INMUNIDAD ESPECIFICA ADAPTATIVA 0 aia z — Jy ADQUIRIDA RESPUESTA INMUNE Kumiko Eiguchi Contenidos ‘imiento del Ag. Activaciér isy conservacién de la memoria, Res primaria Y respuesta secundaria. § mn aa linfocitos T. Fase efectora. esta inmune hui cee Recuperacién de la homeosta~ Objetivos . ria. bir los mecani Dewacion de fe Manes he respuesta inmune con sus fases de reconocimiento del antigeno, i ise efectora, recuperacién de la homeostasis Y ién de la memo! . Diferenciar las respuestas primaria i protei ‘Roles dictos conociientos enn patlema conse oeasselnion inTRODUCCION La respuesta inmune se caracteriza jmiento de lo propio y no propio epaneiaiee en el contexto HLA. 0 CMH), ser especifica, es- ializada, poseet gran diversidad, conservar una Peoria inmhunol6gica y ser regulada. Para ello mrvienen diferentes niveles moleculares: el reco- ieimiento antigénico entre el TCR y el Ag en el nofiexto del HLA, las moléculas accesorias y las spMsoestimulacién (como algunas moléculas de Sinesi6n), transduccin de sefiales intracelulares fue dardn lugar a la sintesis y la liberacién y aP% 6n de las citocinas 0 el reconocimiento entre el BCR y el Ag con la consiguiente produccién de Ac (fig. 15-17). Para su estu de dividirse cimiento del Ag, fase efectora, d) conservaci6n de dio, la respuesta inmune adaptativa en distintas fases: a) recono- b) activacién de los linfocitos, ¢) recuperacion de la homeostasis y Ia memoria. a) Reconocimiento del antigeno anteriormente cada uno de sce el repertorio de linfocitos capaz "Ag conocidos y por cond Como se coment nosotros Po! de reconocer distintos cer; por Io tanto, la entrada del Ag provocard la seleceién del clon o clones de linfocitos capaces de unirse a él. Este reconocimiento es dinémico, ¥ existe una adaptacién molecular del Ag y del receptor del linfocito, Para que este reconocimien- to tenga lugar debe ser presentado por las CPA que Siel Ag es extracelu- procesan el Ag previamente. lar, se produce el procesamiento y presentacion exégena: si, en cambio, es intracelular, como ocu- fre con Ag virales, de pardsitos intracelulares oncoproteinas, el procesamiento y presentacién es endégena. Presentacién antigénica: la mayoria de los Ag proteicos (simples 0 conjugados) necesitan ser Procesados y presentados a los linfocitos T a través Fe las moléculas HLA, y en su gran mayoria nece- Sitan de la colaboracion T-B para la produccién de Sitocinas estimuladoras del cambio de isotipo de las Ig y su producci6n. Son los Ag T depen- dientes que pueden ser exdgenos 0 end6gen0s, ¥ Gardn lugar a la presentaci6n antigénica exdgens 0 endégena respectivamente, Ambas presentaciones tienen restriccion HLA 0 CMH. Los lamados superAg como se comenté ante riormente escapan a esta regla y pueden asociarse TOTTLA clase Il sin ser procesados; tienen suficien- te reconocimiento en la regiGn VB de los receprores Ue ciertos linfocitos T, pueden unirse al s parte lateral y generar una fuerte respuesta primariaFREE wwvrciosin HUA. Linfocito T Célula presentadora de antigeno BCR og de superficie > @ea Naa Linfocito B Ig: Inmunoglobulina Fig. 15-17. Reconocimiento antigénico. A. Reconocimient (HLA clase Il en el caso de TCD4* y HLA clase I en el caso de TCD! focitos B a través del BCR o inmunoglobulina de superficie o por el anticuerp OR te EN _ Endocitosis y procesamiento antigénico Proteina antigénica Ig circulant te ‘0 antigénico por linfocito T con restriccién CMy 8+). B. Reconocimiento antigénico por lin 0 circulante, como mecanisma Proteina antigénica efector, ya sea para neutralizar la proteina o para facilitar su fagocitosis y posterior procesamiento antigénico Y, por otra parte, inducen la actividad de linfocitos T 0 B autorreactivos, 0 pueden provocar Ia altera- cin de la presentacidn de los autoAg, intervinien- do en procesos de autoinmunidad. Existen Ag que pueden ser presentados direc tamente al linfocito B (generalmente polisacéri- dos) sin colaboracién de linfocitos T, que al no estimular el cambio de isotipo generan IgM espe- cifica. Son los lamados Ag T-independientes. La presentacién de Ag lip{dicos y glucolipidi- cos se hace a través de CDI (a, b,c, dye), una molécula similar al HLA clase 1, que no pertenece al CMH y que se encuentra presente en timocitos, células dendriticas, linfocitos citot6xicos, subpo- blacién linfocitaria B y, en el caso del CD1d, en Ieucocitos y células epiteliales. Procesamiento y presentacion exdgena 0 con restriccién HLA clase II Ya se explicé en el capitulo anterior sobre la pre- sencia de diferentes receptores de membrana en las CPA que reconocen estructuras compartidas por muchos microorganismos o receptores para opsoni- nas, que favorecen la endocitosis 0 fagocitosis de os Ag extracelulares. Estos Ag también pueden ser internalizados por macropinocitosis, un proceso que no requiere la unin con receptores y que desa- rrollan especialmente las células dendriticas (DC), aunque los macr6fagos pueden realizarlo cuando se activan. Cuando un Ag es fagocitado, endocitado 0 internalizado por pinocitosis, por la CPA, por ejem- plo por la DC, se produce su procesamiento. El es degradado en pequefios péptidos por protedlisis en el endosoma o lisosoma, que tienen un pH acid, esencial para el procesamiento, por accién de enzi- mas lisosomales como catepsina y leupeptina. Mientras tanto se produce un aumento de la sintesis de moléculas de HLA clase Il en el reticu- lo endoplismico (RE), donde se le unen una pro- teina li o cadena invariante que es un trimero que al unirse a las moléculas HLA recién sintetizadas impide que se le unan péptidos del RE y puedan ser presentados. También favorece el plegamiento y ensamble de la molécula de HLA y el transporte hacia las vesiculas endos6micas, donde se encon- trarén con los Ag procesados. Durante su paso hacia la membrana celular, las vesiculas exoetticas, que llevan los HLA clase Il fuera del RE se unen a las vesiculas endos6micas. Allf Ii es cortada por las, enzimas proteoliticas, como la catepsina S, y da un péptido pequefio Hamado CLIP (péptido de la cadena invariante asociado a clase Il). El CLIP queda unido a la hendidura de la zona variable del HLA clase Il. Una molécula HLA DM, que cortes- ponde a clase II pero que no se expresa en la mem brana y no es polimérfica, interviene como inter- cambiador del CLIP y el péptido antigénico; por lo tanto, libera el CLIP y permite que en su lugar s¢Prosentacion exogena INMuNIoAD Esercinica, Anarratva 0 Avoui0* i —zzi CMH clase tI CMH clase | Prosentacion endégena Titel Fig 15-18. Vias de presentacién ex6gena y endégena con restriccién CMH una uno de los péptidos obtenidos por la protedti- isdel Ag. De esta manera, los HLA de clase If lle- xan unido el péptido antigénico y se expresan en la ‘iperficie celular para ser presentados a un linfo- cito CD4* (fig. 15-18). Los linfocitos T CD4* pueden unirse a los HLA de clase I y al Ag; por lo tanto, los linfocitos CD4* capaces de reconocer el Ag en el contexto del HLA serin los que se unan a la CPA, para originar Ia res- esta inmune. Estos linfocitos especificos tienen {ita sensibilidad y necesitan reconocer muy pocos complejos HLA-péptido (con unos cien es suficien- te) para activarse y generar una respuesta inmune; por lo tanto, no afecta el hecho que permanente- mente los HLA presentan distintos péptidos deriva- dos del procesamiento de proteinas propias. Procesamiento y presentacion enddgena 0 con restriccién HLA clase 1 En la presentacién endégena, los Ag procesa- dos se encuentran en el citoplasma celular. Esto es itil para aquellos casos de infecciones intracelula- res 0 trasformaciones tumorigénicas. Los Ag pro- teicos sufrirdn una protedlisis, via ubicuitina por un complejo multienzimatico llamado proteosoma que es estimulado por IFNy cuyas dos subunidades cataliticas (LMP2 y LMP7) son codificadas entre los Ag de clase II: Por acciGn de este sistema se generan péptidos mds pequefios (5-11 aminodci- dos), que se uniran al HLA de clase I. Los HLA de clase I son sintetizados en las células nucleadas en el RE y transportados por las proteinas TAPI y TAP2 hacia el encuentro con os péptidos que puedan unirse, previa liberacion de TAP. TAP! y TAP2 son estimuladas por INFy y son codificadas en el CMH cerca de los genes de LMP? y LMP7. En el lado luminal del RE, TAP se une al HLA clase I a través de una proteina llama- da tapasina, que también se codifica en la region clase Il del CMH. Cuando el péptido se une al HLA clase I, se desprende de la tapasina y se mue- ven a través del Golgi hasta ser expresados en la membrana celular para ser presentado a los linfo- citos CD8* (fig 15-18). Probablemente los HLA que no se unan a péptidos se degraden en el RE debido a su inestabilidad. Los linfocitos T CD8* pueden unirse a los HLA de clase I; por lo tanto, los linfocitos CD8* capaces de reconocer el Ag en el contexto del HLA sern los que se unan a la célula blanco, para ori- ginar la lisis de ésta, generalmente por apoptosis (accién citotéxica sobre la célula diana, que pre-TREE Hornorooir senta el Ag en el contexto de HLA clase 1). Ps que esta respuesta sea mas eficaz requiere de actividad de citocinas liberadas por T helper, por lo que debe también existir una presentacion exdgena del mismo Ag En ambos tipos de presentaciones seguira un proceso de reconocimiento entre la célula que pre~ senta el Ag unido al HLA y el TCR junto a un grupo de moléculas accesorias y de coestimul: presente en la membrana de ambas células, para dar lugar a la trasduceién de seflales y activacion del linfocito T. b) Activacién de los linfocitos T Una vez reconocido el Ag, los linfocitos requie- ren una doble sefal de estimulacién. La primera seftal esti dada por el reconocimiento de los TCR 0 unido al HLA, que asegu- dad de la respuesta. Desencadenan de sefalizacién intracelular que inducen la intesis de factores de transcripcion que activan listintos genes de los linfocitos. La segunda sefial Tolerancia periférica Anergia F 6 sefial de coestimulacion es activada por y organismos o por factores de la inmunidac inp J asegurarfan que Ia respuesta OCUFTA ante | Je patdgenos y no contra Ag propic I de coestimulaciOn mejor conocida ¢ {que se produce con la union de CD28 presen Ibs linfocitos T y las glucoproteinas B7-1 (Cty,,, y B7-2 (CD86) expresadas en las CPA act Quando B7-2 se une a CTLA-4, resulta ung de estimulacién importante en 1a autotolera, tia (regulacién negativa de la respuesta inmune (fig. 15-19), Los linfocitos T virgenes se activan en los éry nos linfaticos secundarios y tejidos linfaticos per, féricos produciendo la expansién clonal de esc linfocitos que se diferenciardn en linfocitos T efec. | tores y linfocitos T de memoria. Las mejores Cp, | para los linfocitos T CD4* virgenes (ThO) son la, células dendriticas ricas en moléculas coestimula doras que transportan los Ag a los ganglios linfi cos, donde se realizard la presentacién y activacign linfocitaria. Los macr6fagos y los linfocitos B pue den hacerlo, pero no son tan eficientes; en cambio s; son buenas CPA de linfocitos efectores y de memo. sen de sefial Activacion y proliferacién Fig. 15-19. Doble sefial de estimulacién. La ausencia de sefial de coestimulacién a través de la unién de CD28 y B7 provoca anergia linfocitaria, mientras que su uniGn da la sefal de activaci6n y proliferaci6 eer eo teh 87 fevorecela inhibi Calzatenteiayde CLS2Rptaraciyacicn. LT focitos T colaboradores (helper).Inwmuniono Especrica, Aoarranva o Aoauinon STO A Proteinas ‘adaptadoras LAT y SLP-7% > Linfocito T P Activacion ¢———~— { de PLC y ~ GTP-GDP ae iP3 | Ras-GTP Aumento de Ca 2+ Ses | PKC Calcineurina MAP K NF-KB NEAT ee ce Expresién de genes Fig. 15-20. Transduccién de sefiales en TCR, la sealizacién depende de CD3, CD45 defosforila y act vacion de la tirosinein: Ia activacién de otras el linfocito T activado. Luego del reconocimiento antigénico por el ¢ CD3, cuyas cadenas intracelulares poseen los motivos ITAM. La fosfatasa iva a las tirosincinasas Lek y Fyn, que fosforilan a ITAM. Esto permite la unién y acti- asa Zap-70 que fosforila y activa a las proteinas adaptadoras LAT y SLP-76. Luego de Protefnas y enzimas unidas a LAT, se activa la fosfolipasa Cy y RAS que mediaran las vias de seftalizacién para la activacién de los factores de transcripcién NF-« B, NFAT, AP-1, para la expresion de genes de citocinas y otras proteinas. La cosefial producida por la unién CD28 con B7.1 0 B7.2 activa Lek y PI3K que converge en la via RAS (RAS-RAF-ERK). ria tanto en tejido linfético como en otros tejidos. Todo este proceso es favorecido por la unin de las dos células a través de moléculas de adhesién, como las integrinas. La zona de contacto entre ambas células se la conoce actualmente como sinapsis inmunolégica. Los cambios que ocurren en la sinapsis se manifiestan por la llegada de las molé- culas del TCR, el correceptor CD4 0'CD8, recepto- res coestimuladores, como el CD28, moléculas de adhesi6n, citocinas, enzimas. La correcta interac- cin de las moléculas disparan las vias de sefializa- ci6n intracelular con fenémenos de membrana (acti- vacién de tirosinquinasas y fosforilacién de prote! nas del TCR), activacién de enzimas citoplasmit cas (ERK, JNK, PKC, calcineurina) que activan fac- tores de transcripcién como NF-KB, AP-1, NFAT que darén lugar a un aumento de la transcripcién de genes, como por ejemplo los de citocinas con su consiguiente sintesis y liberaci6n (fig. 15-20). La acci6n de citocinas dirige la fase efectora. c) Fase efectora Es la fase de respuesta donde se secretan citoci- nas y se produce la proliferaci6n y la diferencia- cién de los linfocitos Th. La primera citocina secretada por los ThO es la IL-2 que acttia como factor de crecimiento linfocitario, con efecto aut6- crino, ya que la IL-2 acta sobre los propios recep- tores de IL-2 expresados por los linfocitos Th. La IL-I5 secretada por las CPA y otras células tieneTE wnor0sia x @ 1-2 IFNy IL-18 IL-12 le CRs CXCR3 Ligando de’ selectinas EyP | IL-2 IFNy TNF Respuesta celular 'CCR3 IL-4 Receptor IL-5 de eotaxina IL-6 (CCL11) IL-9 IL-13 IL-10. Respuesta humoral inhibicion. un efecto similar a la IL-2 (y estimula también focitos CD8* y linfocitos de memoria CD8+). Luego los linfocitos se diferencia en distintas sub- poblaciones efectoras, como las Th y Th2, reco- nocidas por las citocinas que producen y la linea Th reguladora productora del factor de crecimien- to transformante beta (TGFB), que posee el factor regulador de la transcripcién FoxP3. Es interesan- te la maduraci6n de esta subpoblacién, ya que en ausencia de IL-6 da lugar a la proliferacion de lin- focitos con esas caracteristicas, pero ante la pre- sencia de IL-6 deriva a una tercera subpoblacién efectora que aumenta ante la ausencia 0 la dismi- nucién de citocinas de Thl y Th2, y que ha cobra- do gran importancia en los iiltimos afios como pro-autoinmunidad, que es la Th17, productora de IL-17 e IL-6. La sintesis de IL-17 a su vez es esti- mulada por IL-23 (fig. 15-21 y fig. 15-22). Las citocinas son polipéptidos o proteinas libe- radas por las células del sistema inmune y sus accesorias, que se unen a un receptor celular espe- cifico, para originar una funcién o transformacién. Comprende a los Ilamados interferones, las interleuquinas (ILs), los factores de crecimiento, los factores de necrosis tumoral (TNF) y las que- moquinas 0 quemoatractantes celulares. ‘Cuando la CPA procesa el Ag, se encuentra acti- ya y libera IL-1, TNF alfa e IL-12, que son esen- cialmente citocinas proinflamatorias y, ademés, Ss CD4* desde su precursor a Thl y Th2. Li favorecen la diferenciacién de las células T y, en el caso de la IL12, es activadora de las células NK. ‘Cuando los linfocitos CD4* se diferencian en Th! y Th2, liberan citocinas que se encuentran en equi- librio por mecanismos regulatorios; asi por ejemplo INFy producido por las Thl inhiben a Th2, mientras que IL-4 producida por Th2 inhibe a Thl. Los Thl liberan IL-2, IFN gamma y TNF beta. La IL-2 va a estimular a todo el sistema, incluyen- do la cooperacién de B, pero esencialmente junto con el IFN gamma estimulan la respuesta de tipo celular: estimulan a los macr6fagos, linfocitos T CD8* citotéxicos, células NK. Los Th2 liberan IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-10. Estas favorecen la diferenciaci6n y la acti- vacion de linfocitos B con produccién de Ig. La IL-4 es inhibidora de Th1. Junto con la IL13 estimula el cambio para IgE y activa mastocitos (que también produciran IL-4). La IL-5 estimula el cambio para IgA y activa eosinéfilos, es quimiocinética para ésta (estimula la llegada de eosinéfilos). La [1-6 estimula la transformacién y activacién de linfocitos B con produccién de Ig y la sintesis de protefnas de fase aguda. La IL-9 estimula la maduracién de mastocitos. La IL-10 es un inhibidor de Th1 y de la pre- sentacién antigénica. La presencia de IL-10 sobre los linfocitos Th reguladores dard origen #ro bpoblacion regulador 102 de en otras interleuquinas, como Exts rel estroma de 4 FOxp3’ productora 1a IL-7, pro que actiia sobre ta que actia como as eélulas he un pan, ‘Matopoyéti. ‘ como le neutr6filos: la 1-17 qu fot actua M nexo entre los linfocitos Ty ef ict tico induciendo la produccién de por parte de fibroblastos y célulee jas; favorecen la maduracién de newae, autir de CD34* progenitoras ¢ interviene ch munorregulacion; Como vimos antetiormente. . , leecen 1a autoinmunidad. La IL-18 es product Ss, estimula el desa- (hoy considerada quimiocins ca oatractante Sas ‘monocitos y macréfagi de Thl y favorece la produccion de rol tL TL-20 inlervendria en lee pose Spamatorios de ta piel; la TL-21, en la activacion jinfocitos B, la coestimulacién de linfocitos irregulacion de la hematopoyesis y la diferencia, ‘ign de NK: la TL-22 inhibe la produccién de IL Sia sefal de activacién de linfocitos B y la 123 ‘mula la sintesis de INFy por Thi, la prolifera. fon de estas células y las eélulas de memoria y los Thi7. Hasta el momento actual se ha identificado hasta la IL-33, que de alguna forma se relacionan tnsu actividad con las mencionadas, Las citocinas liberadas por Th van a favorecer iaexpansin y la diferenciacién de los linfocitos T CDS" en linfocitos Te capaces de destruir la célula blanco al reconocer el Ag en el contexto del (MH o HLA clase I, con activacién de los genes de transcripcién de citocinas, proteinas de los gré- Procesos INMUNIDAD EsPEciFica, ADAPTATIVA 0 ADQUIRIDA aoe! ane de los LTC y de moléculas que se expresan en la Membrana como CDAOL y Fas (CD95), nece “arias para ta colaboracién B y la sefiales de apop: (osis respectivamente. d) Recuperacién de la homeostasis y Conservacién de la memoria Una vez que las células efectoras eliminaron el Ag, la mayorfa de los linfocitos muere por apopte: Sis, ante la falta de las sefiales de activacién: Parte de los linfocitos generados sobreviven incluso sin la presencia del Ag y son responsables de la rapida respuesta ante la segunda entrada del Ag. Constituyen los linfocitos de memoria, que Poseen integrinas y la molécula CD44 responsa- bles de la migracién hacia el foco inflamatorio Ultimamente han podido marcarse dos subgrupos de linfocitos T de memoria. Los que poseen alta concentraciGn del receptor para la quimioquina CCR7, que migrarian a los ganglios linfaticos y proliferan ante los estimulos antigénicos, y los de baja concentracién sintetizan citocinas efectoras y migran hacia los focos inflamatorios periféricos. RESPUESTA INMUNE HUMORAL Los linfocitos B presentan en su. membrana receptores BCR (fig. 15-12) que es un complejo proteico formado por un monémero de IgM (de distintas especificidades) modificado para el anclaje en la membrana y el heterodimero CD79 Foxp3-CD4~ IFNy “IL-4 /TGFR ILe @®® ® @@ IFNy IL IL-17A TGFp iL10 TNFB OILS 1.7 | tg? pas IL-2 Welt gay Linfocitos Th reguladores pS ED Bi sesractn sarin 2 Linfocitos Th efectores __ eee Oe ee Fig. 15-22. Linaje de infocitos CD4*. Se muestran los linfocitos Th efectores y los eguladores en la respuesta adaptativa con las citocinas que dirigen su diferenciaci6n y las citocinas que producen.TERE wnoro0in formado por una cadena beta comiin y una cadena alfa especifica de isotipo, responsable de la trans: duccion de sefales de activacion, Una baja propor cidn de linfocitos pueden tener BCR con los otros isotipos de Ig. Los plasmocitos son la forma final del linfocito B activado que ya tiene reordenado el gen de la Ig que va a traducir y son ellos los se tores de la Tg con actividad de ac con la specifi cidad de la Ig de membrana ACTIVACION DE LINFOCITOS B La activacisn de linfocitos B se produce cuando el Ag se une al BCR de los linfocitos B maduros vit- Srganos linfiticos secundarios periféricos. El coreceptor, formado por é las CR2 (CD21), CD19 y TAPA-I (CD81), recibe se CR2 con el componente C3d del complemento, que permanece unido a la membrana de las bacterias o células (fig. 15-23). Esta unién estimula a distintas cinasas que fosforilan ala molécula CDI9 y se desencadena la cascada de C3d CR2 (coat) TAPA1 (CD81) clulares para activar a sefales intr transcripeién, Se produ activacin y la prof, racidn o expansién clon nisformacidn cele Jar que genera linfocitos B de memoria y linfoci, cfectores, Estos se transforman en plasmocin. seeretores de Ig. Por la accién de citocinas, alyyn, Tinfocitos producen el cambio de isotipo y sintetipan otras Ig (IgG, IgA. por ejemplo), para lo cual neces, tan de los linfocitos T colaboradores, como. y, coment6 anteriormente. El TCR del linfocito coop rador reconoce el Ag presentado por el linfocito junto al HLA clase II y se produce el contacto entre ‘Ambas células, con liberacién de citocinas, especial. mente de Th2. La IL-6 estimula la transformacién de linfocitos B y la produccién de Ac; IL-4 e I mulan el cambio para IgE, IL-5 y TGE-B para Iga y el INF-y, producido por Thl, favorece el cambio para IgG2a ¢ IgG3. Es fundamental la interaccién del CD40 pre- sentes en los linfocitos B y su ligando, el CD40, cn los linfocitos T. Su ausencia impide el cambio de isotipo, como se ve en la inmunodeficiencia pri- maria conocida como sindrome de hiper IgM. Factores ‘p22 op72 PD-1 FoR tb Fig. 15-23. Comeceptor de linfocitos B. Esta formado por las moléculas TAPA-1 (CD81), CR2 (CD21) y Bid La union de CR2 con C3d que recubre al Ag provoca la fosforilacién de CD19 y desencadena la via de sefializacién intracelular. CD22, CD72, PD-1 y FcRylIb inhiben la sefal. —Thule do Acs Rospuos IwMUNIDAD EspEciFica, AAPTATIVA 0 ADQUIRIDA a Primera entrada, del Ag Fig. 15-24. Respuestas inmunes primaria RESPUESTA PRIMARIA Y RESPUESTA SECUNDARIA Cuando un Ag es presentado por primera vez, se desencadena la respuesta inmune y, como resultado, habré una respuesta celular y humoral con la produccién de Ac especificos y linfocitos de memoria, Los primeros Ac serdn de tipo IgM y tipo IgG de baja afinidad. Tardardn en producirse, segtin el Ag, la via de entrada y el procesamiento y presen- tacién de éste. Habitualmente es de unos cinco a ocho dias. Estas caracteristicas corresponden a la respuesta primaria. Esta respuesta puede mejorar con la utilizacion de adyuvantes. Todos los tipos de ‘Ag generan este tipo de respuesta. ‘Cuando el Ag ingresa por segunda vez o mas, la respuesta serd mas rapida (48 hs), debido a la me- moria inmunolégica, y se produciré mayor concen- tracién de IgG, cuya tasa perdurard en el tiempo, por lo cual es mds duradera. Los desafios antigénicos producen en los segmentos génicos (V) variables de las Ig répidas mutaciones que generan IgG de mayor afinidad. Este mecanismo se conoce como madura- cién de la afinidad por hipermutacién somitica de Tas zonas variables de las Ig (fig. 15-24). La respuesta es entonces més eficaz y se la conoce como respuesta secundaria; es importante como fundamento de los planes de vacunacién. Los adyuvantes no modifican mucho la respuesta secundaria. Este tipo de respuesta sdlo la dan los Ag proteicos, pues requieren de la colaboracién T (Ag T dependientes). Es importante saber que la segunda entrada de ‘Ag debe producirse cuando disminuye su concen- tracién y de los Ac de la respuesta primaria, ya que si se inyecta de forma repetida, en pequefias con- centraciones, la persistencia del Ag puede generar Segunda entrada del Ag secundaria, 2 | Dias un fenémeno de tolerancia, y con ello La inhibicién de la produccién del tipo de Ac que se desea. Efectores de la respues inmune En resumen, los efectores de la respuesta humo- ral son las Ig con funcién de Ac producidos por los plasmocitos, forma madura de los linfocitos B activados. Estas inmunoglobulinas se uniran al Ag en el medio extracelular y pondrén en marcha los meca- nismos de eliminacién de éste. En las mucosas es la IgA secretora la efectora mas importante. Los efectores de la respuesta celular son esen- cialmente los linfocitos Th que colaboran en la res- puesta inmune con la produccién de citocinas, y Jos linfocitos Te que reconocen la célula blanco a través de la presentacién antigénica endégena y la destruyen activando el mecanismo de apoptosis 0 muerte celular programada, donde la célula se retrae, se separa del resto y muere por destruccién del material nuclear. En algunos casos la destruc- cién es por necrosis, en cuyo caso se destruye la membrana celular y la célula estalla liberando componentes proinflamatorios. En ciertos procesos infecciosos las distintas citocinas e Ig producidas en la respuesta adaptati- va estimulan también los procesos de la inmunidad innata para favorecer la lisis con la intervenci6n de células NK, 0 por fagocitosis 0 accién del comple- mento en una forma mis eficaz que en la respues- ta innata sola. Por lo expuesto, la respuesta adaptativa con- tra las bacterias extracelulares es esencialmen- te la respuesta humoral. Por lo tanto, ante infec- ciones pidgenas a repeticién, la orientacién del estudio inmunolégico se centra esencialmente en el sector humoral, complemento y fagocitos Mientras que para los patégenos intracelulares, es importante la respuesta celular.