14 GENERALIDADES SOBRE LA INMUNIDAD E INMUNIDAD INNATA Kumiko Eiguchi Contenidos Inmunidad. Inmunidad innata o ines Pecifica. Mecanismos de la respuesta inespecifica. Quimiocinas receptores de quimioci FtGeteh tic et parece) Guimiocinas. Fagocitosis y lisis. Sistema del complemento. Vias de activacién. Regulacién. Alteraciones. Estudio del compleme nto. Cuadro inflamatorio agudo. Objetivos * Introducir al lector en los conceptos basicos de la inmunidad, especialmente de la inmunidad innata. « Mencionar los diferentes elementos que intervienen en los mecanismos de defensa innatos como las barreras naturales, células que interviene1 quimiocinas. * Describir los mecanismos de fagocitosis y | * Citar la importancia del sistema de compleme: éste desde su importancia clinica, nen la inmunidad innata, moléculas de adhesién, aleances y significados. nto, sus vias de activacién, regulacién y estudio de * Aplicar dichos conocimientos en un caso clinico. INTRODUCCION La Inmunologia se ini \o"una rama Microbiologia y se desarroll6 a partir de los estu- dios de las enfermedades infecciosas, la respuesta del organismo hacia los agentes patégenos y la inmunoprofilaxis a través del desarrollo de vacu- nas, Se considera padre de la Inmunologia a aud Jenner quien publicara por primera vez, en 1798, los resultados de proteccién contra la Viruela en pacientes inoculados con material de vaccinia (viruela del ganado); de esta forma sent6 las primeras bases inmunolégicas. Un siglo des- pués Luis Pasteur aplicé estos conocimientos y tealiz6, en 1885, los primeros ensayos con la vacu- na antirrabica en humanos, previos hallazgos y uti- lizacién de otras vacunas en animales (p. ej.: con- trael célera y el carbunco). Los grandes adelantos tecnolégicos permitieron avanzar en el conoci- miento de los mecanismos inmunolégicos molecu- lares abriendo el campo a la comprensién de la fisiopatogenia de enfermedades inmunologicas, de Jos mecanismos de la respuesta inmune y su regu- lacién generando nuevos blancos terapéuticos y nuevas herramientas farmacolégicas. Ante el ingreso de un microorganismo 0 sus- tancia extrafia, el organismo cuenta con la inmuni- dad innata o inespecifica y la respuesta adaptativa © especifica que se relacionan entre si a través del enguaje molecular representado por sustancias conocidas como citocinas, quimiocinas y molécu- las de adhesin entre las mas importantes. El avance en el conocimiento de ese lenguaje leva a ensayar una nueva definicién de la Inmunologia; puede decirse que la inmunologfa es la ciencia que estudia el reconocimiento de lo propio, los fenémenos de tolerancia y la res- puesta a lo no propio y su regulacién.-_ ll BOE Inmunorocia INMUNIDAD El sistema inmune tiene, como funcién esen~ cial, combatir diferentes microorganismos. que pueden provocar infecciones extracelulares 0 int Celulares, para lo cual se activan mecanismos humorales 0 celulares en los que participan distin- tas células (linfocitos, fagocitos, inflamocitos) y moléculas (complemento, anticuerpos, citocinas, mediadores de la inflamacién, etc.) segtin el caso. La inmunidad es considerada como el de proteccién o_ resistencia—contra dis ‘enfermedades infecciosas. Desde este concepto podemos- hablar deinm inmunidad innata o inespect- fica, que comprende los mecanismos bisicos de resistencia que cada uno posee al nacer, € inmuni- dad especifica o adaptativa, que involucra los mecanismos de reconocimiento, activaci6n y Tes~ puesta del sistema inmune con células (linfocitos T) y proteinas (anticuerpos) especificas frente a tuna sustancia extrafia denominada antigeno (Ag). Inmunidad innata o inespecifica La inmunidad innata es eI estado de prote cin o resistencia que cada individuo-tiene_al nacer,_por su capacidad de reconocer patrones moleculares conservados comunes a distintos gru- pos © familias de microorganismos patégenos y destruirlos, sin que haya existido un contacto pre- vio con ellos. Estos patrones moleculares asocia- dos a pat6genos (PAMP) son reconocidos por receptores (receptores de reconocimiento de patrones: RRP) que se encuentran ampliamente distribuidos en las células fagociticas. A diferen- cia de Ia inmunidad adaptativa o especifica no reconoce a un pat6geno en particular, ni tiene la especifidad caracteristica de ésta; por ello es que también se la conoce como inespecifica. Se consideran, en este tipo de inmunidad, dife- rentes mecanismos celulares y humorales que res- ponden de forma inmediata, mientras generan sefiales para la produccién de respuestas tardias hasta que responda la inmunidad especifica Entre los elementos y mecanismos innatos de proteccién o resistencia podemos considerar los siguientes: Barreras naturales Piel: la piel con su capa de queratina es una barrera fisica. Posee glindulas sudoriparas que secretan el sudor cuyo pH impide la supervivencia de muchas especies microbianas y glndulas sebé- ceas que producen Acids grasos de cadena corta (pH 3-5) que impiden el desarrollo bacteriano. + la microbiota ( Membranas_mucosas: an J yra) normal de las mucosas coe conocida como flor n : pite eon los gérmenes pat6genos Por el sitio yg Pirmientes, El mucus es capaz de atrapar micro, itias propulsan la eliminacién 4. anismos Y las ci P Sermenes hacia el exterior (movimiento ij, rae en su composicion mucinas secretadas yo, Paulas epiteliales (MUC1 a MUC8) y oligosaes, tidos. Tiene una permeabilidad selectiva permite excluir toxinas ¥ pat6genos. Puede, vcontrarse productos de secreciOn como enzim,, proteoliticas, p. ¢j.: la alfa antitripsina, que inhip, fas proteasas de origen leucocitario y bacteriano; actoferrina que tiene accién microbicida por con, petencia con el hierro o litica sobre las paredes j algunas bacterias pardsitos, estimula la actividar microbicida de los fagocitos y es inmunomoduls, dora positiva de las células citot6xica naturales o natural killer (NK); lisozima, sistema de cininas y otras. En el pulmén se encuentra la proteina sur. factante pulmonar A (SFTPA), que actéa como ligando de moléculas de la pared de diferentes bac. terias. SFTPA es critica para la proteccién de agen. tes infecciosos y la respuesta temprana ante la exposicién de agentes medioambientales. Neutra. liza al virus sincicial respiratorio, aumenta la fago- citosis y serfa importante su acci6n inmunomodu- ladora al unir aeroalergenos, incluyendo extractos inhalados de écaros. @ Boca: saliva, lisozima, enzimas. La lisozima, lamada asi por Alexander Fleming, el descubridor de la penicilina, también es conocida como muramidasa. Es una enzima presente en la mayorfa de los tejidos y secreciones mucosas, en las lagrimas, moco nasal y en la sali- va. Es producida principalmente por los_poli- morfonucleares y en la boca constituye una importante barrera quimica de la inmunidad innata. Actéa sobre las bacterias, especialmente grampositivas, al romper los enlaces glicosidicos entre las moléculas del dcido N-acetilmurdmico y Ia N-acetil glucosalina, y provocar la lisis bacteria na por debilitamiento de la capa de mureina, un peptidoglicano de la pared celular. Estdmago: pH acido, enzimas digestivas. Intestino delgado: enzimas digestivas. Colon: equilibrio de la comunidad bacterians, defecacién. Nariz, nasoférinx y bronquios: células vibritiles. estomudo, escalada mucociliar (eliminacién de par ticulas segiin tamajio), tos, secreciones bronquiales. Ojos: parpadeo, lagrimas, lisozima. Vagina: epitelio, pH dcido, lactobacilos, liso ma, inhibina. Esperma: pH alcalino, espermina. Micci6n: eliminacién de microorganismos, pHTensién de oxigeno celular. Temperatura: a fiebre es un mecanismo innato ye se manifiesta ante la infeccién por accién de Mogenos endézenos liberados por los leucocitos, Pro las prostaglandinas y ciertas citocinas:inter- feucina 1UL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) que estimulan el centro termorregulador Cvando la temperatura corporal. Se ha demostra- Jo que esta elevacin de la temperatura favorece ios mecanismos de defensa tanto inespecifi- te como espectficos, especialmente la accién de fos interferones (actividad antiviral) y la accién {eos linfocitos T (inmunidad especfica), Factores humorales ‘Acontinuaci6n se mencionan las distintas sustan- cias que se encuentran en la circulacién 0 en las secreciones ¥ que se activan para actuar como herra- mientas defensivas de la inmunidad innata. Algunas deellas ya fueron mencionadas anteriormente: Beta-lisinas. Fibrinolisinas. Lisozima. Lectinas de unién a manosa (del inglés MBL): actiia como opsonina y activa el complemento por Ja via de las lectinas. Proteina C reactiva: se une a polisacéridos y fosforilcolina de las superficies de microorganis- ‘mos como opsonina y activa el complemento por la via alterna. Opsoninas: se denominan opsoninas a las sus- tancias que se unen a las paredes bacterianas faci- litando la fagocitosis de las bacterias. Ejemplo: tuftsina, complemento, anticuerpos naturales, pro- teina amiloide P sérica. Protefna de unién a lipopolisacdridos (LBP): favorece la unin de lipopolisacéridos (LPS) bac- terianos a la molécula CD14. CD14 soluble: se une a LPS y favorece la inte- raccién de éstos con los monocitos y macr6fagos que poseen receptores para CD14. Defensinas 0q¥ B: provocan Ia lisis de las mem- branas bacterianas. Sistema del complemento: (ver més adelante) tienen como funciones: opsonizacién, lisis celular, quimiotaxis, acciones proinflamatorias, ¢ intervie~ ne en la respuesta humoral. Sistema de cininas: calicreina I (bradicinina) y calicreina HI: son sustancias proinflamatorias. Son responsables del edema y, junto con factores del complemento, se relacionan con 1a cascada de la coagulacién. ry GENERALADES SoonE LA uAvoaD €InMoAD NAA S| Factores celulares Fagocitos profesionales: polimorfonucleares neutréfilos, eosindfilos; monocitos/macrofazos Inflamocitos: bas6filos y mastocitos que inter- vienen en los procesos alérgicos. Células NK (células citotéxicas naturales 0 células natural killer o linfocitos granulares gran- des, LGL, CD16+ y CD 56+), que no poseen mar- cadores T 0 B y que actéan como antivirales, anti- tumorales e inmunorregulatorias. Son activadas por IL-12 e Interferdn (INF) entre otras citocinas. Poseen receptores activadores € inhibidores de la actividad NK y la unién de estos receptores con moléculas clase I del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) puede activar o inhi- bir la actividad citot6xica de la célula segiin el tipo de receptor. Las moléculas CMH clase I son nece- sarias para presentar el Ag a los linfocitos T cito- téxicos y activarlos (ver mas adelante), pero en el caso de las células NK no es necesaria dicha pre- sentacién y, por el contrario, la unién de estas moléculas con los receptores KIR (killer inhibition receptor) produce inhibicién de la respuesta NK, Poseen receptores para la porcién Fe de las inmunoglobulinas (Igs) por donde se unen a los anticuerpos unidos a células blanco la lisis de éstas, mecanismo conocido como ADCC (citotoxi- cidad anticuerpo dependiente). Estas células derivan de células madres pluripo- tenciales conocidas como stem cells, presentes en la médula 6sea. De este grupo de células deriva la linea linfoblastica que origina los linfocitos T y B y las células NK, y la linea mielobléstica que da origen a los progenitores: eritroide para eritrocitos © gldbulos rojos, megacariocito para las plaquetas, bas6filo, eosinéfilo, granulocito-neutr6filo para los neutr6filos y los monocitos que a su vez origi- nardn los macréfagos. Enel proceso de inflamacién aguda cumplen un papel fundamental los neutréfilos. Estos maduran en médula 6sea como mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y neutréfilo maduro que pasa al torrente sanguineo y a través de estimulos quimiotdcticos pasan a los tejidos periféricos. Los eosin6filos acttian en los mecanismos de defensa contra pardisitos multicelulares e intervie- nen en la inflamacién alérgica. Los fagocitos poseen en su membrana diferen- tes tipos de receptores (cuadro 14-1), para ligandos especificos que a través de vias de seftales intrace- lulares activan distintos mecanismos celulares. y sintesis proteica de diferentes proteinas necesarias en la inmunidad innata.TERRE Inunorocia Cuadro 14-1. Receptores de neutréfilos y macréfa gos para la fagocitosis a del macréfago) + Receptores de manosa (le + Receptores depuradores (scavenger) se unen a LDL modificadas, oxidadas 0 acetiladas y a bacterias + Integrinas Mac-1 (CDIIbCD18) + Receptores de opsoninas: Feg RI, C3b, CRI, receptor de Clq + Receptores tipo Toll (11 tipos de TLR): ligan LPS, peptidoglucano, ac, lipoteicoico, lipoarabinomanano, zimosan, flagenina, HSP 60, ARN bicatenario, etc Barreras inflamatorias Las constituyen el aumento de la permeal dad capilar con extravasacién del fluido vascular rico en protefnas de fase aguda, aflujo de fagoci- tos profesionales, lisozimas que clivan paredes bacterianas e interferén que induce la actividad antiviral en células sanas y produccién de citoci- nas proinflamatorias. MECANISMOS DE LA RESPUESTA INESPECIFICA Ante la presencia de bacterias o macromolécu- las extrafias, el organismo pone en marcha el Histamina Serotonina | capilar y vasodilatacién) Membrana basal (aumento de la permeabilidad - mecanismo inflamatorio inespectfico, Las dafiadas o injuriadas e incluso las propias a estimulan Ia liberacion de mediadores gyi" que provocan cambios vasculares, celulares teicos, como el aumento de la expresién en |g, branas de moléculas de adhesién y otros recep” que favorecen la llegada de los fagocitos cuyy fundamental es efectuar la fagocitosis,términ. zado por Elie Metchnikoff (premio Nobel |," el estudio del papel de la fagocitosis). A cont cién se resumen los pasos de una respuesta ;, matoria inespecifica: sta inf], = Se libera histamina que provoca la vaso, ci6n de los capilares y las vénulas, y el aumss to de la permeabilidad vascular. = Se produce el aumento de proteinas de fa, aguda como la proteina C, que es capar de un, se al polisacdrido C presente en la pared iy algunos hongos y bacterias, y activar la via de complemento. ~ Se activan las cininas, como la bradicinina que ademds de aumentar la permeabilidad vascula, estimula los receptores del dolor. = Se produce un enlentecimiento del flujo vase. lar regional. = Se estimula la expresi6n de moléculas de adhe sion tanto en la membrana de los fagocitos como en la de las células endoteliales, lo que permite Ta Megada de las células, la marginacién a nivel Sitio Factores dela ———._ qimiotacticos inflamacion (5a) TEJIDO Lay > quimiotaxis Endotelio Cnet Fig. 14-1. Migraci6n de los fagocitos. Se expresan las moléculas de adhesién tanto en las células endoteli les como en los fag 8, lo que facilita la marginacién, el rodamiento sobre la superficie endotelial y la migracién de los fagocitos hacia el sitio de la inflamacién, atrafdos por los factores quimiotdcticos.GENERALIOADES SOBRE LA INMUNIOAD € INMUNIOAD INNATA 1-Quimiotaxis C5a Fagocitosis pasos 1.a5 4-Formacién de! Sistema del 2-Opsonizacion fagosoma complemento coo = _— \ ‘A Otras: OY (oan Bacto — 8-Unién ligando- oe receptor, | endocitosis Productos de la digestién + células Liberacién de Tuertas " LB como una proteina de transferencia que jley, hacia receptores ubicados en la superficie coy, Ps El complejo LPS-LBP ejerce su actividad gs! gar LPS a un receptor de membrana espe” denominado mCD14 que se encuentra en iy ficie de macrofagos, monocitos y neutrofie mCD14 carece de dominio intracelular, por j¢ »! debe unirse a proteinas transmembranas com," TLR, para inducir la sefializaci6n intracelular ,. activacién de mediadores y factor nuclear kap.'" (NE-x B) que permite la sintesis, por ejempiy IL-1, una potente citocina proinflamatona, Los neutréfilos pueden sintetizar y seory otras citocinas, como IL-8, IL-10, que estima. la sintesis de anticuerpos, IL-12 0 factor activa de células NK y estimulador de la respuesta co” lar y TNF a: una citocina con espectro de accig similar a IL-1. La lisis-de-las-bacterias puede realizarse pop mecanismos enziméticos y por mecanismos dene, dientes del oxigeno (cuadro 14-7). La NADPH Cuadro 14-8. Inhibidores del sistema de complemento —_—_—_—_—s—s— — — — —_—_—OOCllOO Funcion Inhibidor Tipo de Via proteina C1 inhibidor (C1 inh) Soluble Clisica Proteina de unin aC4b, Soluble Clisica RCA (C4DBP) Factor H, RCA Soluble Alterna CRI, (RCA) y cofactor Unida a proteico de membrana membrana (MCB), RCA Factor acelerador de Unida a Clisica y destruccién (DAF).RCA membrana alterna Factor I Soluble Clsica y alterna, Proteina S Soluble Terminal Factor homélogo de Unida a Terminal restricci6n (HRF) € membrana inhibidor de la lisis de membrana (MIRL) Inactivador de anafilotoxina Soluble Efector Serina proteasa, disocia Clq Inhibe la formacién de C3 convertasa por unién a C4 Es cofactor del Factor I para el clivaje de Cab Inhibe la formacién de C3 convertasa por unién a C3 Es cofactor del Factor I para el clivaje de C3i; y C3b Inhibe la formacién de C3 convertasa por unién a ‘C4b 0 C3b. Cofactor del Factor I para el clivaje de C4b 0 C3b Acelera la disociacién de las C3 convertasas de las vias clisica y alterna Serina proteasa. Cliva C3b o C4b. Utiliza cofactores, ‘como C4BP, CRI, factor H, DAF 0 MCP Une C5b, C6 y C7, y forma complejos solubles de (C5b.6.7 que impiden su unién a la membrana Une C5b, C6, C7 y C8 para formar Cb. 6.7.8 sobre células autélogas, para impedir la unién de C9 Bloquea la actividad anafilotéxica de C3a y C5a RCA: regulador de la actividad del complemento, Son proteinas cuyos genes estén codificados en el cromosoma |.- GENERALDADES SOBRE LA INMUNIOAD € INMUMIOAD INNATA i gun 1a mieloperoxidasa son capaces de formar ies reactivas del oxigeno (oxigeno singulete sper jan superoxido O° y radicales hidroxilo -OH) Oran txicOS € inestables, por lo que pueden revionar con estructuras y favorecer su ruptura, aeién se activa la Oxido nitrico sintetasa induci, ApANOS) que forma el éxido nittico (NO), un ente vasodilatador, que puede reaccionar con las pereies reactivas del oxigeno y formar compues- Pins txicos. La producciGn de estos compues. ww Jel oxigeno puede estudiarse por quimiolumi- wreencia, por el NBT o técnica de nitroblue tetra. aiff, que se basa en la reaccién de dichos com. estos con la base incolora del NBT para dar pro- Fctos de color azul que pueden ser valorados en el fepectrofotsmetro 0 en el caso de extendidos eelu- fares pueden visualizarse con el microscopio éptico tomo grdnulos azules dentro del fagocito, De esta forma, puede evaluarse el sistema fagocitico, ‘Actualmente puede estudiarse también por citome. fra de flujo con el test de dihidrorodamina, Dominio Los_macréfagos tienen_una- gran capacidad fagocitica, microbioestética _y _microbicida Sintetizan y liberan una gran cantidad de citocinas Y quimiocinas que intervienen en distintos proce- sos.de Ja inflamacién ¢ interrelaciona la inmunidad innata con 1a inmunidad adaptativa o especifica. A diferencia de los neutréfilos se diferencian en los tejidos a partir de los monocitos originarios del torrente sangu(neo. Por otra parte, pueden tomar caracteristicas propias segtin el tejido, como las células de Kupffer en el higado, los macréfagos alveolares, los esplénicos, los osteoclastos y otros. Los macréfagos pueden presentar péptidos antigé- nicos a los linfocitos T a través de las moléculas clase I y II del CMH, son células presentadoras de antigenos profesionales, junto con las células den- driticas y los linfocitos B. Algunos monocitos pue- den diferenciarse a células especiales lamadas células dendriticas, importantes en la presenta- cién antigénica a linfocitos T virgenes, que no rea- liza el macréfago. Tirosina NEKB MyD88- inactivo Of pone IRAK Cascada. = 30) muerte des 7) A Transcripcion kinasa NEKB ce de genes. L 0 at Respuesta l A (ix |B SRS inflamatoria TRAF6 cena —J ae / =) de MAP UN® = Trare Q = 0) de MAE ® = aco TRAF6 activo Fig. 14-3. Receptores tipo Toll (TLR4). El TLR para HSP60 (Clamydia). TransducciGn de sefial 4 tiene especificidad para LPS (bacterias gramnegativas) y s. LPS: lipopolisacérido; LBP: proteina fijadora de LPS; loide primaria; IRAK: cinasa asociada al receptor de ferenciacién mie MyD88: producto del gen (88) de Ia diferencia raves dela sefalizacién inracelular se activan fs fac- IL-1; TRAF6: factor 6 asociado al recepto! {ores de transcripcién NFKB y e otras proteinas de la respuesta inflamatoria. ‘AP-I que estimulardn I a transcripci6n de genes de citocinas proinflamatorias y ee ee- a TSE bxwwnorosia SISTEMA DEL COMPLEMENTO ‘El sistema del complento es un sistema globu- linico mixto que se encuentra inactivo en el pl ma y que comprende mis de treinta proteina mayor parte de ellas sintetizadas en el higado. Las primeras proteinas pueden ser sintetizadas por los monocitos, macrofagos. Tes y células epiteliales. Su activa ‘ na tun fendmeno en cascada de protedlisis vas, que tiene como objetivo la bac (ules Bonier, premio Nobel 1919). Dada su capacidad inflamatoria, existe una regulacién en los pasos mis importante ejercida por elemen- tos solubles y asociados a membranas celulares (cuadro 14-8). Las funciones mis important mento son la lisis, en la respuesta inflamatoria, la neutralicacion viral y la eliminacién de inmunocomplejos. También interviene en la activacién de la respues- ta humoral adaptativa, ya que la fraccién C3d de membrana interviene en la segunda sefial de aviva- cién de linfocitos B. Para la lisis es necesario que se forme el complejo de ataque de membrana con la unién de moléculas de C9 que forman poros en la membrana celular. C3b y Cab pueden actuar como opsoninas al fijarse a las membranas de las bacterias y a los inmunocomplejos y actuar como ligandos de receptores presentes en los fagocitos, favoreciendo la fagocitosis. C3a y CSa son_anafilotoxinas que inducen el proceso inflamatorio. No sdlo se producen al acti- varse el sistema de complemento, sino también por Ja acciGn de otras enzimas, como las lisosomales, la plasmina, la calicrefna y otras. C3a interviene en_ el mecanismo inflamatorio alérgico como quimioa- tractante de eosin6filos, induce una leve agregacién de neutréfilos y estimula el estallido respiratorio con formacién de especies reactivas del oxfgeno. C5a es un potente factor inflamatorio, es quimio- tractante de neutréfilos (quimiocinético y quimio- tictico), activa los fagocitos, lo que favorece la pro- duccién de prostaglandinas y leucotrienos, el esta- Ilido respiratorio y el aumento de expresién de moléculas de adhesin para la interaccién con el endotelio. En el caso de monocitos y macréfagos estimu- lan la produccién de interleucinas, como la IL-1 y la IL-6, que son sinérgicas con el TNF y el LPS para la estimulacién de mayor produccién de IL-1. Sobre baséfilos y mastocitos favorece su degranu- lacién con liberacién de histamina y otras sustan- cias vasoactivas. Vias de activacién Existen tres vias de activacién de} ¢, a via eldsica a partir de la unign gr werpo con la fracei6n Clq; la vq qi que puede ser estimulada por diferentes fay, lipopolisaedridos de las bacterias gramnega,” exotoxinas, venenos de cobra, eritrocitos hey. logos, polimeros aniGnicos (dextrin. syj;," zimosan, algunos virus © pardsitos, complejo... IgA, IgG e IgE y la via de lectina (fig. 14.4), se inicia por la unién de MBL a la superficie microorganismos. ~ La via clisica, estimulada por inmunoco; jos con IgM, IgG1, IgG2 0 1gG3, se inicia con tunién de por los menos dos moléculas de anticye: po fijador del complemento tnidos al antigeng 4, membrana. . Se activa Cl-comsus fracciones Cls, Clg y Cy, La fraccién Clq activada se ancla sobre la supers. cie celular y es fijada por Clr. Se les une C. adquieren una conformacién con actividad en) miitica que se representa con un guidn sobre la, fracciones (Clqr2s2). Esta enzima acta sobre C4 desdoblindola ex dos fracciones C4a que se desprende (tiene accisn inflamatoria) y C4b que se fija. También actia sobre C2 y origina como pro. ducto: C2b que se desprende y C3a que se une a C4b, para formar la enzima C4b2a, que actia sobre C3, por ello se la llama C3 convertasa C3 convertasa actiia sobre C3 desdoblindola en C3a que se desprende con gran actividad inflama toria y C3b que se fija a la enzima para poder actuar sobre C5 y constituir la C5 convertasa. Por otra parte, como son muchas moléculas de C3 que se clivan, parte del C3b formado actiia como opso- nina al fijarse a las membranas bacterianas. C5 convertasa cliva a C5 en CSa, que también tiene acciones inflamatorias y C5b que se une ala membrana, A partir de C5, comienza el tramo comiin de las vias del complemento. A CSb se le unen C6, C7 y C8 para formar un complejo de ataque a la mem- brana, que permite la unién de moléculas de C2 que se disponen en forma tubular para dar lugar a canales © poros, y producen la lisis de la célula. La via alterna se activa espontineamente por distintos factores que estimulan 0 provocan ls hidrdlisis de la molécula de C3 en C3a y C30. como los inmunocomplejos con IgG, IgA 0 IE. algunas células infectadas con virus como él Epstein Bar (VEB), distintas bacterias gramposit- vas 0 gramnegativas, LPS, pardsitos, hongos. sul: fato de dextrano, eritrocitos heterdlogos, hidrates de carbono, venenos de viboras (cobra, otras). MPle mple.- Ge NERALIDADES SOBRE LA INMUNIDAD INMUNIDAD INNATA hy ab se une a la superficie de bacterias, virus 6 s. $i permanece activo, se une al factor B, Sepeniente de Mg**, que se hidroliza generando lertracciones: Ba que se libera y Bb que perm, oce fijado- La uni6n de C3b con Bb le da caricter revimitico y actividad de C3 convertasa, que ex emabilizada por Ia properdina y actéa sobre mole eijas de C3, la cual genera mas C3 aut famente, 10 que permite activar gran cantidad de moléculas. vA esta C3 convertasa se le une otra molécula de ab, adquitiendo actividad de C5 convertasa, que Gliva a C5 para generar CSb y C5a, C5b dard origen al complejo de ataque de mem- prana como se describid en la via clisica, La via de las lectinas se activa a través de los ceptores de reconocimiento de patrones solubles MBL (lectina que se une a manosa, hidrato de car- ono comin en las terminales glucoproteicas 0 slucolipidos bacterianos) y lectinas sintetizadas durante la inflamacién, como las ficolinas H y L. Launién de carbohidratos, MSAP (proteina anilo- aa Cls) 0 MBL, provoca la activacién de protea- tas séricas (MASPI y MASP2) que activan a C3 continuando como en los casos anteriores También pueden actuar sobre C4 y continuar como enla via clasica. Regulacién Dado que la activacién del complemento se caracteriza por una amplificacién con retroalimen- tacién positiva, actuaria ininterrumpidamente hasta agotar las moléculas de C3. Por ello, junto con la activacién, se producen distintas proteinas que actiian como inhibidores del complemento, ‘que regulan su actividad (cuadro 14-8). célula Alteraciones Existen deficiencias congénitas del comple- mento, de casi todas las fracciones. Las deficiencias de C1, C2 y C4 son clini camente similares, pero fundamentalmente la de 2 y C4 se asocia al lupus eritematoso sistémico (LES). El 90% de los deficientes congénitos de C4 padecen LES. Por otra parte, en el LES, como en Ciertas vasculitis, se produce consumo de comple- mento que se manifiesta con un descenso secunda- Tio de C3 y C4. La deficiencia de factor D y prope! lainfeccién por Neisseria. La deficiencia de C3 genera infecciones recu- Teentes a gérmenes pidgenos. - Ladeficiencia de C1 inhibidor origina el edema hereditario. srdina facilita | angio- La deficien de DAP y HRF est hemoglobinuria parox(stica nocturna. La deficiencia de PS puede gene células sanas, ya que no se impide que C5b6.7 se una a membranas de células vecinas. La deficiencia del receptor CR2 a una inmunodeficiencia de anticuerpos. En el caso de formacién de inmunocomplejos con autoanticuerpos a nivel tisular, la fijacién del complemento y su activacién provocan dafio tisu- lar, como en las enfermedades por inmunocomple- jos. Si los inmunocomplejos son circulantes, pue- den quedar atrapados en los vasos sanguineos y provocar dafio local o ser generadores de inmuno- complejos que se depositan a nivel renal 0 en otros lechos microvasculares. Estudio del complemento: La fraccién C3 del complemento es la mas ‘abundante. Esté formado por dos cadenas alfa y beta; la primera es la que presenta los sitios de activacién. Por accién de la C3 convertasa esta cadena alfa se corta en C3a y C3b. Sélo una parte del C3b.se utiliza en la via del complemento, el resto esté en forma soluble. La mayor parte de los eactivos comerciales de uso clinico no discrimina qué parte del C3 es dosado, pero existen anticuer- pos monoclonales para detectar las distintas sub- fracciones (C3a, C3b, C3e, C3d). Desde el punto de vista del interés clinico pode- mos efectuar un estudio del sistema de comple- ‘mento en un primer nivel que comprende el dosa- je de C3 presente en el suero y el CHS0 o estudio ide la actividad del complemento (CHS0 indica las unidades liticas al 50% de hemélisis provocado por el complemento). Es importante solicitar los dos estudios, ya que C3 es un estudio cuantitativo y no refleja Ia actividad de la via. En caso de estar en presencia de una colageno- patfa o en enfermedades en las que hay consumo de complemento se agrega el dosaje de C4 (valo- res normales de C3: 70 a 180 mg/dL, de C4: 20a 60 mg/dL, CH50 80 a 100 U). Para el estudio de inmunodeficiencias del Complemento se pasa al nivel 2, donde puede estu- diarse las fracciones del complemento o sus inhi- bidores, segtin la patologia y los genes relaciona- dos a éstos. CUADRO INFLAMATORIO AGUDO- Los procesos inflamatorios agudos, la mayoria de origen infeccioso, caracterizados por la presen- cia de neutrofilos, responden a los mecanismos i"HERD wwwnorocia descriptos. Ciertos cuadros metabélicos pueden generar un proceso inflamatorio similar, con mayor participacién de monocitos/macrofagos. Cuando predominan los cosinéfilos, estamos generalmente ante una respuesta diferente y pode- mos llamarlo proceso inflamatorio alérgico, en cl que no se produce pus, ya que los fendémenos pre- dominantes no son celulares, sino vasoactivos por liberacién de sustancias proinflamatorias po, de los mastocitos y células cebadas, a En el caso que el mecanismo se produzc, Ia presencia de IgE fijada al mastocito eq." ante un fenémeno de hipersensibilidad (jp, "f (segtin la clasificacién de Gell y Coombs) qi. produce en los pacientes at6picos (alérgicos) en respuesta alterada. fs VIA CLASICA VIA DE LAS VIA ALTERNA LECTINAS Ag-Ac + C1 (C1q, fa 52) MBL a Proteasas. fe + 0, fs * wasP_| MASP | Se AgAc+C1a. Crs a” C4 (c4a }+ [C40 i Factor ica (C2 a actor D. =) Ba (cab [2a (Cab2a (C3 convertasa) Es ia C3bBb (C3 convertasa) (C4b2a3b (C5 convertasa) (C3b),, Bb cee (C5 convertasa) cs ca] 0) e (Je co = if 4 (i csbcec7c8ca Compiejo de ataque de membrana Fig. 14-4. Vias del complento. Via cldsica: se activa con la uni6n del Ag-Ac y Clq. Via de las lectinas: La union de MBL (lectina que se une a manosa de los glucolipidos 0 glucoprotefnas bacterianos) a las paredes bacterianas permite la unién de MASPI y MASP2 (serina proteasa asociada a MBL) que actian sobre C2 ¥ C4 formando C3 convertasa, e incluso puede actuar directamente sobre C3. Via alterna: se activa por distin: tas sustancias que actiian como proteasas 0 por IgE e IgA, y converge en la fase de acople con CSb para dat lugar al complejo de ataque de membrana. 7Gevenauoanes some a bwmunioao € Iwunono (arn TS Resumen Sere ate ccoaae Bea come estado de proteccién o resistencia contra ditintas ifica, que comprende los mecani '€ concepto podemos hablar de inmunidad innata o inespe~ Sle sadlespecifica oiadect, ismos basicos de resistencia que cada uno posee al nacer, € pact ¢ © adaptativa, que involucra los mecanismos de reconocimiento, activa- cin y respuesta del sistema inmune con célul ifi- nt células (linfocitos T) y proteinas (anticuerpos) especifi: cas frente @ una sustancia extraia denominada antigeno (Ag). La inmunidad innata o inespecifica es el estado de protecei da individuo tiene al nacer, por su capacidad de reconocer patrones moleculares conservados comunes a dis etesigninceta farrilias de mi er patrones moleculares conservados comunes a dis- tacto previo con ellos. A di \croorganismos patdgenos y destruirlos, sin que haya existido un contacto p! s. A diferencia de la inmunidad adaptativa o especifica no reconoce a un patogeno si Particular, ni tiene la especifidad caracteristica de ésta Bee erie eee las barreras naturales: piel y mucosas y los diferentes mecanis- oe tee aa egies dulmicos fisicos que permiten la eliminacién de los microorganismos come la tus | sca lada mucociliar la miccién, la defecacién, el pH local, la accién de diferentes feiciaten Pecialmente la lisozima de las mucoses y una de las proteinas de mayor accion bac- Las principales células de la inmunidad inespecifica son los fagocitos: fundamentalmente los neutrofilos por su capacidad bactericida para bacterias extracelulares, a través de la fagocitosis y la lisis, y la produccion de elementos proinflamatorios, como citocinas y quimiocinas y los mono- citos que al trasvasar el torrente sanguineo y llegar al foco de infeccién se transforman en macr6- fagos con gran poder fagocitico, bacteriostatico y bactericida, y productoras de un amplio espec- tro de citocinas. Por otra parte, son células presentadoras de péptidos antigénicos profesionales. Estas células se originan en la linea mieloide en la médula dsea y pasan al torrente sanguineo. Parte de ellas pueden marginarse en el lecho vascular ante diferentes estimulos y como poseen moléculas de adhesin que pueden actuar de receptores o ligandos, segtin el caso, se unen a la correspondiente molécula de adhesién presente en las células endoteliales permitiendo el rolling y luego la transmigraci6n o trasvasacién a través de las células endoteliales hacia los tejidos peri- féricos en el foco inflamatorio. La inflamacién caracterizada por los signos de Celsius: tumor, calor, rubor y dolor, se produce ante los diferentes estimulos desencadenados en la infeccién 0 la injuria, con activacién del com- plemento, el sistema de cininas, liberacién de histamina con el consiguiente aumento de la per- meabilidad capilar, trasvasacién de proteinas proinflamatorias, liberaciOn de factores quimiotac- ticos, opsoninas y llegada de las células inflamatorias. Ya en el sitio de accidn, los fagocitos reconocen a través de sus receptores a diferentes molé- culas de la pared bacteriana, o proteinas virales, u opsoninas fijadas a microorganismos y se pro- duce la endocitosis, fagocitosis o pinocitosis, con la formacién del fagolisosoma. La accién de enzimas liticas y la produccién de especies reactivas del oxigeno produciran la lisis y la elimina- cién del material fagocitado. Otra célula de la inmunidad innata es |a célula NK de la progenie linfoblastica que no es ni T, ni B. Puede marcarse con un anticuerpo anti CD16 0 anti CD56. Son importantes en la vigilancia inmunolégica contra células infectadas por virus y células tumorales. No requieren presentacion antigénica por moléculas clase | del Complejo Mayor de Histocompatibilidad y, por el contrario, la union de ésta a los receptores inhibidores de la actividad NK inhiben su respuesta. El sistema de complemento es una herramienta fundamental para la defensa contra las bac- terias extracelulares. Es un sistema globulinico mixto que se encuentra inactivo en el plasma y que comprende mas de treinta proteinas, la mayor parte de ellas sintetizadas en el higado. Su activacion desencadena un fenémeno en cascada de protedlisis sucesivas, que tiene como objeti- vo la bacteriolisis. Para la lisis es necesario que se forme el complejo de ataque de membrana con la unin de moléculas de C9 que forman poros en la membrana celular. Existen tres vias de acti- vacibn: la clasica por la unién Ag-Ac, la alterna por activacién de proteasas y la de las lectinas eINMUNIDAD ESPECiFICA, A > DAPTATIVA 0 ADQUIRIDA ORGANOS Neos, ANTICUERPOS. INMUNOGLOBULINAS. LINFOCITOS B Y T ‘S PRESENTADORAS DE ANTIGENO Kumiko Eiguchi Contenidos Organos del sistema inmunitario, fpresion de los genes de inmun Antigeno. Anticuerpos. Anticuerpos monoclonales. Organizacion expresion génica. Maduracién de sentadoras de antigenos (CPA), ‘oglobulinas. Madui linfocitos T. Complejo mayor de histocompatibilidad. Células pre- racién de linfocitos B. Receptor T, organizacién Objetivos « Introducir al lector en los concey « Revisar brevemente los concept cay origen de la diversidad del Enunciar los difere: celular. INTRODUCCION A diferencia de la inmunidad innata, la inmuni- dad adaptativa se adquiere al contactarse un inmu- négeno, que por lo general es presentado por una célula presentadora de antigeno (CPA) al linfocito 0 los linfocitos seleccionados, capaces de recono- cerlo especificamente para dar una respuesta inmunol6gica. Por ello puede decirse que la inmu- nidad especifica se basa en la seleccién clonal de los linfocitos T y B, y se caracteriza por la amplia diversidad, especificidad, especialidad, regulacién y memoria, como ya ser4 analizado. Pueden distinguirse la inmunidad celular y la inmunidad humoral. En la primera intervienen los linfocitos T que se diferencian en subpoblaciones de linfocitos T reguladores, linfocitos T efectores, que a su vez se diferencian en linfocitos T citoté- xicos (Te), reconocidos por el marcador CD8, y linfocitos T colaboradores o helper (Th) que pose- en la molécula CD4 y se caracterizan por la pro- duccién de citocinas, y, por diltimo, los linfocitos T de memoria. En la respuesta humoral intervienen los linfocitos B efectores que dardn origen a las células plasmaticas 0 plasmocitos capaces de ;ptos basicos de la inmunidad especifica o adaptativa. ‘0s sobre drganos linfoides y sistema linfoide, organizacion géni- receptor T e inmunoglobulinas, maduracién de linfocitos T y B. ntes elementos que intervienen en los mecanismos de defensa humoral y secretar las distintas inmunoglobulinas (Ig) (IgM, IgD, IgG, IgE ¢ IgA) con funcién de anticuerpos (Ac) y los linfocitos B de, memoria. ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO EI sistema inmune posee diferentes érganos y tejidos distribuidos en todo el cuerpo. Desde el punto de vista funcional, se conocen dos grupos: los 6rganos linfoides primarios representados por el timo y la médula dsea, donde se desarrollan y maduran los linfocitos y los 6rganos linfoides secundarios, donde se encuentran los linfocitos maduros capaces de reconocer los antigenos (Ag) que se les presentan y generar la respuesta inmune. Entre éstos estan el bazo, los ganglios linfaticos, los tejidos linfoides asociado a mucosas (MALT), tejido linfoide asociado a bronquios: (BALT) o te- Jjido linfoide asociado a intestino (GALT), ast co- ‘mo las amigdalas y tejido del anillo de Waldeyer. Médula ésea (MO): es el sitio donde maduran los linfocitos B en el hombre, ya que en las avesIwmunovocia ocurre en la bursa o bolsa de Fabricio (de alli la denominacién B). Las células estromales ‘un papel fundamental al permitir la adhesién celu- lar y la secrecién de citocinas, factores esenciales para la maduracién linfocitaria. Es en la MO donde se encuentra la célula madre pluripotencial que dara origen a los distintos linajes celulares de la hematopoyesis (fig. 15-1). Timo: Es un érgano bilobulado y es el sitio donde maduran los linfocitos T. Se origina a partir de la tercera bolsa faringea y se ubica en el interior del mediastino superior. Durante el tercer mes de gestacién es colonizado por células progenitoras linfoides primitivas, derivadas de la MO. El epite- lio timico elabora diversas hormonas peptidicas, BP ee CS granulocito- Ce Pee como la timulina, timoestimulina, varig, , timosina y factor humoral timico entre y!P® linfocitos inmaduros, Hamados timocitg, "Ly gran cantidad en la zona de la corteza y ,\ sos en la zona medular. La corteza y ,°" % estin cruzadas por una red de células gy," constituidas por células epiteliales, macy” oélulas dendriticas. En la corteza pueden T6fage” trarse las células nodrizas, que son célulys'"% Pite asta in Mlejo liales con prolongaciones que rodean hay cuenta linfocitos, formando grandes co, celulares (fig. 15-2). La falta de desarrollo timico provoca nodeficiencia conocida como. sindrome George con ausencia de linfocitos T circ falta de inmunidad mediada por células, Macrotago -€ Neutéflo a Ca Eosicfio ulantes Alcang, Progenitor proven aa Basotilo mieloide Progenitor Eritrocito eritoide @ Pl ss laquetas Ze é nacre. ° Megacariocito stem cell T colaboradora o helper (Th) @— O22 Progenitor ™ © T citotéxica (Tc) linfoide Célula B © progenitora ——p Linfocito B Célula NK Célula dendritica (DC) Una in, Dj Sy Fig. 15-1. Hematopoyesis. En la médula ésea, las células madres hematopoyéticas se renuevan a s{ misma y por distintos factores originan los progenitores mieloides y linfoides. Las células NK y los linfocitos T y B provienen de la linea linfoide. Los linfocitos T maduran en el timo. La mayorfa de las células dendriticas pro- vienen de la linea mieloide y el resto de la linfoide.Cépsula Trabécula | coneza Médula Vaso sanguineo| Corpuisculo de Hassall i NeMRIOAD ESPECcA,ADArATWA 0 Aono ST Célula muerta Célula nodriza Macréfago Célula dendritica Célula epitelial medular Fig, 15-2. Timo: Diagrama de la arquitectura de un lobulillo timico su desarrollo méximo en la pubertad y Iuego se Sofia con disminucién de células linfoides y jumento de tejido adiposo. Bazo: Es un 6rgano linfético secundario que interviene en el desarrollo de respuestas inmunita- rias a Ag en el torrente sanguineo. Se encuentra ubicado por debajo del diafragma en el lado izquierdo del abdomen, pesa alrededor de 150 gen eladulto y esta recubierto por una cépsula delgada de tejido conectivo que emite prolongaciones en su interior segmentando al rgano. Se distinguen la pulpa roja y la pulpa blanca separadas por una zona marginal difusa. La pulpa roja posee sinusoi- des con macréfagos y eritrocitos, muchos de los cuales son defectuosos 0 envejecidos, y serén des- truidos y fagocitados (hemocateresis). La pulpa blanca forma una vaina linfoide periarteriolar (VLPA) poblada fundamentalmente de linfocitos T. Esta est unida a los foliculos linfoides prima- rios (FLP) ricos en linfocitos B. Algunos de estos FLP poseen centros germinales. La zona marginal esta poblada de macrofagos, células dendriticas y linfocitos (fig. 15-3). El bazo tiene como funcién filtrar 1a sangre y atrapar Ag de origen sanguineo, que le llegan, Junto con los linfocitos, por la arteria esplénica que desemboca en la zona marginal. Alli los Ag son atrapados por las células dendriticas que los lle van hacia la VLPA, donde serén presentados a los linfocitos Th que se activan y pueden estimular a lin- focitos B. Ambos tipos de linfocitos se desplazan a los FLP que se convierten en secundarios ante un desafio antigénico, presentando centros germinales donde las células B de divisién répida o centroblas- tos y los plasmocitos se encuentran rodeados por ‘grupos densos de linfocitos concéntricos. Cerca de la mitad del volumen sanguineo total pasa a través del bazo durante el dfa, por lo que actiia como una linea de defensa contra pat6genos hemat6genos. Ganglios linfaticos y circulacién linfatica: el agua y los solutos de bajo peso molecular del plas- ma se filtran a través de los vasos sanguineos al espacio intersticial, y originan el liquido intersti- cial rico en nutrientes que baa a las células. La mayor parte de este liquido vuelve al torrente san- guineo a través de las vénulas capilares, pero una parte fluye a través de los tejidos como linfa y se recolecta en los vasos linféticos primarios, caracte- rizados por una delgada capa de células endotelia- les linféticas que se colapsan facilmente. La linfa fluye, a baja presidn y lentamente a lo largo de los linfaticos primarios, a los vasos linfaticos y al con- ducto tordcico que desemboca en la vena subclavia izquierda. En su camino puede captar Ag extrafios que penetren en los tejidos, y los transporta hacia Jos ganglios linféticos u otros tejidos linfoides organizados. Por lo tanto, el sistema linfatico acta como linea de defensa de los pat6genos tisulares.TEESE hvvnorocia Cépsula ‘Seno. esplénico Trabécula. Pulpa roja Zona marginal Pulpa blanca A, Vaina linfoide periarteriolar Arteria Fig. 15-3. Diagrama de la estructura de un corte transversal del bazo. El foliculo secundario pose centros ger. minales. La zona marginal contiene linfocitos, macréfagos y células dendriticas. Los ganglios linfaticos estan distribuidos a lo largo de la vasculatura linfética y tienen un tama- fio de 1 a 25 mm de diémetro, que puede aumentar hacia el extremo yenoso. Son los sitios en que se activan las respuestas inmunitarias frente a Ag en Ja linfa. A medida que la linfa se filtra en los gan- glios linfaticos, cualquier Ag queda atrapado por células dendriticas y macr6fagos. Los ganglios mas grandes estén rodeados por una cépsula fibrosa y tienen una estructura organi- zada en la que pueden distinguirse tres regiones: corteza, paracorteza y médula, que originan un microambiente distinto. La corteza, més externa, posee especialmente linfocitos B, macréfagos y células dendriticas (DC) foliculares dispuestas en foliculos linféticos primarios y al igual que en el bazo, ante el desafio antigénico, pasan a secunda- rios con un centro germinal y linfocitos activos en distintos estadios. Por debajo de la corteza se encuentra la paracorteza poblada de linfocitos T y DC interdigitantes ricas en moléculas HLA (Human Leucocyte Antigen) de clase II, que pudie- ron migrar desde los tejidos. Por tltimo, la médu- Ia de menor densidad que la corteza est poblada por plasmocitos productores de anticuerpos (Ac), junto con linfocitos T, B y macréfagos. La linfa fluye al interior del ganglio a través de los vasos linféticos aferentes y penetra a un seno subcapsular recubierto fundamentalmente por macrofagos. Luego la linfa fluye secuencialmente desde la corteza a la médula y sale a través de un vaso linfético eferente por el lado opuesto, en jy zona hiliar. Por el hilio también penetra la arterio.. Ja que lleva el flujo sanguineo que retorna a través de venas pequeiias por el hilio (fig. 15-4). Ante la infeccién y el drenaje antigénico con la consiguiente respuesta inmune, los linfocitos pro- liferan y el ganglio aumenta de tamatio para dar lugar a la linfadenopatia 0 adenomegalia, que es transitoria, ya que disminuye al finalizar la infec. ciGn. En caso de cronicidad 0 brotes repetidos los ganglios pueden crecer y endurecerse por procesos cicatrizales intraganglionares. Tejido linfoide asociado a mucosas: las muco- sas respiratoria, digestiva y urogenital tienen un rea de superficie de aproximadamente 400 m? y son la puerta de entrada de la mayor parte de patégenos, por lo que requieren grupos de tejidos linfoides organizados y difusos que se los conoce como tejido asociado a mucosas 0 MALT, donde se destacan el GALT y el BALT (del inglés: tejido linfoideo asociado al intestino y tejido linfoideo asociado a los bronquios, respectivamente). Las amigdalas son agregados nodulares de macr6fagos y tejido linfoide ubicados por debajo del epitelio escamoso estratificado de la nasofarin- ge, del paladar blando a los Iados de la parte pos- terior de la boca y de la base de la lengua. Carecen de cApsula y de vasos linféticos aferentes; per poseen foliculos linfoides poblados de linfocitos B con centros germinales rodeados de regiones que“een linfocitos T. Son estructuras nodulares for ossgs por células reticulares y fibras entremercta aden linfocitos, macréfagos, granulocitos. » ahs citos, St. funci6n esencial es ta det Hos patogenos que ingresan a tra tra jiales nasal y bucal cris mucosa que recubre el tubo digestivo, {que el de las vias respiratorias y urogenit Mpaz de captar el Ag de la luz por endocitosis y ‘ar a la luz Ac, La capa epitelial mucosa exter. Heontiene 10s Hamados linfocitos intraepitelia- fhe (LIE), muchos de los cuales son linfocitos ne expresan receptor T (TCR) de tipo gamma- ita (wease més adelante), mientras que la Limina propa ubicada por debajo de la epitelial contiene prncantidad de linfocitos B, plasmocitos, linfoci. ENT CD4* activados y macrdfagos, Se observaron fan cantidad de foliculos linfoides en la lamina gropia intestinal. Por debajo de la imina propia Frestinal se encuentra la submucosa que contiene placas de Peyer que son nédulos de 30 a 40 fo- {feulos linfoides primarios que pueden convertirse on secundarios ante el desafio antigénico, Fxisten unas células epiteliales especializa- das, llamadas células M, que se encargan del transporte de Ag de la luz de las vias digestivas, respiratorias 0 urogenitales al tejido linfoide. Estas células se caracterizan por ser aplanadas, sin Mads fensa con- és de las vias al ales, impedir que la linfa fluya en forma retrégrada. ie INMUNIDAD Especirica, ADAPTATIVA 0 ADUIRIDA a microvellosidades y tienen una invaginacién o bolsa en la membrana plasmética basolater de linfocitos T, By macréfagos. Muchas veces células M pueden ser utilizadas por algunos pat6- genos como puerta de entrada para la infeccién (virus polio, Salmonella, Vibrio cholerae). Los Ag de la luz son captados por endocitosis y las vesiculas endociticas son transportadas hacia la membrana de la bolsa subyacente donde se fun- den, y los Ag toman contacto con las células del sistema inmune. Pueden activar linfocitos B que se diferencian a plasmocitos secretores de Ac tipo IgA. La IgA producida atraviesa las células epite- liales de las mucosas (digestiva, glindulas saliva- les, bronquial, glindulas mamarias en la lactancia, células biliares, vaginales, epitelio uterino, en este caso regulado por estrégenos), donde adquiere la Hamada pieza secretora 0 componente secretor (CS), que le da mayor resistencia a las proteasas y sale a la luz como IgA secretora (IgAs), herra- mienta efectora de la inmunidad especifica de mucosas. El CS deriva del receptor poli-Ig que se expresa en la superficie basolateral de la mayoria, de los epitelios mucosos. Posee cinco dominios parecidos a la Ig que se unen a los dominios de la region Fe del dimero de IgA. Para la sintesis de IgA se requiere de las citocinas TNFB, IL-4 ¢ IL-5 (fig. 15-5), Es importante el transporte de linfoci- Vaso linfatico Ny Cépsula ee ‘ Seno subcapsular j Foliculo primario Foliculo secundario: Manto Centro germinal eferente iui Fig. 15-4, Esquema de la estructura de un ganglio linfético. Los vasos linfaticos grandes poseen valvulas paraINMUNOLOGIA lintatico Ganglio mesentérico regional wv Ue wy fa) IgA WV dimérica Léming Propia T Plasmocita IQA Nédulos Tinfaticos mesentéricos. Fig. 15-5. Sintesis de IgA secretora (IgAs). El Ag en la luz intestinal es endocitado por las células M y cap. tado por la célula dendritica (DC) o llega a la Placa de Peyer (PP). La DC transporta el Ag al ganglio mesen. térico regional o puede presentarlo al linfocito activado (linfocitos T de memoria). En la PP el Ag es presen, tado por la DC y se produce la activacién y proliferacién de linfocitos con el cambio de clase de Ig a Ig sin CD40L. Para ello se requiere de TGF, IL-4 e IL-5 y una vez diferenciado el linfocito B IgA, se inhibe en ¢| centro germinal, para una posterior diferenciaci6n al contactarse con las DC foliculares (FDC), hasta migrar a través de los nédulos mesentéricos a la lémina propia. AIl{ se une con los linfocitos T CD40L*, con libera. cién de citocinas y transformacién a plasmocito secretor de IgA. La IgA dimérica se une al receptor polly de las células epiteliales (a), y ambos son endocitados y transportados a la cara luminal (b); antes de ser secre- tado, se produce la protedlisis en el extremo del receptor y el resto unido a la IgA constituye el componente secretor. La IgA asf unida es secretada como IgAs en la luz intestinal. tos B diferenciados para IgA y la IgA dimérica a través de las mucosas, lo que permite la presencia de IgA especifica en todas las mucosas. La IgM también se sintetiza en mucosas y su actividad es importante en los pacientes deficientes de IgA, mientras que la IgG es escasa. Tejido linfoide asociado a piel es tam- bién un sitio importante de vigilancia inmunolégi- ca. En la epidermis y dermis se encuentran pobla- ciones de linfocitos que en condiciones normales no forman foliculos linfoides. En la epidermis se encuentran las DC conocidas como células de Langerhans que al captar un Ag liberan citocinas que atraen linfocitos de Ia circulacién y son capa- ces de procesar Ag, migrar a los ganglios linféticos regionales donde presentan Ag a los linfocitos y se convierten en células interdigitantes, que son potentes activadores de células Th virgenes. Los queratinocitos pueden ser inducidos a expresar moléculas HLA de clase Iy asi adquieren la capa- cidad de presentar Ag. En la epidermis también se encuentran los linfocitos intraepidérmicos de tipo CD8* con TCR gamma-delta con un limitado repertorio antigénico, La capa dérmica contiene linfocitos CD4* y CD8*; la mayoria son células de memoria o fueron activadas, y macr6fagos disemi- nados que cumplirian igual funcién a las células de Langerhans. ANTIGENO Antfgeno (Ag) es toda sustancia capaz d¢ unirse a un Ac especifico, e inmundgeno es ¢l AE capaz de despertar una respuesta inmune. _otros) yor que a dosis extremas ee molecular (que nO Suan distorsione : e énica drofilicos son proba ntigenicidad pals Son quimicg: estructura compleja, mayor Had que I simple anmigen\jeulada, mayor antigenicidad que la so vit ralizada, mayor que la soluble poltble, naples diferencias Mayor qUe con pocas diferencias con con yurantes aumentan I antigenicidad a gxisen Ag lamados haptenos, que por s{ solos no igen originar ua respuesta, pero al unirse a una Reina 0 ea7rier adguieren el tamaio y la confi peracion necesaria para darla, originando Ac con- jralos determinantes antigénicos del carrier y con- fel hapteno. Esto no s6lo es importante de com- render para 1a elaboracién de vacunas, sino como Mecanismo fisiopatogénico en el caso de ciertas Togas que actéan como haptenos, dado que en eterminadas circunstancias pueden unirse a prote- faas de membranas de células propias y originar na respuesta autoinmune. ‘Los determinantes antigénicos son conocidos como epitopes 0 sitios de uni6n con el Ac y epiti- poes el conjunto de epitopes relacionados. Los Ag completos son proteinas 0 hidratos de carbono, pero son las proteinas las estructuras mas antigénicas. Para que una sustancia resulte antigénica requiere de ciertas caracteristicas rela cionadas a su estructura, peso molecular, concen- tracion, via de entrada y valencia (cuadro 15-1). Un microorganismo es un mosaico antigénico, por lo que generard una respuesta policlonal contra varios epitopes propios de la estructura bacteriana como de sus productos de secrecién, como el caso de las bacterias extracelulares capaces de producir exotoxinas que deben ser neutralizadas por Ac especificos. Algunas toxinas acttian como superantigenos (Ag) como las toxinas pirogénicas: enterotoxina estafilocéccica, toxina del sindrome t6xico, toxina estreptocécica; proteinas virales: CMV, EBV, HIV, HTLV (véase cap. 25); toxina exfoliativa estafilo- céccica, mitégeno del Mycoplasma arthritidis, SAg Yersinia enterocolitica, SAg Yersinia pseudotuber- culosis; etc., llamados asi por ser capaces de esti- i / mular a un gran niimero de linfocitos T en mayor Sada que los Ag comunes, pero no a todos. Estos PAB se caracterizan por originar respuest munes primarias més potentes, ya que pueden Unitse directamente a ta regin Vf de los TCR (ver Mis adelante), como el caso de las enterotoxinas estafilocéecicas que se unen en esa region en fa Parte exterior de la zona de reconocimiento antigé nico, por lo que pueden unirse a muchos linfocitos T que tengan dicha especificidad. Por otra parte, no necesitan de la presentacion clasica, pues se unen a las moléculas HLA de Ten un lugar externo a la hendidura de unidn de los péptidos a ser presentados, por lo cual su pre: sentaci6n sera independiente de los polimorfismos de los genes del Complejo Mayor de Histo- compatibilidad (CMH) de clase Il. Esto puede generar respuestas exageradas o de hipersensi- bilidad de 1a respuesta innata como ocurre con el shock séptico. ANTICUERPOS, Los Ae son Ig sintetizadas por los linfocitos J en respuesta a la presentacion de un Ag que reac- cionaré especificamente con él. La zona de recono- cimiento-y-uniénse llama paratope. No son capa- ces por si solos de destruir microorganismos, pero favorecen la fagocitosis, la-accién-del complemen- to, la neutralizacién de toxinas, la. citotoxicidad mediada por Ac (ADCC) al unirse a la célula blan- co o diana por su paratope y a.células efectoras con Teceptores para Fe (fagocitos, células NK) por la region Fe. También pueden actuar al bloquear la motilidad, adherencia o entrada de microorganis- mos.a las células, entre otras funciones, _ (Las Ig son glucoproteinas efectoras de la-res- (puesta inmune humoral, que acttian como Ac. Gerald M. Edelman-y Rodney R. Porter (pre- mio Nobel 1972) fueron los primeros en dilucidar la estructura de las Ig. Estructuralmente cada molécula de Ig tiene un monémero base formado por dos pares de cadenas, un par de cadenas pesadas de unos 60 kDa y un par de cadenas livianas de 24 kDa. Las cadenas pesadas llevan la letra griega correspondiente a la letra ardbiga de Ia clase de Ig, asf IgG: y, IgM: 1, IgA: o, IgE: e, IgD: 8. Las cadenas livianas K 0 4 son comunes a todas y se disponen hacia el exterior en forma paralela a las pesadas que quedan hacia adentro, formando una especie de Y, unidas por puentes disulfuro. Las regiones N terminal de las cadenas pesadas y livianas muestran una gran variabilidad que se hace mayor en tres dominios de ambas cadenas (regiones que determinan la complemen-