STABILITY TEST

INDAH WIDYASTUTI
API EXCIPIENTS DRUGS
 STABILITAS OBAT : Kemampuan produk farmasi
untuk tetap berada pada batas spesifikasi
yang telah ditentukan. Obat yang diproduksi
bermutu, aman dan berkhasiat.

These studies are required to be conducted in

a planned way following the guidelines issued
by ICH, WHO and others.

Pendahuluan
Evaluasi stabilitas yang dilakukan memerlukan
pemahaman tentang sifat fisika dan kimia dari
suatu bahan obat.

Stabil dan tidaknya suatu bahan obat dapat

mempengaruhi kemurnian, potensi dan
keamanan dari produk obat.
 Uji stabilitas

Kondisi
Bahan obat: sensitif faktor
penyimpanan lingkungan (suhu, kelembaban,
pH, cahaya, paparan oksigen)à
dipertimbangkan & dikontrol
ketika mendesain proses,
Data uji penyimpanan dan kemasan
stabilitas produk akhir.

Shelf life dan

Retest period expire date produk
 Guideline stability testing

Q1B Stability testing

Q1A stability testing
: Photo stability Q1C Stabiility testing
of new drug
testing of new drug of New Dosage
substances and
substances and Forms
products
products

Q1D Bracketing and

Matrixing Designs for
stability testing of
drug substances
and products
 Uji stabilitas
untuk
Drug Substances
& Product
(Q1A) (R2)
Konsep Climatic zone (Wolfgang grimm)-
ICH
 Konsep
Climatic zone (Amended) –
ASEAN STABILITY GUIDELINE
Negara- • Europe:
EU, Belarus, Bulgaria, Estonia, Hungary, Latvia, Lithuania, Norway,

negara Rumania,
Russia, Switzerland, Ukraine

climatic • America:
USA, Argentina, Bolivia, Chile, Canada, Mexico, Peru, Uruguay
zone I & • Africa:

II Egypt, Algeria, Canary Islands, Libya, Morocco, Namibia, Rwanda, South

Africa, Tunisia, Zambia, Zimbabwe
• Asia:
Japan, Afghanistan, Armenia, Azerbaijan, China, Georgia, Iran, Israel,
Kazakhstan, Kirghizia, Korea, Lebanon, Nepal, Syria, Tadzhikistan, Turkey,
Turkmen, Uzbekistan,
• Australia,
New Zealand.

ASEAN STABILITY GUIDELINE:

“UJI JANGKA PANJANG di zona ASEAN: kondisi Zona IVb
(30°C/75% RH)”
 The intermediate storage condition has been
changed from 30 ⁰C ± 2 ⁰C/60 % RH ± 5 % RH
to 30 ⁰C ± 2 ⁰C/65 % RH ± 5 % RH

The
Parent
Guideline 30 ⁰C ± 2 ⁰C/65 % RH ± 5 % RH can be
suitable alternative long-term storage
condition to 25 ⁰C ± 2 ⁰C/60 % RH ± 5 % RH

Q1A R2
 Prinsip Umum
Pemilihan kondisi pengujian: berdasarkan analisis efek kondisi iklim
3 negara pendiri ICH:

üUni Eropa,
üAmerika, &
üJepang.

Tidak mencakup uji untuk registrasi ekspor

 Q1A (R2)
Drug Substance Drug Product

Stress Testing Photostability Testing

Selection of Batches Selection of Batches
Container Closure System Container Closure System
Specification Specification
Testing frequency Testing frequency
Storage Condition Storage Condition
Stability commitment Stability commitment
Evaluation Evaluation
Statement/labeling Statement/labeling
Drug
Substance
(Unformulated drug substance that may
subsequently be formulated with excipients to
produce the dosage form)

Drug
Product
(The dosage form in the final immediate
packaging intended for marketing)
FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI
STABILITAS Kelembaban

Drug substances
Temperatur Oksidasi
Stabilitas Zat
Obat

pH Fotolisis
 Pengalam
an dari
studi
TINJAUAN formulasi
UMUM klinis

DESAIN Desain
STABILITAS stabilitas Pengetahu
formal an tentang
Drug Product Stablitas karakter
senyawa dan sifat
obat bahan
obat
Stress Testing
 • STRESS TESTING
• Untuk Drug substance:
• Uji yang dilakukan untuk mengelusidasi
stabilitas intrinsik bahan baku obat.
Merupakan bagian pengembangan
dan umumnya dilakukan pada kondisi
PEDOMAN yang lebih berat (severe) dibandingkan
UJI pada uji dipercepat.
• Membantu identifikasi: degradation
STABILITAS pathways & intrinsic stability dan
memvalidasi kekuatan stabilitas yang
ditunjukkan prosedur analisis yang
Drug substances digunakan
& Drug product
• Untuk Drug product:
• Uji yang dilakukan untuk menentukan
efek kondisi severe terhadap produk
obat.
• Meliputi uji fotostabilita (ICH Q1B) dan uji
spesifik untuk produk tertentu
STRESS
TESTING
Drug substances
• Pengujian dilakukan pada 1 batch senyawa obat. Harus mencakup
efek (pada senyawa obat):
• Temperatur [kenaikkan suhu 10°C yang bertahap, contoh: 50°C,
60°C, dll),
• Kelembaban (RH 75% atau lebih) yang sesuai,
• Oksidasi,
• Fotolisis (ICH Q1B)

• Juga dilakukan evaluasi terhadap senyawa obat yang rentan

terhidrolisis pada berbagai rentang pH (ketika bentuk sediaan
larutan atau suspensi)
STRESS
TESTING • Boleh tidak dilakukan untuk produk
tertentu yang tidak mengalami
Drug substances degradasi pada konsisi uji stabilitas
dipercepat dan selama penyimpanan
jangka panjang.
Photostability
Testing
 Photostability testing
§ Uji fotostabilitas dilakukan pada minimal 1
batch primer dari produk jika diperlukan.
PEDOMAN Kondisi standar uji fotostabilita: ICH Q1B.
§ Sifat fotostabilitas intrinsik dari bahan obat
UJI dan produk obat dievaluasi terhadap
STABILITAS cahaya dan tidak menghasilkan
perubahan yang tidak dapat diterima
§ Dapat dilakukan pengulangan pada
Drug product pengujian fotostabilitas jika terdapat
variabilitas atau perubahan pada kondisi
tertentu misalnya formulasi, kemasan, dll.
 Pendekatan
Uji Fotostabilitas (
|Drug product)

Pengujian terhadap bahan obat

Pengujian produk yang sudah diformulasi

di luar kemasan primer

Pengujian sediaan jadi dalam kemasan

primer

Pengujian sediaan jadi dalam kemasan

yang akan dipasarkan
Pemilihan Batch
 PEMILIHAN BATCH
• Data stabilitas minimal berasal dari 3 primary
batch
• Batch yang digunakan: minimal skala pilot
(dengan jalur sintesis dan prosedur manufaktur
yang sama dengan skala produksi)
• Kualitas material senyawa obat batch tersebut
Drug substances pada studi stabilitas: merepresentasikan
kualitas material yang digunakan pada skala
produksi

Skala
Skala Lab Skala Pilot
Produksi
 PEMILIHAN BATCH
• Data stabilitas minimal berasal dari 3
primary batch
• Formulasi dan kemasan+penutup
sama dengan yang akan dipasarkan
• 2 dari 3 batch minimal skala pilot, dan
batch 3 dapat lebih kecil, dengan
Drug Product justifikasi.
§Jika memungkinkan, batch produk
obat sebaiknya diproduksi
menggunakan senyawa obat dari
batch yang berbeda.
• Uji stabilitas harus dilakukan pada
masing-masing kekuatan dan bentuk
kemasan produk obat kecuali jika
digunakan Desain Uji Bracketing dan
Matrixing.
 q Desain uji stabilitas dimana hanya sampel
Uji dengan kondisi ekstrim tertentu (seperti
kekuatan, ukuran wadah dan atau isi) diuji
Bracketing pada semua titik waktu seperti dalam desain
penuh
 Uji qDesain uji stabilitas dari sampel yang
dipilih dari jumlah total pada semua
Matrixing kombinasi akan diuji pada waktu tertentu.
Container Closure
System
Container Closure
System
= kemasan saat
Drug Substance penyimpanan &
distribusi
Container
= kemasan
Closure System
yang
dipasarkan
Drug Product
Primer,
sekunder, label
Spesifikasi
 Spesifikasi adalah standar kualitas kritis yang diajukan dan
dijustifikasi oleh manufaktur dan disetujui oleh badan regulasi
yang berwenang

Referensi Produk
prosedur
analisa
degrad
asi
List Kriteria
pengujian/te penerimaan
s yang sesuai

Spesifikasi Spesifikasi

Q6A Q3A
Drug substances
Prosedur analisis
Studi terkait stabilitas à ter
validasi
Stabilitas
Mencakup pengujian terhadap
‘atribut’ senyawa obat yang dapat
berubah selama proses penyimpanan
yang dapat mempengaruhi kualitas,
keamanan, dan efikasi.

Pengujian stabilitas mencakup ‘atribut’ fisika,

kimia, biologi, dan mikrobiologi
Q3
A
Drug Product
Prosedur analisis
Studi terkait stabilitas à ter
Stabilitas validasi

Mencakup pengujian terhadap ‘atribut’

produk obat yang dapat berubah
selama proses penyimpanan yang dapat
mempengaruhi kualitas, keamanan, dan
efikasi.

Pengujian stabilitas mencakup ‘atribut’ fisika, kimia,

biologi, dan mikrobiologi
+ kandungan pengawet (antioksidan, pengawet
antimikroba)
+tes fungsional (untuk sistem penghantaran)
SPESIFIKAS
I

Releas Shelf
e Kombinasi pengujian life Kombinasi pengujian
dan kriteria dan kriteria
penerimaan yang penerimaan yang
mencakup mencakup
karakteristik fisik, karakteristik fisik,
kimia, biologi, dan kimia, biologi, dan
mikrobiologi suatu mikrobiologi suatu
obat yang obat yang
menentukan menentukan
kesesuaian obat kesesuaian obat
pada saat di awal selama masa
setelah rilis. simpan.
Drug Product

Kandungan
pengawet
Pengawet
antimikroba
Efektivitas
pengawet

Spesifikasi release dan shelf life pengawet antimikroba

didukung oleh korelasi yang tervalidasi antara kandungan
kimia dan efektivitas dari pengawet
Uji stabilitas
untuk
New Dosage
Forms
(Q1C)
Bentuk Sediaan Baru

• Merupakan produk obat dengan tipe produk yang berbeda,

NAMUN senyawa aktifnya = senyawa produk obat yang telah ada
& diterima badan regulasi yang bersangkutan
 Fungsi/sistem Bentuk
Rute
delivery sediaan
administrasi
berbeda berbeda

Intermediate
release
Oralà tablet à Kapsulà
parenteral modified tablet
release
tablet

• Mengikuti parent guideline stabilitas

• Namun, pada kasus dengan justifikasi tertentu,
data stabilita yang disubmit dapat dikurangià
misal 6 months accelerated & 6 months long
term data from ongoing studies
Terima
kasih