BÀI TẬP HÓA DƯỢC

Bài 41:Tổng hợp aromadendrene

Sesquiterpen aromadendrene là loại tinh dầu chính có nhiều trong cây khuynh diệp. Hiện tại nó được sử dụng
để tổng hợp nhiều hợp chất terpen khác nhau. Dưới đây giới thiệu sơ đồ tổng hợp aromadendrene của nhóm
Buchi đi từ chất đầu là perilandehit, công trình này đã được đăng trên tạp chí Hóa học Mỹ năm 1966
CHO t - BuOK Ph3P=CH2 1. TsCl / Pyridin
HBr CHO LiAlH4
A B C o
D E F
t 2. LiAlH4

1. OsO4
2. PhCH2SO2Cl / Pyridin t - BuOK Ph3P=CH2
G H
t - BuOH

Aromadendrene

Bài 50: Tổng hợp sulforaphane

Sulforaphane là một chất có khả năng trị ung thư được phân lập từ cây bắp cải. Nó đã gây được khá nhiều sự
chú ý đối với các nhà hóa tổng hợp trong những năm đầu tiên của thế kỷ 21. Dưới đây sẽ giới thiệu quy trình
tổng hợp được cho là xanh nhất hiện nay được các nhà khoa học Trung Quốc thực hiện cùng với một quy trình
khác do các nhà hóa tổng hợp Đức tiến hành.
O

1. H2NCSNH2 (MeO)2CO NaIO4 1. N2H4

N(CH2)4Br A B C D
2. MeOH 2. HCl
Cl2C=S
O

O
S
C
N

KMnO4/CuSO4

OH HBr NaN3 TsCl MeSNa PPh3/CS2

HO E F G H I
1:1 DMF Pyridin

Xác định công thức cấu tạo các chất chưa biết.
Bài 53: Tổng hợp kháng sinh chống nấm griseofulvin
Một loại thuốc kháng sinh chống nấm là griseofulvin được tổng hợp qua hai giai đoạn như sau:
Giai đoạn A:
MeOH 1. Br2 Crotonandehit MnO2
H H A B C D
2+
Hg 2. NaNH2

Giai đoạn B:
OMe

ClCOCH2Cl AcONa 1. EtONa EtONa

E F G Griseofulvin (C17H15ClO6)
AlCl3 2. + D
MeO OH
Cl
Xác định cấu tạo các chất chưa biết.
Bài 54: Tổng hợp pheromon giới tính
Tình yêu nam nữ luôn là một vấn đề phức tạp và khó giải quyết. Liệu có định nghĩa nào về tình yêu hay hơn
thơ Xuân Diệu – ông hoàng thơ tình của Việt Nam:
Có ai định nghĩa được tình yêu
Có khó gì đâu một buổi chiều
Gặp người con gái xinh xinh ấy
Trong lòng xao xuyến thế là yêu
Đó là định nghĩa tình yêu đối với những người lãng mạn. Còn với các nhà Hóa học, Hóa sinh thì lại cho rằng
tricylic X (C16H28O) trong chuỗi tổng hợp sau đây đóng vai trò quan trọng trong việc giúp người nam và người
nữ cảm nhận được sự hấp dẫn của nhau (pheromon giới tính). Nó đã được các nhà khoa học cô lập từ urine và

1
gần đây đã được tổng hợp thành công lần đầu tiên (2004). Tuy nhiên nếu cho rằng tình yêu chỉ đơn thuần do
các chất hóa học thúc đẩy thì chắc chắn khoa học sẽ đi vào một sai lầm lớn nhất từ trước đến nay.
Br 1. Mg CBr4/PPh3 PPh3
Br A (C8H16O2) B
2. Xiclopentanon Toluen EtOH
3. H3O+ BrPh3P
C
O
OEt
MeMgI du 
OEt D E F
Et2O BF3

TsOH mCPBA
C + F G H I
1. MeSO3H
2. HCOOH LiEt3BH
NaOH
N X
EtOH

Xác định cấu tạo các chất chưa biết.

Bài 55: Tổng hợp dược phẩm giúp cai nghiện thuốc lá verapamil
Nghiện thuốc lá là một căn bệnh trầm kha không chỉ có ở Việt Nam mà còn ở nhiều nơi trên thế giới. Để giải
quyết phần nào căn bệnh này thì năm 2010 nước ta đã đưa ra cuộc vận động cấm hút thuốc lá ở những nơi công
cộng. Bên cạnh đó, các nhà sản xuất thuốc lá cũng bị buộc phải in lên bên trái vỏ bao bì “thuốc lá có hại cho
sức khỏe”. Tuy nhiên điều đó không có nghĩa là với những người nghiện thuốc họ sẽ dứt bỏ hẳn. Vì thế cần
phải có những biện pháp khắc nghiệt hơn, chẳng hạn sử dụng những loại dược phẩm có khả năng cắt bỏ cơn
thèm thuốc của những người như vậy. Ở đây chúng ta sẽ tổng hợp một loại dược phẩm có công năng như thế
(Verapamil), nó đã được BộY tế Mỹ cho phép sử dụng từ năm 2005.
Br
o 1. AcOH 1. Al(Oi-Pr)3 KO2 1. Ac2O
250 C F
A B C D E F
Mg 2. KOH 2. SeO2 2. (NH4)2CO3
OH
SO3Na
NaO3S
LiAlH4 CF3COOH 2 mol HNO3 H2 OH
NH H I J K
Pyridine CF3SO2OH Pd

N
Na2CO3
NH Verapamile
N

Xác định cấu tạo các chất chưa biết.

Bài 56: Tổng hợp pheromon giới tính của loài bọ truyền bệnh sốt nhiệt đới
Căn bệnh sốt nhiệt đới ở khu vực Trung và Nam Mỹ hàng năm đã giết chết hàng trăm người ở khu vực này.
Thủ phạm truyền căn bệnh này là loài bọ Lutzomyia longipalpissống ở vùng Đông Nam Brazil. Để chống bệnh
không có gì tốt hơn là phòng bệnh, vì thế nên cần phải tập trung tiêu diệt loài này càng nhiều càng ít. Phương
pháp giết tốt nhất là tập trung thành từng đám, và để tập trung lại được cần phải có một chất dẫn dụ hiệu lực.
Giáo sư Kenji Mori cùng với các đồng sự ở Brazil đã tổng hợp thành công pheromon giới tính của loài bọ này
(chất O) theo sơ đồ sau:
NaH, TBSCl TsCl NaCN 1. DIBAL Ph3P=CHCO2Et Mg
HO OH A B C D E F
1 mol Pyr DMSO 2. H3O+ MeOH C15H32O3Si
O
O
+ - N
1. HF / MeCN 1. CH2=C(Me)CH2PPh3 Cl Bn
G H
CO2H I
2. (COCl)2, DMSO, Et3N 2. KOH, MeOH
H

1. LDA LiOH (MeO)MeNH CH2=CHMgBr EtAlCl2 Ph3P=CH2

J K L M N
2. MeI H2O2

Xác định cấu tạo các chất chưa biết.

2
Bài 59: Tổng hợp kháng sinh mạnh Cephalosporin
Một trong số những tượng đài lớn nhất của tổng hợp hữu cơ là Woodward, ông được đánh giá là người hiểu
biết về Hóa hữu cơ sâu rộng nhất trong số những người cùng thời đại, và để tôn vinh ông thì ngoài giải Nobel
Hóa học năm 1965 thì kỷ nguyên từ sau chiến tranh thế giới II đến năm 1970 được gọi là kỷ nguyên
Woodward, gắn liền với các quá trình tổng hợp hữu cơ nổi bật của ông trong giai đoạn này.
Trong bài tập sau, chúng ta sẽ khảo sát quá trình tổng hợp một loại thuốc kháng sinh mạnh là Cephalosporin.
Chất này đã được Woodward chọn để viết bài nhận giải thưởng Nobel năm 1965. Hãy bổ sung các tác nhân cần
thiết trong quá trình tổng hợp này
HN t-BuO2C N t-BuO2C N t-BuO2C N
Cysteine S S S S
HO2C MeO2C MeO2C MeO2C
OH OMs

t-BuO2C N t-BuO2C N t-BuO2C N

S S S
MeO2C CHO
NH2 O NH O N OH

O O CCl3
CO2CH2CCl3 CO2CH2CCl3
O NH O NH

H2N S HN S CO2CH2CCl3 HN S CO2CH2CCl3

N N N
O CHO O CHO O CH2OAc

O O CCl3 O O CCl3 O O CCl3

CO2CH2CCl3
O NH O NH3+

HN -
S CO2CH2CCl3 HN S CO2

N N
O CH2OAc O CH2OAc
CO2H
O O CCl3

Bài 60: Tổng hợp thuốc làm co mạch thromboxane

Thromboxane (C21H34O4) là một loại thuốc làm co mạch và là một tác nhân làm tăng mạnh huyết áp, bên cạnh
đó nó cũng giúp các tiểu cầu kết tụ lại với nhau. Trong cơ thể nó nằm cân bằng với một chất khác là
prostacyclin. Cho đến nay cơ chế thải loại thromboxane ra khỏi tiểu cầu vẫn còn gây tranh cãi. Dược phẩm
thromboxane có hai dạng chính là Thromboxane A2 và Thromboxane B2, trong đó dạng Thromboxane A2
được tổng hợp theo sơ đồ dưới đây:
1. Me3SiCl/base 1. Zn - Cu 1. MeC(OEt)3/H+
2. Cl3CCOCl, Zn,  2. MeOH/H+ 2. HCl 1M
OH A B (C9H16O3) C (C11 H16O3)
1. Hg(OCOCF3)2 1. FSO3Me
NaBH4 HO 2. I2 NaN3 2. AcOH CO2Et
CO2Et E F
MeOH (C11 H17IO3) (C11 H17N3O3) O CHO
D
G
OMe O
1. P / base 1. DIBAL - H / -78oC
MeO (CH2)4CH3 2. Ph3PCH(CH2)3CO2-
O
H (C18H30O4) Thromboxane A2
2. Zn(BH4)2 3. H+ C21H34O4
3. H2O

Xác định cấu trúc các chất chưa biết, tên phản ứng sử dụng ở giai đoạn chuyển B thành C và đề nghị một cơ
chế hợp lý cho phản ứng chuyển D thành E.
Bài 64: Tổng hợp peptit giả
Peptit giả là các hợp chất có các tính chất tương tự peptit nhưng lại không mang cấu trúc peptit. Chúng là các
chất có hoạt tính sinh học mạnh nên thường được dùng để làm dược phẩm. Ở đây chúng ta sẽ khảo sát tiến trình
tổng hợp một peptit giả X theo sơ đồ sau :

3
 OH 1. MeONa/MeOH N3
HO O AcCl du KCN 2. H+ TsCl NaN3 O
HO
HO B C D E
Py 80oC HO C
AcHN AcHN N
Cl
F

2M HCl Me2CH(OMe)2 Na2CO3 MeOCH2OMe

G H (C8H15ClN4O5) + O O J
I
95oC HCl dac (xt) O P2O5
O N

O
(Fmoc)

NHBoc
Na2CO3 PMe3 Boc2O MOMO O
K L M
H2O Na2CO3 MOMO COOH
FmocHN

Sau khi tổng hợp thành công chất trung gian quan trọng M thì quá trình tạo thành X được tiếp diễn bằng
phương pháp tổng hợp pha rắn (cụ thể là trên đoạn polymer polystyren). Phương pháp tổng hợp pha rắn là một
phương pháp quan trọng và hữu hiệu để tổng hợp các peptit trong giai đoạn sau này, trong đó các chất hữu cơ
được gắn lên một polymer rồi đến phản ứng sau cùng đoạn polymer đó sẽ bị cắt rời cho ta hợp chất cấn thiết.
Tiến trình phản ứng này cũng được thực hiện tương tự, với HATU và HOAt đóng vai trò xúc tác cho các phản
ứng xảy ra.
OMe NHFmoc
Piperidin M Piperidin M
N O P Q
HATU, HOAt HATU, HOAt
MeO O

H 2N
OH
O OH
O
1. Piperidin NH2
1. Piperidin HN
O OH
2. M 2. CF3CO2H OH
HATU, HOAt O O
NH2
HN
HO2C OH
OH
O
NH2

Hãy xác định cấu trúc tất cả các chất chưa biết.
Bài 65: Tổng hợp swainsonine
Vào năm 1996, Pearson đã tổng hợp thành công alkaloid là swainsonine, chất này là một alkaloid họ indolizine.
Nó là một chất độc mạnh có khả năng ức chế enzyme Golgi alpha-mannosidase II, tuy nhiên ở liều lượng nhỏ
có thể dùng làm thuốc. Chất này là một nguyên nhân quan trọng gây ra sự sụt giảm về GDP ngành chăn nuôi
đóng góp cho tổng thu nhập bình quân đầu người ở các nước Bắc Mỹ. Sơ đồ tổng hợp của Pearson như sau:
O O OH
1. 3 mol CH2=CHMgBr
OH H2O2 / K2CO3 ? O ? O
O 2. 1 mol TBSCl
A O O
H2O
OH C4H6O4
O O
HO OH

O 1. MsCl/Py
MeC(OMe)3/H+ ? O O 2. NaN3/DMF ? OH
O H
B o C O D
t O
C21H42O4Si C24H46O5Si C12H19N3O7S N
TBSO OH
O
1. BH3.SMe2
2. HCl 6M
Swainsonine
Hãy xác định cấu trúc và các tác nhân chưa biết

4
 BÀI TẬP HÓA DƯỢC (SỐ 2)
Bài 66: Tổng hợp ankaloit Ellipticine
Ellipticine là một ankaloit có khung pyridocarbazole thể hiện khả năng chống ung thư cao có nhiều trong rễ cây
mã tiền. Do khả năng chống ung thư cao nên nó trở thành mục tiêu tổng hợp lý tưởng. Xác định cấu trúc các
chất chưa biết trong sơ đồ sau:
1. i-PrOH/HCl HCO2Me POCl3
Glyxin A B C
2. OH- C6H9NO2
H+
O M N
CO2t-Bu (C17H18N2O3) to
Br POCl3 1. H+
Anilin D E F NC
2. SOCl2
C11 H10NOCl
P

1. MeLi
2. TsOH
N

N
H
Elipticine
Bài 67: Tổng hợp thuốc chữa viêm gan B Lobucavir
Lobucavir là một loại thuốc có hoạt tính kháng siêu vi, nó được tìm ra với mục đích ban đầu là tìm thuốc có
khả năng điều trị viêm gan B và herpes nhiễm trùng. Nó là một hợp chất có cấu trúc cyclobutyl- guanosyl
nucleotit đã được hãng Bristol – Myers tổng hợp và đưa ra sử dụng trên thị trường từ năm 1996 theo sơ đồ sau:
O H2N
OH 1. TBSCl
o KOH
O O 84 C Bn imidazole
+ A B C
O H+ 2. N2O4
O DCC
3. LiBH4
O

OEt ? OEt ? Zn(BH4)2

HOH2C PhCOOH2C PhCOOH2C O
OEt OEt
CH2OH CH2OCOPh CH2OCOPh
OCH3

I N
N
H H2N
OH ? N MeONa
N N
PhCOOH2C D + E N
H 2N N N
CH2OCOPh PhCOOH2C

CH2OCOPh

HCl MeONa
Lobucavir G (C32H29N5O5)

K2CO3

OCH2Ph
H
OH ? N
N
PhCOOH2C F +
H 2N N N
CH2OCOPh
Hãy bổ sung các chất và các tác nhân cần thiết cho dãy tổng hợp này.
Bài 71: Tổng hợp thuốc chữa bệnh mắt trans-retinol
Như đã biết mắt có thể nhìn rõ sự vật do có sự chuyển đổi qua lại giữa các đồng phân cis và trans-retinal.
Những chất này được tạo thành khi đưa caroten vào bên trong cơ thể. Dưới đây sẽ giới thiệu sơ đồ tổng hợp
trans-retinol, chất này đã được đưa vào sử dụng làm thuốc chữa các bệnh về mắt. Quá trình này được tiến hành
theo ba giai đoạn cụ thể như sau:

5
Giai đoạn 1:
O
NaNH2 H2 O to O
B + axeton I II III
Pd / BaSO4 - CO2
D
Giai đoạn 2:
O
1. NaNH2
O to H2SO4 ClCH2COOEt
2. D
B IV V VI VII VIII (C17H27ClO3)
- CO2 EtONa
NaH

1. OH-
CHO F
2. H+

G
Giai đoạn 3:
1. 2 mol EtMgBr
2. G H2 1. Ac2O H+
IX X Y trans - retinol
OH 3. NH4Cl Pd / BaSO4 2. I2 H2O
Xác định cấu trúc các chất chưa biết trong cả ba giai đoạn. Biết B là một hiđrocacbon có phân tử lượng là 26.
Bài 83: Tổng hợp thuốc điều trị viêm da và phong thấp
Vào năm 2002 thì hãng Aventis Pharma của Đức đã tổng hợp thành công một loại dược phẩm mới có khả năng
chữa trị các chứng viêm da và phong thấp một cách hết sức hiệu quả. Dưới đây là sơ đồ tổng hợp loại thuốc này
OH 1. H2/Pd-C
2. PhNCS
3. H3O+ SOCl2
A B (C14H13NO2Cl)

NO2 NH2 O
O
HO2C NH2 1. SOCl O
2 Ot-Bu 1. n-BuLi
2. MeOH NCS HCl 2. B
C D E F G
H3O+
O

N
N NH
LiOH
H2O O O CH2CO2H
Ph

H
HN N
Ph
O

Hoàn thành sơ đồ tổng hợp trên.

Bài 88: Tổng hợp thuốc an thần thiothixen
Một loại thuốc an thần là thioxanthen đã được tổng hợp theo sơ đồ sau:
1. SOCl2 1. n-BuLi
Br S
PhSH HF ClSO3H 2. Me2NH 2. MeCOOMe
A B C D
CO2H Cu SO2NMe2
COMe
E

Me N NH
HCHO/Me2NH NaBH4 POCl3
F G H Thiothixen (C23H29N3O3S2)
Xác định các chất chưa biết.
Bài 89: Tổng hợp thuốc gây mê zolpidem
Thuốc gây mê hiệu lực cao zolpidem đã được tổng hợp theo sơ đồ sau. Hãy xác định cấu trúc các chất chưa biết

6
 CH3
CH3COCl Br2
A B
AlCl3 AcOH
NaHCO3 N HCHO/Me2NH
CH3 E
N H+
CH3 NaNH2 H3C
C D
NH3
N

N
MeI KCN H3O+ Me2NH CH3
F G H N Zolpidem
to H3C
CONMe2

Bài 90: Tổng hợp thuốc điều trị loét dạ dày

Một loại thuốc điều trị loét dạ dày X được tổng hợp theo sơ đồ sau:
HNO3 1. NaOH Ac2O - H+ to NaOH SOCl2
A B C D E F G
N+ H2SO4 2. MeOH
O-
H
N 1. NaOH
G + SH 2. mCPBA
X (C17H19N3O3S)
MeO N
Thực ra X chỉ là “tiền chất của thuốc” (prodrug). Khi đưa X vào cơ thể thì nó sẽ nhận proton của dạ dày để
chuyển hóa thành một loại thuốc hiệu lực là sulfenamide Y. Y có khả năng liên kết với ATP tạo thành chất ức
chế enzym. Hãy xác định cấu trúc các chất chưa biết.
Bài 97: Tổng hợp thuốc kháng loét tá tràng cimetidine
Dưới đây là quá trình tổng hợp của thuốc kháng loét tá tràng, cimetidine

a) Cho biết tác nhân cần thiết cho các bước phản ứng (3), (4), và (6).
b) Cho biết cơ chế giai đoạn (1).
c) Trình bày cách thức phản ứng xảy ra ở bước (2) với ý tưởng là Cl dễ bị thay thế bởi OH trong nước, và
formamide là một nucleophile trung bình để cho ra sản phẩm cộng với nhóm keton.
d) Cho biết cơ chế của bước (5).
Bài 99: Tổng hợp dược phẩm điều trị đau thắt ngực verapamil
Verapamil (Effexor), một tác nhân làm giãn động mạch vành, được dùng trong việc điều trị hội chứng đau thắt
ngực gây ra bởi sự thiếu máu chảy vào cơ tim. Mặc dù ảnh hưởng của sự thiếu máu lên mức độ co thắt động
mạch được tìm ra hơn 30 năm trước, chỉ gần đây vai trò của nó như một chất phong tỏa kênh canxi mới được
tìm hiểu. dưới đây là sơ đồ phân tích tổng hợp ngược dẫn đến một quy trình tổng hợp hội tụ; gọi là hội tụ vì (A)
và (B) được điều chế riêng biệt, sau đó mới kết hợp với nhau để tạo ra sản phẩm cuối. Các quy trình tổng hợp
hội tụ thường có hiệu quả hơn những quy trình tổng hợp thông thường.

7
 CN Me
MeO N OMe

MeO Verapamile OMe

(Raxemic)

(1)

Me
CN
MeO N OMe
H +
Cl
MeO OMe
(A) (B)
Raxemic

(2) (3)

Me
Br MeO HN OMe
CN Br
+ +
Isopropyl bromua MeO Cl
OMe
3,4-dimetoxyphenylaxetonitrin (C) 1-brom-3-clopropan

(5) (4)

H2N OMe
O
+
Cl C OEt
OMe
(D) Etyl
Cloroformat

a) Dựa vào sơ đồ trên, hãy đề nghị quy trình tổng hợp verapamil từ 4 chất được ghi tên.
b) Để chuyển hóa (D) thành (C) cần có 2 giai đoạn. Giai đoạn thứ nhất là xử lý (D) với ethyl chloroformate.
Sản phẩm nào được tạo ra trong giai đoạn này? Tác nhân nào cần dùng để chuyển hóa sản phẩm này thành (C)?
c) Giải thích cho sự chọn lọc không gian của sự chuyển vị thân hạch trong quá trình biến (C) thành (B)?
Bài 100: Tổng hợp kháng sinh monensin
Monensin, một chất kháng sinh polyether, được cô lập từ họ Streptomyces cinnamonensis năm 1967, và cấu tạo
của nó được xác định một thời gian sau.
HO
7
Et
Me
O O Me
5 O Me H H
Me O
3 OMe H
Me Me
H
COOH O
1 HO

HO Me
Monensin

Trong quá trình tổng hợp monensin, Y.Kishi chọn cách tạo ra từng phần của phân tử và sau đó kết hợp chúng
lại để tổng hợp sản phẩm cuối cùng. Dưới đây là bản tóm tắt các giai đoạn mà ông ấy đã tạo ra mảnh ghép bên
trái của phân tử là hợp chất 7 carbon.
3 H
CN CN COOH
O 1 2 (1) O (2) O (3) O OH (4) O O
Me Me Me Me

COOEt
(5) O (6) O OH (7) O OBn (8)
Me Me Me Me Me Me

OH OMe OMe

O OBn (9) O OBn (10) O OH (11)

Me Me Me Me Me Me

OH H OH OH
Me Me
O O (12) O (13) O (14)
Me Me Me Me COOMe Me Me
OH
H
OH OH OMe OH O O
Xoay
Me MeOOC Me
O 3 5 7 H HO
Me Me Me Me Me Me
OH
MeO
Me
MeOOC

Đề nghị các tác nhân thích hợp trong các bước từ 1-14. Lưu ý, sản phẩm này chứa 5 trung tâm bất đối xứng.
Bạn không cần phải dự đoán hoặc ước lượng tỷ lệ hướng lập thể của mỗi bước, chỉ cần đề nghị các tác nhân
cần thiết để phản ứng xảy ra.