Wafv

CANCEROGENEZA
Dr. Simona Mihutiu

Majoritatea cercetarilor in oncologie se
focalizeaza pe intelegerea procesului
de cancerogeneza la nivel molecular
si detectia tintelor moleculare
implicate in acest proces
Caracteristicile fenotipului tumoral:

- proliferare anormala
- migrare anormala( invazie,
metastazare)
- variabilitate genetica, diversitate
genetica
Teorii asupra cancerogenezei
I) Mutatia genetica = producerea lez in struct
genelor care regleaza cresterea si
diferentierea
Argumente:
1) infl. factorilor genetici in aparitia cc
a) anomalii crmz asociate cu cc (sdr Down-
leucemii, sdr Klinefellter- leucemii, cc
testiculare, t(9:22) – LMC, sdr deletiei D-
retinoblastom, sdr Fanconi - hemopatii
maligne)
b) Cc cu transmitere ereditara (Rb, Nb, Nfb,
cc mamar, cc colon, prostata, endometru)
2) Celula tum prezinta frecvent anomalii cromozomiale
3) Agentii mitogeni sunt frecvent si cancerigeni: ag
alchilanti, rad ionizante
II) Teoria diferentierii aberante:
- observatia ca malignitatea – pierderea diferentierii
III) Teoria virotica
- ADN-ul viral / ARN viral se integreaza in genomul celulei
gazda
- Argumente: descoperirea oncogenelor prin determinarea
v-onc transduse din celula gazda
IV) Teoria selectiei naturale:
- Selectia unei populatii celulare cu avantaje de adaptare la
un mediu ostil
V) Teoria multistadiala a cancerogenezei
- cancerogeneza se desf etapizat: initiere, promotie,
invazie si metastazare
INITIEREA: = alterarea materialului genetic datorita unor

agenti initiatori din mediu ext sau int, care pot actiona
direct sau indirect
Caracteristicile fazei de initiere:
1) Ireversibilitatea leziunilor
2) Presupune actiunea genotoxica a ADN
3) Aditivitate (memorie aditiva)
4) Efectul depinde de doza ( nu exista raspuns maximal)
5) Posibilitatea aparitiei spontane
6) Pt fixarea lez e necesar diviziunea celulara
7) Celula initiata neidentificabila
 Leziunile ADN
- reparate cel mai frecvent
- nereparate (nr lez ↑, alterarea mec de reparare)
- Lez nereparate => moarte celulara sau
fixarea leziunilor (acumulare de leziuni, mutatii)
- Lez. Pot fi:
- lez nespecifice: hipometilare,
aneuploidia, amplificarea genelor
- lez specifice: oncogene, gene tumoral
supresoare Lez pot include: oncogenele
(mutatii), gene tu supresoare (deletii)
=> Dezechilibru intre cresterea celulara si

inhibarea cresterii
PROMOTIA:
- include conditiile favorizante pt proliferare si

expansiune clonala
- agentii promotori nu au efect mutagen per se
Caracteristicile fazei de promotie:
1) Reversibilitate
2) Efect non aditiv
3) Depinde de doza (exista raspuns maximal)
4) Presupune actiunea continua a promotorului
5) Depinde de fact ext sau endogeni
6) Nu pot produce initiere
7) Presupune secventa obligatorie ag
initiator/initiere - > ag promotor/promotie
8) Consecinta: tu identificabila
Importanta practica:
1° prognostica
* LAM t(8:21) progn>, t(9:22) progn<
* aneuploidia – std avansate
* amplificarea genica ( ↑ nr copii c Myc/Nb, val
progn indep / cc tiroida)
2° diagnostic = detectia bolii in faze precoce, dg
dif intre limfom cu celule mici si sarcom cu
celule mici, rotunde
3° terapeutica - terapia genica si molecular tintita
– terapia biologica;
- trat diferentiat in fct de prognostic
- infrangerea mec de rezistenta la
citostatice
- noi modalitati terapeutice
4° profilactica= urmarirea citogenetica a lez benigne cu
risc de malignizare
Starea de echilibru la nivel celular este
mentinuta de:
a) Oncogene si expresia lor FC, FC-R
 Pt implicate in caile de transmisie a semnalului extern
spre genom: Pt plasmatice, proteina G
 Pt nucleare
 Polipeptide neclasificate
b) Genele tumor-supresoare p53, Rb
c) « Reparazele » – intervin in repararea lez prin:
sistem de control in puncte cheie ale ciclului
celular
 EX: excision repairs, DRP, de recunoastere a lez,
topoizomerazele I, II, ERCC
 lungimra telomerelor/telomerazele
d) Apoptoza
 p 53 dependenta
 p 53 independenta
Modificările apărute la nivelul genelor care intră
în componenţa cromozomilor conduc la
pierderea mecanismelor normale de control al
proliferării, al diferenţierii, a apoptozei
(moartea celulară programată), a organizării
celulare, a mecanismelor de adeziune celulară,
având drept consecinţă apariţia tumorilor
În mod normal există un echilibru între

proliferarea celulară şi pierderile celulare
Dereglarea acestor sisteme conduce la

dezechilibru, acumulare de leziuni care nu mai
pot fi reparate si la aparitia tumorii
Oncogenele
 Descifrarea genomului uman a condus
la cunoaştera rolului genelor
implicate în cancerogeneză
 Oncogenele sunt gene, componente
normale ale genomului uman, care
stimulează proliferarea celulară,
codificând proteine care acţionează
stimulator asupra unor puncte cheie
ale ciclului celular.
Oncogene - oncoproteine
 Astfel de proteine sunt factori de creştere
sau receptori pentru aceşti factori de
creştere
- localizaţi pe suprafaţa celulelor
- rol în transmiterea semnalelor de proliferare,
printr-o succesiune de reacţii biochimice, de la
exteriorul celulelor până la nucleu.
 Modificările care pot apărea pot fi:
 cantitative (exces): amplificarea genică sau
apropierea unei oncogene de o genă normal
activă
 calitative (hiperfuncţie): mutaţii (modificări
dominante), translocaţii, deleţii, hipometilare
Oncogene - Oncoproteine
 Oncoproteinele sunt expresia
oncogenelor şi pot interveni în diverse
etape:
- Proteine implicate în transducţia
semnalului de la exteriorul celulei spre
genom (semnalizare), având drept
consecinţă proliferarea:
 Antigene de suprafaţă, factori de creştere,
receptorii acestor factori de creştere şi
kinazele receptorilor factorilor de creştere
- Proteine care intervin intracelular, în
căile de semnalizare
Oncogene - Oncoproteine
 Transucţia semnalului proliferativ se face, în
general, de la exteriorul celulei spre nucleu şi
este un proces etapizat
 Unele molecule cu rol de „semnalizare”,

având ca prototip steroizii şi oxidul nitric
difuzează intracelular, legându-se de receptori
interni
 Alte molecule, cum ar fi factorii de creştere

sunt oncoproteine care se leagă de receptori
aflaţi pe suprafaţa celulei
Receptorii factorilor de crestere
Oncogene – Oncoproteine
 proteine
transmembranare, -
porţiune extracelulară
- domeniu de fixare
- o porţiune
intramembranară şi o
porţiune intracelulară
– domeniul TK
(tirozinkinazic), pe
partea internă a
membranei, care
activează, etapizat,
proteinele din citozol.
 Principalii receptori ai factorilor de
creştere, de interes terapeutic actual
1) Familia receptorilor Erb B (HER): EGFR (Her – 1),

Her 2/ neu HER3, HER4
2) IGF-1 (Insulin-like Growth Factor – factorul de
creştere insulinic)
3) c-Met (HGF Receptor/ Hepatocyte Growth/
Factor/Factorul de creştere hepatocitar/ SF/
Scatter Factor)
4) Receptorul bcr-abl–R (produs al oncogenei c-kit)
5) Antigene de suprafaţă exprimate de unele celule

tumorale
Cai de semnalizare
Căi de semnalizare
 Principalele căi de semnalizare, cu impact terapeutic
actual sunt
1) calea RAS – RAF – MEK – MAPK
- una dintre cele mai importante căi de semnalizare şi de

mediere a răspunsului la semnalele proliferative externe şi la
factorii angiogenetici.
- Include:
- în amonte: proteinele familiei RAS: KRAS, NRAS, HRAS
- în aval serin-treonin kinaze: BRAF, MEK, ERK.
- Semnalul transmis de RAF stimulează MEK, care, la rândul său
stimulează ERK – ERK are rol în:
- menţinerea structurii şi formei celulei
- stimulează alte proteine, importante ca substrat pentru
nucleu (Elk1 şi SRF)
- Această cale este frecvent activată în multe tipuri de tumori
prin mutaţii sau supraexpresia RAS (exemplu: cancer colon,
cancer pancreatic), mutaţii RAF (exemplu: mutaţia BRAF în
melanomul malign) sau supraexpresia ambilor factori sau/şi a
receptoriilor acestora.
Căi de semnalizare
 Principalele căi de semnalizare, cu impact terapeutic
actual sunt
2) calea PI3K – Akt – mTOR
- rol cheie în:
- creşterea şi progresia celulară
- supravieţuirea celulară
- Angiogeneză
- apooptoză.
- PI3K (phosphat inozitol kinaza) activează în aval
proteina Akt. Akt activează mTOR.
- mTOR are un rol cheie în producerea unor proteine
implicate în proliferarea şi creşterea celulară, atât la
nivelul celulelor tumorale, cât şi la nivelul celulelor
endoteliale, dar şi în producţia VEGF (vascular
endotelial growth factor/ factorul de creştere al
endoteliului vascular), cu rol angiogenetic.
calea PI3K – Akt – mTOR
Căi de semnalizare
 Alte căi de semnalizare, cu impact
terapeutic actual sunt
3) calea Hedgehog
- importanta în embriogeneză şi pentru
celulele stem
- implicată în producerea anumitor tipuri de
cancer: carcinomul bazocelular,
meduloblastom
4) calea Notch
- implicată în embriogeneză şi în celulele stem
tumorale,
- rol cheie în diferenţierea celulară şi în
comunicarea intercelulară.
5) calea Wnt
- implicată în embriogeneză, în reânnoirea
celulelor stem
Căi de semnalizare
Genele tumor-supresoare
 Genele tumor-supresoare sunt componente
normale ale genomului uman.
 Fiecare celulă conţine o pereche de gene
tumor-supresoare, cu rol în inhibarea
proliferării.
 Sunt gene recesive, astfel încât este necesară
pierderea/inactivarea prin mutaţii a ambelor
copii pentru a duce la apariţia fenotipului
malign: proliferare necontrolată şi, subsecvent,
cancerogeneză
 Mutaţiile pot fi ereditare sau dobândite.
1) Proteina p 53
 Una dintre cele mai studiate gene tumor-
supresoare este p53, datorită detectării
frecvente a mutaţiilor la nivelul genei p53 –
50 % din cancere – în multe tipuri de cancer:
cancer mamar, pulmonar, colon, pancreas,
cancere asociate cu sindromul Li-Fraumeni, etc
Proteina p53 are două roluri majore:
 Controlul în punctele cheie ale ciclului celular,
intervenind indirect în repararea leziunilor ADN
 Controlul apoptozei pe calea p53 – dependentă
2) Proteina Rb
 codificată pe cromozomul 13 p
 detectată iniţial cu rol în Retinoblastom
 ulterior s-a descris rolul său şi în multe alte
tipuri de cancere, cum ar fi: osteosarcoame,
sarcoame de părţi moi, cancere pulmonare cu
celule mici, mamare şi genito-urinare
 În formă hipofosforilată se leagă de E2F,
activând-o. E2F activată acţionează asupra
enzimelor implicate în sinteza ADN, având ca
efect subsecvent întârzierea/inhibarea trecerii
în faza S, pemiţând reparea leziunilor ADN în
momentul trecerii de la faza G1 spre faza S a
ciclului celular
INVAZIA SI METASTAZAREA:
INVAZIA:
- atasarea la ME caderinele,
- recunoasterea moleculelor din ME de catre
cel tum prin activarea unor rec specifici,
- secretia de enzime litice,
- locomotia
Metastazarea
 Metastazarea reprezintă creştere tumorală,
separată şi distinctă de tumora primară şi
reprezintă principala cauză de deces prin cancer
 Procesul de metastazare este un proces etapizat
1. invazia vasculară: limfatică şi sanguină

- distrucţia enzimatică exercitată de celulele tu. →
pătrunderea directă
- facilitată de multiplele anastomoze microscopice şi
macroscopice dintre sistemele limfatice şi sanguine
2. oprirea celulelor tumorale în capilare
- facilitată de: starea de hipercoagulabilitate,
agregarea tumorală şi interacţiunea dintre celulele
tumorale şi trombocite, de nivelul de oxid nitric
Metastazarea
3) extravazarea
- reacţia inflamatorie nespecifică (factori
chemotactici şi radicalii liberi de oxigen)
- leziunile endoteliale
4) formarea de micrometastaze
- capabile să se hrănească prin difuziune
5) pătrunderea în parenchim
- predominanţă a factorilor prometastatici:
factori de creştere, receptori specifici de
adeziune, etc.,
- cantit. scazuta a factorilor inhibitori ai
metastazării: factorii anti-neoangiogenici,
inhibitori ai locomoţiei, proteolizei şi adeziunii
celulare, inhibitori ai proliferării în organele ţintă
Genele de reparare a leziunilor
ADN
 Sunt componente normale ale genomului
 Rol în repararea leziunilor ADN.
 Pierderea funcţiei acestor gene permite
acumularea de leziuni ADN, rearanjamente
genice, cu rol în cancerogeneză.
 Un exemplu îl reprezintă genele de reparare
ATM, a căror mutaţii conduc la dereglări în
progresia în cadrul ciclului celular.
Alte gene asociate cu susceptibilitatea de
dezvoltare a unor tipuri specifice de cancer
 se asociază cu o penetranţă crescută
 au o transmitere dominantă.
 exemple:
- genele BRCA1 şi BRCA2, implicate în cancerele
mamare ereditare, în sindromul sân-ovar;
- genele APC implicate în polipoza colonică
familială
- gena tumor-supresoare RB1, care, atunci când
sunt afectate ambele alele, conduce la apariţia
retinoblasomului.
CRESTEREA TUMORALA:
Modele de crestere tumorala:
1) Cresterea exponentiala a tum in timp :

leucemii, limfoame, unele tu solide)
- presupune cresterea vol tum cu o proportie
constanta la intervalle de timp egale(timp de
dedublare constant)
2) Cresterea Gompertziana- timpul de dedublare

scade pe masura ce dimensiunea tum creste
- cresterea ev limitata de vascularizatie
Ciclul celular
 Fazele ciclului celular
- Replicarea celulară parcurge câteva faze.
- Fazele ciclului celular sunt iniţiate de factori externi şi
au la bază recţii biochimice.
- Aceste faze sunt modulate de factori externi şi interni de
control ai ciclului celular, care intervin pe rând.
Faza 0 – faza de restricţie - celulele sunt programate pentru
pentru funcţii specifice
Faza G 1 – interfaza - sunt sintetizate ARN şi proteine cu
funcţii specifice. În ultima parte a fazei G1 apare sinteza
ARN şi a enzimelor necesare sintezei ADN-ului.
Faza S – faza de sinteză - se sintetizează ADN
Faza G 2 – se opreşte sinteza ADN, dar continuă sinteza ARN
şi a precursorilor microtubulari ai fusului mitotic
Faza M – mitoza – este faza în care sinteza ARN-ului şi a
proteinelor se opreşte brusc, iar materialul genetic se
împarte între cele două celule fiice. La finalul mitozei,
noile celule intră în faza G0 sau în faza G 1
Ciclul celular
Ciclul celular
 Punctele de control ale ciclului celular
Punctul de control G1/S apare în ultima parte a fazei G1,
înainte de intrarea în faza S.
- Rolul acestui punct de control este de verificare a
posibilelor leziuni ale materialului genetic.
- În cazul în care sunt detectate leziuni
- reparate sau
- celula este condusă spre apoptoză. La nivelul acestui
punct de control acţionează proteina p53.
Punctul de control G2/M apare înainte de intrarea în faza M.
- Rolul acestui punct de control este de a verifica
integritatea materialului genetic înainte de segregarea
sa în cele două copii, precum şi integritatea materialului
necesar fusului de diviziune, a proteinelor implicate.
- La acest nivel poate fi întârziată progresia în ciclul
celular până la asigurarea unor condiţii perfecte pentru
desfăşurarea mitozei.
Apoptoza
 Apoptoza apare ca răspuns la leziunile celulare: injurii
externe sau progresie inadecvată în ciclul celular datorată
inhibării genelor tumor-supresoare, a activării
oncogenelor.
 În apoptoză, autodistrucţia celulară se produce prin
proteoliză, degradarea acizilor nucleici, involuţia celulară
 Nu se însoţeşte de un răspuns inflamator.
 Apoptoza este un proces ATP – dependent
 Se realizează pe două căi:
- calea extrinsecă
- calea intrinsecă.
 Efectorii finali ai căii converg, indiferent pe ce cale e
indusă apoptoza, către activarea caspazelor, enzime care
degradează citoscheletul şi completează procesul de
apoptoză.
Apoptoza
Proteine care
- stimuleaza apoptoza
a) bcl-XS
b) p53
- inhiba apoptoza
a) bcl-2
b) bcl-XL
Creşetere tumorală
Curbă de creştere tip

Gompertzian
Valoarea mediana a timpului
de dedublare pt tu umane
este 90 zile, dar exista variatii
importante, chiar si in cadrul
aceluiasi tip histologic
Implicatii clinice ale modelelor de crestere
tumorala
1) Perioada de evolutie oculta - detectia tu la 10
9 celule (tu=1gr, 1ml, 1cm )
- Vol de 10 12 incompatibil cu viata gazdei = 1kg tumora

Dt oculta > Dt clinica (cc mamar = 4 ani)
Dt subclinica= µmetastazele
2) Vol tumoral este invers prop cu eficacitate trat
(RT, PCT) oxigenare scazuta in tum mari, % cel G0
scazut, nr cel clonogenice crescut in tum mari
3) Trat sistemic/b. subclinica reziduala post CH
exclusiv , RT (supraimpresiunea tum, iradiere statii ggl
regionale)
Obs: in tu cu crestere rapide metastazarea apare rapid ,
ex : cc mamar 10 6 – 10 8 = µmeta, exista corelatie intre vol
T primare si M+; 3,5 cm -> 50% din ptc µmetastaze
Compartimentele celulare
tumorale
1) Cel in diviziune = proliferativ (P), angajate in
ciclul celular
2) Cel in repaus=G0, cel care au capacitate de
proliferare, dar, temporar, sunt in afara ciclului
celular; ele pot reintra in compartimentul P si
trebuie distruse pt a obtine vindecare
3) Cel diferentiate, neproliferative – mor dupa un
timp
4) Pierderi celulare =cel moarte sau indepartate
din tumora (cel necrozate intracelulare)
Exista un potential transfer de cel intre

compartimente
1. EPIDEMIOLOGIA ŞI ETIOLOGIA
CANCERULUI. PREVENŢIA
CANCERULUI
A. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI (cc)

DEF: EPIDEMIOLOGIA CC:
- identificarea factorilor implicaţi în apariţia bolii
- are rol esenţial în elucidarea mecanismelor de
producere, în combaterea şi prevenţia cancerului
- Cuvantul provine din grecescul epi-demos
Cancerul
- a II-a cauză de morbiditate şi de deces
- se înregistrează o creştere continuă a numărului de
cazuri noi de cancer şi a deceselor prin cancer
EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI
1. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVĂ – Statistica Cancerului

2. EPIDEMIOLOGIE ANALITICĂ – Etiologia Cancerului
I. Factori Externi
II. Factori Interni
1. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVĂ
Principalii factori de creştere
ai incidentei si mortalitatii
1. demografici:
= cel mai puternic factor de amplificare =>
 ↑ incidenţa cc
 ↑ mortalitatea prin cc
Prin:
- vârsta ↑ speranţa de viaţă
- ↓ fertilitatea
- ↓ mortalitatea (generală)
2. etiologici = factorii de risc
► Ex: expunere la factori de risc – ex:
 fumatul
 expuneri profesionale
► Ex: stilul de viaţă – ex:
 sedentarism
 dietă
3. progresele tehnice
- ameliorarea diagnosticului
4. progresele terapeutice
- ↑ vindecarea cc cu ≥ 1% / an
- ↑ nr. cazurilor de cc cu 0,5 %
Sistemele de supraveghere a
cancerului
FAZE:
 culegere sistematică
 analize
 interpretarea
 diseminarea datelor pentru acţiuni specific
PRIN REGISTRE DE CC
 naţionale
 teritoriale
 instituţionale
Principalii indicatori
epidemiologici (1)
1. Incidenţa = frecvenţa de apariţie a

cancerului într-o populaţie / ∆t
2. Mortalitatea (riscul de deces) =

 nr. de decese într-o populaţie / ∆t,
raportată la populaţia totală
 nr. de decese printr-o boală (ex: cc.
specifică) – se poate raporta la o
anumită localizare
Anul 2000:
• incidenta:
• 10 milioane > 50% in tarile in curs de
dezvoltare
• 20 milioane estimate in 2020
• mortalitate: 8 milioane
•mortalitatea estimata / anul 2020:
- 12 milioane de decese, din care 70% in
tarile in curs de dezvoltare
Anul 2000:
•mortalitatea estimata / anul 2020:
- 12 milioane de decese, din care 70% in
tarile in curs de dezvoltare
Tendinte:
• descresterea mortalitatii dupa1990 pentru cc.
pulm., cervical, gastric, mamar in tarile dezvoltate:
America de Nord & Europa vestica
• recent: ASCO raporteaza o Sv 5 de aprox 70 %
vs 52 % (cu aprox 10 ani in urma)
ANUL 2020 La nivel mondial:
-Cazuri noi de cancer: 19.3 milioane (18.1 milioane dacă se exclus cazurile de cancer
de piele nonmelanoame)
-Decese prin cancer: 10.0 milioane (9.9 milioanedacă se exclud cancerele de piele
non-melanoame)
Incidența
-Cancer mamar 2.3 milioane (11.7%)
-Cancer pulmonar (11.4%)
-Cancer colorectal (10.0 %)
-Cancer de prostată (7.3%)
-Cancer de stomac (5.6%)
Decese:
-Cancer pulmonar: 1.8 milioane (18%)
-Cancer colorectal (9.4%)
-Cancer hepatic (8.3%)
-Cancer de stomac (7.7%)
-Cancer mamar (6.9%)
Incidența – de 2-3 ori mai mare pentru tarile in curs de dezvoltare pentru ambele
sexe, in timp ce mortalitatea este variabilă
GLOBOCAN 2020
epidemiologici (2)
3. Anii de viaţă pierduţi (AVP)
 se raportează la o vârstă studiată
- 65 ani sau
- speranţa de viaţă
 măsoară impactul asupra populaţiei a Mt
premature
4. Prevalenţa
 cazuri noi + cazuri vechi = indica procentul
persoanelor cu cancer aflate în viaţă
- depinde de:
 incidenţă
 impactul terapeutic
epidemiologici (3)
5. Supravieţuirea (S) =
 Rata S globale (OS)= procentul de
persoane în viaţă / ∆t (uzual 5 ani)
 Rata S relative =
procentul ptc. cu cc. în viaţă / ∆t
procent persoane din aceeaşi
categorie (vârstă, sex) din populaţia
generală sănătoasă
► util pt. măsurarea progreselor terapeutice
Variaţiile geografice, populaţionale
depind de factori legaţi de:
1 .“persoană” (demografici)
a) vârstă – majoritatea cc epiteliale au o creştere
progresivă a incidenţei în paralel cu vârsta
 sex - u > / ♂ a cc legate de expuneri profesionale sau de
u > a obiceiului fumatului
 -u>/♀a
►- cc biliare
► - cc tiroidiene
 cel mai important factor de risc: v > 60 ani!!!
 in tarile in curs de dezvoltare: 50-60% < 60 yrs
 la copii sunt mai frecvente anumite boli neoplazice:
leucemii, limfoame, tu. CNS, blastoame
 adolescenti: tu germinale testiculare, limfom Hodgkin
b) rasă - determinate de factori

 - genetico - rasiali
c) religie
d) socio-economic-educaționali-culturali
2. Factori geografici
Există variații geografice pentru anumite tipuri de

cancer – ex:
•grupe etnice: Parsi/Bombay, eschimosii – mamar
• Marea Caspica: esofag
• Asia S-E, Africa de Nord: nasofaringe
• Africa: Limfomul Burkit
• virgine vs prostituate: cc mamar vs cc col uterin
• populatia emigranta: Japonezii in USA (esofag / stomac vs
prostata, colorect)
3. temporali (raportări între diverse perioade de timp)

 pt. majoritatea localizărilor
► - ↑ incidenţa
► - ↑ Mt
► ex : (în ţări dezvoltate)
 - ↓ CC col uterin
 - ↓ CC gastric
2. EPIDEMIOLOGIE ANALITICA
FACTORI EXTERNI
I. FACTORI DE MEDIU
II. STILUL DE VIAȚĂ
III. FACTORI OCUPAȚIONALI
IV. FACTORI FARMACOLOGICI
V. FACTORI BIOLOGICI
 Pentru factorii externi – prevenția ar putea fi posibilă > 90% !!

► Factori exogeni
1 Fizici
1) Radiaţii
a) Radiaţii ionizante < 3%
- surse
 naturale – ex: radioizotopi din sol, materiale de
construcţii
 artificiale – radiaţii cosmice solare
- efectul cancerigen depinde de:

 tipul radiaţiei
 doza absorbită (cumulativă)
 fracţionarea
 ţesutul iradiat
► vârstă
► sex
► tip de ţesut
- tipuri de cc radio-induse
u>
►LMC
►Leu. acute
►CC tiroidian
►CC pulmonar
►CC mamar
- caracteristici ale cc. radioinduse

 apariţia tardivă ~ 10 ani de la expunere
 persistenţa lungă a riscului ~ 30 ani
b) Radiaţii UV
 cc. cutanate
Prevenţia:
 evitarea expunerilor
 creme de protecţie
 evitarea UV
2) Traumatisme
► microtraumatisme repetate
► de cele mai multe ori are doar rol relevator
3) Corpi străini
► azbest ~ mezoteliomul malign
2 Chimici
1) tutunul : 25-35 % Mt / ♂
10 % Mt / ♀
Prevenţie: stoparea fumatului ↓ 30 % din decese
- asociat cu cc bronho-pulmonar = cauza a 80-90 %
din cc bronho-pulmonar
- Cc ORL = cauza a ~ 70 % din cc sfera ORL
- Cc pancreas
- Cc renal, VU
 substanţe – nicotină, nitros-amine, hidrazine,
hidrocarburi aromate, policiclice, oxid de
carbon
2) alcool => 3%
Prevenţie: stop consumului de alcool în exces
► asociat in cc ORL
cc hepatic
cc mamar (posibil)
3) poluarea
4) alimentaţie:
~ 35% din decesele prin cancer
- asociat cu neoplasmele
° digestive
° corp uterin
° vezica urinara
° mamare
Masuri de combatere:
- ex fizice
- alim sanatoasa bogata in fibre vegetale
- evitare prajeli, lichide fierbinti, grasimi,conserve
- regim variat, echilibrat
Mecanism:
sursă de carcinogeni (inclusiv in produse vegetale: ceai, cafea) –
flavonoizi
- produsi prin procesul de conservare (in sare, fum = nitratii,
contaminare cu micotoxine) sau prin proces de preparare a
alimentelor = aparitia hidrocarburilor policiclice)
► Dieta - ↑ consumul de lipide, proteine =>
a) ↑ incidenta
° cc colo – rectal
° cc endometru
° cc mamar
b) producerea de colesterol
c) producerea acidului biliar

5) activitatea sexuală:
► menarhă timpurie
► nuliparitate
► I sarcină > 25-30 ani => ↑ risc cc mamar
► AC orale utilizate prelungit => scade risc cc ovar
► Transmiterea sexuală virală HPV cu risc de
cancer de col uterin, anal
6) ocupaţia
► 4% din cc
► industria coloranţilor – amine aromate
► uraniu – cc bronho-pulmonar
► azbestul – mezoteliom pleural
► Ni, Cr – cc ORL, bronho-pulmonare
► rumeguş – cc rino-faringe
► benzen, clorură vinil, etc - leucemie
Evitarea carcinogenilor profesionali
Carcinogen Ocupaţie Tip de cancer

arsenic minerit, agricultură pulmonar, cutanat, hepatic
azbest construcţii pulmonar, mezoteliom
benzen ind. petrolului, chimică leucemie
crom metalurgie, galvanizare pulmonar
praf pielărie pielărie nazal, vezică urinară
naftilamină ind. chimică, coloranţi, vezică urinară
cauciuc
radon minerit pulmonar
funingine, cărbune, gaze, petrol pulmonar, cutanat, hepatic
uleiuri
clorură de vinil cauciuc, mase plastice hepatic
rumeguş ind. lemnului nazal
7) farmacologici / iatrogenici
Prevenţie: evitarea abuzurilor medicamentoase
► 18 agenţi
 9 agenţi alchilanţi
 4 grupe de hormoni
 2 imunosupresori
 2 agenţi adiţionali
- citostatice – al II-lea cc la SV pe termen lung
- amfetamine => ↑ limfoame
- analgezicele (care contin fenacetina)
- dietilstilbestrol adm mamelor inainte sau in timp
sarcinii => la fetite acestor mame cc vagin, col uterin
la varste tinere
3 Biologici:
1) Virali
1) virusul hepatitei B,C – cc hepatic
2) V. Papiloma – cc ano-genital (HPV 16,18 90 % din cc col
uterin si in 25% din cc vulvare, peniene)
3) virusul herpetice (ex. Virus Epstein – Barr da limfom Burkitt,
cc rinofaringe)
4) retrovirusuri oncogene
► HTLV1 – limfom ce celule T,
► HTLV 2 – leucemie cu cellule păroase,
► HTLV 3 – HIV - SIDA
Viruşi
Virusul modifică
prin inserţie
genele care
controlează
dezvoltarea
Virus oncogen celulară
2) Bacterii oncogene
- helicobacter pilori – 60 % din cc gastrice
Probă bioptică H. pylori

3) Parazitari:
 schistosoma hematobium – cc epidermoide de vezică
urinară (in nordul Africii)
Factori eendogeni
1 Terenul genetic – 5-10% din cazuri

A) forme ereditare
 RB
 NB ( Wilms)
B) forme cu predispoziţie familiala
a) Sindroame ereditare cu risc de cc crescut
► neurofibromatoza tip 1 şi 2
► Sindrom Li-Fraumeni
Ereditatea şi cancerul
Paciente cu cancer mamar
Factori genetici
Alţi factori
Teste genetice
2) Imunogenetici:
Deficienţe imune congenitale / dobandite

►Ataxie - teleangiectazie
►Trisomia 21
►Sdr. Wiskott - Aldrich
►Sdr. Chediak - Higashi
3) Endocrini:
► Cc mamar
- menopauză tardivă
- menarhă precoce
- nuliparitatea
- exces extrogenic
- I naştere > 25-30 ani
► Cc endometru:
- nuliparitate
- obezitate
- stimulare excesiva cu estrogeni
► Cc. prostată – testosteron
► Cc. testicul - exces estrogenic matern
► Cc. vagin – exces estrogenic matern
► Cc tiroida – hipotiroidism de durată
► Cc os - hormon somatotrop
Prevenţia cancerului
3 nivele de prevenţie
 Primară
 Secundară
 Terţiară
Prevenţia primară
Agenţi chimici
Radiaţii
Viruşi
Bacterii
Evitarea fumatului
Riscul de cancer bronhopulmonar este direct proporţional
cu numărul de ţigări fumate
15x
10x
Riscul de cancer
bronhopulmonar
5x
0 15 30
Nefumător
Ţigări fumate zilnic
Evitarea expunerii excesive la soare
Evitarea consumului combinat de alcool şi tutun
Combinaţia creşte mult riscul de cancer esofagian
40x
30x
Risc relativ
20x
10x
Băuturi alcoolice / zi
şi
Pachete de ţigări / zi
Dietă: Evitarea alimentaţiei grase şi hipercalorice
Corelaţia dintre consumul de carne şi cancerul de colon

în diferite ţări
40
Număr de cazuri
(la 100.000 loc.)
30
20
10
0 80 100 200 300

Grame / persoană / zi
Tendinţa obezităţii* la adulţi (20 – 74 ani) în
SUA, 1960-2002
45
40
34
35
31
30 28
Prevalenta (%)
26
25 23
21
20 17
16 17
15 15
13
15 12 13
11
10
0
Ambele sexe Barbati Femei
1960-62 1971-74 1976-80 1988-94 1999-2002

*Obezitatea este definită ca index de masă corporală de 30 kg/m2 sau mai mult
Dietă: Consumul de legume şi fructe
Factori dietari asociaţi cu
incidenţa crescută sau protecţia faţă de cancer
Incidenţă crescută Protecţie
• Grăsimi saturate, colesterol

• Regim hipocaloric
• Regim hipercaloric (obezitate)
• Macronutrienţi
• Alcool
Fibre
• Alimente conservate prin afumare
Acizi graşi omega 3
• Alimente conservate prin sărare
• Micronutrienţi
• Supraîncărcare cu fier
Vitamine: A, D, E,C, B6, acid folic
• Deficit de folaţi
Minerale: Ca, Se, Zn, Mo
Recomandări pentru reducerea riscului de cancer
1.Controlul greutăţii şi prevenirea obezităţii
2.Reducerea consumului de grăsimi sub 30% şi a grăsimilor saturate sub 10% din
aportul energetic
3.Creşterea aportului de fibre la 20 – 30 grame / zi
4.Includerea legumelor şi fructelor cât mai frecvent în alimentaţie
5.Consumul cu moderaţie de alimente conservate prin sărare sau afumare.
6.Reducerea consumului de sare sub 6 grame / zi
7.Consumul cu moderaţie de alcool
8.Meniu cât mai variat

Evitarea infecţiilor virale
Infecţia cu HPV creşte riscul de cancer de col uterin
Crescut
Risc de cancer
de col uterin
Scăzut
Femei Femei
neinfectate infectate cu
HPV
Prevenţia secundară = screening
Identificarea precoce în stadiul subclinic (asimptomatic), când cancerul

este cel mai tratabil.
Metodă – căutarea în populaţia cu risc (screening)
Screening eficient există actualmente în cazul cancerului:

 mamar
 de col uterin
 colorectal
 de prostată
Ghid de screening - detecţia precoce a cancerului mamar,
American Cancer Society
► Mamografie – anual peste 40 ani

► Examinarea clinică a sânilor de către medic
►20 – 30 ani – la 3 ani
►peste 30 ani - anual
► Autoexaminarea sânilor de către femeile peste 20 ani – lunar
Femeile cu risc crescut (istoric familial, BRCA) – screening mai agresiv

Ghid de screening - detecţia precoce a cancerului de col uterin,
Screening-ul începe la 3 ani de la debutul vieţii sexuale dar nu mai târziu de 21 ani:
► Testul Papanicolau – anual
► Peste 30 ani şi 3 teste normale consecutive, testele se pot rări la 2- 3 ani.
► Peste 70 ani şi 3 teste normale consecutive, testele se pot opri.
După histerectomie totală cu îndepărtarea colului uterin nu se mai face

testarea, dacă nu a fost o intervenţie pentru tratarea cancerului de col
uterin.
Ghid de screening - detecţia precoce a cancerului colorectal,
Peste 50 ani, ar trebui una din următoarele:
► Testul hemoragiilor oculte din scaun – anual

► Sigmoidoscopie – la 5 ani
► Testul hemoragiilor oculte din scaun anual şi sigmoidoscopie la 5
ani*
► Irigografie – la 5 ani
► Colonoscopie – la 10 ani
* Testul combinat este de preferat
Persoanele cu risc ridicat de cancer colorectal ar trebui să urmeze un

screening mai agresiv
Ghid de screening - detecţia precoce a cancerului de prostată,
Peste 50 ani (45 ani la cei cu rude având cancer de prostată):
► PSA anual
+
► Tuşeu rectal
Prevenţia terţiară = follow-up
Identificarea precoce evoluţiei unui cancer după tratament
Metodă - supraveghere activă (follow-up sau urmărirea pacientului)

► controale la intervale regulate de timp
► ex. clinic, investigaţii paraclinice (imagistice, markeri tumorali etc.)
Se intenţionează depistarea precoce a:

 progresiei bolii
 recidivelor locale sau la distanţă
 complicaţiilor bolii sau tratamentului
► neoplazii secundare datorate radio- sau chimioterapiei
► complicaţii ale intervenţiilor chirurgicale (limfedem etc.)
Prevenţia terţiară = follow-up
Exemplu de follow up la pacientele cu cancer mamar st. I – III după

tratament multimodal:
În primii 3 ani
Anamneză, ex. clinic – la 3 luni În anii 4 - 5
Analize uzuale – la 3 luni Anamneză, ex. clinic – la 6 luni
CA15-3 – la 3 luni Analize uzuale – la 3 luni
Rx torace – la 6 luni CA15-3 – la 6 luni
Echo abdominal – la 6 luni Rx torace – la 12 luni
Ex. ginecologic – la 6 luni Echo abdominal – la 12 luni
Mamografie – la 6 luni Ex. ginecologic – la 12 luni
Scintigrafie osoasă – la nevoie Mamografie – la 12 luni
Osteodensitometrie
Din al 6-lea an
Ex. clinic, investigaţii paraclinice - anual
Cât de departe am ajuns?
Supravieţuirea la 5 ani:
1913 – 10% 2003 - 66%
Cercetarea continuă în oncologie

Diagnosticul şi stadializarea
cancerului
Simona Mihuţiu
1 Diagnosticul oncologic.
 Diagnosticul corect şi stadializarea sunt

esenţiale pentru o decizie terapeutică
corectă pentru fiecare pacient în parte.
 În oncologie diagnosticul trebuie să fie
precoce si complet.
 Diagnosticul şi stadializarea se bazează
pe criterii clinice, imagistice, de laborator
şi citologice sau/şi histopatologice.
1) Semnele clinice
 Cancerul se anunţă prin semne de alarmă
care pot fi: directe şi indirecte.
- generate de prezenţa tumorii primare,
- generate de adenopatiile regionale,
- generate de prezenţa metastazelor la
distanţă.
1. Semnele directe
- sunt cele mai sugestive şi sunt reprezentate
de palparea directă a tumorii primare, de
palparea adenopatiilor regionale şi a
metastazelor cu localizare superficială.
1) Semnele clinice
 Palparea directă a tumorii primare este posibilă pentru
prezentări superficiale: tumori mamare, testiculare, de
părţi moi sau a mucoaselor;
- pentru alte localizări, mai profunde, palparea tumorii
primare este compatibilă cu stadiile avansate.
 Adenopatiile tumorale sunt motivul cel mai frcvent de
prezentare la consultaţii; 60 - 70 % din bolnavi
prezintă adenopatii palpabile la prezentare, cu sau
fără tumoră primară palpabilă.
 Metastazele cu localizare superficială, cum ar fi, spre
exemplu, metaszazele cutanate şi de părţi moi, pot fi,
în unele cazuri, motivul consultaţie
Semn direct: melanoma malign
Semn direct: metastaze cutanate ale unui
carcinoma bronhopulmonare
Semn clinic direct: deformarea sanului prin
tumora mamara, clinic maligna, retractie
mamelonara
1) Semnele clinice
2. Semnele indirecte
- sunt mai frecvente decât cele directe, mai puţin sugestive.
 Scurgerile anormale cu aspect seros, pruriform, hemoragic, etc.,
de la nivelul mamelonului, vaginului, rectului, fose nazale, cavităţii
bucale pot fi semne clinice importante ale prezenţei unui cancer la
aceste nivele.
 Semne de compresiune sunt frecvente şi diverse, în funcţie de
regiunea anatomică interesată.
- Compresiunile mediastinale determină sindrom mediastinal,
caracterizat prin edem în pelerină, tuse iritativă, dispnee sau
disfagie.
- În tumori abdominale obstrucţiile determină tulburări de tranzit,
icter mecanic, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie, etc.,
- în funcţie de organul afectat. În tumori intracraniene semnele
clinice de compresiune conduc la apariţia sindromului de
hipertensiune intracraniană.
1) Semnele clinice
 Semnele neurologice: paralizii, nevralgii, dureri de tip sciatic, asociate
cu edemul unui membru inferior si cu tulburari urinare în tumori pelvine,
paralizii faciale sau ale globului ocular, etc., pot fi cauzate de prezenţa
unei tumori în teritoriul respectiv.
 Sindroame paraneoplazice sunt extrem de diverse, nespecifice,

caracterizîndu-se prin evoluţia sincronă cu evoluţia cancerului respectiv
- tromboflebita migratorie (cancer de prostată, pulmonar, etc.)
- degetele hipocratice (cancer bronho-pulmonar);
- modificări biochimice, hormonale, ionice.
 Semnele generale nespecifice, cum ar fi:
- scăderea in greutate nejustificată,
- febra sau subfebrilităţile fără o cauză aparentă,
- transpiraţii profuze,
- prurit,
- anorexia, etc., apar frecvent în tabloul clinic iniţial.
2) Investigaţiile imagistice
 Investigaţiile imagistice se indică progresiv, de la simplu la complex.
 Scopul primar este obiectivarea leziunilor suspectate clinic, cu scop
diagnostic, iar, subsecvent, evaluarea extensiei reale a bolii prin
investigarea specifică a anumitor zone susceptibile de a fi interesate în
cursul evoluţiei bolii, pe baza cunoştinţelor legate de istoria naturală a
fiecărei localizări neoplazice în parte, realizând astfel, stadializarea
cancerului.
1 Radiografiile
- toracice: primă orientare imagistică în cazurile cu simptomatologie
respiratorie şi de rutină, în toate cazurile diagnosticate cu cancer în alte
situsuri, pentru excluderea metastazelor pulmonare.
- Radiografiile osoase: primă procedură în tumorile osoase şi de părţi
moi şi în cazurile cu cancere în alte situsuri, dar cu simptomatologie
durerosă la nivel osos sau când fosfataza alcalină este crescută peste
valorile normale.
- Mamografia este principala metodă imagistică cu scop diagnostic al
cancerului mamar, făcând parte din triada diagnostică: clinic,
mamografie, biopsie cu histopatologie.
Carcinom bronsiolo-alveolar
cc. mamar
2. Tomografiia computerizată (TC)

- completează diagnosticul prin informaţii
legate de extensia şi invazivitatea tumorii
primare, a documentării adenopatiilor
regionale şi a metastazelor la distanţă,
- investigaţia imagistică de bază utilizată
în stadializarea bolii neoplazice.
TC torace – cc. bronho-pulmonar
3. Rezonanţa magnetică (RMI) se indică pentru
- localizări pentru care există o superioritate a
informaţiilor faţă de tomografie computerizată, cum ar
fi, spre exemplu:
 creierul,
 regiunea pelvină,
- completează informaţiile obţinute prin alte tehnici
imagistice, necesare unei indicaţii terapeutice: CH
pentru anumite localizări – de exemplu: chirurgia
tumorilor renale, chirurgia sarcoamelor osoase sau de
părţi moi, pentru documentarea raporturilor vasculare
sau chirurgia la nivelul organelor pelvine.
4. Ultrasunetele
- se utilizează de rutină
- lipsa de nocivitate şi neinvazivitatea.
- Ecografia hepatică poate orienta rapid asupra
prezenţei metastazelor hepatice, dar nu înlocuieşte
informaţiile obţinute prin tomografia computerizată; în
unele situaţii completează aceste informaţii.
- Ecografie cu substanta de contrast
- Ecografia transesofagiană este utilă în stadializarea
tumorilor esofagiene, bronşiilor principale sau traheei.
- Ecografia transvaginalâ şi cea transrectală este utilă
în stadializarea tumorilor genitale, uro-genitale sau
rectale.
5. Scintigrafia osoasă cu isotopi (cel mai utilizat – Technetiu 99) se
recomandă în cazul în care există suspiciuni clinice sau
biochimice de metastaze osoase, având avantajul unei
sensibilităţi crecute şi a evaluării întregului schelet (whole-body).
6. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), ideal combinată cu
Computer-Tomografia (PET-CT), utilizează molecule cu emisie de
pozitroni, care sunt încorporate în procesul metabolic a celulelor,
cum ar fi, spre exemplu, fluorodeoxyglucza (FDG) şi care este
preluată preferenţial de celulele metabolic active, redând, astfel,
informaţii funcţionale – nivelul de preluare FDG, realizând o
evaluare a întregului organism. La ora actuală, pentru majoritatea
localizărilor neoplazice, PET-CT este cea mai specifică şi mai
sensibilă metodă de stadializare.
3) Explorari endoscopice
1.3 Examinarile endoscopice permit explorarea vizuala a unei
cavitati, naturale sau nu, prin intermediul unui tub optic dotat cu un
sistem de iluminare numit endoscop. Numeroase organe pot
beneficia de un studiu endoscopic:
- esofagul, colonul, rectul, traheea, bronhiile, stomacul, căile
biliare, căile aeriene superioare, uretra, vezica, ureterele,
cavitateaperitoneală, uterul, etc.
Endoscopia diagnostică permite examinarea directă şi facilitează
biopsia, cu obţinerea subsecventă a probei histopatologice.
Endoscopia poate avea şi utilitate operatorie, permiţând efectuarea
unor intervenţii chirurgicale fără deschiderea peretilor, pentru
tratarea anumitor boli care, altădată, necesitau o cale chirurgicală
clasică, cum ar fi, spre exemplu, ablaţia tumorilor de vezică urinară
sau a polipilor digestivi.
endoscopie
Aspectul endoscopic al unui
carcinom gastric
4) Laborator
 Analizele de laborator
- indicii privind localizarea tumorii primare sau a metastazelor
- indicii legate de reactivitatea bolnavului.
 De rutină, se recomandă efectuarea hemoleucogramei.
- Pancitopenia la prezentare poate fi expresia invaziei medulo-
osoase.
- Fosfataza alcalină crecută indică posibilitatea existenţei
metastazelor osoase, iar când se asociază cu creşterea gama-
GT sau/şi TGO, TGP, indică posibilitatea existenţei metastazelor
hepatice.
- Calciul seric elevat apare în metastaze osteolitice masive sau în
sindrome paraneoplazice.
- Creatinina şi ureea pot creşte în tumori pelvine, cu obstrucţia
tractului urinar.
5) Markerii tumorali
 Markerii tumorali sunt proteine asociate procesului malign. Extrem de utili în
evaluarea răspunsului terapeutic, a evoluţiei bolii, sunt doar orientativi pentru
diagnostic, majoritatea nefiind specifici.
 Excepţiile în care markerii tumorali sunt utili în diagnostic sunt:
- tireoglobulina în cancerul tiroidian folicular;
- calcitonina în cancerul tiroidian medular;
- alpha-feto-proteina (AFP) în hepatocarcinom; AFP,
- beta-human-chorionic gonadotrophina (beta-hCG) şi LDH pentru tumorile
testiculare.
 PSA (antigenul prostată specific) este specific de organ, nu de malignitate;
totuşi, valorile crescute obligă la investigaţii de depistare, motiv pentru care a
crescut utilizarea sa în screeningul cancerului de prostată, iar valorile mult
augmentate se asociază cu cancerul prostatic avansat.
 Alţi markeri, cum ar fi:
- CA-15.3 pentru cancerul mamar,
- CA-19.9 pentru cancere pancreatice,
- ACE pentru cancerele digestive,
- CA-125 pentru cancerele ovariene, sunt nespecifici, cu utilitate în
aprecierea răspunsului terapeutic şi a evoluţiei bolii, cu care prezintă
corelaţie.
6) HP, citologie, IHC
Histopatologia şi citologia
- singurele metode de confirmare a malignităţii.
 Examenul citologic detectează celulele maligne din lichidul
aspirat sau din aspiratul obţinut de la nivel tumoral prin aspiraţie
cu ac fin. El nu precizează, însă, detalii privind tipul histopatologic.
 Examenul histologic poate fi făcut pe prelevări de specimene
tumorale mai mari, obţinute prin biopse Trucutt, biopsie
incizională, biopsie excizională. Examenul histopatologic
furnizează detalii multiple privind tipul histopatologic,
agresivitatea tumorii (exemplu: gradingul tumoral) şi permite
efectuarea imunohistochimiei, care detaliază informaţiile
prognostice cu utilitate terapeutică (exemplu: receptorii hormonali
şi Her 2 în cancerul mamar, CD 20 în limfoame,etc.) şi a testelor
genetice pentru detectarea unor mutaţii specifice.
Ex. HP
2 Stadializarea cancerului
 Stadializarea = procesul de stabilire a extinderii

anatomice cu includerea bolnavului într-un grup,
pentru care tratamentul si prognosticul sunt similare.
Stadializarea initială, pre-terapeutică, clinică sau post-
chirurgicală, odată stabilită, nu se mai modifică pe
parcurs, indiferent de evolutia bolii.
 În sistemul TNM, utilizat pentru stadializare,
descrierea extensiei anatonice a bolii se bazeaza pe
evaluarea a celor trei categorii:
 T = extensia tumorii primare
- criterii de stabilire: dimensiune, extinderea în
suprafaţă, profunzimea invaziei, numărul structurilor
învecinate
 N = absenţa sau prezenţa si extensia

metastazelor ganglionare limfatice regionale
- criterii de stabilire: dimensiune, număr,
consistenţă, mobilitate, topografie, distribuţie
 M = absenţa sau prezenţa metastazelor la
distanţă
- criterii de stabilire: prezenţa sau absenţa
metastazelor la distanţă de tumora primară,
localizarea şi numărul metastazelor.
 Reguli generale:
1.Toate cazurile trebuiesc confirmate histopatologic.
2. Fiecare localizare poate avea două tipuri de clasificări, în funcţie
de metoda de efectuare:
 a. clasificare clinică (pre-terapeutică): este neinvazivă, se
bazează pe evaluări preterapeutice: examinare clinică, examinări
de laborator, imagistice. (cTNM)
 b. clasificare anatomopatologică (post-chirurgicală): se
bazează pe evaluări efectuate în cursul procedurilor chirurgicale,
bazate pe rezultat histo-patologic post-chirurgical, în asociere cu
evaluările imagistice, de laborator. (pTNM)
3. Prin consens, pentru majoritatea localizărilor neoplazice, se
stabilesc următoarele diviziuni, iar pentru unele localizări, există
şi subdiviziuni:
 Stadiul 0: carcinom in situ
 Stadiul I : tumoră mică, fără adenopatii –
cancer localizat, incipient
 Stadiul II: tumoră extinsă local, cu metastaze
limfatice regionale incipiente – cancer local
avansat
 Stadiul III: tumoră extinsă local şi cu
metastaze limfatice regionale volumionoase –
tumoare extinsă loco-regional
 Stadiul IV: metastază la distanţă – extensie
sistemică
4. Gradul histopatologic (G):
- Gx = gradul de diferentiere nu poate fi evaluat
- G1= bine diferentiat
- G2 = moderat diferentiat
- G3 = slab diferentiat
- G4 = nediferentiat
 Stadializarea cancerului este etapa finală a diagnosticului,
importantă în :
- stabilirea prognosticului,
- alegerea tratamentului corect,
- stabilirea unui limbaj comun în comunicarea şi evaluarea
comparativă a rezultatelor terapeutice în practica oncologică,
precum şi în cercetarea clinică.
 IP – scala Zubrod
 0 = capabil sa desfasoare activitate normala, fara nici
o restrictie
 1 = restrictie in activitati fizice grele, capabil de a
desfasura activitati fizice usoare si sedentare
 2 = capabil de autoingrijire, incapabil de a desfasura
activitati fizice lucratoare, sub 50 % din timp il petrece
in pat
 3 = capaboil de activitati usoare de autoingrijire, peste
50 % din timp il petrece in pat
 4 = incapabil de autoingrijire si de efectuare a igienei
personale, cu repaus la pat toata ziua
IP - Scala Karnovsky
100 – fără semne de boală

90 - capabil de activitate fizică normală: semne sau simptome minime de
boală
80 – activitate fizică normală desfăşurată cu efortş semne şi simptome de
boală prezente
70 – capabil de autoîngrijire, incapabil de activitate normală
60 – solicită ajutor ocazional ; capabil de igienă personală
50 – solicită ajutor considerabil şi îngrijire medicală frecvent
40 – incapabil de autoîngrijire ; necesită asistenţă medicală continuă
30 – stare generală profund alterată, necesită spitalizare, necesită tratament
suportiv
20 – stare generală profund alterată, necesită spitalizare şi tratament
suportiv
10 – muribund
0 – deces
TRATAMENTUL ONCOLOGIC
1 ) TRAT LOCAL:
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA
2) TRAT SISTEMIC:
CHIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA
TERAAPIE MOLECULARĂ TARGETATĂ
IMUNOTERAPIA
Principii de tratament
Tratament multimodal
• Tratamentul oncologic a constat, mult timp, în
tratament chirurgical exclusiv, reflectând o idee
mecanicistă, conform căreia, îndepărtarea tumorii
primare şi a lanţurilor ganglionare regionale ar fi
condiţia suficientă care aduce vindecarea.
• În fapt, acest principiu a fost urmarea lipsei de

cunoştinţe oncologice privitoare la:
- cancerogeneză
- istoria naturală a bolilor neoplazice
- resursele şi rezultatele altor tipuri de tratamente
oncologice.
Principii de tratament
Tratament multimodal
• Numărul pacienţilor vindecaţi prin chirurgie
exclusiv - maxim 30 % din cazuri – cazurile
localizate incipiente.
• Chiar şi pentru multe din aceste cancere incipiente
pot exista:
- factori de risc pentru reşuta la distanţa →
tratament sistemic
- factori de risc pentru recidiva locală → asocierea
altui tratament local pentru „sterilizarea” patului
tumoral (radioterapia)
Clasificarea tratamentelor
oncologice
• Din punctul de vedere al scopului
– Curativ: scopul este vindecarea→tratamente mai
agresive
– Paliativ: scopul este cuparea simptomelor care
afectează calitatea vieţii → tratamentul mai puţin
agresiv + toxicitate minimă
• Din punctul de vedere al momentului includerii unui tip

de tratament sistemic
- tratament neoadjuvant
- tratament adjuvant
- tratament concomitent
Aprecierea RO la tratament
Răspuns obiectiv RECIST OMS
RC (răspuns complet) Dispariţia tuturor leziunilor Dispariţia tuturor leziunilor
RP (răspuns parţial) Scăderea cu ≥ 30 % a sumei Scăderea cu ≥ 50 % a sumei

diametrelor maxime a tuturor diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă, fără apariţia de leziunilor ţintă, fără apariţia de
leziuni noi leziuni noi
BP (boală progresivă) Creşterea cu ≥ 20 % a sumei Creşterea cu ≥ 25 % a sumei

diametrelor maxime a tuturor diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă sau apariţia de leziunilor ţintă sau apariţia de
leziuni noi leziuni noi
BS (boală staţionară) Scăderea cu < 30 % sau creşterea Scăderea cu < 50 % sau creşterea
cu < 20 % a sumei diametrelor cu < 25 % a sumei diametrelor
maxime a tuturor leziunilor ţintă maxime a tuturor leziunilor ţintă
sau leziuni nemodificate, fără sau leziuni nemodificate, fără
apariţia de leziuni noi apariţia de leziuni noi
Tratamentul local
Chirurgia
• Discuţia multidisciplinară prechirurgicală
• Cu excepţia situaţiilor de urgenţă, intervenţia
chirurgicală ar trebui planificată în cadrul
protocolului terapeutic
• O intervenţie chirurgicală iniţială defectuoasă
nu poate fi niciodată corectată, nici cu cea
mai bună radioterapie sau cu cea mai
îndrăzneaţă chimioterapie
• Cunoaşterea preoperatorie a histologiei
tumorii
• Prognostic superior dacă operaţia a fost
efectuată de un specialist în chirurgie
Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
1. Diagnostic şi stadializare
1.1 Diagnostic
a) recoltarea îesuturilor necesare examenului histo-patologic
• Puncţie aspirativă
Avantaj:
- rezultat în timp scurt.
Dezavantaj:
- nu oferă date prognostice histologice, permiţând doar diagnosticul de
malignitate, fără alte informaţii.
• Biopsia
Avantaj:
- confirmarea malignităţii + Informatii histologice (tip histologic, grad de
malignitate, margini de rezecţie)
- constituie baza unor examinări imunohistochimice şi genetice subsecvente
OBSERVATIE: Biopsia este indicată în prezenţa oricărei leziuni tumorale, chiar
şi în situaţiile leziunilor metastatice ale unor cancere diagnosticate anterior
- Heterogenicitatea tumorală
- noi leziuni genomice, noi mutaţii
b) inventarierea leziunilor → chirurgul trebuie să deţină cunoştinţe privind
Tratamentul local
Chirurgia
Indicaţii generale
1.2 Stadializare patologică, pTNM
Necesar:
- piesă de rezecţie tumorală cât mai completă
- număr adecvat de ganglioni
– limfadenectomie: în cancerul mamar – numărul
de ganglioni invadaţi fiind cel mai important
indicator prognostic, cu relevanţă în conduita
terapeutică
– ganglion santinelă – evaluarea primului ganglion
dintr-o regiune de drenaj al unui organ care este
sediul unei tumori;
- inventarierea şi recoltarea de biopsii
multiple, standardizat – ex: cancerele
ovariene sau în cancerul de endometru.
Tratamentul local
2. Tratament chirurgical
• 2.1 Chirurgia curativă:
- îndepărtarea tumorii
- îndepărtarea extensiilor loco-regionale macroscopice
- rol terapeutic – evidarea ganglionilor cu semne clinice de
invazie
- rol: prognostic)
a) Clasică
b) Conservatoare
• 2.2 Chirurgia de urgenţă
• 2.3 Chirurgia paliativă în stadii avansate
- Durerea
- Fistulele
- Obstrucţiile
- Necroza tumorală
- Hemoragii
• 2.4 Chirurgia de citoreducţie (debulking surgery): îndepărtarea unui
volum tumoral important, cu scopul facilitării acţiunii altor metode
Tratamentul local
• 2.5 Chirurgia metastazelor
Conditii:
- metastază unică +
- un singur site metastatic +
- metastaza abordabilă +
- şansa unei rezecţii complete +
- starea generală buna (IP) +
- un control al bolii la nivel loco-regional +
- intervenţia este încadrată într-o strategie de abordare multidisciplinară, cu o
ameliorare a supravieţuirii şi/sau a calităţii vieţii.
a) Metastazele hepatice: cancerul colo-rectal (S5 = 25 %)
- Operabili (+ trat. sistemic “adjuvant”)
- Potenţial operabil (+ trat. sistemic “neoadjuvant”)
- Inoperabili : +/- crioterapia, ablaţia prin radiofrecvenţă, alcoolizarea, utilizarea
tehnicii Lasser.
b) Metastazele cerebrale: rol diagnostic, paliativ – reducere a HIC, intentie curativa
doar pentru pacienţi selectaţi, cu metastază unică,
c) Metastazele pulmonare
d) Metastazele osoase:ortopedie → paliativ / fracturi pe os patologic
e) Metastazele pleurale, pericardice şi ascita malignă: pleurectomie (în
Tratamentul local
• 2.4 Chirurgia hormonală
- ablaţia unei glande endocrine a cărei secreţie este cunoscută a
favoriza dezvoltarea tumorii, cu efect rapid şi sigur.
- in practică este vorba numai despre două localizări: tumorile
mamare şi de prostată
- pentru a evita traumele psihologice şi a crea posibilitatea unei ablaţii
temporale, alegerea ablaţiei chimică, obţinând rezultate identice, dar
cu costuri mult mai mari.
• 2.5 Chirurgia reconstructivă
- corectarea deficitelor funcţionale sau estetice determinate de
chirurgia excizională a leziunilor maligne.
- Ex: reconstrucţia după chirurgia extinsă a capului şi gâtului;
reconstrucţia după mastectomia radicală
• 2.6 Chirurgia profilactică
- indicaţii: stări precanceroase, leziuni precursoare cancerului:
neoplazia cervicală intraepitelială; hiperplazia atipică epitelială
mamară, în prezenţa mutaţiilor BRCA1 sau BRCA2; polipoza
colonică familială; esofagul Barrett; criptorhidia.
Tratamentul local - Radioterapia-principii
• 1 Definiţia radioterapiei
Radioterapia = tratamentul oncologic efectuat cu radiaţii
ionizante.
• 2. Istoric
Metodă terapeutică > un secol, s-a dezvoltat în ultimii 30 de
ani, datorită progreselor din domeniile:
- fizica radiaţiilor
- radiobiologia
- oncologia clinică
• 3 Clasificarea radiaţiilor ionizante
a) electromagnetice după modul de producere:
- radiaţii cu fotoni sau raze X care se utilizează în
radiodiagnostic şi în radioterapie
- radiaţii gamma, care sunt emise de elemente radioactive:
- naturale ( Radiu, Radon , Poloniu)
Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 4. Indicatii
• Radioterapia - parte componentă a tratamentului oncologic activ.
• Peste 50% din pacienţii oncologici vor beneficia de acest tratament
în timpul bolii.
• Radioterapia este, ca şi chirurgia, un tratament local.
1) RTE curativă – în stadii incipiente, pre- si/sau post- operator →

doza administrată = cea mai mare doză tolerată, cu scopul
maximizării efectului terapeutic, acceptând unele efecte secundare.
2) RTE paliativa – în stadiile avansate si metastatice: controlul

simptomelor: (administrare antialgică, decompresivă, hemostaticâ
→ se evită, prin doza totală mai redusă şi tip de fracţionare, efecte
secundare acute intense sau prelungite; efectele secundare tardive
fiind, pentru majoritatea cazurilor, fără relevanţă în contextul
duratei scurte de viaţă
• 5. Tipuri de radioterapie (în raport cu poziţia sursei faţă de
volumul iradiat)
1) radioterapie externă – /teleterapie
– la care sursa de producere a radiaţiilor ionizante este la distanţă
de volumul tumoral iradiat.
– tratament cu raze X de energie scăzută (60 – 300W) este recomandat
pentru tumorile superficiale
– Cobaltoterapie – este un tip de radioterapie de megavoltaj, care
utilizează o sursă de Cobalt. Co60 emite radiaţii gamma la energii de
aproximativ 125 MeV
– Acceleratorii liniari – este un tip de radioterapie de megavoltaj, în care se
obţine o acceleraţie a electronilor capabilă să aibe ca rezultat o energie
de 4 – 20 MeV. Terapiile de megavoltaj sunt destinate tratamentului
tumorilor profunde.
– Electronoterapie – se recomandă tratamentului tumorilor superficial
2) brahiterapie/curieterapie
– la care sursa este în contact cu volumul tumoral iradiat.
• Planul de iradiere necesită parcurgerea unor etape

obligatorii:
- simularea: stabilirea volumului de iradiat ,
delimitarea,/imobilizarea cu ajutorul mijloacelor de
contenţie , reproductibilitatea, verificarea la aparatul
simulator /cu raze X.
- dozimetria: în funcţie de localizarea tumorii şi
organelor la risc din jurul acesteia , cu ajutorul softului ,
aparaturii /calculator/theraplan şi al fizicienilor.
- efectuarea iradierii propriu-zise, cu ajutorul
asistentelor de la aparatul de iradiere, concomitent cu
verificarea câmpului de iradiere.
• 6. Mecanism de acţiune
Efectele radioterapiei la nivel tisular sunt mediate în
general de unul din următoarele mecanisme:
- pierderea celulelor funcţionale mature prin apoptoză

- pierderea capacităţii de proliferare celulară
• Aceste efecte sunt doză – dependente

(efectul creste în paralel cu creşterea dozei), deşi există o
mare diferenţă în responsivitate (radiosensibilitate), în
funcţie de tipul tisular (ex: limfocitele şi celulele germinale =
foarte sensibile vs celulele epiteliale = moderat sensibile vs
ţesutul conjunctiv = rezistent).
• 7 Efectele adverse post-radioterapie
Majoritatea sunt determinate de distrugerea celulară
1) Efectele acute
- apar în timpul iradierii şi au o durată de maxim 8 săptămâni
- Capacitatea de refacere a ţesuturilor după radioterapie depinde de
depleţie al celulelor stem.
- Reducerea dozei în contextul unor reacţii acute severe, conduce la
o depleţie mai redusă a celulelor stem, care determină repopularea
ţesutului lezat.
- severitatea lor fiind dependentă de doza de radiaţii administrată, de
etalare ţi de fracţionare
a) cutanate: mucozită, eritem, descuamări, ulceraţii;

b) gastro-intestinale: diareea
c) toxicitatea medulo-osoasă
2) Efectele subacute - apar după câteva luni, de obicei tranzitorii, cum ar
fi sindromul Lhermitte’s
3) Efectele tardive apar predominant în ţesuturile lent proliferative

- devin clinic manifeste după o perioadă mai lungă de timp, ani sau
zeci de ani
- permanente.
- Instalarea efectelor tardive depinde de doza totală administrată şi de
doza pe fracţie.
a) pneumonite radice (tuse seacă, dispnee, usual responsive la

corticterapie, fibroze ireversibile (instalate usual la peste 6 – 12 luni
post-iradiere);
b) Cardiace: pericardite (primele 6 – 24 luni); cardiomiopatii, instalate
după minim 2 ani (insuficienţe cardiace şi tulburări de conducere sau
de ritm)
c) renale, cu nefropatii post-radice
d) hepatice – hepatopatii cornice
e) nervoase – demielinizări la nivel cerebral (somnolenţă) şi la nivelul
8. Aparatura utilizată
în radioterapia
externă
(în funcţie de sursa de energie)
• Cobaltoterapie
• Acceleratoare liniare
• Terapie cu particule
Tratament sistemic –
Chimioterapia
• Def: trat sistemic ce se bazeaza pe utilizarea
unor subst , fara specificitate absoluta asupra
celulei canceroase, care interfereaza cu
metabolismul celular
• 1942 = primul citostatic : azot iperita

Clasificarea chimioterapiei
I) Clasificarea citostaticelor in functie de actiunea
in ciclul celular
1) Ciclonespecifice - act in toate fazele ciclului celular,
inclusiv Go
ex derivati de platina, antracicline
2) Fazospecifice - act intr-o anume faza a ciclului
celular
ex asparaginaza in faza G1
antimetaboliti, irinotecan in faza S
bleomicina in G2
antimicrotubuli in faza M
3) Ciclospecifice - act in toate fazele ciclului celular,
exceptie G0
ex alchilanti, 5 fluorouracil (5 FU)
Clasificarea chimioterapiei
II) Clasificarea citostaticelor in functie de mecanismul de
actiune
1. ANTIMETABOLITI = analogi ca struct cu metabolitii implicati
in sinteza ADN si ARN, mecanism competitiv
a) Analogi purinici: fludarabina, 6 tio-guanina, 6
mercaptopurina
b) Analogi adenozinici : cladribina, pentostatin
c) Analogi pirimidinici: 5 Fu, uracil – tegafur, citarabina,
gemcitabina
d) Antifolati: metotrexat, pemetrexed
2. DERIVATI DE PLATINA = form leg covalente cu compusi
nucleofilici
a) cisplatin
b) carboplatin
c) oxaliplatin
3) ALCHILANTI = formeaza leg covalente cu
bazele ADN, ducand la lezarea acestuia
a) derivati nitrogen mustard:
ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina,
clorambucil, melfalan, estramustin,
b) nitroz-uree : CCNU, BCNU, fotemustin
c) alti alchilanti: dacarbazina, procarbazina,
temozolomida, hexametilmelanina
4) ANTIBIOTICE ANTITUMORALE = se
intercaleaza intre bazele perechi ale ADN, impiedica
replicarea ADN, formeaza radicali liberi de oxigen,
act antitopoizomerazica (antracicline)
a) antibiotice antitumorale:
- antracicline (doxorubicina, epidoxorubicina
= farmorubicin, doxorubicină lipozomală idarubicin,
daunorubicin)
- bleomicina
- actinomicina D
- mitomicina C
b) antracendione: mitoxantrona
5) PRODUSI VEGETALI
a) antimitotice = act asupra microtubuli fusului de
diviziune
- alcaloizi de vinca (vincristin, vinblastin,
vinorelbina = navelbină, vindezin)
- taxani: Paclitaxel, Docetaxel
b) antitopoizomeraze = lipsa de configurare
spatiala a ADN
- antitopoizomeraza I : campthotecin (irinotecan) ,
topotecan (hycamptin)
- antitopoizomeraza II: etopozid, tenipozid
6) ENZIME: L- asparaginaza
7) POLIANIONI: Suramina
8) ARSENICALE
Indicatiile Chimioterapiei
Intentia de tratament
1. Paliativa: pt stadii avansate, metastatice, cu scopul
prelungirii SV/SFB sau ameliorarea QL
2. Curativa: adj, neoadj, concomitent – stadii non metastatice,
acolo unde exista o șansă de curabilitate
Pozitia in cadrul tratamentului multimodal (pentru
tratamentul cu intenție curativă)
1. Neoadjuvanta: - pt tumori chimiosensibile
- facilitarea trat local: operabilitatea / tratament CH
conservator
- eradicarea micrometastazelor → scop: ↑SV, SFB, SFM
2. Adjuvanta:
- eradicarea micrometastazelor la distanta → scop: ↑SV,
SFB, SFM
3. Concomitenta cu radioterapia:
- radiosensibilizare (efect sinergic) → scop: ↑ control local
Contraindicatiile chimioterapiei
- deriva din toxicitatea chimioterapiei
1) IP=3; 4
2) Lipsa de complianta
3) Insuficiente organice severe
Obs: Varsta per se nu e o contraindicatie
Doza si ritmul de administrare
- doza maxima compatibila cu SV
- intre doza si raspuns terapeutic: corelatie directa
- ↓dozei cu > 15% poate compromite efect terapeutic
- intensitatea dozei = doza/mp/saptamana
- doza si ritm se stabilesc in trialuri clinice anterioare
- ritm 21 zile, lunar, bilunar, saptamanal, zilnic (pt
citostatice orale)
Administrare
Modalitati de administrare:
- Po
- Piv
- Intra cavitar
- Sc
- Local
MCT vs PCT
Alegerea schemei:
- Efect antitumoral: demonstrat pt fiecare tip de tumora in parte - evidence
based
- volumul si cinetica tumorala
- istoria bolii
- rezistenta tumorala la drog
- Temporara: sanctuare farmacologice, volum tumoral mare
- Permanenta
a) intrinseca – intr-o tu de 1 cm: minim o clona rezistenta la drog
b) secundara
Mecanisme de rezistenta:
- genetice: MDR1 , MRP, LRP, alterarea procesului de
apoptoza celulara (p53, bcl-2, bcl-XL, bcl-XS)
- alterarea topoizomerazei II
- capacitate de reparare crescuta a lez ADN
- nivel crescut al enzimelor de detoxifiereintracelulara
- efect sinergic antitumoral al combinatiei
- toxicitate cu spectru diferit al citostaticelor din
schema rspectiva
Toxicitatea chimioterapiei
1. Acuta
1) hematologica: pancitopenie, leucopenie, granulocitopenie, anemie,
trombocitopenie
Obs: este cea mai severa toxicitate, apare in nadir (aproximativ a- 10-16 zi a intervalului
dintre 2 cicluri de PCT)
Sunt reversibile
LEUCOPENIA și NEUTROPENIA
a) Tratament
• cea mai redutabilă toxicitate post-chimioterapie – risc de deces pentru toxicitate grd
IV, neutropenia febrilă dacă nu se instituie tratament Antibiotic cu spectru larg in
primele 24 de ore (Cefalosporine de gen III / IV / V) + aminoglicozid
• Factori de creștere leucocitară – Filgrastim (deși este discutabil impactul acestora în
nadir) – adm s.c 1 f /zi, pana la creșterea nr de leucocite la peste 10000
• Nr leucocite peste 3000 – se poate administra ciclul următor de chimioterapie
• Nr neutrofile peste 1500 – se poate administra ciclul următor de chimioterapie
• Întârzierile în administrarea chimioterapiei dacă nu sunt atinse aceste valori înainte de
administrarea ciclului următor de chimioterapie, dar scade eficiența
b) Profilaxie
- Factori de creștere leucocitară: Filgrastim 1 f/ zi 10 zile (durata discutabila) 1 f / zi,
Pegfilgrastim 1 f unica – se recomandă la 24 de ore după administrarea unor scheme
de chimioterapie cu risc crescut de neutropenie (peste 20 %) = profilaxie primară sau
pacienților care au dezvoltat neutropenie severă (grd III sau IV la ciclurile anterioare)
= profilaxie secundară
- Scăderea dozelor chimioterapiei poate scădea riscul, dar compromite efectul
terapeutic. Nu se recomandă scăderea dozelor peste 15 % din doză calculată
ANEMIA
- Valoarea Hbg minimă pentru administrarea chimioterapiei este 9!
- Cu cât valoarea Hbg este mai mare, cu atât eficiența RT și PCT este mai bună și
calitatea vieții este mai bună (astenia și fatigabilitatea dată de anemie compromit
calitatea vieții)
- Cauza este acțiunea citostaticului asupra măduvei osoase hematogenă
- Este o toxicitate reversibilă
a) Tratament
- Transfuzii CER, sânge
- Ne asigurăm că anemia nu este feriprivă (se administrează preparate de Fe:
Venofer, Ferinject)
b) Profilaxia
- Factori de creștere eritrocitară: epoetina alfa, beta, delta – evaluare cost-beneficiu
TROMBOCITOPENIA
- Nivelul trombocitelor care să permită administrarea ciclului următor în siguranță
este de 100000!
a) Tratament:
- Transfuzii de Masă trombocitară la valori sub 25000
b) Profilaxie:
- Factori de creștere trombocitară – încă n-au stabilitate (sunt studii clinice
actuale în desfășurare)
Chimioterapia
Efecte secundare post-citostatice
severitate Leucocite granulocite trombocite Hbg
Grad 0 ≥ 4000 ≥ 2000 ≥ 100000 ≥12
Grad 1 3000 – 4000 1500 - 2000 75000 -100000 9.5 - 12
Grad 3 2000 - 3000 1000 - 1500 50000 - 75000 8 - 9.5
Grad 4 < 1000 < 500 < 25000 < 6.5

2) digestiva: greturi, varsaturi, diaree, constipatie,
mucozita, ileus paralitic
EMEZA
– este toxicitatea cea mai temută pentru pacient
- sunt cele mai frecvente, apar uzual in primele 2-3 zile dupa chimioterapie;
exista si emeză tardivă si psiho-indusa
- Tratament anti-emetice – profilaxie antiemetică pentru citostaticele înalt
emetogene si mediu hematogene
• anti-serotonin (iv, oral), : Ondansetron, Granisetron, Palonosetron
• anti-P: aprepitant (Emend), in combinatie cu CS (Medrol sau
Dexametazona) și anti-serotoninergice
• Diazepam, alprazolam pt emeza psiho-indusa
DIAREE
Anti-diareice:
• Loperamid (Imodium) – pentru citostaticele la care diarea apare
frecvent, se dă profilactic, hidratare adecvată, săruri de hidratare
CONSTIPAȚIA
• Laxative: (ex: lactuloza)
MUCOZITA
- badijonaje orale, sucralfat,
- alimentație de protecție,
- se asociază frecvent cu neutropenie! (se verifică nivelul acestora)
- se asociază frecvent cu infectii fungice (tratament cu Flucovim)
ILEUS PARALITIC – motilium, mișcare, CH
TOXICITATEA HEPATICĂ
- se verifică înainte de fiecare ciclu de chimioterapie transaminazele serice
- Protectoare hepatice, cresterea intervalului intre administrari
3) renala:
- V.U.: cistită hemoragică – Ifosfamidă, Ciclofosfamida HD,
- RENALĂ: insuficienta tubulo-renală – Cisplatin – necesită hidratare
adecvată, perfuzii cu administrare lentă și dizolvare în cantitate mare de
ser fiziologic
4) cardiaca:
- Toți pacienții sunt evaluați pre-terapeutic și pe parcurs
- miocardiopatii, insuficiență cardiacă prin vacuolizarea
endocitelor și a miocitelor cardiace - antraciclinele – nu
se administrează dacă FEVS este sub 50 % / Eco cord
- Ischemie – 5-FU,
- tulburari de ritm – taxanii
- HTA – Cisplatinul necesită dizolvarea în cantitate mare
de s.f.!
5) Cutanata și fanere:
- alopecie (ex: antraciclinele),
- melanodermie (ex: Bleomicina)
- Hiperkeratoza palmo-plantară, fisuri unghiale (ex:
Capecitabina)
6) neurologica:
- neuro-senzorială (ex: Cisplaatinul - surditate)
- Neuropatii periferice (ex: Taxanii, Cisplatin, Oxaliplatina)
- Disestezie, spasm esofagian și laringo-traheal -
Oxaliplatin
7) pulmonara:
- fibroza pulmonară (ex: Bleomicină)
8) gonadica: amenoree chimio-indusă
9) locala, la loc de injectare: necroza
10) generale: alergii, febra, astenie
2. Cronice
1) al 2-lea cancer
2) sterilitate, malformatii
3) depresie imunologica
Perspectivele chimioterapiei
1) Infrangerea mecanismelor de rezistenta
2) Sinteza noi compusi
3) Scaderea toxicitatii
HORMONOTERAPIA
Indicatii: trat sistemic al tum hormonodependente→cc mamar,
cc prostatic, cc endometru, cc tiroidian
Tipuri:
I) HT ablativa
- Indicații: cc mamar și cc prostată
- Tipuri: CH (ovarectomie, orhiectomie), RT, HT-chimică (inh LH-RH,
Zoladex, Dipherelin)
I) HT aditiva
1) antiestrogeni: cc mamar TAMOXIFEN, FUVESTRANT (Faslodex)
2) antiandrogeni: cc prostata FLUTAMIDA, CASODEX
3) progestative: cc mamar, endometru sau ca stimulant al apetitului la
pacienti casectici: MEDROXIPROGESTERON, MEGESTROL
4) Inh ai aromatazei cc mamar in postmenopauza
- nesteroidieni : aminoglutetimid, fadrozol, anastrozol (Arimidex),
letrozol (Femara)
- steroidieni : formestan, exemestan (Aromasin)
HORMONOTERAPIA
III) HT frenatorie:
- hormoni tiroidieni post tiroidectomie
- octreotide in tu neuroendocrine
IV) Corticoterapie
- curativa in leucemii, limfoame, in asociere cu PCT
- paliativa in metastaze cerebrale cu HIC, SCVCS, stari
terminale ca efect anabolic, anti-emetic
AE mai frecvente ale tratamentului HT
- Modificări endocrine:
- anti-estrogeni: bufeuri, uscăciunea cutanată,
vaginală, rărirea părului,creștere în greutate, dislipidemie,
fenomene de defeminizare, scăderea libidoului
- anti-androgenice: fenomene de feminizare,
ginecomastie, bufeuri, pierderea pilozității cutanate,
modificări ale libidoului și funcției sexuale
- Tromboze venoase, T-E
- HTA
- Toxicități hepatice
- Gastralgii, hemoragii digestive, perforații intestinale (CS)
- Edeme (CS)
- Modificări electrolitice (CS – sindrom Cushing)
Terapia molecular tintita
a) Inhibitori ai proliferării:
1. Inhibitori ai FC si/sau FC-R
1.1 Blocarea EGFR (Her – 1)
• Din punct de vedere structural, receptorul
prezintă:
◊ domeniu de fixare, extracelular
◊ porţiune transmembranară
◊ domeniul TK (tirozinkinazic), pe partea internă a
membranei
◊ capăt carboxilic
Inhibarea EGFR
1) prin anticorpi moleculari: se fixează pe porţiunea
extracelulară a receptorului
• Cetuximab (Erbitux)
Utilitatea clinică:
- cancerul colo-rectal metastatic, în linia 1 şi 2, în asociere cu chimioterapia:
în linia 2 (+ FOLFOX4 → ↑SFP (studiul EXPLORE); efectul depinde de
statusul mutaţional al genei K-ras, N-ras, H-ras eficienţa fiind demonstrată
în tipul sălbatic (wild-type), nu şi în tipul care prezintă mutaţii
- cancerul scuoamos al sferei ORL metastatice, în monoterapie sau loco –
regional avansate, concomitent cu radioterapia
- cancerele bronho-pulmonare metastatice.
Toxicitatea:
- rush-ul tegumentar, acneiform (90% din cazuri), un surogat clinic
pentru răspunsul terapeutic.
- digestive (greţuri, vărsături, dureri abdominale), astenie.
- Rare: reacţiile obstructive ale căilor aeriene sau stopul cardiac.
• Pamitumumab (Vectibix)
Utilitate clinică: cancerul colo-rectal metastatic, în linia 1 si 2 (aceleași
indicații ca și pentru Cetuximab
2) prin inhibitori cu molecule mici, tirozin – kinazice: se fixează
pe porţiunea intracelulară a receptorului
• Erlotinib (Tarceva)
Utilitate clinica:
- adenocarcinoamele bronho-pulmonare cu mutaţii EGFR
(în monoterapie, în linia 1; ca tratament de întreţinere în adenocarcinoamele cu
boală staţionară după tratamentul chimioterapic standard, linia 2) → ↑S 1: 45 %
(studiile BR-21 şi Perez)
- adenocarcinoamele pancreatic metastatice + Gemcitabina, → ↑S 1cu 7% şi ↑
RO cu 10% (studiile NCIC - CTG).
Toxicitatea
- cutanată – rush-ul tegumentar, eritrodisestezia palmo-plantară
- diareea
 Gefitinib (Iressa)
Utilitate clinica
- adenocarcinoamele bronhopulmonare metastatice, cu mutaţii EGFR, în linia
1 → ↑S 1 = 25% - 35% (studiile Ideal 1 si Ideal 2)
- toxicitatea – ceva mai redusă
• Afatinib - ~ aceleasi indicatii (ceva mai bun pe anumite mut EGFR)
• Osimertinib
- Indicații – adenocarcinom bronho-pulmonar metastatic, EGFR mut. + T790M
(mutație de rezistență) – in linia 1 (cel mai bun PFS) sau in linia 2 (dupa progresie la
Erlotinib, Gefitinib, Afatinib)
• Toxicitate – ~ similară
1.2 Blocarea Her 2/ neu
1) prin anticorpi moleculari
• Trastuzumab (Herceptin)
Utilitate clinica:
- cancere mamare: HER2 + : tratamentul adjuvant, neoadjuvant şi în
tratamentul cancerelor mamare metastatice, HER2 +. O altă indicaţie este
- cancerul gastric metastatic HER2 +
- bronho-pulmonare HER2 + si ovariene HER2 + (studii)
Toxicitatea
- cardiomiopatia → monitorizare cardiologică (examen clinic, EKG, FEVS)
la 3 luni; precauţie la persoanele care efectuează radioterapie pe
hemitoracele stâng şi care au efectuat antracicline (contraindicaţie în
concomitenţă).
• Trastuzumab-DM1
- cancere mamare metastatice : HER2 +
• Pertuzumab
- cancerelor mamare metastatice, neoadj, adj : HER2 +
2) Prin TKIs
 Lapatinib
- cancere mamare metastatice, linia 2, 3 : HER2 + (act. pe HER 1 si pe
Her2)
1.3 Blocarea HER3, HER4 sau blocanţi ai mai multor recetori HER
1.4 Blocarea receptorului IGF-1
• Studii clinice: Figitumumab, etc
1.5 Blocarea receptorului c-Met

• studii clinice: Onartuzumab , etc
1.6 Blocarea receptorului bcr-abl–R (produs al oncogenei

c-kit)
• Imatinib (Gleevec): un TKIs al c-kit şi al PDGFR
Utilitate clinica:
- GIST
- leucemia granulocitară cronică
Toxicitatea:
- Mielosupresie usoara
- tulburări gastro-intestinale uşoare
• Dasatinib (Sprycel)
- LMC refractară. Este un TKIs multi-target, între care şi bcr-abl–R.
• Nilotinib (Tasigna)
- LMC refractară. Este un TKIs multi-target, între care şi bcr-abl–R.
1.7 Blocarea unor antigene de suprafata exprimate
de unele celule tumorale
1) Anticorpi monoclonali anti – CD 20
Rituximab (Mabthera)
Utilitate clinica:
- limfoamele non-Hodgkin cu celule B, care prezintă pe
suprafaţă antigenul CD 20. →↑ S 5 cu 24 % in LNH agresive
(studiile Gela, Coffier); ↑ RO si durata în cele foliculare şi cu
celule în manta (sudiului Herold)
Toxicitatea este minimă.
Alemtuzumab (Campath)
- leucemii cronice limfocitare cu celule B şi leucemii T-celulare
CD52 pozitive
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
- leucemia mielocitară acută CD 33 pozitivă.
2. Inhbitorii căilor de transducţie a semnalului
2.1 calea RAS – RAF – MEK – MAPK
Inhibarea RAS
- Studii clinice
Inhibarea RAF (ARAF, BRAF, CRAF)
• Sorafenib (Nexavar) - inhibă CRAF şi VEGFR2
- Hepatocarcinoame
- cancerul renal metastazat sau recidivat
• Vemurafenib inhibitor BRAF
- melanomul malign cu mut BRAF+
Inhibarea MEK 1 şi 2
2.2 calea PI3K – Akt – mTOR
• Temsirolimus (Toricel) este primul inhibitor
mTOR, inclus ca standard terapeutic în cancerul
renal avansat cu pronostic prost (linia 1, azi
detronat de IT si utilizat mai mult in linia 2, 3)
• Everolimus (Afinitor) este indicat în
- cancerul mamar (trialul Bolero 1, 2)
- cancerul renal linia 2, 3
• Ridaforolimus
- sarcoame.
3. Frenatori ai progresiei ciclului celular
3.1 Ciclinele şi kinaze ciclin-dependente (CDKs)
Ex: CDK4/CDK6 inh
• Clinical indication: ER+ breast cancer (adj. and metastatic settings –
linia 1, in asociere cu IA sau cu Fulvestrant)
• PALBOCICLIB, RIBOCICLIB, ABEMACICLIB
3.2 Aurorakinazele A, B, C intervin în faza G2,
3.3 Polokinazele (PlK)
3.4 Kinazele mitotice
4. Activatori ai apoptozei
5. Inhibitorii mecanismelor de reparare a leziunilor ADN
- Inhibitorii PARP (PARPi ): Olaparib
• Indicații clinice:
- BRCAm+ ovar cancer (line 1, line 2 – la paciente responsive la Platină
- BRCAm+ cancer mamar, adj
- BRCAm+ cancer prostatic
- SCLC
b) Activatori ai diferenţierii Inhibitori ai proliferării:
Agenţi anti Cox 2: Celecoxib
c) Inhibitori ai invaziei si metastazarii, ai NAG

1. Anticorpi monoclonali antifactori de creştere şi pentru
blocarea receptorilor lor
• BEVACIZUMAB (AVASTIN) - anticorp anti VEGF care inhibă legarea
acestuia cu receptorii VEGFR-1 şi 2.
Indicaţiile actuale:
1) cancerul colorectal metastatic – standard terapeutic de linia 1, in
asociere cu chimioterapia (schema IFL) :
Rezultate / studii randomizate Hurwitz, Kabbinavar :
↑ răspunsurile obiective: 40-45%
↑ supravieţuirea: 18-20 luni în studii randomizate: Hurwitz, Kabbinavar.
2) cancerul colorectal metastatic - linia 2
↑ răspunsurile obiective
↑ supravieţuirea mediană în studii clinice randomizate: Gianantonio.
3) adenocarcinomul bronhopulmonar metastatic - una din opţiunile
standard în linia 1, în combinaţie cu PTX şi Carboplatin), de
înregistrare ECOG 4599
4) cancerul renal cu celule clare in combinatie cu IFN, linia 1
5) cancerul ovarian
- post-terapeutic (in combinatie cu PCT: PC
- Maintenance
- Tratamentul resutei
6) glioblastoame recurente
7) +/_cancerul mamar metastatic HER2 negativ
8) Cancerul col uterin
RAMUCIRUMAB
• Current indications:
- metastatic colorectal cancer – line 2
- Metastatic lung adenocarcinoma – line 2
AFLIBERCEPT
• Current indications:
- metastatic colorectal cancer – line 2
2. Inhibitori tirozin-kinazici ai NAG
• Sorafenib (Nexavar) - TKI oral inhibitor multitarget: inhibând
semnalizarea BRAF, CRAF, RET, KIT, VEGFR şi PDGFR-1.
Indicatii actuale:
1) hepatocarcinom, unde a demonstrat,
Rezultate (trial de fază III): ↑ supravieţuirea mediana: 10.7 luni vs 7.9 luni
vs tratamentul suportiv.
2) cancer renal cu celule clare
Rezultate (trial de fază III în linia 2): ↑ supravieţuirea fără progresie: 5.5
luni vs 2.8 luni, la pacienţi pretrataţi vs tratament suportiv.
Administrare: p.o, în doză de 400 mg, de 2 ori pe zi.
Toxicitate:
- diareea (43%)
- rash (40 %)
- fatigabilitate (37%)
- alopecie (27%),
- greaţă (23%),
- HTA (7 %),
- hemoragii /5 %) şi hemoragii G-I ( 3 %),
• Sunitinib - un TKI multitarget : PDGFR-α şi β, VEGFR 1, 2, 3, KIT, RET.
Indicatii actuale:
1) cancerul renal cu celule clare, metastatic, cu pronostic
favorabil,
Rezultate (trial randomizat de fază III) :
↑SFP (supravieţuirea fără progresie) vs cu IFN α : 11 luni vs 5 luni
↑ S mediană: 26.4 luni vs 21.8 luni
2) tumorile gastro-intestinale stromale (GIST), linia 2
Administrare:
p.o. în doză de 50 mg/ zi, în cicluri de 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni pauză.
Toxicităţi:
- fatigabilitate (62%, 15 % de grd 3)
- diaree /66 % , 10 % de grd 3), greţuri 58%, cu 4 % grd 3)
- stomatită /(47%), hemoragii (37%, cu 4% grd 3)
- HTA ( 34%, cu 3 % grad 3)
- rash şi mucozită /29 %)
- modificări cutanate: uscăciunea pielii şi ale fanerelor: modificări ale culorii 23 %)
• Pazopanib - TKI : VEGFR-1, 2, 3 şi PDGF-α şi
β, KIT Administrare p.o. în doză de 800 mg/zi
Toxicităţile: diareea (52%, cu 3 % grd 3), greţuri (58%,
cu 4 % grd 3), hemoragii
• Axitinib - TKI p.o anti VEGFR -1, 2, 3,
Indicatii:
1) cancer renal metastatic – linia 1, linia 2
Administrare: p.o. în doză de 5 mg, de 2 ori pe zi
2) +/- cancer bronho-pulmonar
LENVATINIB
Indicații clinice actuale
- Hepatocarcinom metastatic
REGORAFENIB
- Hepatocarcinom metastatic
- Cancer colo-rectal metastatic
CABOZANTINIB – TKI –inh of c-Met, VEGFR2, RET, VHL,
AXL
- Metastatic hepatocarcinoma
- Metastatic clear cell renal cancer
2. Agenti VTAs si Agenti antivasculari

AE ale tratamentului molecular targetat
- Rush tegumentar (mai ales pentru agenții anti-EGFR)
- Modificări ale fanerelor (mai ales pentru agenții anti-EGFR)
- Diaree (mai ales pentru agenții anti-EGFR)
- Modificări ale electroliților
- Stomatită, mucozită
- Renală – nefrite (proteinurie, hematurie)
- HTA (mai ales pentru agenții anti-NAG)
- Hemoragii (mai ales pentru agenții anti-NAG)
- Hepatită medicamentoasă
SUPRAVEGHEREA
IMUNOLOGICA
Teorie aparută în 1960
Una din funcţiile importante ale imunităţii este capacitatea
de aparare contra celulelor care poseda pe suprafaţa lor
structuri străine, indiferent dacă aceste structuri “self
alterate” sunt consecinţa unei infecţii intracelulare, a
imbătrânirii sau a alterării proteinelor ca urmare a unor
mutatii genetice
imunitatea celulară mediată de limfocitele T, joacă

un rol esenţial în controlul dezvoltării tumorilor,
deoarece disting “selful” de “non-self”
Sistemul imun asigură astfel o strictă supraveghere,

eliminând orice celula potenţial canceroasă, prevenind
progresia la o tumora clinic manifesta
Recunoaşterea celulelor transformate tumoral de către
celulele sistemului imun este posibilă datorită
caracteristicilor celulelor maligne
Celulele tumorale prezintă:

Dimensiuni crescute
Ritm rapid de proliferare
Exprimă pe suprafaţa lor

antigene specifice (TSA)
Exprimă pe suprafaţa lor

în densitate crescută
antigene asociate
tumorilor (TAA)
Celulele dendritice DC sunt cele mai potente celule
prezentatoare de antigen
Celula tumorală
captarea Ag
străin
Migrarea in ganglioni limfatici
DC imature DC mature Sub influenţa chemokinelor-
citokinelor
(NK, NKT, macrofage)

Eliberare de citokine
T
T B
T
T
T B B
LT CD8 B
Activarea limfocitelor
LT CD4 (Th1) Ab (Th2) Ag specifică
LIMFOCITELE
Tipuri
• clasa limfocitelor sau celulelor T (timodependente)
• clasa limfocitelor ori celulelor B (medulodependente)
• celule NK
• Celulele LAK
Functii
prin interacţiunea cu antigenul specific se activează
transformându-se într-o celulă capabilă de diviziune –
expansiune clonală
recunoaşterea epitopilor de către receptorii membranari
duce la activarea şi transformarea limfocitelor în celule
imune efectoare
limfocitele activate secretă mediatori - citokinele cu rol în
mobilizarea şi augmentarea activităţii celulelor efectoare
nespecifice
păstrează memoria imunologică după un prim contact
cu antigenul
unele limfocite pot acţiona direct asupra celulelor ţintă
Limfocitele T
Receptorul pentru Ag al
acestei populaţii limfocitare
(TCR) recunoaşte Ag
numai dacă îi este
prezentat de molecule ale
complexului major de
histocompatibilitate (MHC)
1. Limfocitele T
helper/inductoare (LTh)
2. Limfocitele T citotoxice
(LTc sau LTC)
Limfocitele T helper – CD4 (inductoare
Stimulează funcţiile LB, a celulelor T citotoxice şi LT
supresoare
Posedă un marker specific de suprafaţă notat T4 sau CD4
În funcţie de efectele activatoare pot fi:
- LTh1(activează răspunsul imun celular)
- LTh2 (activează LB specifice)
Limfocitele T citotoxice
Intra in contact cu tinta
Recunoasterea specifica a complexului Ag + MHC I
granulele se polarizeaza apoi se rup la interfata cu tinta
monomerii de perforine se polimerizeaza si formeaza
canale in celula tinta
serinele proteaze (granzyme) intra prin aceste canale si in
sinergie cu interactiunea Fas/Fas ligand declanseaza
apoptoza celulei
LT helper –
• pentru a se induce reactia antitumorala este
esentiala activarea acestora
• activarea se produce in urma prezentarii
antigenelor tumorale cuplate cu MCH cls II de pe
celulele prezentatoare de antigen
LT citotoxice
• recunosc antigenele atunci cand sunt prezentate
cuplate cu MCH cls I
Argumente
Prezenta LT tumoral specifice a fost demonstrata in diferite
tipuri de cancere se gasesc in infiltratul limfocitar intratumoral
si in ganglionii limfatici sateliti
LT imunologic active pot sa intre in interiorul tumorilor si au

capacitatea de a impiedica cresterea si metastazarea
acestora
CELULELE NK
Sunt capabile sa lizeze in vitro o mare varietate de tipuri tumorle

din liniile de cultura
Nu au receptori specifici pentru antigen, dar poseda mai multe

grade de selectivitate
sunt eficiente fata de celulele tumorale care nu exprima MCH cls

I
→sunt citotoxice fata de celulele tumorale sau infectate viral

LIMFOCITELE B
→ activate după stimularea antigenică, proliferează şi apoi se

diferenţiază în :
plasmocite, secretoare de anticorpi
limfocite B cu memorie - la un nou contact cu antigenul,

aceste celule se activează rapid şi se transformă în plasmocite
care secretă Ig de mare afinitate
3
Cytokin
es Activated T Resting T
cell cell
TUM
OR
LYM
2 PH
T-cell
clonal NOD
Tumor
expansion E
1 antigen
Dendritic
cell
CELULELE LAK (lymphokine activated lymphocytes)
Sunt LT cu o capacitete crescuta (in prezenta IL-12

are loc o exprimare crescuta a CAM ) de a liza alte
celule inclusiv tumorale, care sunt de regula
rezistente la actiunea NK
MONOCITELE/MACROFAGELE
Experimental s-a constatat ca stimularea

macrofagelor– activitate citotoxica
Pe de alta parte macrofagele pot sa stimuleze

cresterea tumorilor prin stimularea vascularizarii, a
stromei, a celulelor tumorale
Echilibru intre efectele benefice si nocive

ARGUMENTE PRIVIND EXISTENŢA
UNUI RăSPUNS IMUN ANTITUMORAL
Prezenţa unor infiltrate celulare

mononucleare în jurul unor tipuri
de tumori, formate din limfocite
(LT), celule NK şi macrofage care
apar în absenţa unor stimuli
binecunoscuţi ai inflamaţiei
(infecţie, necroza)
Regresia spontană a unor leziuni

sugerează posibiliatea edificării
unui răspuns antitumoral eficient,
MECANISMELE DE SCAPARE DE
REACTIILE IMUNE ANTI-TUMORALE
Mecanisme dependente de tumora – tumorile evita
recunoasterea si distrugerea de catre sistemul
imun= mecanisme de scapare
1)Antigenitatea scazuta sau absenta a tumorilor :
mutatiilor sau deletii ale genelor ce codifica antigenele tumorale

interiorizarii moleculelor (modularii) – produsa de anticorpii
antitumorali
desprinderea lor de pe suprafata celulelor – anticorpi blocanti si/sau
complexe imune blocante
‘mascarea’antigenelor
Tumori dezvoltate in zone privilegiate – gonade, SNC unde nu au acces
efectorii imunitatii
MECANISMELE DE SCAPARE DE REACTIILE
IMUNE ANTI-TUMORALE
2)Alterarea exprimarii moleculelor MHC si CAM → s-a

constatat ca tumorile cu potential ridicat de metastazare
nu exprima una din alelele MHC cls I avand drept

consecinta, absenta distrugerii lor de catre LTc (sau
exprima aberant MHC cls II)
aceeasi evolutie o au si tumorile formate din celule

lipsite de molecule de adeziune (CAM).
MECANISMELE DE SCAPARE DE
REACTIILE IMUNE ANTI-TUMORALE
3) Producerea de factori supresori
Citokine supresoare produse de catre celulele

tumorale:TGF-β (factor de crestere transformant β)- un
inhibitor puternic al LTc si a macrofagelor
Macrofagele au frecvent o activitate imunosupresoare
nespecifica prin prostaglandine PGE2
Pe masura ce tumora se dezvolta, apar si LT CD4 tolerante,

care suprima functia celulelor efectoare
!!! STIMULAREA CREŞTERII TUMORALE
DE CĂTRE SISTEMUL IMUN
Citokinele secretate de celulele
sistemului imun în cursul
apărării antitumorale cât şi cele
secretate de celulele tumorale
influenţeaza echilibrul între
supraexprimarea si
subexprimarea unor molecule
de adeziune de pe suprafata
celulelor tumorale, molecule
care faciliteaza invazia si
metastazarea:
→stabilirea contactului cu epiteliul

vascular, aderarea la acesta
→migrarea şi invazia în ţesuturile
situate la distanţă
Balanta citokinelor este critica in reglarea cresterii
tumorale
• nivel scazut de citokine :

LIMITEAZA CRESTEREA
TUMORALA
•Citokine proinflamatorii
abundente : ANGIOGENEZA
• nivel ridicat de Mo, PMN

REGRESIE TUMORALA
Priming phase Effector phase
(lymph node) (peripheral
tissue)
T-cell
migratio
Dendri Cance
tic cell T n T r
cell cell cell
MH TC TC MH
C R R C
Dendriti CD PD Can
28 T T PD-
c cell -1 cer
cell cell L1
B cell
CTLA
7 -4
Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. Slide credit: clinicaloptions.c

1. CHECKPOINTS INHIBITORI
- CHECKPOINT BLOCADA PENTRU TRATAMENTUL
CANCERULUI
moleculele punctelor de control imune sunt modulatori cheie
ai răspunsului imun al celulelor T anti-tumorale
se prezintă pe celule T, APC (celule care prezintă antigen) și
celule tumorale
pot inhiba sau activa căile de semnalizare imună
celulele T antitumorale ar putea fi blocate în funcțiile lor de
receptori co-inhibitori - a condus la ideea proiectării
anticorpilor antagonici pentru a atenua interacțiunile CTLA-4
/ B7 și PD-1 / PD-L1
- CTLA4 - CD152 (antigen limfocitar t citotoxic 4
- PD-1 - CD279 (proteina de moarte celulară programată
1
- LAG-3 - gena de activare a limfocitelor 3
- TIM-3 - imunoglobulină cu celule T și mucină 3
- VISTA - supresor al activării celulelor T.
• Tumorile au între 10 și 200 Ag / neoantigene care pot fi
atacate de celulele T.
Cai de costimulare - Cai de inhibare
Proliferarea si secretia Negative
de citokine
Diferentierea cel T Inductia anergiei

Preventia anergiei Inducerea apoptosei
Preventia apoptosei Inducerea cel T
reglatoare
OS
100
90
Ipi plus Ipi gp100
80
gp100 Censored Censored
70 Censored
60
OS (%)
50
40
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Pts at Risk, n Mos
Ipi plus gp100
403 297 223 163 115 81 54 42 33 24 17 7 6 4 0
Ipi
137 106 79 56 38 30 24 18 13 13 8 5 2 1 0
gp100
136 93 58 32 23 17 16 7 5 5 3 1 0 0 0
Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. Slide credit: clinicaloptions.c

1. CHECKPOINTS INHIBITORII
- CHECKPOINT BLOCADA IN TRATAMRNTUL CANCERULUI
TINTA NUMELE IMUNOTERAPICULUI INDICATII
IPILIMUMAB MM, RCC

ANTI CTLA-4
TREMELIMUMAB MM
NIVOLUMAB MM, RCC, MELANOMA ADJ, NSCLC,

ANTI PD-1 HNSCC, UROTHELIAL CC
PEMBROLIZUMAB MM, NSCLC, HNSCC
ATEZOLIZUMAB BLADDER CC
ANTI PD-L1
AVELUMAB UROTELIAL CC
DURVALUMAB BLADDER CC, NSCLC

Infiltratele celulare infiltration
PD-L1 (expresia)
Expresia IFN
Nivel ridicat de mutatii / neoantigens
Clonalitatea cel T
Microbiomul intestinal.
Maleki Vareki S, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;116:116-124. Slide credit: clinicaloptions.c
Nivel scazut al mutatiilor / neoantigenelor
Deficiente in procesarea Antigenului (ex:
scaderea TAP, HLA, B2M)
Excluzia tu. De sub actiunea cel. Imune
(ex: mutatii in PTEN, PIK3CA, MAPK)
Resistenta la to LT(PIK3CA, genele IFN-γ)
Inhibitori ai expresiei checkpoint
Micromediu nefavorabil (ex: pH, IDO,
adenosin)
Celulele imunosupresoare
Immunosuppressive cells (Treg, M2 TAM)
Sharma P, et al. Cell. 2017;168:707-723.
Toxicitate diferita si in general redusa vs PCT
Poate apare in orice moment , chiar si dupa incheierea
tratamentului IT
Poate fi implicat orice organ sau sistem
Sunt reactii de tip imun sau autoimun
Cele mai frecvente:
- pneumonita imuna
- Colita imuna
- Hipofizita imuna, tiroidita, DZ tip I
- rash macro-papular, prurit
- neuropatii senzitiv – senzoriale
- nefrita imuna
- hepatita imuna
• Tratament diferit: CS !
2. TRATAMENTUL CU CELULE T ADOPTIVE T
Rolul este de a genera un răspuns

antitumoral robust imun-mediat prin infuzie
de celule T manipulate ex vivo:
1) celule T specifice tumorilor care apar în mod
natural
- izolarea limfocitelor tumorale (TILs) de la
țesutul tumoral, urmată de ex vivo și
reinfuzată la pacienți
2) celule T modificate genetic- multe proceduri
de inginerie genetică - terapie cu celule CAR-T
3. VACCINURI
imunoterapia activă cu vaccinuri împotriva

cancerului are ca scop instruirea sistemului
imunitar al gazdei să recunoască cancerul ca
țesut străin non-auto și să monteze răspunsuri
imune specifice care elimină celulele maligne
- vaccinuri cu celule dendrtice
- vaccinuri peptidice
- Vaccinuri ADN- viruși oncolitici
Immune related events
iAEs - different and generally reduced toxicity vs PCT
- can arise every time even after the end of it treatment
- all organ systems might be involved
there are immune or autoimmune reactions
the most common:
- immune pneumonitis
- immune colitis
- immune pituitary, thyroiditis, type i diabetes
- macro-papular rash, pruritus
- sensory - sensory neuropathies
- immune nephritis
- immune hepatitis
different treatment: CS (Dexamethasone, Medrol!
iAE Imune
EVENIMENRE ADVERSE LEGATE DE IT
Eye Endocrine
Skin  Uveitis  Hypo- or
 Dermatitis  Iritis hyperthyroidism
exfoliative  Adrenal
 Vitiligo insufficiency
 Alopecia  Hypophysitis
Hepatic
Pulmonary
 Hepatitis,
 Pneumonitis (< 5%
autoimmun
incidence)
e
Cardiac
Gastrointesti  Myocarditi
nal s
 Colitis
Neurologic
 Neuropathy
 Guillain-Barré
Renal  Myasthenia
 Nephritis gravis–like
Immune-related AEs can syndrome
happen at any time; if not
vigilant, may result in Slide credit: clinicaloptions.com
more serious immune-
related AEs

Wafv

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Wafv

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

CANCEROGENEZA

Dr. Simona Mihutiu

Caracteristicile fenotipului tumoral:

INITIEREA: = alterarea materialului genetic datorita unor

=> Dezechilibru intre cresterea celulara si

- include conditiile favorizante pt proliferare si

În mod normal există un echilibru între

Dereglarea acestor sisteme conduce la

 Unele molecule cu rol de „semnalizare”,

 Alte molecule, cum ar fi factorii de creştere

1) Familia receptorilor Erb B (HER): EGFR (Her – 1),

5) Antigene de suprafaţă exprimate de unele celule

- una dintre cele mai importante căi de semnalizare şi de

1. invazia vasculară: limfatică şi sanguină

1) Cresterea exponentiala a tum in timp :

2) Cresterea Gompertziana- timpul de dedublare

Curbă de creştere tip

- Vol de 10 12 incompatibil cu viata gazdei = 1kg tumora

Exista un potential transfer de cel intre

A. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI (cc)

1. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVĂ – Statistica Cancerului

1. Incidenţa = frecvenţa de apariţie a

2. Mortalitatea (riscul de deces) =

b) rasă - determinate de factori

Există variații geografice pentru anumite tipuri de

3. temporali (raportări între diverse perioade de timp)

 Pentru factorii externi – prevenția ar putea fi posibilă > 90% !!

- efectul cancerigen depinde de:

- caracteristici ale cc. radioinduse

c) producerea acidului biliar

Carcinogen Ocupaţie Tip de cancer

Probă bioptică H. pylori

1 Terenul genetic – 5-10% din cazuri

Paciente cu cancer mamar

Deficienţe imune congenitale / dobandite

Corelaţia dintre consumul de carne şi cancerul de colon

0 80 100 200 300

1960-62 1971-74 1976-80 1988-94 1999-2002

Incidenţă crescută Protecţie

• Grăsimi saturate, colesterol

1.Controlul greutăţii şi prevenirea obezităţii

3.Creşterea aportului de fibre la 20 – 30 grame / zi

4.Includerea legumelor şi fructelor cât mai frecvent în alimentaţie

5.Consumul cu moderaţie de alimente conservate prin sărare sau afumare.

6.Reducerea consumului de sare sub 6 grame / zi

7.Consumul cu moderaţie de alcool

8.Meniu cât mai variat

Infecţia cu HPV creşte riscul de cancer de col uterin

Identificarea precoce în stadiul subclinic (asimptomatic), când cancerul

Metodă – căutarea în populaţia cu risc (screening)

Screening eficient există actualmente în cazul cancerului:

► Mamografie – anual peste 40 ani

Femeile cu risc crescut (istoric familial, BRCA) – screening mai agresiv

După histerectomie totală cu îndepărtarea colului uterin nu se mai face

Peste 50 ani, ar trebui una din următoarele:

► Testul hemoragiilor oculte din scaun – anual

Persoanele cu risc ridicat de cancer colorectal ar trebui să urmeze un

Peste 50 ani (45 ani la cei cu rude având cancer de prostată):

Identificarea precoce evoluţiei unui cancer după tratament

Metodă - supraveghere activă (follow-up sau urmărirea pacientului)

Se intenţionează depistarea precoce a:

Exemplu de follow up la pacientele cu cancer mamar st. I – III după

Cercetarea continuă în oncologie