. ,receptorok is (ezek c1- csatornák) és a glutaminsav
receptor, ami Na+ és Ca2+ csatorna. (13.18. ábra)
-41-
 .-N .
extracelluláris tér ligandkötlS
domén foto:xinok kötődése, a Fas receptorhoz köt6d6 Fas-ligand fehérje, a FasL;
/ de pl. ebihalakban a tiroxin kötődése a specifikus receptorhoz is kivált
apoptózist bizonyós sejtekben), de vírusfertőzés s6t fizikai hatások is apo-
ptózist okoznak (UV sugárzás). Sok daganatellenes kemoterápiás gyógy-
szer is apoptózist indukál. ·
Az apoptózis jelensége fontos része a többsejttí állatok és az ember
normális differenciálódási folyamatának, ugyanis lehetőséget ad a fejl6-
déshez továbbiakban már nem szükséges vagy sérült sejtek eltávolításához.
A sejthalál folyamata során a sejtek jellegzetes változásokat mutatnak, fon-'
tos jellemzője ennek a többfázisú folyamatnak az, hogy már a korai sza-
kasztól kezdődően irreverzibilis a folyamat.
Apoptózis során a sejt zsugorodni kezel, kondenzálttá válik, a sejtváz
+ felbomlik, a maghártya burok szétesik és krornatinállomány DNS-e feldara-
bolódik. A mitokondriumból felszabadul a citokróm C.enzim ·és a citoplaz-
sejtmembrán
citoplazma mában megjelenik az Apoptózist Indukáló Faktor (AIP). Közben a sejt-
felszín is jellegzetes változásokat mutat (pl. '\- foszfatidilszerin molekulák a
13.18. ábra. A GABA receptor e ük áb sejtmembrán belső rétegéből a külsőbe kerülnek át), nagy kitüremkedések
található heterodimer receptor (Rl é/ R";a 1 us é 'Táko~ása. A ~.eLtmembránban
extracelluláris térben van. A receptort a egys ge )_ hgandkoto doménje az jelennek meg rajta. A sejtfelszín változása végül oda vezet, hogy az össze-
1 dése aktivára. Az aktív r · .. a ~euro:ranszmitter r-aminovajsav köt6- zsugorodott sejtet - az ún. apoptótikus testet - makrofágok, vagy a szom-
és Ca 2+ cs~tornáinak v~=~k~p~~~~~~~n~tu~~ szabályozni a sejtmembrán K+
1;

cAMP szintjének emelésére is . .a t1v r_ecepti;r ugyancsak képes a

szédos sejtek fagocitálják, eltüntetik a szervezetből.
aktivitását is serkenti. ' mert G fehérjék aktrválásaval az adenilát cikláz Ez a folyamat a különböző élőlényekben nagyon hasonlóan megy
végbe és szabályozásában, végrehajtásában is homológiát mutató fehérjék
vesznek részt. A sejtben pro- és anti-apoptótikus faktorok fehérjék talál-
hatóak, ezek aktivitását befolyásolva indítják el az apoptózist a különböző
A P~OGRAMOZOTT SEJTHALÁL FOLYAMATÁBAN SEJTEN BELÜLI szignálok. A folyamat során a pro-apoptótikus faktorok a mitokondrium-
FEHERJEBONTÓ ENZIMEK AKTIVÁLÓDNAK hoz kötődnek, ennek hatására a citokróm C kiszabadul a citoplazmába és
több fehérjével összekapcsolódva egy fehérjét, a kaszpáz proteázok csa-
ládj.ába tartozó proteáz enzimet aktivál (kaszpáz 9). A2 aktív proteáz aztán
A sérülések vagy toxikus külső hatások . , . , egy másik, ugyanebbe az ún. "öngyilkos" proteázok családba tartozó enzi-
ban megduzzadnak, felrepednek és tartalmu:1a~. el~usztulo se1tek altalá- met aktivál úgy, hogy elhasítja azt (pro-kaszpáz 3 ---7 kaszpáz 3). Az aktív
térbe potenciá.lisan károsító hatású gyull d, . k~oml olve az _extra celluláris kaszpáz 3 újabb hasonló roteázokat aktivál, azaz elindul egy lánreakció
, ·) a asos J o yamatot mdít el ( k
ro21s . Ezzel szemben a programozott se'thalál G „ • , ne - amely során proteáz enzimek aktiválódnak meghatározott sorrendben. A2
úgy pusztulnak el h _. ~ apoptózIS). soran a sejtek aktiv proteázok végül a sejt kulcsfontosságú fehérjéinek egy részét elha-
, ogy a JO1yamat soran nem k; ; •; k
A2 apoptóZis a többsejt(í él6lények sejtjeinek gen:~c:::Ii: szomsz~aaikat. sítják (pl. a laminok hasítása vezet a maghártya burok lebomlásához) ami
jelle~z6je. ~ folyamatot elindíthatják belső tényez6k és kü~s::~hat:iroz~tt a sejt halálához vezet. .
pl. novekedesi faktorok koncentrációjának l" 1 „ , Zlgnalok is: Ez a specifikus szignálok hatására elinduló folyamat is egy szignál-
tikus faktorok kötőd; ·..e 1 ; . enyeges ecsokkenese, apoptó- transzdukciós folyamatnak tekinthet6, itt .a jel továbbadása fehérjék pro-
ese a se1ue SZíní receptorokhoz (TNF köt6dése, Hm-
teolitikus hasításával jár és újabb fehérjék aktiválódását okozza. Nagy
-42-
-48-
 jelentőségű lehet az apoptóZis szabályozási lépéseinek megértése a daga-
not elleni küzdelemben. hormonok növekedési faktorok

Az eddig leírtakban megpróbáltuk röviden összefoglalni az eukarióta +

sejtekben található legfontosabb szignáltranszdukciós rendszerek alapvető
felépítését és jellemzőit. A 13.19. ábra bemutatja ezeket a jeltovábbító
útvonalakat és bemutatja az útvonalak köZ9tti lehetséges kölcsönhatásokat
is, ahogyan a komponensek "keresztbe beszélgetnek''. egymással. Az útvo-
nalak különböznek egymástól, mégis működési elvük meglepően hasonló. transzmembrán receptor
Egyes felépítő elemek, molekulák több útvonal jeltovábbításában is részt
vesznek, .újabb lehetőséget szolgáltatva a szignalizáció modulálására. I "\
Közös· jellemzőnek tűnik az is, hogy a különböző útvonalak végén kináz ·
enZimek aktiválódnak, amelyek szinte bármely sejten belüli biokémiai ·
G fehérje Gfehérje
-/ \ PLC adapter fehérje

folyamatot befolyásolhatnak.
Természetesen leírásunk erősen egyszerűsített képet kívánt nyújtani a
!
adenilát cikláz
1p3 diacilglicerin
Rastktiváló

•
fehérje

l.
•

1
jeltovábbító folyamatokról. A valóságban ezek a folyamatok.sokkal bonyo- ! Ras
1
1
lultabbak, jelen ismereteink szerint (még a humán genom telj<;!s szekven-
Ca
2+

•
fehérje kináz 1

ciájának megismerése előtt) génjeink 2o/o-a kódol fehérje kinázokat (~1600

~+~ ~
cAMP
fehérje kináz 11
1 gén!) és ezek közül egy átlagos emlős sejtben mintegy ezer fajta lehet
1 jelen. l
fehérje
CaM-kináz C -kináz
•
fehérje kináz 111

\ /
1
11

transzkripciós faktorok célfehérjék

13.19. ábra. Négy párhuzamos je/továbbltó útvonal közötti le~etséges

! 1
kölcsönhatások vázlata. Az. ábra a G fejhérjéhez kapcsolt receptorokbol és az
enzinihez kapcsolt (katalitikus) receptoro~ból kiinduló jelt?vábbít~ ~tvonalaka~
1 1
mutafa be. N ilak jelentik a jel továbbadasát az útvonal ~ovetkez<:> omponen
1
l
sére. végsö reakciókban transzkripciós faktorok vagy enzimek aktiválódnak.
1 1
Mindez érthet6vé válik, ha meggondoljuk, hogy egy humán sej~~k
. i' 1
1
rendkívül sok forrásból származó információt kell felfogni, !el~olg?zru es
az információknak megfelelő sejtválaszt produkálni - osztod~1, differen-
1
ciálódni, tovább élrú, programozott folyamat végén elpus~ln~, a~yag~kat
kiválasztani összehúzódrú, alakot változtatni, összekapcsolodru mas sei:ek-
'
kel és így tovább, sorolhatnánk még sejtválaszokat. Ezert
' ~e
'h'any seiten
belüli fehérjének integrációs készülékként (mint a mikrochip a k~~pu­
terekben) kell funkcionálnia a jelek kombinációinak feldol~ozasaban
(13.20. ábra). Ezeknek a fehérjéknek általában több ol!an ammosav-ol-
dallánca van amelyek foszforilálódhatnak és az oldallancokat más-más
-44-
-45-

1 '

1 ! 1 1
1 I' !
 '1

· kinátlQk: tudják;; fü!szf.öci~~l~i;. Ezél!ll aZ~Jib töli>bi j~Jm.>\{~l.\'>h>it-ó· ~:tv.0n.~l; j~lel ~gr·
fühétjén:r futnak~ össze~ és, e~" a~ fohé'ttj~~ alakítjai. e~e:til~I\l; továJ:i>b. m~n<5, j~lJ~; ~! Ezek fiziológiai szerepéről azonban még kevés ismeret áll rendelkezé-
szigi:iáfökat-.. R:z~k: az. int~gf;~t911 feh~1jék ~.im.~szetesen. t:Qb}l>, ~l~nli>öz.~1 sünkre, tninden bizonnyal jóval bonyolultabbá válik a jeltovábbító rend-
e~ektor ~ct1lek:Ja·látt a·~v.álha~ak ~~·,_ a,dott foszt<i:>r:ilMi.6.s; á.1l~:tj>J:>tµ~0t f:ij:gg,<S.r.. szerekr61 alkotott képünk, ha majd az ezekről a módosításokról nyert is-
en. Így· jöhetnek l~'tl;e. val©sagps: ititegpál:t h:ilóza.ro.k a. j_~ltQl(~b.IDít,q; ri~iif4!-. mereteinket is beépítjük az ismert szignáltranszdukciós útvonalakba.
szerekb61) amelyek r:en.dkí\IÜ,} }D(i)nyolult biokémi~i; füziol(;;gi~i f.olyam.atoka~
m-dtiak szabályozni: a sejtekben„ ·

(A).
ÖSSZefoglalás
A

~
11
1

1
.I
*==
/:
r.ff.IJ·
~
• Többsejtű élőlények se1t1e1 sokféle extracellulárís jelmolekula fel-
használásával kommunikálnak egymással.
• A honnonokat a véráram elszállítja a távoli célsejtekig, azonban a
1 1
fAOpl legtöbb jelmolektila kis távolságban fejti ki a hatását. Szomszédos sejtek
' L,....:-1
nagyon gyakran közvetlen kontaktusok kialakításával kommunikálnak.
• Az extracelluláris szignálok úgy fejtik ki hatásukat a célsejtekre,
hogy receptor fehérjékhez kötődnek, azokat aktiválják. Mindegyik recep-
tor egy specifikus jelmolekulát ismer fel.
• A receptorok jeltovábbító, jelátalakító készülél<ként működnek.
• A kis, h idrofób extracelluláris szignálmolekulák - mint a szteroidok,
NO, stb. - szabadon átdiffundálnak sejtmembránon; ezek a molekulák
intracelluláris receptorokat aktiválnak, amelyek gének expresszióját szabá-
~· szigpál továbbadása.
lyozó fehérjék vagy enzimek lehetnek.
• A legtöbb extracelluláris jelmolekula nem képes átdiffundálni a sejt-
membránon; ezek a sejtek felszínén található receptorokhoz kötődnek. Az
aktivált receptorok konformációváltozásuk segítségével továbbítják a jelet
a sejt belsejébe.
1 ;
1 • A sejtfelszíni receptoroknak három f6 típusa van: (1) ioncsator-
i
nához kapcsolt, ( 2) G fehérjéhez kapcsolt és (3) enzimhez kapcsolt (ka-
ca.litikus) receptorok.
• A G fehérjéhez kapcsolt receptorok heterotrimer szerkezetű GTP-
kötő fehérjéket, a G fehérjéket aktiválják. Ezek molekuláris kapcsolóként
Tennészetesen ~mcsak a féh~~k foszfor:Uádója tudja befolyásol.ni: működnek, rövid ideig továbbítják a receptor felől a jelet a sejt belsejébe
egy adott fehérje mi!kö.dés~t, is.meru1*- más. posz.t'.'transzlációs fehérje_ m(>,-, azután inaktiválják magukat a megkötött GTP GDE-re bontásával.
dosításokat :i s .tl)int. pl: ADP-ril>.Q~á~:\ó~ ac~tilá.lás,, adeni;lálás, glüko~Üá~ás, • Egyes G fehé1iék közvetlenül ioncsatornákat aktiválnak a sejtmemb-
stb. Ezek a szabályozó elemek is mind f~szei a j:elto:vábbító r~ndszereknek. ránban. Mások enzimeket, pl. az adenilát ciklázt aktiválnak, megemelve
-1-6&-
-47-
 így a sejten belüli cAMP szintet. Megint más G fehérjék a foszfolipáz C 14: fejezet ·
enzimet aktiválják, amely további jelátadó molekulákat, aZlnozitolfoszfátot
(IP3) és a diacilglicerint hozza létre.
• Az IP 3 . specifikus Ca2 + csatornák kinyitásával megemeli az intra-
celluláris Ca2 + szintet. A Ca 2+ önmagában is további hírvivőként szerepel,
sok fehérje aktivitását befolyásolja. ·
AZ EGYEDFEJLŐDÉS BIOLÓGIÁJA
• A cAMP szint megemelkedése a protein kináz A enzimet, a Ca2 + és
a diacilglicerin együttesen a protein kináz C enzimet aktiválja. (Segédanyag a Genetika I/8. ·'fejezethez. A nemi fejlődés problémáit
• A PKA és PKC specifikus célfehérjék szerin és tre.o nin aminosav-
illet6én 1. az eredeti szöveget!)
oldalláncait foszforiJálják, megváltoztatva azok aktivitását. Sejttípusonként
változik, hogy milyen célfehérjék találhatóak a sejtben.
1
• A G fehérjéhez kapcsolt receptorok stimulálása általában gyors és otFFfilmNCIÁLÓDÁS SEJTSZINTEN
[' reverzibilis sejtválaszt vált ki.
1.\'
\•
• Sok enzimhez kapcsolt receptornak enzimatikus aktivitással rendel- Egy faj adott génikus információkészlete alapján ~gymástól..elt~r~
I' . kez6 intracelluláris doménje van. Legtöbbjük fehérje tirozin kináz aktivi- szerkezetű és múködésú sejtek képződhetnek. Pl. a Bacillus subtil1s folos
['
tású, amelyeket többnyire növekedési faktorok aktiválnak; az aktív recep- tápanyag jelenlétében pálcika alakú, csillók segítségével élénken moz~ó
tor meghatározott fehérjék foszforilálását katalizálja azok tirozin oldal- sejteket alkot. A tápanyag megfogyatkozásáv~l ?.~huzamos~n a v:getatív
láncá(ai)n. sejtekben rövid, vaskos, ovális, vastagabb falu, onalló r:io~gasr~a ~ept~l:n,
• Az aktivált receptor tirozin kinázok egy. intracelluláris, tÖbb fehér- kedvezőtlen környezeti hatásokkal szemben igen . ellenállo sporak fe1lod-
jéből álló ún. szignalizációs komplexet alakítanak ki a receptor sejten be-
nek ki.
lüli do~énje körül, ahhoz hozzákapcsolva a komponensek egy részét.
Ilye11 komplex aktiválhatja a kis GTP-köté5 fehérjék családjába tartozó Ras
fehérjét amelyik további kinázokat aktiválva egy jeltovábbító láncreakciót DIFFERENCIÁLÓDÁS ASOKSEJTŰ SZERVEZET SZINTJÉN
indít el, eljuttatva így a jelet a sejtmagbá.
• A Ras fehérje hiperaktivitását okozó mutációk gyakran kimutat- A zigótából - egyetlen sejt! - egymástól nagymértékben különböző
hatóak különböző daganatokban. szerkezetű és múködéstí sejtek keletkeznek. A kialakuló különbségek
• A különböző intracelluláris jeltovábbító útvonalak egymással köl- ebben az esetben is azonos genetikai háttér alapján úgy alakulnak ki, hogy
csönhatásba lépnek, lehetővé téve, hogy a sejt megfelelő választ produ- más-más sejttípusban a gének más-más csoportja aktiválódik. A fejlődés
káljon a különböző szignálok kombinációira. folyamatát irányító gének termékei olyan DNS-sel kölcsönhatásba lépő
fehérjék, amelyek más gének aktivitását képesek szabályozni. Ezek a
gének kaszkádot alkotnak: a folyamat egyik szintjén aktiválódó gén termé-
i 1
ke szabályozza a fejlődés következő stádiumához tartozó gén kifeje-
ződését. A kifejlett szervezet kialakulása meghatározott program szerint
megy végbe, melynek során fajlagos szabályozó gének meghatározott
sorrendben és id6ben aktiválódnak, ill. inaktiválódnak.
A különböző fajok differenciálódási folyamatainak részleteire a sok-
színűség jellemző, a fő vonásokat tekintve ugyanakkor meglepő azok ha-
sonlósága. A hasonlóság nemcsak véletlen egybeesés. AZ ide vonatkozó

-48- - 49-