Lý thuyết Bào chế học phần 2

THUỐC MỀM DÙNG

TRÊN DA VÀ NIÊM MẠC
TS. HUỲNH TRÚC THANH NGỌC

Năm học 2019-2020

 ND 1 ND 2 ND 3 ND 4
ĐẠI CƯƠNG TÁ DƯỢC PP ĐIỀU CHẾ CTCL - VD

Nhóm TD Chỉ tiêu chất

Định nghĩa PP Hoà tan
thân dầu lượng

Nhóm TD PP Trộn đều Dạng thuốc

Phân loại
thân nước đơn giản đặc biệt

Nhóm TD PP Trộn đều

Cấu trúc da Một số ví dụ
nhũ tương nhũ hoá

Các yếu tố Đóng gói

ảnh hưởng

2
3
 MỤC TIÊU HỌC TẬP ND1

• Phân loại được các loại thuốc mềm dùng trên da và

niêm mạc (TM) theo DĐVN V, cấu trúc hệ phân tán
và mục đích sử dụng
• Mô tả được cấu trúc da và các chức năng chính của
da
• Trình bày được quá trình thấm thuốc qua da
• Liệt kê và phân tích được ảnh hưởng của các yếu tố
lên sự thấm và hấp thu thuốc qua da

4
5
 ĐẠI CƯƠNG Phụ lục 1.12

Theo DĐVN5, thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc là

• Dạng thuốc có thể chất mềm, đồng nhất dùng để bôi
lên da và niêm mạc nhằm gây tác dụng tại chỗ hoặc
đưa dược chất thấm qua da và niêm mạc, làm trơn hoặc
bảo vệ
• Thành phần của thuốc gồm một hay nhiều dược chất,
được hòa tan hay phân tán đồng đều trong một hoặc
hỗn hợp tá dược, thuộc hệ phân tán một pha hoặc nhiều
pha

6
 ĐẠI CƯƠNG Phụ lục 1.12

• Tá dược : nguồn gốc thiên nhiên hoặc tổng hợp, thân

dầu hay thân nước.
+ chất bảo quản, chất chống oxy hoá, chất ổn định, chất
nhũ hoá, chất làm thơm và các chất làm tăng tính thấm
của dược chất.
• Nội dung không bao gồm các chế phẩm dùng qua
đường da ở thể rắn, thể lỏng hoặc màng dán trên da,
đặc biệt là hệ chuyển giao thuốc qua da hay hệ trị liệu
qua da

7
 PHÂN LOẠI /THỂ CHẤT – TP CẤU TẠO

• Thuốc mỡ (ointments)

• Bột nhão (pastes)

• Kem (creams)

• Gel (gels)

8
 PHÂN LOẠI /THỂ CHẤT – TP CẤU TẠO

• Thuốc mỡ :
– Thuốc mỡ thân dầu : có thể trộn lẫn với dầu và chất
lỏng ít phân cực
– Thuốc mỡ thân nước : có thể trộn lẫn với nước
– Thuốc mỡ nhũ hóa thân nước : có thể hút được một
lượng lớn nước và chất lỏng phân cực để tạo thành
nhũ tương nước-dầu (N/D) hoặc dầu-nước (D/N),
tùy thuộc vào ?

9
 PHÂN LOẠI /THỂ CHẤT – TP CẤU TẠO

• Bột nhão : chế phẩm nửa rắn, chứa tỷ lệ lớn

dược chất rắn phân tán trong tá dược.
Tá dược :
– TD thân dầu như dầu parafin, vaselin.
Thí dụ: Bột nhão Lassar
– TD thân nước như hỗn hợp nước và glycerin.
Thí dụ: Bột nhão Darier. Thuốc mỡ loại này còn được
gọi là hồ nước hay bột nhão nước

10
 PHÂN LOẠI /THỂ CHẤT – TP CẤU TẠO

• Kem
– Chế phẩm thuộc hệ phân tán nhiều pha, bao gồm: pha dầu,
pha nước và chất nhũ hoá
– Thể chất rất mềm và rất mịn
– Kem N/D: Pha nội thân nước, pha ngoại (pha liên tục) thân
dầu, chất nhũ hóa tạo nhũ tương N/D
TD nhũ hoá: lanolin, este sorbitan (Span), monoglycerid và
alcol béo
– Kem D/N: Pha nội thân dầu, pha ngoại (pha liên tục) thân
nước, chất nhũ hóa tạo nhũ tương D/N
TD nhũ hoá : xà phòng kiềm hoá trị một (natri, kali), xà phòng
amin (mono, di và triethanolamin), alcol béo sulfat, polysorbat
(Tween), ether hoặc este của acid béo với polyethylen glycol
11
 PHÂN LOẠI /THỂ CHẤT – TP CẤU TẠO

• Gel
– Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử
dụng tá dược tạo gel thích hợp
– Gel thân nước (hydrogels): bao gồm nước, glycerin, propylen
glycol, có thêm các tá dược tạo gel như polysaccharid (tinh
bột, tinh bột biến tính, acid alginic và natri alginat), dẫn chất
cellulose, polymer của acid acrylic (carbomer, carbomer
copolymer, carbomer interpolymer, methyl acrylat) và các
chất vô cơ (magnesi - nhôm silicat)
– Gel thân dầu (oleogels) : bao gồm dầu parafin, tá dược thân
dầu khác, có thêm keo silic, xà phòng nhôm hoặc kiềm

12
 PHÂN LOẠI / MỤC ĐÍCH SỬ DỤNG

• Thuốc mỡ để bảo vệ da và niêm mạc

• Thuốc mỡ để gây tác dụng điều trị tại chỗ nơi
bôi thuốc:
– Nhóm thuốc mỡ bôi lên da
– Nhóm thuốc mỡ bôi lên niêm mạc (mắt, mũi, hậu
môn)
• Thuốc mỡ tác dụng toàn thân như: chứa các nội
tiết, chống nôn, trị cao huyết áp, chống đau thắt
ngực …
• Dạng thuốc dán trên da (hệ trị liệu qua da:
Transdermal therapeutic system – T.T.S.). 13
 PHÂN LOẠI / CẤU TRÚC

– Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể (thuốc

mỡ một pha) : cấu trúc ?

– Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán dị thể (thuốc mỡ

hai pha) : cấu trúc ?

14
Cấu trúc của da
 CHỨC NĂNG SINH LÝ CỦA DA

• Cơ học
• Bảo vệ
• Dự trữ
• Điều hoà nhiệt độ
• Bài tiết
• Cảm giác
• Hô hấp

16
SINH DƯỢC HỌC THUỐC DÙNG NGOÀI

• Quá trình thấm thuốc qua da

– Hoạt chất phóng thích khỏi tá dược
– Hoạt chất thấm qua các tổ chức da theo 2 đường
• Đường trực tiếp xuyên qua các tế bào
• Đường thấm theo các bộ phận phụ

17
 CÁC YẾU TỐ / SỰ HẤP THU THUỐC
YẾU TỐ SINH LÝ
• Định luật Fick

• V = D. S. K. ∆(/∆x
– V : tốc độ khuếch tán hoạt chất
– D : hệ số khuếch tán của thuốc trong màng
– K : hệ số phân bố giữa màng và môi trường khuếch tán
– S : diện tích màng (diện tích bề mặt lớp khuếch tán = diện tích da)
– ∆( : chênh lệch nồng độ giữa hai màng
– ∆x : bề dày màng khuếch tán (bề dày của da)

18
 CÁC YẾU TỐ / SỰ HẤP THU THUỐC
YẾU TỐ SINH LÝ
• Lứa tuổi, giới tính: bề dày da khác nhau theo lứa tuổi, giới tính,
vị trí.
– da ở người trẻ tuổi và người phụ nữ hấp thu thuốc tốt hơn người già và
nam giới cùng lứa tuổi.
– Lưu ý : da người da và trẻ em (corticoid)
– Loại da: loại da khô, nghèo mỡ và nước sẽ hấp thu tốt các thuốc mỡ có tá
dược thân dầu hoặc ở dạng nhũ tương D/N. Ngược lại các loại da trơn
nhờn thường khó thấm các dược chất hơn.

19
 CÁC YẾU TỐ / SỰ HẤP THU THUỐC
YẾU TỐ SINH LÝ
• Tình trạng của da: khi da nguyên vẹn, được coi là hàng rào bảo
vệ các tổ chức bên trong của da. Tuy nhiên, cũng có những tác
nhân có thể gây ra tổn thương da, làm mất lớp sừng bảo vệ. Sự
thấm thuốc phụ thuộc vào nồng độ HC, diện tích và thời gian tx
• Mức độ hydrat hoá của lớp sừng cũng là yếu tố quan trọng đến
sự thấm thuốc qua da. Da ẩm (mức độ hydrat hoá cao) khả năng
hấp thu thuốc tăng.
– Tăng độ ẩm bằng cách băng kín
– Td sơ nước hoặc nhũ tương tạo màng chất béo giữ ẩm trên da
– Thêm vào CT các chất háo ẩm : glycerin, sorbitol, PEG, acid béo,
pyrrolidon, ure…

20
 CÁC YẾU TỐ / SỰ HẤP THU THUỐC
YẾU TỐ SINH LÝ
• Nhiệt độ của da:
– Tăng nhiệt độ da : giảm độ nhớt màng chất béo, tăng tốc độ khuếch tán
của HC, HC thấm qua da dễ dàng hơn
– Tăng nhiệt độ : tăng tuần hoàn da tăng hấp thu
– Xoa xát mạnh nơi bôi thuốc
– Đ/v thuốc mỡ cần thấm sâu như giảm đau : xoa xát da + màng giữ ẩm +
làm sạch bề mặt da

21
 CÁC YẾU TỐ / SỰ HẤP THU THUỐC
YẾU TỐ DƯỢC HỌC
• Yếu tố thuộc về dược chất: tính hoà tan, hệ số phân bố, kích
thước tiểu phân, nồng độ, hệ số khuếch tán, pH, mức độ ion
hoá… là những yếu tố của dược chất ảnh hưởng đến mức độ và
tốc độ hấp thu của thuốc.
• Yếu tố thuộc về tá dược: bản chất của tá dược sử dụng quyết
định đến tính sinh khả dụng của chế phẩm.
– Các yêu cầu của TD?
– Chất diện hoạt
– Các dung môi hữu cơ
– Chất làm giảm tính đối kháng của lớp sừng

• Kỹ thuật bào chế

22
 MỤC TIÊU HỌC TẬP ND2

• Nêu được các yêu cầu chính đối với tá dược thuốc
mềm dùng ngoài
• Trình bày được bản chất, ưu nhược điểm và phạm vi
áp dụng của các nhóm tá dược dùng ngoài
• Trình bày được phân loại, thể chất, ưu nhược điểm và
phạm vi áp dụng của một số tá dược tiêu biểu của
mỗi nhóm

23
24
 TÁ DƯỢC
• Yêu cầu đối với tá dược thuốc mỡ
– Có khả năng tạo với các dược chất thành hỗn hợp đồng đều
đáp ứng các yêu cầu đối với thuốc mỡ như: thể chất, tính
tan chảy, khả năng bắt dính, độ thấm
– Không có tác dụng dược lý riêng và không cản trở dược
chất phát huy tác dụng
– Phóng thích dược chất nhanh và hoàn toàn
– Không cản trở các hoạt động sinh lý bình thường của da
– Có pH trung tính hay hơi acid gần giống pH của da (pH =
5,5)
– Bền vững về vật lý, hoá học và sinh học
– Gây được hiệu lực điều trị cao

25
 TÁ DƯỢC
• Các nhóm tá dược

– Tá dược thân dầu

– Tá dược thân nước

– Tá dược nhũ tương

26
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẦU MỠ SÁP

- Chất béo lỏng hoặc mềm

- Este của các acid cao (no- chưa no) với glycerin hoặc alcol béo

cao hoặc alcol thơm

27
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẦU MỠ ĐỘNG THỰC VẬT

- Chủ yếu chứa tryglycerid của các acid cao với glycerin
- Ưu : Dịu với da và niêm mạc, một số có khả năng thấm sâu
- Nhược
- Trơn nhờn, kỵ nước, gây bẩn
- Cản trở hoạt động sinh lý của da
- Dễ ôi khét : kích ứng da, biến chất hoạt chất
- Giải phóng hoạt chất kém

28
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẦU THỰC VẬT

• Dầu lạc:
• là chất lỏng trong, màu vàng nhạt, mùi và vị đặc biệt.
• phối hợp với các tá dược mềm hoặc rắn để điều chỉnh thể chất, để tăng độ
thấm, làm tướng dầu trong các nhũ tương
• Dầu vừng:
• chất lỏng sánh, dịu với da và niêm mạc nhất
• Thường được dùng trong dạng thuốc bôi xoa ngoài da Đông y
• Dầu thầu dầu:
• Tan được trong cồn 95%, chứa tỷ lệ lớn glycerid của acid ricinoleic
• Thuốc dùng ngoài chứa hoạt chất sát trùng, mỹ phẩm
• Dầu cá:
• Chứa vit A, D : thuốc bôi lên vết bỏng, vết loét
29
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

SÁP

- Dẻo hoặc rắn

- Cấu tạo chủ yếu bởi este của các acid cao (no-chưa no) với
alcol béo cao và alcol thơm
- Bền vững hơn dầu mỡ, ít biến chất và ôi khét
- Thường được phối hợp với các td khác nhằm điều chỉnh thể
chất, tăng độ chảy, độ cứng

30
TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

SÁP ONG
– Dạng khối rắn, màu vàng hoặc trắng.
– phối hợp với các tá dược khác có độ chảy thấp để điều chỉnh
thể chất, tăng khả năng nhũ hóa

31
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

LANOLIN
• Sáp lông cừu, chủ yếu chứa este của acid béo với alcol béo cao và alcol thơm
nhân steroid như cholesterol, lanesterol…+các alcol tự do
• Gần giống bã nhờn : dịu với da, thấm cao
• Khả năng hút (nhũ hoá) nước và các chất lỏng phân cực
• Thể chất dẻo quánh : khó dàn mỏng, phải phối hợp với các td khác (vd vaselin)
• Dễ bị ôi khét khi bảo quản, có nước

32
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

LANOLIN
• Lanolin khan nước:
– dẻo quánh, màu vàng bền, hút 180-200% nước, 120-140%
glycerin, 30-40% cồn
– Phối hợp với vaselin/ TM kháng sinh, tra mắt, TM yêu cầu tính
thấm cao, TM có tỷ lệ cao chất lỏng phân cực
– Có thể điều chế sẵn các hỗn hợp với vaselin

33
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

LANOLIN
• Lanolin ngậm nước:
– Màu vàng nhạt, mềm như vaselin,
– Kém bền hơn, hút 100% nước, 60% glycerin
– Tá dược nhũ tương kiểu N/D
– Điều chế dùng ngay

34
TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẪN CHẤT CỦA DMS

– DMS hydrogen hóa
• Phản ứng cộng hợp với hydrogen
• Tạo thể chất thích hợp (Vd đồng phân trans của acid oleic
là acid elaidic thể rắn)
• Bền vững
• Tăng khả năng nhũ hoá
• Vd: các dẫn chất từ lanolin hydrogen hoá (Hydrolan,
Hydeps, Lanocerin…) hoặc dầu thực vật hydrogen hoá

35
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẪN CHẤT CỦA DMS

• DMS PEG hoá
– Dầu PEG hoác hay các glycerid PEG hoá
• Thu được bằng cách alcol hoá dầu thực vật bằng PEG 200-
400
• Rắn, lỏng, mềm tuỳ nguyên liệu
• Hoà tan bất kỳ tỷ lệ nào trong dầu parafin, dầu béo,
cloroform, không tan trong glycerin, PG, không tan nhưng
dễ phân tán trong nước
• Do tính thân nước hơn, tính thấm cao : Tá dược dùng
ngoài cần có độ thấm cao

36
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẪN CHẤT CỦA DMS

• DMS PEG hoá

– Lanolin PEG hoá
• Lanolin tan trong nước
• Dịu với da
• Td nhũ hoá trong TM kiểu nhũ tương D/N, chế phẩm nước
hoặc cồn nước tăng tác dụng dịu da
• Vd: Aqualose, Solula

37
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

CHẤT PHÂN LẬP TỪ DMS VÀ DẪN CHẤT

• Acid béo :
– acid stearic : hh acid stearic và palmitic; tăng độ đặc,
độ cứng; kết hợp với các kiềm để tạo xà phòng (chất
nhũ hoá/TM nhũ tương)
– acid oleic : sánh như dầu, màu vàng, tan được cồn
95%, tăng tính thấm, nhất là khi + PG

38
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

CHẤT PHÂN LẬP TỪ DMS VÀ DẪN CHẤT

DẪN CHẤT CỦA ACID BÉO

• Este với alcol
• Este với glycerin
• Este với glycol
• Este với alcol hexilic hoặc decilic

Alcol cetostearylic
39
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẪN CHẤT CỦA ACID BÉO

• Este với alcol :
– Isopropyl myristat
– Isopropyl palmitat : đặc hơn
– Bền vững, độ nhớt thấp, ít trơn nhờn, có khả năng
hoà tan nhiều chất, khả năng nhũ hoá
– Dùng làm pha dầu

40
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẪN CHẤT CỦA ACID BÉO

• Este với glycerin

– Hh các mono, di, triglycerid, tên quy ước/tỷ lệ chủ yếu
– Không tan trong nước, tan trong các dmhc, khả năng nhũ hoá,
tăng khả năng nhũ hoá của vaselin
– Nhũ hoá yếu, tạo nhũ tương N/D
– Điển hình : glyceril mono stearat, nếu + xà phòng hoặc alcol
sulfat : td nhũ hoá tạo nhũ tương D/N
• + Kali stearat (Gelabase) : D/N, pH trên 7,8
• + Natri lauryl sulfat (Gelacid) : D/N, pH dưới 7,8
• + Tween 80 (Gelot 64): D/N, không phụ thuộc pH

41
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

DẪN CHẤT CỦA ACID BÉO

• Este với glycol
– Hỗn hợp mono và di este của nhiều acid béo với glycol, gọi
tên quy ước theo dạng mono este của một acid béo chiếm tỷ lệ
chủ yếu
– Dẫn chất không tan trong nước: ethylen (di,-pro) glycol
stearat : nhũ tương D/N
– Dẫn chất tan trong nước : nhũ tương D/N như PEG 400 mono
laurat, PEG 400 mono stearat, Cremophor

42
 TD THÂN DẦU DẦU MỠ SÁP VÀ DẪN CHẤT

ALCOL BÉO
- Phân lập từ sáp, phần lớn ở thể rắn

- Khi đun chảy, đồng tan với các td thân dầu

- Bền vững, khả năng nhũ hoá yếu (N/D) nhưng có thể tăng khả
năng nhũ hoá các chất khác
- Thường sd kết hợp với các chất nhũ hoá D/N khác để làm td
nhũ hoá ổn định trong các sáp nhũ hoá, td NT

- Điển hình: alcol cetylic, stearylic, cetostearylic

Alcol cetostearylic
43
TD THÂN DẦU NHÓM HYDROCARBON

– Vaselin:
• thể chất mềm gần giống mỡ heo
nhưng dẻo hơn và trong hơn.
• dùng để phối hợp với các dược
chất không phân cực (tinh dầu,
long não…).
– Dầu parafin hay parafin lỏng:
• chất lỏng trong, sánh, không màu,
không mùi vị.
• Pha dầu hoặc phối hợp với các tá
dược khác nhóm để điều chỉnh thể
chất thuốc mỡ

44
 TD THÂN DẦU NHÓM HYDROCARBON

- Parafin rắn: ở dạng khối rắn, màu trắng, sờ

nhờn tay, không mùi vị, được dùng để tăng độ
đặc, độ cứng của một số tá dược mềm lỏng
khác.

45
TD THÂN DẦU NHÓM SILICON

– Bền vững về mặt lý hóa, vi sinh, không kích ứng, dị ứng

da, tạo lớp áo bao bọc da và niêm mạc nhưng không cản trở
sự hô hấp của da
– Tá dược trong thuốc mỡ bảo vệ, thuốc mỡ kháng sinh ;
không dùng cho thuốc mỡ tra mắt

46
 TD THÂN NƯỚC ĐẶC ĐIỂM

Là những tá dược có thể hòa tan hoặc trương nở trong nước tạo hệ gel
Ưu điểm
- Dễ dàng hòa tan hoặc trộn đều với nước và các chất phân cực khác
- Dễ bám thành lớp mỏng trên da và niêm mạc, kể cả niêm mạc ướt
- Phóng thích hoạt chất nhanh, hoàn toàn, nhất là các chất tan trong nước
- Không cản trở sự hô hấp của da, dịu, cho cảm giác dễ chịu, dễ rửa sạch bằng
nước
- Không có khả năng thấm qua da lành, nhưng phù hợp với da hoặc niêm mạc
tổn thương
Nhược điểm
- Không bền vững về mặt vi sinh nên cần có chất bảo quản sát khuẩn trong
công thức
- Dễ mất nước và khô cứng trong quá trình bảo quản nên cần thêm chất giữ ẩm
như glycerin, propylen glycol

47
 TD THÂN NƯỚC MỘT SỐ TD THƯỜNG DÙNG

• Các dẫn chất cellulose: methyl cellulose (MC),

carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxy
propylmethyl cellulose (HPMC)
• Carbopol
• Polyethylen glycol (PEG)

48
TD NHŨ TƯƠNG ĐẶC ĐIỂM

1. Tá dược nhũ tương khan

2. Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh

49
 TD NHŨ TƯƠNG TD NHŨ TƯƠNG KHAN

• chỉ có pha Dầu và chất nhũ hóa. Thường gặp : lanolin khan,
hoặc kết hợp pha dầu (dầu mỡ sáp và dẫn chất, hydrocarbon,
silicon) và chất nhũ hóa.
Ưu điểm
• Bền vững hơn tá dược nhũ tương hoàn chỉnh
• Thích hợp để điều chế các thuốc mỡ có yêu cầu khan nước và
bám thành lớp mỏng trên các niêm mạc ướt.
• Có độ thấm cao, đồng thời có tính hút mạnh và làm săn se nên
được áp dụng trong các thuốc mỡ tra mắt, thuốc mỡ kháng
sinh, thuốc mỡ làm săn se...
Nhược điểm
• trơn nhờn, khó rửa, cản trở phần nào hoạt động sinh lý của da.

50
 TD NHŨ TƯƠNG TD NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH

- Bản chất là một nhũ tương hoàn chỉnh bao gồm pha dầu, pha nước
và chất nhũ hóa
Ưu điểm :
- Giải phóng hoạt chất nhanh
- Cảm quan đẹp, mịn màng. Dễ bám thành lớp mỏng trên da và niêm
mạc. Nhũ tương D/N dịu với da, cho cảm giác dễ chịu, không cản trở
hoạt động sinh lý bình thường của da
- Có khả năng thấm sâu, trong đó nhũ tương D/N thấm sâu hơn
N/D
Nhược điểm :
- Do cấu trúc nhũ tương, kém bền vững về mặt lý hóa và vi sinh. Cần
thêm chất bảo quản sát khuẩn trong công thức.
- Nhũ tương N/D khó rửa sạch, cản trở hoạt động sinh lý của da
51
 MỤC TIÊU HỌC TẬP ND3

• Mô tả được các giai đoạn điều chế thuốc mềm theo 3

phương pháp
• Phân tích và nêu được cách điều chế một số công
thức thuốc mềm điển hình

52
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ

• Phương pháp hòa tan

• Phương pháp trộn đều đơn giản

• Phương pháp nhũ hóa

53
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ

1. Phương pháp hòa tan a/ TM cấu trúc dung dịch

b/ TM cấu trúc hỗn dịch
2. Phương pháp trộn đều
c/ TM cấu trúc nhũ tương
đơn giản d/ TM cấu trúc hỗn nhũ
3. Phương pháp nhũ hóa tương
e/ TM cấu trúc dung dịch
hỗn dịch
f/ TM cấu trúc dung dịch
nhũ tương

54
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Áp dụng khi : hoạt chất dễ tan trong tá dược hoặc trong một
thành phần của hỗn hợp tá dược hoặc trong một dung môi trơ
đồng tan với tá dược
THUỐC MỀM DÙNG NGOÀI KIỂU DUNG DỊCH

Cách tiến hành

- Chuẩn bị tá dược
- Tá dược thân dầu
- Tá dược thân nước
- Phối hợp hoạt chất vào tá dược
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

Cân, xử lý hoạt chất Cân, xử lý, phối hợp tá dược

Hòa tan hoạt chất vào tá Kiểm tra bán

dược (hòa tan đơn giản thành phẩm
hoặc đặc biệt)

Xử lý tuýp
Kiểm nghiệm
Vô tuýp
thành phẩm

Đóng gói
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN

• Thí dụ : Cao xoa

• Công thức:
• Menthol 12,5g Tinh dầu khuynh diệp 5ml
• Long não 12,5g Tinh dầu hương nhu 2,5ml
• Tinh dầu bạc hà 17ml Tinh dầu quế vđ
• Tinh dầu long não 10,5ml Tá dược vđ 100g
• Tá dược gồm: vaselin, lanolin, sáp ong theo tỷ lệ thích hợp; chất
ổn định màu, ổn định hương.

Câu hỏi: hãy mô tả các bước điều chế cao xoa theo công thức trên?

57
 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
ĐƠN GIẢN

Áp dụng khi :
- Hoạt chất rắn không tan hoặc rất ít tan trong tá dược hoặc dung
môi trơ thông thường
- Hoạt chất rắn cần gây tác dụng tại chỗ hoặc nhằm hạn chế sự hấp
thu mặc dù dễ hòa tan
- Các thành phần hoạt chất rắn nếu hòa tan sẽ tương kỵ với nhau.

THUỐC MỀM DÙNG NGOÀI KIỂU HỖN DỊCH

 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
ĐƠN GIẢN

Cách tiến hành

- Chuẩn bị tá dược
- Phối hợp hoạt chất vào tá dược
• Làm mịn, trộn bột kép
• Trộn thuốc mỡ đặc hay giai đoạn nghiền ướt:
• trộn với đồng lượng tá dược lỏng như dầu parafin, glycerin, nước,
PEG…
• trộn với một phần tá dược được đun chảy lỏng và nghiền kỹ để tiếp
tục làm mịn hoạt chất rắn.
!!! Nếu có thêm một lượng tá dược lỏng không có trong công thức thì
phải trừ vào lượng tá dược có trong công thức để đảm bảo nồng độ hoạt
chất.
• Thêm dần tá dược còn lại theo nguyên tắc đồng lượng vừa nghiền trộn
đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất
 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
ĐƠN GIẢN

Xử lý, phối hợp hoạt chất Xử lý, tiệt trùng, phối hợp tá dược

Điều chế thuốc mỡ đặc

Thêm và trộn các tá dược còn lại

Cán mịn hoặc đồng nhất hóa thuốc mỡ

Xử lý tuýp
Vô tuýp Kiểm tra bán thành phẩm

Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm

60
 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
ĐƠN GIẢN

• Thí dụ :Thuốc mỡ Benzo-sali

• Công thức:
Acid benzoic 10g
Acid salicylic 5g
Vaselin vđ 100g

Câu hỏi: hãy mô tả phương pháp điều chế thuốc mỡ

Benzo-sali theo công thức trên?

61
 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
NHŨ HÓA

Có 2 cách
_ Trộn đều nhũ hóa

_ Nhũ hóa trực tiếp

THUỐC MỀM DÙNG NGOÀI KIỂU NHŨ TƯƠNG

 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
NHŨ HÓA

Với tá dược nhũ tương được chuẩn bị trước

Áp dụng khi :
- Hoạt chất lỏng không đồng tan với tá dược.
- Hoạt chất rắn, mềm không đồng tan với tá dược nhưng dễ tan
trong dung môi trơ phân cực (nước, glycerin, cồn…) như các cao
thuốc, các muối kháng sinh, muối alkaloid, các muối khác…
- Hoạt chất rắn chỉ phát huy tác dụng dưới dạng dung dịch nước
như iod, bạc keo, các muối đồng, kẽm sulfat...
 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
NHŨ HÓA

Cách tiến hành với tá dược nhũ tương được chuẩn bị trước

a. Chuẩn bị tá dược nhũ tương

Tá dược nhũ tương khan
Về bản chất tá dược nhũ tương khan đều là các chất thân dầu : phối hợp với nhau
giống như tá dược nhóm thân dầu, đóng gói.
Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh
- Điều chế pha dầu : Phối hợp các thành phần thân dầu, giữ khối tá dược chảy lỏng
ở nhiệt độ 70 oC, hòa tan vào đó chất nhũ hóa và các chất khác
- Đun nóng pha Nước lên nhiệt độ cao hơn pha Dầu 3-5oC và hòa tan vào đó chất
nhũ hóa và các chất khác thuộc pha Nước.
- Phối hợp từ từ pha Nước vào pha Dầu vừa khuấy trộn liên tục cho đến khi nguội
hoàn toàn.
 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
NHŨ HÓA

Cách tiến hành với tá dược nhũ tương được chuẩn bị trước
b. Trộn đều hoạt chất với tá dược nhũ tương
Hoạt chất ở thể lỏng: Trộn với tá dược hút hoặc tá dược nhũ tương (kiểu N/D hoặc
D/N) để thu được thuốc mỡ nhũ tương : sử dụng tá dược tá dược khan.
Hoạt chất rắn:
- Đưa các hoạt chất rắn về dạng dung dịch bằng cách hòa tan trong một lượng tối
thiểu dung môi trơ thích hợp như nước, cồn, glycerin, glycol…hoặc nghiền trước
với đồng lượng glycerin hoặc hỗn hợp dung môi (cồn: glycerin: nước 1:3:6 )
- Phối hợp vào tá dược như hoạt chất ở thể lỏng : thêm dần từng lượng nhỏ vừa
thêm vừa khuấy trộn.
- Khi phối hợp hết, khuấy trộn mạnh hơn cho tới khi thu được hỗn hợp hoàn toàn
đồng nhất.

!!! Chú ý !!!

 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
NHŨ HÓA

Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn

Áp dụng:
- Hoạt chất lỏng hoặc rắn nhưng hòa tan được trong pha Nước hoặc trong pha Dầu.
- Tá dược là nhũ tương hoàn chỉnh.
- Thuốc mềm dùng ngoài tạo thành được gọi là kem có cấu trúc nhũ tương N/D hay
D/N
 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ
NHŨ HÓA
Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn

Cách tiến hành:

- Điều chế riêng 2 pha Dầu và Nước, đồng thời phối hợp hoạt chất và các chất
phụ (chất nhũ hóa, chất ổn định, chất bảo quản …) vào mỗi pha tuỳ theo tính
chất.
- Duy trì pha Dầu ở khoảng 65 -70 oC
- Đun pha Nước lên cao hơn 3-5 oC,
- Khuấy trộn trong thiết bị thích hợp cho đến khi nguội và thu được nhũ tương
đồng nhất.
Chú ý điều chỉnh nhiệt độ và trình tự phối hợp tùy theo kiểu nhũ tương.
Ở qui mô sản xuất, sau giai đoạn trộn đều nhũ hóa, thuốc mỡ được làm đồng
nhất (giai đoạn hoàn chỉnh thuốc mỡ) trong các thiết bị như máy xay keo hay
máy đồng nhất hóa
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
NHŨ HÓA
Cân, xử lý hoạt chất, các chất phụ Cân, xử lý hoạt chất, các chất phụ

Điều chế pha Dầu Điều chế pha Nước

(65-70°C) (70-75°C)

Trộn đều nhũ hóa

Đồng nhất hóa

Xử lý tuýp Kiểm tra bán thành phẩm

Vô tuýp

Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm

68
KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU
NHŨ HÓA
• Thuốc mỡ Dalibour
Công thức:
Đồng sulfat 0,3g
Kẽm sulfat 0,5g
Lanolin khan 50g
Nước cất 30ml
Vaselin 100g

Câu hỏi: hãy mô tả các bước điều chế thuốc mỡ Dalibour

theo công thức trên?
69
 ĐÓNG GÓI BAO BÌ

• Lọ bằng sứ hay thủy tinh, trong tuýp bằng nhôm hay

bằng chất dẻo
• Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng.
• Lưu ý tương kỵ giữa chất dẻo và thuốc bên trong.
• Tuýp bằng nhôm có tráng verni bên trong được ưa
chuộng do ngăn cách thuốc với lớp kim loại
– Kiểm tra tính nguyên vẹn của lớp verni
• Pha chế bệnh viện : đóng lọ rộng miệng có nắp kín để
cấp phát dần sau khi chiết sang các lọ nhỏ.
– Lưu ý nguy cơ nhiễm khuẩn

70
 ĐÓNG GÓI BAO BÌ

• Ở qui mô sản xuất : tuýp nhôm, tuýp chất dẻo

• Tuýp bằng nhôm tốt hơn chất dẻo vì hạn chế được sự
biến chất của thuốc và sự xâm nhập của vi khuẩn và
nấm mốc
• Các tuýp bằng kim loại có thể tiệt trùng bằng nhiệt độ
cao nên thuận lợi hơn các tuýp bằng chất dẻo (biện pháp
ngâm rửa)
• Cần chú ý đóng đầy thuốc vào lọ hay tuýp

71
 ĐÓNG GÓI TRANG THIẾT BỊ

• Quy mô nhỏ : thủ công hoặc máy đóng thuốc đơn

• Quy mô công nghiệp : máy đóng thuốc liên hoàn

72
 MỤC TIÊU HỌC TẬP ND4

• Trình bày được các yêu cầu chất lượng của thuốc
mềm
• Trình bày được đặc điểm và yêu cầu chất lượng của
một số thuốc mềm đặc biệt

73
 KIỂM SOÁT YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
CHẤT LƯỢNG CHUNG

• Sinh viên tìm chuyên luận Thuốc mềm dùng trên da và niêm

mạc trong Dược điển Viêt Nam V

74
 KIỂM SOÁT YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
CHẤT LƯỢNG CHUNG
• Độ đồng nhất
– Cách thử: Lấy 4 đơn vị đóng gói, mỗi đơn vị khoảng 0,02 - 0,03 g, trải đều
chế phẩm trên 4 phiến kính. Đậy mỗi phiến kính bằng một phiến kính thứ 2
và ép mạnh cho tới khi tạo thành một vết có đường kính khoảng 2 cm.
Quan sát vết thu được bằng mắt thường (cách mắt khoảng 30 cm), ở 3
trong 4 tiêu bản không được nhận thấy các tiểu phân. Nếu có các tiểu phân
nhìn thấy ở trong phần lớn số các vết thì phải làm lại với 8 đơn vị đóng gói.
Trong số các tiêu bản này, các tiểu phân cho phép nhận thấy, không được
vượt quá 2 tiêu bản.
• Độ đồng đều khối lượng : Đạt yêu cầu Phép thử độ đồng đều
khối lượng (Phụ lục ?)
• Độ nhiễm khuẩn : Đạt yêu cầu Phép thử giới hạn nhiễm khuẩn
(Phụ lục ? )
• Các yêu cầu kỹ thuật khác : chuyên luận riêng

75
 KIỂM SOÁT TÍNH ĐỒNG NHẤT
CHẤT LƯỢNG

• Độ đồng nhất

• Độ phân tán của tiểu phân hoạt chất rắn hay hoạt chất lỏng
trong thuốc mỡ

• Kích thước tiểu phân

76
 KIỂM SOÁT TÍNH CHẤT VẬT LÝ
CHẤT LƯỢNG

• Điểm nhỏ giọt

• Điểm đông đặc

77
 KIỂM SOÁT
CHẤT LƯỢNG THỂ CHẤT

• Độ nhớt

• Độ xuyên sâu

• Độ dính

• Độ dàn mỏng

• Khả năng chảy ra khỏi tuýp

78
 KIỂM SOÁT pH
CHẤT LƯỢNG

• Ảnh hưởng trên

– Độ ổn định của nhũ tương hay gel

– Độ nhớt của gel

– Độ ổn định hoạt chất / tá dược

– Hiệu lực chất bảo quản

– DA

79
 KIỂM SOÁT Chỉ tiêu vi sinh vật
CHẤT LƯỢNG

• Giới hạn nhiễm khuẩn

• Vô khuẩn

80
 KIỂM SOÁT KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG
CHẤT LƯỢNG HOẠT CHẤT IN VITRO

• Phương pháp khuếch tán qua màng

• Phương pháp khuếch tán qua gel

Hình minh họa tế bào Franz (Franz cell)

81
 KIỂM SOÁT
CHẤT LƯỢNG XÁC ĐỊNH ĐỘ ỔN ĐỊNH

• Nghiên cứu sơ bộ dộ bền vững của thuốc mỡ trong gian đoạn

nghiên cứu

• Nghiên cứu độ bền vững của thuốc mỡ trong quá trình bảo
quản tự nhiên

82
 THUỐC MỠ TRA MẮT
• là những chế phẩm thuốc mỡ dùng cho mắt, chứa một
hoặc nhiều dược chất hòa tan hoặc phân tán trong tá
dược, được xếp vào nhóm các chế phẩm vô khuẩn.
• Tá dược và dược chất dùng cho thuốc mỡ tra mắt phải
không bị phân hủy khi tiệt khuẩn bằng nhiệt.
• Ngoài các yêu cầu của thuốc mỡ nói chung, thuốc mỡ
tra mắt phải đạt các yêu cầu sau:
• Thử vô khuẩn
• Đạt yêu cầu Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)
• Các phần tử kim loại
• Giới hạn kích thước các phần tử : Không được có
phần tử nào của thuốc có kích thước lớn hơn 75 µm. 83
 THUỐC MỠ TRA MẮT
• Thuốc mỡ tra mắt Tetracyclin 1%
• Công thức:
• Tetracyclin clohidrat 0,1g
• Tá dược nhũ tương khan vđ 9,9 g
(Cho biết tá dược nhũ tương khan gồm 2g lanolin khan 2g và
7,9g vaselin)
• Tiến hành: (Điều chế, đóng tuýp trong điều kiện vô khuẩn)
Câu hỏi: mô tả các bước điều chế thuốc mỡ tra mắt theo công
thức trên?

84
 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG
• Yêu cầu chất lượng chung:
• Độ đồng nhất
– Cách thử: Lấy 4 đơn vị đóng gói, mỗi đơn vị khoảng 0,02 - 0,03 g, trải
đều chế phẩm trên 4 phiến kính. Đậy mỗi phiến kính bằng một phiến
kính thứ 2 và ép mạnh cho tới khi tạo thành một vết có đường kính
khoảng 2 cm. Quan sát vết thu được bằng mắt thường (cách mắt khoảng
30 cm), ở 3 trong 4 tiêu bản không được nhận thấy các tiểu phân. Nếu có
các tiểu phân nhìn thấy ở trong phần lớn số các vết thì phải làm lại với 8
đơn vị đóng gói. Trong số các tiêu bản này, các tiểu phân cho phép nhận
thấy, không được vượt quá 2 tiêu bản.
• Độ đồng đều khối lượng
• Đạt yêu cầu Phép thử độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3).
• Độ nhiễm khuẩn
• Đạt yêu cầu Phép thử giới hạn nhiễm khuẩn (Phụ lục 13.6) .
85