ASPECTOS MORFOFUNCIONALES — MIO LVR (KOs DE LA GLANDULA PINEAL CONSIDERACIONES DE INTERES PEDIATRICO Munoz Hoyos, A. FERNANDEZ Garcia, J.M. Acuna Castrovigio, D.© Nuevas Creaciones Médicas, S.L. C/ Santillana del Mar, 3 - Chalet 44 28660 Boadilla del Monte (Madrid) I de textos y de los propietarios del copyright S.B.N.: 84-604-9630-9 sito legal: M-13,729-1994, Impreso por Banelly. Pol. Ind. Albresa. Avda. de Madrid, 10 Ctra. de Andaluefa, Km, 24,300 28340 Valdemoro (Madrid)ee Glandula Pineal - 115 CAPITULO 4 Metabolismo del Triptofano. Su importancia en Patologia Infantil E, Narbona Lopez, T. Rodriguez Cabezas, F. Moreno Madrid, J. Uberos Fernandez. GENERALIDADES El triptofano puede ser degradado a nivel de variados sistemas y tejidos orginicos, fundamentalmente en el intestino, higado y cerebro, conduciendo ala produccion de un elevado numero de sustancias. Se distinguen cuatro grupos de metabolitos originados unos a partir de los otros, y relacionados tanto en su estructura como en su funcidn, Son las denominadas “vi . De la kynurenina, cuyos sistemas enzimaticos estan presentes en el higado y cerebro (Fig. 1). 2. De los hidroxi-indoles, que ocurre en el sistema nervioso y sistema neuroendocrino difuso. wo . De los metoxi-indoles o via de la Melatonina (aMT), en gran parte pineal, en la que a partir del triptéfano se sintetiza serotonina (HT) y por Ultimo N-acetil-S-metoxi-triptamina (aMT), proceso que se comentara ampliamente en otro capitulo. 4. De los indoles, a cargo de las bacterias presentes en la luz intestinal, cuya accion determina la formacién de un gran nimero de compues- tos indélicos a partir del triptéfano presente en la orina y heces. Tasas PLASMATICAS DE TRIPTOFANO En cordén umbilical la tasa plasmatica de triptofano 1.7 mg%, (sangre procedente de vasos umbilicales) es practicamente el doble de la observada en sus madres, 0.8 mg%, aceptandose unos requerimientos minimos diarios, que deben ser aportados por la lactancia, en torno a los 65 mg. La leche de mujer aporta 22 mg por 100 ce, y la leche de vaca, 50 mg/100 cc. Existe un116 - Glandula Pineal oo yt my a TRIPTOFANO TRY PIOFAND PIRROLASA, > fo; ‘OBEN | : 10 —6h,—CH— COOK My Ci At. AMTRANLICO a FORMIL KINURENINA Ma | Ls ooh, eects A TuasuMinas tot, —oH—c00H con Ha Wy My ‘ACiO0 KINURENICO KINURENINA tsar to Co — Ch Ch — tod Ohne uH U SF eansannase Kha oH AC, XANTURENICO S-HIDROX! KINURENINA IWORENIISA—m TD aca FOSHATE OF PIRIDOHAL__p, buna iy—CH-AH—COOH a0 ie 0 3-HIDROX! ANTRANILICO YIN 7 ips tiay iv Sa f + XN z , HOH X CO coos ¥ cao AD wicrinico a A icoinico ag. ouanuica METABOLISMO DEL TRIPTOFANO: VIA DE LA KINURENINA Figura 1 Metabolismo del Triptéfano. Via de la Kynurenina- Gldndula Pineal - 117 transporte activo a través de la barrera placentaria que se ve favorecido en casos de parto vaginal. La proporci6n de triptofano plasmatico que circula unido a la albimina no varia con la edad, siendo del 80-90% tanto en RN como adultos. La pequefa fraccion de triptéfano que circula no unido a proteinas, puede incrementarse en situaciones de estrés [1], asi como por alteracién de la dieta [2-3], y mediante agentes farmacolégicos, [4]. No obstante, y en contraposicién con esa pequefia proporcion que circula libre, cuando circula a través de los capilares cerebrales el complejo albumina-tript6fano se puede disociar- asociar repetidas veces. De esta manera el 70-80% del triptofano plasmatico estaria disponible para el transporte activo a través de la barrera hematoencefalica (BHE) en competencia por los lugares especificos con una elevada concentracién de aminoacidos neutros (LNAA), [2]. Via METABOLICA DE LA KYNURENINA La degradacién mas importante, al menos cuantitativamente, del metabolismo del triptéfano ocurre por la Hamada via de la Kynurenina. La biosintesis de los indoles por el pinealocito se inicia mediante la captacion contra gradiente de triptéfano a partir del torrente sanguineo, Una vez en el pinealocito, parte del triptofano se utiliza para la sintesis proteica y la mayor parte es metabolizado por la via de los indoles. La via de la kynurenina se inicia mediante la rotura, por mecanismo oxidativo, del anillo pirrélico del triptofano. Su metabolito final es la L- kynurenina(L-Kyn). Enestatransformacion interviene la enzima indoleamina 2.3-deoxigenasa [5]. Los metabolitos del triptofano (via kynurenina) se denominan genericamente kynureninas (Fig. 1) E] metabolismo del triptéfano hacia la produccién de L-Kynurenina tiene lugar a nivel cerebral y hepatico. A nivel hepatico la enzima triptofano- pirrolasa no resulta inhibida por los productos finales del metabolismo de la Kynurenina. El triptofano hepatico es un importante precursor de los nucledtidos, incluso de mayor relevancia que la niacina presente en la dieta. La utilizacién hepatica de la nicotinamida y del acido nicotinico para la sintesis de nucledtidos, es limitada debido a la saturacion de las enzimas mplicadas en el proceso, y sin embargo, la sintesis de las coenzimas nicotinamida nucleotide [NAD y NAD (P)] a partir del dcido quinolinico (metabolito del tript6fano, por mecanismo oxidativo) no es saturable, en la rata, atin a altas dosis de triptéfano en la dieta [6]. REGULACION DEL METABOLISMO DEL TRIPTOFANO Los factores principales que regulan el metabolismo del triptéfano son las enzimas tisulares que intervienen en las distintas transformaciones de los metabolitos de cada via. Sin embargo, existen otros factores exdgenos y118 - Glandula Pineal endégenos que pueden influir sobre estas vias metabdlicas ya mencionadas, como pueden ser: 1. Aminoacidos. Una alimentacion rica en proteinas induce mayores necesidades de piridoxina (B,), lo que puede condicionar la aparicién de un déficit de la misma, asi como un incremento en la actividad de la enzima triptofano pirrolasa. Diversos aminodcidos de la dieta como la leucina, fenilalanina y el propio triptéfano, pueden influir sobre su metabolismo. (a) Leucina. Se puede observar, tras su administracion, una mayor eliminacién de N-metil-nicotinamida [7], y de acido quinolinico, asi como una disminucion del triptofano, 6-piridona, N-metil- nicotinamida y del dcido 5-hidroxi-indol-acético (HA) [8]. (b) Fenilalanina. El estudio de la oligofrenia fenilpiravica o fenilcetonuria ha mostrado multiples modificaciones en el metabolismo del triptofano por la presencia de niveles elevados de fenilalanina, que alteran la absorcién intestinal del aminoacido, observandose en consecuencia una mayor eliminacién urinaria de indoles e indican, mayor proporcién de tripté fano en heces, niveles bajos de serotonina (HT) en sangre y menor eliminacién de acido 5- hidroxi-indolacético (HA) en orina, Triptéfano, Este aminoacido acta por si mismo como inductor de la enzima triptofano-pirrolasa. (c. 2. Farmacos. Se ha observado que diversos productos farmacolégicos influyen sobre el metabolismo del triptéfano, aunque los mecanismos de esta accion son diferentes. (a) Por Alteracién de Factores Relacionados co la Piridoxina. El mecanismo de accion mas frecuente se ejerce a través de la piridoxina, aunque por diferentes vias: + Aumentando las neces y la tiroxina. *Inhibiendo la sintesis del fosfato de piridoxalactian las hidracidas, penicilinas y cicloserina. *Compitiendo con el sustrato por la estructura similar, la metildopa * Induciendo un déficit funcional de B,, las alteraciones de los iones metalicos que intervienen en reacciones junto a la B, [9] idades de B,, como por ejemplo la insulina (b) Por Alteracién de la Actividad Enzimatica. Algunos compuestos andlogos del triptéfano, la serotonina (HT), el hidroxi-triptofano (HW) y elallopurinol actuan inhibiendo la triptofano-pirrolasa. Sin embargo, la reserpina, clorpromacina, aspirina, histamina y adrenalina, son ejemplos de farmacos inductores de esa enzima (c) Otros Farmacos, Hay sustancias que alteran el metabolismo del triptofano a través de su accion sobre el eje hipofiso-suprarrenal ya — Glandula Pineal - 119 las consecuencias hormonales correspondientes: adrenalina, histamina, aspirina, clorpromacina y reserpina [10]. 3. Hormonas. El metabolismo del triptéfano puede ser modificado por diversos factores hormonales que influyen sobre la actividad de los distintos sistemas enzimaticos implicados. (a) Eje Hip6fiso-suprarrenal. A través de este eje, la ACTH y los corticoides aumentan la actividad de la enzima triptéfano-pirrolasa (efecto dosis-dependiente) y éstos tltimos, también de la picolinico- carboxilasa [10]. Otros factores pueden alterar el metabolismo del triptéfano (frio, inmovilizacién, radioterapia, intervenciones qui- riirgicas y los farmacos ya mencionados), [11]. (b) Hormonas Sexwales, Las diferentes hormonas sexuales pueden condicionar que la actividad enzimatica de la via metabolica de la kynurenina sea diferente en hombres y mujeres. (c) Hormonas | eas. Aunquese ha observado que ni latiroidectomia ni la administracién de B, alteran la actividad de la triptofano- pirrolasa [12], el hipertiroidismo en cambio, induce un déficit de esta vitamina y la administracién de hormonas tiroideas puede disminuir la actividad de enzimas dependientes de la B,,. (d) Insulina, Esta hormona pancréatica puede inhibir parcialmente a la enzima picolinico-carboxilasa [11], alterandose el metabolismo del triptofano cuando existe déficit de insulina (diabetes). 4. Factor Luminico. La aplicacion sobre el organismo de una luz intensa, induce una serie de reacciones fotoquimicas que modifican el patron de excrecidn de los metabolitos del triptofano probablemente de modo secunda- rio al déficit de riboflavina y su degradacion por la luz [13-14]. 5. Vitaminas, idoxina (B,). Esta vitamina acta como coenzima de diversos sistemas enzimaticos de las vias metabdlicas del triptéfano, por lo que su déficit puede producir importantes alteraciones de las mismas. Es, por ejemplo, coenzima de diversos enzimas de la via dela kynurenina: como la kynurenina-tansaminasa que interviene en la formacién de acido kynurénico (AK), de la kynureninasa que transforma la kynurenina (L-Kyn) en dcido antranilico (AA), de la 3-hidroxi-hynurenina-transaminasa para la formacién de acido xanturénico (AX), y ademas participa en el matabolismo del dcido 3-hidroxi-antranilico aacido nicotinico, Acido piconilico, anhidrido carbénico y agua. En la via de los hidroxi-indoles, acta como coenzima de la 5-hidroxi-triptofano decarboxilasa que interviene en la formacién de serotonina (HT), juega un papel importante en la via de los indoles como coenzima de la triptofanasa y triptofano- sintetasa, ambas de origen bacteriano fundamentalmente.La vita-120 - Glandula Pineal cacaencacmmnais mina B, es un elemento basico para la absorcién intenstinal de aminoacidos y su transporte activo a través de las membranas celulares y de la barrera hemato-encefalica. Por tanto, la accién fundamental de la B, se ejerce por induccion de un incremento de la actividad de los enzimas pirodoxin-dependientes del metabolismo del triptofano [15]. (b) Riboflavina (B,). Esta vitamina interviene indirectamente en el metabolismo del triptofano, ya que su accién consiste en activar el fosfato de piridoxina, transformandolo en fosfato de piridoxal [16], [17-18]. (c) Niacina. El NADPH (forma del dcido nicotinico), actia en la hidroxilacion de la L-Kyna 3-hidroxi-kynurenina (OH-Kyn), [18]. (d) Cianocobalz a (B,,). Cuando existe déficit de B,, no se han observadoalteraciones de la triptéfano-pirrolasa, pero disminuye el metabolismo de la N-metil-nicotinamida por reducirse la capacidad metiladora hepatica. (e) Tiamina (B,) y Biotina. Estas vitaminas pueden intervenir en la formacion de formil-kynurenina a partir del triptofano, [19]. METABOLISMO DEL TRIPTOFANO HACIA SEROTONINA (VLA DE LOS 5-HipROXI-INDOLES) Solo un 2-5% del triptéfano ingerido en la dieta sigue esta via metabdlica, sufriendo las siguentes transformaciones por la accién de diversas enzimas sobre los metabolitos formados previamente: 1. Hidroxilacion a 5-hidroxi-triptofano (HW). 2. Decarboxilacién a 5-hidroxi-triptamina (serotonina, HT), 3. Formaci6n de dcido 5-hidroxi-Indol-acético (HA), por una enzima MAO. 4, Otros compuestos de degradacién, por metilacién, oxidacién, con- jugacion, etc, de diferentes grupos del anillo, que se eliminan en la orina. Eltriptofano no unido a proteinas (triptofano libre) es un factor fundamen- tal en el control de la sintesis de serotonina por el cerebro [20-21]. Con anterioridad hemos sefialado que su ca idn cerebral puede ser modificada mediante la dieta, farmacos,., etc., [22]. Ademds se ha podido comprobar como el estrés inducido en animales de experimentacién provoca un aumento en la captacion cerebral de triptéfano, con un incremento concomitante en la disponibilidad de serotonina y del “farnover” funcional, puesto que el estrés provoca la liberacidn de acidos grasos libres y éstos compiten coneltriptofano por los lugares de union a la albamina. El aumento en la captacion cerebral de triptéfano asi como otros fendmenos inducidos por estrés (como la potenciacion de analgesia morfinica) dependen de la inervacion simpatica [1].Ganda Pineal - 121 Los datos anteriormente expuestos son validos para la captacién cerebral de triptéfano, puesto que la glandula pineal esta fuera de la BHE, como se pone de manifiesto por la administracién de benserazida (un inhibidor de la enzima aminodcido aromatico decarboxilasa, AAD) que, a dosis que no atraviesan la BHE, es capaz sin embargo de suprimir la sintesis de HT por la pineal [23], sin afectar la concentraci6n hipotalamica. Dado que al menos una parte de la serotonina presente en el LCR de primates es de procedencia pineal, una proporcién de la serotonina cerebral también debe tener el mismo origen, [24]. La serotonina secretada por la pineal in vivo, podria facilitar la liberacion de aMT. Serotonina Pineal ¢ Hipofisaria La concentracion de HT en la glandula pineal es mayor que en cualquier otro érgano de la economia (hay que recordar que el pinealocito no es una neurona, sino una célula neuroendocrina, paraneurona). Su valor fluctua en mas de un 50% cada dia, con un maximo nivel poco después del mediodia y un descenso posterior hasta aproximadamente un 20% de la tasa previa, al anochecer, El 50% de la HT pineal se encuentra almacenada en las terminales simpaticas [24]. Algunas terminaciones serotoninérgicas llegan a la eminencia media, asi comoa los lobulos intermedio y posterior de la hipofisis. Enel lobulo anterior, en cambio, la serononina esta presente en las células endocrinas productoras de gonadotrofinas, almacenada en granulos secretores [25]. La hipéfisis contiene altas concentraciones de HT y ademas es capaz de captar melatonina de procedencia exdgena. Los derivados metilados de serotonina (aMT entre ellos) pueden antagonizar sus efectos por competicion a nivel de receptores. Un dato a favor del antagonismo de la aMT sobre los efectos de la serotonina se deriva del hecho de que una respuesta hormonal mediada por mecanismos serotoninérgicos, como es la liberacion de GH durante el suefio de ondas lentas (SWS), no observada en personas ciegas, que por otra parte, presentan un incremento de la tasa de aMT no sujeta a la variacion de la tasa de luz ambiente. Recordemos que en los animales de experimentacién un menor periodo de luz se correlaciona con una mayor secrecion de aMT y con una alteracién en su ritmo circadiano (alteracion de fase). Ademas, en personas invidentes se ha observado una alteracién de fase en la secrecién de aMT, esto es, la presencia de mayores niveles plasmaticos durante el dia que durante la noche, situaci6n inversa a la que se observa en personas con vision normal [26]. Serotonina Plaquetaria Casi toda la HT circulante se almacena en las plaquetas, habiéndose identificado en ellas receptores para imipramina no diferenciables de los que estan presentes en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas del SNC. Las122 - Glandula Pineal es plaquetas son un modelo de terminacion nerviosa serotoninérgica [27] Algunos estudios han encontrado un descenso en las concentraciones plaquetarias de serotonina en pacientes depresivos y su recuperacién tras el tratamiento [21]. Diversos tejidos tienen capacidad para sintetizar aMT, aunque s6lo en la pineal y la retina este proceso sigue un ritmo circadiano, con mayor produccién y secrecion nocturna. LAUNAY y col. [28], han referido que las plaquetas del conejo poseen las enzimas SNAT y HIMOT, siendo capaces por tanto de sintetizar aMT. Se ha observado que las plaquetas humanas presentan una variabilidad, tanto circadiana como estacional, en cuanto al contenido y capacidad de captacién de HT. Este patron ritmico de la funcién plaquetaria podria estar regulado por la luminosidad ambiente. Por otro lado, la fototerapia disminuye la vida me- dia plaquetaria, mientras que la administracion de aMT aumenta el nomero de plaquetas a la vez que disminuye su capacidad de agregacion, El estudio de LAUNAY [28], sugiere que dada la comparacién entre plaquetas y termina- ciones nerviosas serotoninérgicas, también estas Ultimas podrian transformar HT en aMT. Relacién entre Triptéfano Plasmatico y Tript6fano Cerebral La mejor prediccién de la concentracion cerebral de triptéfano se obtiene mediante la relacin plasmatica entre triptéfano/LNAA, Una comida con abundantes carbohidratos aumenta dicha relacion (y por tanto incrementa secundariamente la concentracién cerebral de triptéfano y en consecuencia la sintesis de HT/HA). De modo opuesto, una alimentacién fundamentalmente proteica disminu- ye la relacion plasmatica entre triptofano/LNAA, con una menor concentra- cién cerebral de triptofano y en consecuencia un descenso de la sintesis de serotonina. Es de destacar que mientras la correlacién entre concentracién plasmatica de tript6fano/LNAA y la concentracion cerebral de triptofano es fuerte, la correlacién entre triptéfano cerebral y la sintesis de HT/HA es mucho menos consistente. Relacién entre Metabolismo Cerebral de HT y Niveles de HA en LCR Lumbar Se cree que los niveles de HA en LCR reflejan el metabolismo de la serotonina cerebral, a pesar de que las neuronas serotoninérgicas de la médula puedan contribuira dichos niveles aproximadamente en un 30%, La adminis- tracidn de probenecid antes de tomar la muestra de LCR bloquea la salida del HA desde el SNC y LCR hacia el torrente sanguineo, disminuye el gradiente entre la concentracién ventricular y lumbar y facilita su medicion, lo que implicaria un menor grado de inervacién pineal, y una menor secrecién— — — — Glandula Pineal - 123 hocturna de aMT. Algo similar ocurriria en pacientes con neuropatia del sistema nervioso auténomo de origen diabético, en los cuales no se describe el incremento nocturno en la secrecién de aMT. [29]. Relaci6n entre el Metabolismo del Triptofano, Serotonina y Trastornos Depresivos El concepto actual sobre el trasfondo bioquimico de los trastornos a- fectivos [21] se establece sobre la base de una alteracion en los sistemas mo- noaminérgicos centrales. Junto a un estado deficitario de triptamina, jugarian un papel importante las catecolaminas u otros “/alsos neurotransmisores "en el sistema serotoninérgico, otras formas de desequilibrio del sisterma neu- rotransmisorcentral indoleaminas-catecolaminas, alteraciones en las enzimas realcionadas con las catecolaminas (MAO, COMT), y posibles contribucio- nes a cargo de las sustancias psicopatogénicas indoleaminicas. Estudios farmacoldgicos anteriores a la formulacién de esta hipote: habian sugerido que el mecanismo de accién de los antidepresivos triciclicos y de los IMAO, se ejercia por una mayor actividad de las vias nerviosas que usan, respectivamente, NE 0 HT como neurotransmisor. Las alteraciones en los mecanismos serotoninérgicosa nivel del SNC pueden darlugartantoauna disregulaci6n del humor (estado animico) como de la agresividad [27]. En los animales de experimentaci6n si esta bien establecida la relacin entre conducta agresiva y sistemas serotoninérgicos centrales [30] Diversos estudios conceden importancia a una alteracién en el metabolis- mo de la serotonina en la génesis de diversos cuadros clinicos, Con esta base, se han empleado altas dosis de triptfano oral para modificar su concentracion cerebral, y lograr asi un tratamiento “etioldgico”. Tasas Plasmaticas de triptéfano e HT en Pacientes Depresivos Algunos estudios han demostrado un descenso de las concentraciones plasmaticas tanto de triptofano como de serotonina en pacientes depresivos, asi como un aumento estadisticamente significativo en el periodo de mejoria del estado animico. También se ha sefalado un descenso en la relacion plas- matica entre triptéfano/LNAA, queconllevaria una menorsintesis cerebral de HT. Otros trabajos han puesto de manifiesto un mayorcontenido de serotonina plaquetaria tras la administracion de IMAO y triptofano, [21]. En pacientes depresivos se han descrito menores concentraciones de HA enLCR de procedencia lumbar en relacién a personas normales. Atin menores niveles se han descrito en pacientes depresivos que tenian una historia previa de intentos de suicidio, comparados con los que carecian de tales antecedentes [27].124 - Gléndula Pineal — —— _—— Administracién de S-Hidroxi-Tript6fano como Test de Funcién Pineal Los pinealocitos de la rata son capaces de captar tript6fano e HT, y liberar esta tiltima sustancia al medio de cultivo, proceso que es mas efectivo en presencia de NE. La HT intrapinealocitica se localizaria dentro de las vesiculas citoplasmaticas, y tendria su propio mecanismo de regulacion. La NE al unirse al receptor @, y provocar una aceleracién del “iurnover” de los fosfolipidos de membrana podria facilitar la liberacion de serotonina por el pinealocito [24]. La HT asi secretada (que podria provocar un aumento en la produccién de AMPc, y secundariamente de aMT) iria a parar al torrente sanguineo o seria captada por las terminales nerviosas [31]. En la oveja, la administracién via intraperitoneal (i.p.) de HW va seguida de una importante elevacién en los niveles matutinos de aMT [32]. Sien lugar de HW, administramos triptéfano, el aumento de la concentracion de aMT es de mucha menor entidad [32]. Estos datos sugieren que la administracion de HW en humanos podria ser util como test de funcion pineal. Sin embargo, CAVALLO [33], tras el aporte oral (a las 08.00 6a las 14.00) de una pequena dosis de esta sustancia a nifios y adultos sanos, no encuentran en ningun caso un aumento apreciable en la tasa plasmatica de aMT y si, en cambio, un incremento de la concentracion de GH en lo: Es posible que se pueda obtener una elevacién de los niveles de aMT mediante el uso de dosis mas altas de triptofano y/o administrandolas via intravenosa (i.v.). En experiencias de nuestro grupo (atin no publicadas), en nifios normales, la administracion oral de 20 mg/kg de 1-5-hidroxi-triptofano a las 09.00 y 21.00 horas, no fue seguida 4 horas después, de un aumento de las tasas plasmaticas de HT, pero si de aMT a las 21.00 horas [34]. En otra experiencia, en cambio, si se pudo comprobar que la sobrecarga oral de triptofano en recién nacidos, normales (n=51), con sufrimiento fetal agudo (n=40), hiperbilirrubinémicos (n=18) y sometidos a fototerapia conti- hua, provocé un signiticativo incremento en orina de cada uno de los metabolitos analizados por la via de la kynurenina (Fig. 2), (35]- Modificacién del Metabolismo de HT Mediante Triptéfano o HW Asociados a Antidepresivos y Dieta Rica en Carbohidratos Una vez descritas brevemente las alteraciones encontradas en el metabo- lismo del triptéfano en diversas patologias, vamos a considerar en los dos siguientes apartados las posibilidades dietético-farmacoldgicas de revertir tales anomalias Tratamiento con L-Triptofano Eltratamiento contriptofano oral asociado o noa antidepresivos (triciclicos, IMAO, litio), altera el metabolismo dela serotonina central y los niveles HA en LCR lumbar [21]. El aporte oral de triptofano, sobre todo combinado con- — Glandula Pineal - 125 BECIEN WACIDOS NONMALES mm esos, Za roan canny lin | BECIEN WAGIDOS CON SEA, | aK a/19% oe 8) og) EGIEN NAGIDOS HIPERBILIRRUBINEM). | 228 TRATADOS CON FOTOTERAPA 2) N.S. No Signiticativo *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 Figura 2 Como se puede apreciar, la sobrecarga oral con triptofano provocs cambios significativos en la gran mayoria de los metabolitos del triptéfano (kynurenina, 3-Oll-kynurenina, acido kynurénico, detdo xanturénico yy 3-Oll-antranilico) tanto en recién nacidos normales (A), rectén nacidos con sufiimiento fetal agudo (B), recién nacidos hiperbilirrubinénicos (C) vy rectén nacidos hiperbilirrubinémicos tratados con fotoierapia (D) larbona Lopez E. Contribucién al estudio del metabolismo del triptéfano en el periodo neonatal. Tesis Doctoral, Granada, 1980.126 - Glandula Pineal oe una alimentacion rica en carbohidratos, parece tener propiedades sedantes y podria tener utilidad en el tratamiento de conductas maniacas y agresivas, [2]. Dosis de 1-15 gramos de triptétano administradas 20 minutos antes de acostarse reducen el tiempo hasta la conciliacion del suefo en la primera noche de su administracion en pacientes afectos de insomnio de reciente aparicion. La eficacia de un tratamiento prolongado con triptéfano (en caso de insomnio grave o de larga duracién), se aumenta prescribiendo dosis menores y estableciendo periodos libres de tratamiento, De esta manera, se evita la adaptacién homeostatica que reduce su captacion cerebral y la sensibilidad de las neuronas serotoninérgicas [3]. La administracién via iv. de dosis de triptéfano equiparables a las usadas via oral, producen efectos similares. La administracién i.v. de triptofano se ha propuesto como test de estimulacién neuroendocrina de los mecanismos serotoninérgicos del SNC [22], puesto que en sujetos sanos induce un aumento en la concentracion plasmatica de GH y PRL, sin un incremento de la tasa plasmatica de cortisol La cortisolemia, si se eleva en cambio, en pacientes con trastormos afectivo: Por otra parte, una respuesta endocrina de GH a la hipoglucemia insulini mediada por mecanismo serotoninérgico, es suprimida por la administracién previa de ciproheptadina (antagonista de la serotonina) 0 de aMT [36]. La ciproheptadina puede ejercer este efecto a nivel hipotalamico o directamente sobre la hipofisis. KOSKINIEMI y col. [37], han estudiado en pacientes con diversa patolo- gia neurolégica (incluyendo 7 casos de epilepsia mioclonica progresiva), la repercusién del aporte oral de 2 gramos de triptéfano sobre la concentracién en LCR ventricular y lumbar de triptofano, HW, HT y HA, El aporte de elevadas dosis de triptofano también se ha empleado en el estudio de posible alteraciones desu metabolismo (via kynurenina) en niiosafectos de sindrome de WEST [38] y epilepsia [39]. Administrado via oral 0 i.v. el triptéfano apenas provoca la aparicion de efectos adversos, no se desarrolla la tolerancia y no se afecta la normal distribucién de los estadios del sueio. Como efecto secundario se presenta sedacién, ademas de un deterioro de la habilidad psicomotora y mental. La sedacidn se debe a un efecto directo a nivel del SNC, de menor grado que la producida por otros agentes hipnoticos y puede ser beneficiosa en casos de insomnio como efecto secundario en los cuadros de agitacion neurotica o psicética, [22]. Algunos estudios biépsicos han demostrado alteraciones hepaticas, no sintomaticas ni analiticas, tras tratamientos prolongados con altas dosis de triptéfano, [40]. Recientemente, se ha retirado el producto en EEUU al haberse descrito un sindorme de mialgias y eosinofilia asociado a la ingesta de altas dosis de triptéfano, que no obstante, y pendiente de evaluacién podria no estar provocado por el triptéfano sino por algdin excipiente de la preparacién comercial.Glandula Pineal - 127 El tratamiento con altas dosis de triptéfano no sélamente conduce a una mayor disponibilidad de HT cerebral, sino que ademas aumenta la sintesis de varias kynureninas. Entre éstas, el acido quinolinico (AQ) que ha sido implicado en diversos trastornos neurolégiocos (v.g.: epilepsia del l6bulo temporal) y podria ejercer sus efectos toxicos como potente agonista de receptores para aminoacidos excitadores [41]. Otras kynureninas también poseen propiedades toxicas. La mayor biosintesis de estos metabolitos inducida por el uso terapéutico del triptofano, podria tener una importante repercusion téxica sobre el organismo [41]. No obstante, también se induce lasintesis de acido picolinico (AP) y acido xanturénico (AX), que tendrian un efecto protector [42]. Para que realmente se ejerza una alteracién en la funcién cerebral es condicion imprescindible que la inducci6n de la sintesis de serotonina tras el aporte de triptofano, condicione simultaneamente un aumento de su libera- cidna nivel de las terminaciones nerviosas en el momento de la despolarizacion neuronal. Sobre este punto, diversos estudios llegana conclusiones contradic- torias, [43]. Tratamiento con 5-OH-triptéfano Elaporte exogeno de HW tiene mucha menor utilidad como hipnético que el de triptofano, [21]: sin embargo, su utilidad como antidepresivo es mayor [27]. Ni triptofano ni HW tienen efectos especificos sobre el metabolismo de las neuronas serotoninérgicas. Ambas sustancias influyen sobre el metabolismo cerebral de DA y NE. El HW es captado fundamentalmente por las neuronas que usan catecolaminas (DA y NE) como neurotransmisor, [22]. En virtud de lo cual se considera que claporte de elevadas cantidades de tript6fano disminuye por mecanismo competitivo la captacién cerebral de tirosina, y podria disminuir la tasa de produccién de catecolaminas [27]. Es de resaltar que una menor disponibilidad cerebral de catecolaminas parece tener importancia en la genesis de los cuadros depresivos. EDWARDS y SORISIO [44], sefialan que dosis de20 mg/kg de imipramina administradas a ratas, provocan un descenso de la tasa plasmatica de tirosina con un aumento simultaneo de la concentracién cerebral de triptofano; efecto debido a un estimulo de los B-receptores. Segtin otras aportaciones el tratamiento crénico con antidepresivos (v.g.: desipramina) produce un des- censo significativo del numero y funcidn de lo: drenoceptores [45], dato en consonancia con las observaciones de EDWARDS [44]. Recordemos aqui que la sintesis y secrecién de aMT esta controlada por un receptor-B, y que el tratamiento con antidepresivos conduce por el contrario a un incremento en la concentracion nocturna de aMT. Este dato iria a favor de una induccion de los receptores 8 provocada por la mayoria de los antidepresivos [46] Laeficacia del triptofano como antidepresivo es similara la deamitriptilina,128 - Glandula Pineal — y muy inferior a la del HW. Clorimipramina y HW, tienen similar eficacia antidepresiva, y se potencian administrados conjuntamente, para que elHW sea eficaz anivel central, se debe administrar junto con un inhibidor periférico de las decarboxilasas [27]. VIA DE LOS INDOLES Los gérmenes intestinales pueden romper la molécula de triptofano mediante la enzima triptofanasa, formandose indol, metil-indol “escato dcido piravico y amoniaco, Ademas de los compuestos indolicos procedentes de las vias de la serotonina y melatonina, la via de los indoles produce los siguientes metabolitas: 1. Acido Indol-acético: Originado por decarboxilacion del acido indol- pirivico procedente de la transaminacién del triptéfano_y por desaminacion oxidativa de la triptamina obtenida por decarboxilacién. Este Acido se elimina por la orina en forma libre, conjugado (indol-acetil-glutamina, ndol-aceturico) y en parte trans- formado en indol-lactico. 2. Acido indol-lactico. 3. Indol acetil-glutamina. METAROLISMO DEL TRIPTOFANO: INTERES CLINICO jones en cualquiera de las sos patolégicos adquiridos Se ha podido observar la existencia de alter vias metabOlicas del triptofano tanto en proc como en metabolopatias congénitas que incluyen errores innatos del metabolismo de este aminodcido. Patologias que asocian una alteracién en las Respectivas Vias de la Kynurenina, Serotonina, Melatonina 0 Indoles 1. Via de la kynurenina. Se han demostrado en multiples proc entre los que se incluyen los siguientes: aciduria xanturénica familiar, enfermedad de Hartnup. sindrome del pafial azul. triptofanuria congénita, acrodermatitis enteropatica, ariritis reumatoide, neoplasias, celiaquia, cirrosis, convulsiones febriles y epilepsia, depresion nerviosa, escleroderma, esprie tropical, esquizofrenia, hemopatias, hepatopatias, lupus, porfiria, raquitis- mo, retraso mental, sindrome carcinoide, tuberculosis, alcoholismo cronico y abstinencia reciente, etc. [47]. 2. Via de la Serotonina. En general, las patologias que presentan—— Glandula Pineal - 129 trastornos del metabolismo del triptofano suelen afectar todas las vias, aunque predomine la alteracién particular de alguna de ellas. Asi, la via de la serotonina esta afectada en los siguientes procesos: fenilcetonuria, analgia congénita, depresidn, esquizofrenia, hidro- cefalia, sindrome de Down, cirrosis, infarto de miocardio, obstruc- cién y reseccién intestinal, sindrome carcinoide, sindrome de malabsorcion, toxemia gravidica, etc, 3. Via de la Melatonina, La modificacion de esta via metabélica se ha observado en los pinealomas y en afecciones reumaticas, aunque datos mas recientes revisados en otro capitulo de esta monografia refieren modificaciones de mayor interés. 4. Via de los Indoles. Esta via se encuentra afectada fundamentalmente en trastornos congénitos del metabolismo de los aminoacidos: fenilcetonuria, enfermedad de Hartnup (trastorno del trasporte renal del triptéfano ), sindrome del paiial azul (malabsorcion intestinal del tript6fano), y la triptofanuria congénita (déficit de triptéfano- pirrolasa). Significacion y Relaciones de los Metabolitos del Tript6fano en el Re Nacido y en los Cuadros Conyulsivos Como se recordard el neurotransmisor HT en el seno de la pineal sufre una triple transformacidn metabélica: 1. Por accién de la MAO, una parte es transformada en HA. Una segunda fraccion ya fuera de la pineal sera almacenada en las terminaciones simpaticas junto a NE. - Una tercera parte de la HT serd acetilada por accion de la NAT hasta formar aHT, que posteriormente poraccién dela HIOMT dara lugar alaaMT. i Hasta el momento, la excrecion alterada de los metabolitos del triptéfano por la via de la kynurenina no ha sido puesta en relacion directa con mecanismo patogénico alguno, limitandose las publicaciones al respecto a poner de manifiesto una cierta anormalidad en diversos grupos de pacientes: deficiencias neurosensoriales [48], trastornos convulsivos [49], aleohélicos [47], etc. Asicomo a especular sobre la implicacién de un ipuesto déficit de piridoxina en algunos casos [$0] con alteraciones secundarias de determina- dos sistemas enzimaticos. En base a nuestros propios datos podemos afirmar que al igual que ocurria con la aMT, existen diferencias dia/noche en recién nacidos normales y pretérminos en la eliminacién del metabolito principal (kynurenina), asi como diferencias en relacidn al acido xanturénico (via alternativa) entre los recién nacidos normales y con sufrimiento fetal agudo [51-53].130 - Glandula Pineal — a a Quizas el dato que mas rpidamente Hama nuestra atencionsea laaparicion de una mayor secrecién diurna tanto en los recién nacidos normales como pretérminos de los metabolitos de la via principal, lo que en principio podria explicarse por una desviacion metabélica inversa a la seguida en la metabolizacién del triptéfano durante la noche, es decir, durante las horas nocturnas la degradacion del triptéfano se haria fundamentalmente a través de los metoxi-indoles -justificandose asi la mayor tasa de aMT durante la noche- mientras que durante el dia y al no ser necesaria la produccion de aMT, la degradacién del aminoacido precursor se levaria a cabo por mediac: via de la kynurenina. Experimentalmente se sabe que la L-kynurenina administrada via intracerebroventricular (icv) a ratones provoca un cuadro convulsivo que puede ser antagonizado por varios de sus propios metabolitos (acido xanturénico, acido OH-antranilico, acido kinurénico, etc.) que por tanto, actuarian como sustancias anticonvulsivantes enddgenas, con lo quese podria pensar que tanto el descenso de kynurenina como los aumentos encontrados en el resto de los metabolitos en el grupo de pacientes con sufrimiento fetal ayudo podrian interpretarse como unmecanismo decompensacién enddgena, Pareceria pues que la HT disponible se destinaria por intermedio de dos: sistemas anzimaticos separados a cumplir funciones fisiologicas -en condi- ciones de normalidad- distintas durante el dia y la noche. De esta manera el caudal de triptofano cerebral manejado por la pineal, en funcion de la Juminosidad ambiental y con la mediacion de varias compuertas enzimaticas seria utilizado con distintos fines segtin la hora del dia, hipotesis igualmente aplicable en base a nuestros datos en la via de la kynurenina puesto que la eliminacin urinaria de kynurenina ofrece diferencias significativas en la relacion dia/noche. que desaparecen en pacientes somentidos a condiciones de estrés (S.F.A.). Analizando los trabajos de NAMBOODIRI y col. [32] se puede compro- bar como la tasa plasmatica de aMT se modifica claramente tras la adminis- tracién de triptfano a HW en ovejas, consideraciones que podrian ser de utilidad en la clinica para valorar funcionalmente la secrecion pineal de aMT e igualmente, y en funcion de la teoria indoleaminica de los trastornos afectivos, se podria emplearcomo recurso terapéutico para lograr una mejoria en los cuadros depresivos. En opinion de ALTMAN y GREENGARD [50] la administracion de corticoides es capaz de produciralteraciones en el metabilismo del triptofano, las cuales estarian condicionadas por la activacion de la enzima triptofano- pirrolasa que daria lugar a una mayor excrecion de potasio y metabolitos de esta via. En los neonat sficticos existe una mayor produccidn de corticoides adrenales inducida por el estrés, por lo que podria existir una activacion de la triptofanopirrolasa. Otro mecanismo que explicaria las diferenci s encontradas podria ser la—— Glandula Pineal - 131 existencia de un bloqueo de la via de la kynurenina a diversos niveles, secundario a una baja actividad enzimatica 0 a un descenso cuali-cuantitativo de los enzimas que intervienen en ella, todo ello debido a la situacion de hipoxia-acidosis existente. De todos los coenzimas, el fosfato de piridoxal es el de mayor relevancia, siendo la kynureninasa (enzima que cataboliza el paso de 3-OH-K a 3-OH-A) en opinion de TAKEUCHI y SHIBATA [54] la mas sensible de todos los enzimas a las alteraciones de dicho coenzima. Todo ello daria lugar a un actimulo de metabolitos predecesores ya una activacion de las vias metabélicas secundarias, con laconsiguiente formacién de dcido kynurénico y xanturénico Consideraciones que como se puede apreciar en las Fig. 3 y 4, se observa preferentemente en nifos pretérminos (por mayor inmadurez enzimatica) y con sufrimiento fetal agudo por las consideraciones anteriormente seiialadas y porque ademas, como se ha indicado [55], existe un déficit de los sistemas de 6xido-reduccién celular y de riboflavine Para CAREDDU y col. [56] el défict de piridoxina estaria también en parte inducido por la deficiencia de esta en el ultimo trimestre de embarazo, lo que implicaria una alteracién del metabolismo celular en el SNC por la mala utilizacién del acido nicotinico, triptéfano y otros aminoacidos que necesitan dicha vitamina como transportador de membrana. IRWING y col. [57] y ANDERSON y col. [58] han descrito alteraciones de los neurotransmisores y del metabolismo del triptofano (hiperserotoninemia) en nifios con deficits psicomotores que habian presentado previamente patologia neonatal, afirmando que los trastornos observados en el metabolis- mo del triptéfano son debidos a alteraciones de la propia via metabdlica de la sintesis deaMT y noaun mayor aflujo de precursores por bloqueo de las otras vias metabdlicas. En el seguimiento neurolégico de pacientes que padecieron durante el periodo neonatal un sufrimiento fetal agudo, nuestro grupo encontré que las alteraciones del metabolismo del triptéfano en el neonato enfermo son comunes para todas las vias y que su persistencia en mayor o menor grado condicionan en parte el desarrollo neurolégico futuro de estos nifos [35] Los diversos trastornos del metabolismo del triptofano encontrados en nifios epilépticos [59] y con encefalopatias no convulsivantes [60], vendria a corroborar esta hipotesis cuya traduccion ultima seria que “el trastorno metabélico en el SNC fuera debido a un dato enzimdtico intracelular producido por la especial situacién metabélica del neonate asfictico”™. La L-kynurenina administrada via 1. aratones [61] provoca un cuadro convulsivo que puede ser antagonizado por varios de sus propios metabolitos (AX, OHA, AK, etc.) que actuarian como sustancias anticonvulsivantes endogenas, asi como por la taurina [62-63], aminodcido inhibider con estructura similaral GABA [49] y que puede jugarun papel moduladora nivel del receptor GABA-BZD. La excrecion aumentada de algunos metabolitos de132 280 230 180 ‘aim 120 108 96 84 60 48 36 24 Glandula Pineal CONTRASTES DIA/NOCHE 3-OH-KYNURENINA GCD GCN | 21.83 | p<0.05 Figura 3 superior © [agit Figura 3 intermedia GCDSFD GCD PTD t=0.05 P=N.S. SFD SFN t=0,92 3-OH-KYNURENINA.DIA. SFD PTD t=0.05 10 P=N.S. PTD PTN 10.48 p= N.S. GM cco SFD EA eroGlandula Pineal - 133 3-OH-KYNURENINA.NOCHE. | 100 | | MMM con | 80 SFN | PTN 60 40 20 FN GCN PTN SFN PTN 6 1=0.86 .40 p=N.S. Figura 3 inferior Figura 3 Excrecion winaria de 3-hidroxi-kvaurenina en recién nacidos normates, pretérminos 0 con sufrimiento fetal agudo. Contrastes Dia/Noche entre los grupos Dia (Figura superior) vy contraste entre grupos, durante ef Dia (Iigura intermedia) v durante la noche (Figura superior) y contraste entre grupos, durante el Dia (Figura intermedia) y durante la noche (Figura inferior). Rodriguez, Cabevas T. Funcién pineal, ritmos cricadianos y estrés; Interrelaciones y andlisis comparative en recién nacidos normales, pretérminos y suftimientos fetales agudos, Tesis Doctoral, Universidad de Gran: Mayo 1990. ISBN: 84-338-1313-7. Depésito Legal GR-198/1991134 - Glandula Pineal CONTRASTES DIAJNOCHE ‘Ac. KYNURENICO eDSrD GCDPTD SED PTD AG. KYNURENICO.NOCHE ocx ew Clee Figura 4 Exerecién urinaria de dcido kynurénico en recién nacidos normales, pretérminos o-con sufrimiento fetal agudo, Conirastes Dia/Noche en los grupos Dia (Figura superior) y contraste entre grupos, durante el Dia (Figura intermedia) y durante Ja noche (Figura inferior) Rodriguez Cabezas T, Funcién pineal, ritmos circadianos y estrés: Interrelaciones y andlisis comparativo en recién nacidos normales, pretérminos y sufrimientos fetales agudos. Tesis Doctoral. Universidad de Granada. Mayo 1990. ISBN: 84-338-1313-7 Depésito Legal GR-198/1991.Glandula Pineal - 135 la kynurenina podria ser por tanto, expresion de un mecanismo de compen- sacion endogena del trastorno convulsivo [64]. En el ser humano no se conocen a ciencia cierta estos matices sobre los metabolitos del triptéfano via kynurenina. Pero tomando como referencia los trabajos existentes en experimentacion animal, se podrian explicar alguno de los hallazgos referidos por nuestro grupo [65] obtenidos del andlisis de datos procedentes de pacientes con trastornos convulsivos. Como so 1. Para el acido xanturénico (AX) tanto en el hemiperiodo Dia (09.00- 21.00) como en el hemiperiodo Noche (21.00-09.00) se comprue- ban elevaciones altamente significativas (p<0.0001) en cada uno de los contrastes realizados, lo que puede ser interpretado, empleando unsimil recogido de la experimentacién animal como un proceso de compensacidn organica por parte del paciente. 2. Enel caso del acido kynurénico (AK), al que igualmente se atribuyen acciones anticonvulsionantes, se encuentran resultados parecidos, con tasas de eliminacién discretamente elevadas entre ambos grupos de convulsiones durante el dia (p: NS) y claramente superio- res durante las horas nocturans (CN vs CFN; p<0.0001), (CN vs CEN; p<0.0001) [65-66] Llegados a este punto hay que sefalar que una alteracién de cualquiera de las dos vias analizadas en el metabolismo del triptofano, se puede relacionar con patologia convulsiva, y que siseacepta un papel sedante y anticonvulsivante general para la aMT, también son anticonvulsivantes (al menos en ratones) algunos metabolitos del triptéfano [61] aunque la sustancia madre (L- kynurenina) tenga propiedades opuestas (convulsivantes) administrada via .c.V. [64]. Bajo condiciones patologicas (ej.: déficit de vitamina Bo, el equilibrio entre kynurenina y sus antagonistas puede desviar el metabolismo hacia un predominio de la kynurenina, situacion que conduciria a la aparicion de procesos de excitacion 0 conyulsivos [61]. El caudal de triptéfano cerebral manejado por la pineal, en funcién de la luminosidad ambiente y con la mediaci6n de varias compuertas enzimaticas. seria utilizado para distintos fines segun la hora del dia. Hipotesis también aplicable (en base a nuestros datos) a la via de la kynurenina, puesto que como se comprueba en la Fig. 5, la excrecion urinaria de kynurenina ofrece notables diferencias en la relacion dia/noche entre nifios normales y dos grupos de pacientes afectos de un trastorno convulsivo, febril o epiléptico. Concretamente y como parece légico, en los pacientes normales la eliminacion urinaria noctuma es significativamente inferior a la diurna (p<0.001). (probablemente por una derivacién metabdlica hacia la produc- cién de aMT) desapareciendo estas diferencias por mecanismos en principio no explicados entre los pacientes afectos de un cuadro convulsivo.136 - Glandula Pineal ~ DIFERENCIAS ENTRE GRUPOS (NOCHE) yg/m! LOG: NEPERIANO C KINURENINA J Cc CF C CE CF CE kK - KR — PeNS_ ANOVA BONFERRONI aa ——— Fexp. 714.27 Texp. * 4-62 2.58 GL =2,112 Texp. P < 0.001 Texp = 114 | Figura S Diferencias en la excrecciin wrinaria nocturna de kinurenina entre nifios normales (C) y dos grupos de pacientes afectos de un trastorno convulsive, febril (CE) o epiléptico (C En ef eje de urdenadas se representa el logariimo neperiano de la concentracion urinaria de kynurenina (ug/ml) en el periodo de tiempo comprendido entre 9 de la nache y 9 de la maiena, Muiioz A, Molina A, Narbona E, Jaldo F, Bonillo A, Molina Font JA n of kynurenine and melatonin metabolites of tryptophan in convulsive disorders in children. Pediatr Res 1990; 28 (3): 304. Rodriguez Urinary excretio— a oe — Gldndula Pineal - 137 BIBLIOGRAFIA [1] Franklin KBJ, Kelly SJ. Sympathetic control of tryptophan uptake morphine analgesia in stressed rats. Eur J Pharmacol 1986; 126: 145-150 [2] Leathwod PD. Tryptophan availability and serotonin synthesis. Proceed Nutr Soc 1987; 46: 143-156. [1B] Schneider Helmert D, Spinweber CHL. Evaluation of L-tryptophan for Ucatment of insomnia: A review. Psychopharmacology 1986; 89: | -7; 1986. [4] Blizard DA, Balkoski V. Tryptophan availability, certral serotonergic function and methionine suphoxinine-induced convulsions. heuropharmacology 1982; 21; 27-30. [5] Cardinali DP. Melatonin, A mammalian pineal hormone. Endocrine Rev 1981; 2(3): 327-346, [6] McCreanor GM, Bender DA, The metabolism of high intakes of tryptophan, nicotinamide and nicotinic in the rat. Br J Nutr 1986; 56: 577-586, [7] Golopan C, Scrikantia SG. Leucina and pellagra. Lancet 1960; 1; 954-960. 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