The causes of cancer are many and varied (e.g.
, chemical, environmental, viral, and Nguyên nhân gây ung thư có nhiều và thay đổi ( chẳng hạn như, hoá chất, môi
mutagenic), but all ultimately lead to an aberration in the expression of proto-
oncogenes, the products of which control normal cell life.
When these genes mutate to become oncogenes in a sequential, multistep process,
cancer results.
Oncogenes (e.g., myc and ras) can either overexpress or underexpress regulatory
biochemicals,
resulting in referential and accelerated cellular growth.
Concomitantly, tumor suppressor genes (e.g., anti-oncogenes like p53, p21,
pINK4A, and retinoblastoma) can be inhibited (1).
Initially, tumors grow exponentially, taking a consistent amount of time for every
doubling of the tumor cell opulation. In fact, the majority of a cancer cell’s lifetime
is spent before the tumor presents clinically.
Initially, growth is very rapid (doubling time measured in days), but doubling time
can slow to weeks or months as the tumor ages due to increasingly poor
vascularization and the resulting decrease in access to blood and essential nutrients (2)
SELECTED DEFINITIONS
Oncogenes and Tumor Suppressor Genes
Oncogenes are regulators of cellular communication with the outside environment.
They are derived through the mutation of proto-oncogenes, which are normal and
ubiquitous genes involved in the regulation of homeostatic cellular functions.
Mutations in proto-oncogenes can occur as spontaneous point mutations, inherited
germline mutations, chromosomal rearrangements or through augmentation of
gene expression.
Regardless of the mutational mechanism, when the mutated oncogenes are
stimulated by exposure to chemical, environmental, or viral carcinogens, they
produce proteins that are either wrongly expressed within their normal cell
orexpressed in inappropriate tissues.
In either case, cellular proliferation leading to cancer results (1,3).
trường, vi - rút, và đột biến ), nhưng tất cả cuối cùng dẫn đến sai trệch trong cách
diễn đạt của proto - oncogen, sản phẩm mà kiểm soát sống tế bào bình thường.
Khi gien này thay đổi để trở thành oncogen ở tuần tự, quy trình nhiều bước, kết
quả bệnh ung thư.
Gien gây ung thư ( chẳng hạn như, myc và ras ) có thể hoặc biểu hiện quá mức hoặc
không thể hiện rõ ràng các chất hoá sinh theo quy định, dẫn đến tham chiếu và
tăng nhanh tế bào sinh trưởng.
Đi kèm, gien người đàn áp khối u ( chẳng hạn như, chống gien gây ung thư như p53,
p21, pINK4A, và u nguyên bào võng mạc ) có thể triệu chứng ức chế ( 1 ).
Ban đầu, các khối u phát triển theo cấp số nhân, mất một khoảng thời gian nhất
định cho mỗi lần nhân đôi hoạt động của tế bào khối u. Trên thực tế, phần lớn thời
gian sống của tế bào ung thư được trải qua trước khi khối u biểu hiện trên lâm sàng.
Ban đầu, sinh trưởng là rất nhanh ( thời gian thế hệ được đo bằng ngày ), nhưng thời gian
thế hệ có thể giảm còn mấy tuần hoặc mấy tháng như tuổi khối u do phân phối mạch
ngày càng nghèo và xảy ra giảm truy cập vào máu và dưỡng chất thiết yếu ( 2 )
CÁC ĐỊNH NGHĨA ĐÃ CHỌN
Các gen sinh ung thư và gen ức chế khối u
Oncogenes là cơ quan điều chỉnh giao tiếp của tế bào với môi trường bên ngoài.
Chúng có nguồn gốc thông qua sự đột biến của proto-oncogenes, là những gen bình
thường và phổ biến liên quan đến việc điều chỉnh các chức năng nội môi của tế bào.
Các đột biến trong gen sinh ung thư có thể xảy ra như đột biến điểm tự phát, đột biến
dòng gen di truyền, sắp xếp lại nhiễm sắc thể hoặc thông qua việc tăng cường biểu hiện
gen.
Bất kể cơ chế đột biến nào, khi các gen sinh ung bị đột biến bị kích thích do tiếp xúc với
các chất gây ung thư hóa học, môi trường hoặc vi rút, chúng tạo ra các protein hoặc biểu
hiện sai bên trong tế bào bình thường của chúng được biểu hiện trong các mô không phù
hợp.
Trong cả hai trường hợp, sự tăng sinh tế bào dẫn đến kết quả là ung thư (1,3).
Tumor suppressor genes are intended to keep oncogenes in check by halting
uncontrolled cellular growth.
In direct opposition to oncogenes, which induce cancer when stimulated or amplified,
tumor suppressor genes promote cancer when inactivated or attenuated.
Two of the most prevalent tumor suppressor genes involved in the generation of cancer
are p53 and retinoblastoma, or Rb.
When either of these two suppressor genes loses function, the negative control on
cellular proliferation is lifted and cells gain immortality (an essential quality of a cancer
cell).
The loss or disruption of function of the p53 tumor suppressor gene is found in
approximately half of human cancers and is a harbinger of a poor prognosis.
Oncogenes and tumor suppressor genes that have been linked to specific types of cancer
are identified in Table 37.1 (1,3). Table 37.2 relates oncogenic markers of selected
cancers to disease prognosis and treatment strategy (1)
Cell Cycle
When cells reproduce, they do so via a very specific game plan known as the cell cycle.
Cell division (mitosis) kicks off the cycle, and after a period of 30 to 60 minutes, the cells
go into either a resting phase (called G0) or a presynthetic (gap) phase (called G1), in
which enzyme production occurs in preparation for de novo nucleic acid synthesis.
Production of DNA then occurs in an S phase that can last up to 20 hours.
The S phase is followed by a gap phase (G2), in which RNA, critical proteins, and the
mitotic spindle apparatus are generated for the next
mitotic (M) phase (3,4).
Các gen ức chế khối u nhằm mục đích giữ cho các tế bào sinh ung thư được kiểm soát
bằng cách ngăn chặn sự phát triển không kiểm soát của tế bào.
Đối lập trực tiếp với gen sinh ung thư, gây ung thư khi bị kích thích hoặc khuếch đại, gen
ức chế khối u thúc đẩy ung thư khi bị bất hoạt hoặc suy giảm độc lực.
Hai trong số các gen ức chế khối u phổ biến nhất liên quan đến việc hình thành ung thư là
p53 và u nguyên bào võng mạc, hay Rb.
Khi một trong hai gen ức chế này mất chức năng, sự kiểm soát tiêu cực đối với sự tăng
sinh tế bào sẽ được dỡ bỏ và tế bào có được sự bất tử (một chất lượng thiết yếu của tế
bào ung thư).
Sự mất hoặc gián đoạn chức năng của gen ức chế khối u p53 được tìm thấy trong khoảng
một nửa số trường hợp ung thư ở người và là dấu hiệu của một tiên lượng xấu.
Các gen sinh ung thư và gen ức chế khối u có liên quan đến các loại ung thư cụ thể được
xác định trong Bảng 37.1 (1,3). Bảng 37.2 liên quan đến các dấu hiệu gây ung thư của một
số bệnh ung thư được chọn với tiên lượng bệnh và chiến lược điều trị (1)
Chu kỳ tế bào
Khi các tế bào sinh sản, chúng làm như vậy thông qua một kế hoạch trò chơi rất cụ thể
được gọi là chu kỳ tế bào.
Sự phân chia tế bào (nguyên phân) bắt đầu chu kỳ, và sau khoảng thời gian từ 30 đến 60
phút, các tế bào chuyển sang giai đoạn nghỉ ngơi (gọi là G0) hoặc giai đoạn tiền tổng hợp
(khoảng trống) (gọi là G1), trong đó sản xuất enzyme xảy ra trong chuẩn bị cho sự tổng
hợp axit nucleic de novo.
Sau đó, quá trình sản xuất DNA xảy ra trong giai đoạn S có thể kéo dài đến 20 giờ.
Giai đoạn S được theo sau bởi giai đoạn khoảng trống (G2), trong đó RNA, các protein
quan trọng và bộ máy thoi phân bào được tạo ra cho lần tiếp theo pha nguyên phân (M)
(3,4).
This is important to our discussion since some anticancer agents are specific for a certain
phase of the cell cycle.
For example, antimetabolite antineoplastics damage cells in the S phase, whereas mitosis
inhibitors pack their greatest cell-killing punch in the M phase.
The administration of cell cycle phase-specific antineoplastics is carefully planned so that
the drug encounters cancer cells at their most vulnerable moments.
This often involves continuous infusion therapy or treatments spread over several days.
Other antineoplastic agents are toxic to cells regardless of cycle phase (e.g., DNA
alkylating agents and most antineoplastic antibiotics).
These cell cycle phase-nonspecifi c agents can often be administered as a single bolus
injection and/or at any time that is feasible for the provider and convenient for the
patient.
In general, cancer cells undergoing rapid division are most vulnerable to the cytotoxic
action of antineoplastic agents, and antineoplastic therapy holds its greatest promise for
positive outcomes if initiated when the tumor is small but growing aggressively.
Conversely, slow-growing tumors with a high percentage of cells remaining in the G0
phase (e.g., non-small cell lung cancer) are often nonresponsive to cell cycle-specific
chemotherapy (4).
If the tumor is not detected until it is quite large, therapy can also be compromised by
inefficient or substandard drug delivery due to poor tumor vascularization.
Điều này rất quan trọng đối với cuộc thảo luận của chúng ta vì một số chất chống ung thư
đặc hiệu cho một giai đoạn nhất định của chu kỳ tế bào.
Ví dụ, chất chống chuyển hóa chất chống chuyển hóa làm tổn thương tế bào ở pha S,
trong khi chất ức chế nguyên phân đóng gói cú đấm giết chết tế bào mạnh nhất của
chúng trong pha M.
Việc sử dụng thuốc chống ung thư đặc hiệu theo pha chu kỳ tế bào được lên kế hoạch
cẩn thận để thuốc tiếp xúc với các tế bào ung thư vào những thời điểm dễ bị tổn thương
nhất của chúng.
Điều này thường liên quan đến liệu pháp truyền dịch liên tục hoặc các phương pháp điều
trị lan rộng trong vài ngày.
Các chất chống ung thư khác gây độc cho tế bào bất kể giai đoạn chu kỳ (ví dụ: chất alkyl
hóa DNA và hầu hết các kháng sinh chống ung thư).
Các tác nhân pha-nonspecifi c chu kỳ tế bào này thường có thể được sử dụng dưới dạng
một mũi tiêm bolus duy nhất và / hoặc bất kỳ lúc nào khả thi cho nhà cung cấp dịch vụ và
thuận tiện cho bệnh nhân.
Nói chung, các tế bào ung thư đang trải qua quá trình phân chia nhanh chóng dễ bị tổn
thương nhất trước tác động gây độc tế bào của các chất chống ung thư, và liệu pháp
chống ung thư hứa hẹn nhiều nhất cho kết quả tích cực nếu được bắt đầu khi khối u còn
nhỏ nhưng đang phát triển mạnh.
Ngược lại, các khối u phát triển chậm với tỷ lệ tế bào còn lại cao trong giai đoạn G0 (ví dụ:
ung thư phổi không phải tế bào nhỏ) thường không phản ứng với hóa trị đặc hiệu theo
chu kỳ tế bào (4).
Nếu khối u không được phát hiện cho đến khi nó khá lớn, liệu pháp điều trị cũng có thể bị
tổn hại do phân phối thuốc không hiệu quả hoặc kém chất lượng do hệ thống mạch máu
của khối u kém.
CLINICAL SIGNIFICANCE
Chemotherapy has significantly changed the treatment of cancer since the first agents
were studied in the 1940s.
Understanding the chemical mechanism of action for traditional chemotherapy agents,
including whether the agent is cell-cycle specific or cell-cycle nonspecific, is important so
administration can be planned accordingly and co-administration of agents with similar
toxicities can be avoided.
The disadvantage of traditional chemotherapy agents is the inability of the agent to
recognize the difference between normal and cancer cells.
So, although the agents may shrink or eliminate the tumor, the treatment is
accompanied by many unwanted side effects.
There are numerous examples where the chemical understanding of the chemotherapy
agent is necessary.
For example, when an anthracycline, such as doxorubicin, is given, free radicals are
formed through an iron-dependent process that begins with the reduction of the
anthracycline quinone ring to a hydroquinone.
These free radicals can cause significant cardiac damage if left unmonitored.
Dexrazoxane is a product that is predictably hydrolyzed to an electron-rich metabolite
that binds to iron and prevents these toxic free adicals from being formed, thus reducing
damage to the heart.
Another example can be found when using cyclophosphamide or ifosfamide.
The dissociation of aldophosphamide produces the active compound phophoramide
mustard, but also produces acrolein, an electrophilic aldehyde, which can cause
significant damage to the bladder by forming covalent bonds with cysteine residues of
essential proteins.
This bladder damage, or hemorrhagic cystitis, can be prevented with the use of mesna, a
sulfhydryl-containing cysteine decoy that inactivates the effects of acrolein in the bladder.
In addition, deficiencies found in individual patients can impact toxicities of certain
chemotherapy agents.
DẤU HIỆU LÂM SÀNG
Hóa trị đã thay đổi đáng kể việc điều trị ung thư kể từ khi các tác nhân đầu tiên được
nghiên cứu vào những năm 1940.
Hiểu cơ chế tác dụng hóa học của các tác nhân hóa trị liệu truyền thống, bao gồm cả việc
tác nhân đó là đặc hiệu chu kỳ tế bào hay không đặc hiệu chu kỳ tế bào, là điều quan
trọng để có thể lập kế hoạch sử dụng cho phù hợp và có thể tránh được việc sử dụng
đồng thời các tác nhân có độc tính tương tự.
Nhược điểm của các tác nhân hóa trị truyền thống là tác nhân không có khả năng nhận ra
sự khác biệt giữa tế bào bình thường và tế bào ung thư.
Vì vậy, mặc dù các tác nhân có thể thu nhỏ hoặc loại bỏ khối u, nhưng việc điều trị lại kèm
theo nhiều tác dụng phụ không mong muốn.
Có rất nhiều ví dụ mà sự hiểu biết hóa học của tác nhân hóa trị là cần thiết.
Ví dụ, khi cho anthracycline, chẳng hạn như doxorubicin, các gốc tự do được hình thành
thông qua một quá trình phụ thuộc vào sắt, bắt đầu bằng việc khử vòng quinone
anthracycline thành hydroquinone.
Các gốc tự do này có thể gây tổn thương tim đáng kể nếu không được giám sát.
Dexrazoxane là một sản phẩm được thủy phân có thể đoán trước thành chất chuyển hóa
giàu điện tử liên kết với sắt và ngăn chặn hình thành các chất béo tự do độc hại này, do
đó làm giảm tổn thương cho tim.
Một ví dụ khác có thể được tìm thấy khi sử dụng cyclophosphamide hoặc ifosfamide.
Sự phân ly của aldophosphamide tạo ra hợp chất hoạt tính phophoramide mù tạt, nhưng
cũng tạo ra acrolein, một aldehyde electrophin, có thể gây tổn thương đáng kể cho bàng
quang bằng cách hình thành liên kết cộng hóa trị với dư lượng cysteine của các protein
thiết yếu.
Tổn thương bàng quang, hoặc viêm bàng quang xuất huyết, có thể được ngăn ngừa bằng
cách sử dụng mesna, một loại mồi nhử cysteine có chứa sulfhydryl làm bất hoạt tác dụng
của acrolein trong bàng quang.
Ngoài ra, sự thiếu hụt được tìm thấy ở từng bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến độc tính
của một số tác nhân hóa trị liệu.
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is needed to deactivate both fluorouracil and Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) là cần thiết để vô hiệu hóa cả fluorouracil và
capecitabine, which is a prodrug of fluorouracil. capecitabine, là tiền chất của fluorouracil.

About 5% of the population has a deficiency of DPD, which results in accumulation of the Khoảng 5% dân số bị thiếu DPD, dẫn đến tích tụ thuốc và dẫn đến ngộ độc nghiêm trọng
drug and leads to severe toxicity if fluorouracil or capecitabine are administered. nếu dùng fluorouracil hoặc capecitabine.

Recognizing the metabolic profile of these agents allows pharmacists to identify Nhận biết được cấu trúc chuyển hóa của các tác nhân này cho phép các dược sĩ xác định
pharmacogenetically “at-risk” patients so that the safest dose of these highly toxic drugs những bệnh nhân “có nguy cơ” về mặt di truyền để có thể sử dụng liều an toàn nhất của
can be administered. những loại thuốc có độc tính cao này.

Understanding the chemical basis for the toxicities seen with chemotherapy is imperative Hiểu cơ sở hóa học về các độc tính khi hóa trị là cấp thiết trong việc quản lý hoặc ngăn
in managing or preventing them in clinical practice. ngừa chúng trong thực hành lâm sàng.
Metastasis Di căn

Metastasis refers to the process by which malignant cells leave the parent tumor, migrate Di căn đề cập đến quá trình các tế bào ác tính rời khỏi khối u mẹ, di chuyển đến các vị trí
to distant sites, and invade new tissue. xa và xâm lấn mô mới.

The primary metastatic highways used by meandering cancer cells are the blood and Các đường di căn chính được sử dụng bởi các tế bào ung thư uốn khúc là máu và dịch
lymph fluids. bạch huyết.

Sloughed cells must find a biologic environment with all of their essential growth factors Các tế bào bị bong tróc phải tìm được một môi trường sinh học với tất cả các yếu tố tăng
in place before they can put down roots and evolve into a full-fledged metastatic tumor. trưởng cần thiết của chúng trước khi chúng có thể cắm rễ và phát triển thành một khối u
di căn chính thức.

Since many distinct and interdependent steps must be accomplished to establish Vì nhiều bước riêng biệt và phụ thuộc lẫn nhau phải được thực hiện để tạo ra bệnh di
metastatic disease, the process has been termed the “metastatic cascade” (5). căn, nên quá trình này được gọi là “dòng thác di căn” (5).

Fortunately, there are many opportunities within the cascade for the body to mount a May mắn thay, có rất nhiều cơ hội trong dòng thác để cơ thể gắn kết phòng thủ thành
successful defense and destroy the potential invaders. công và tiêu diệt những kẻ xâm lược tiềm năng.

Cancer Staging Giai đoạn ung thư

Clinicians need to have a common language through which to communicate about Các bác sĩ lâm sàng cần có một ngôn ngữ chung để giao tiếp về mức độ nghiêm trọng của
disease severity to make the best team-based decisions about the relative risks and bệnh để đưa ra quyết định tốt nhất dựa trên nhóm về rủi ro và lợi ích tương đối của các
benefits of treatment options. lựa chọn điều trị.

In the tumor-node-metastasis(TNM) cancer staging classifi cation, the severity of solid Trong phân loại giai đoạn ung thư di căn khối u (TNM), mức độ nghiêm trọng của sự phát
tumor neoplastic growth is characterized by the size of the tumor mass (T1 to T4), the triển khối u dạng rắn được đặc trưng bởi kích thước của khối u (T1 đến T4), mức độ liên
extent of lymph node involvement (N0 to N3), and whether distant metastasis has quan của hạch bạch huyết (N0 đến N3), và cho dù di căn xa đã xảy ra (M0 hoặc M1).
occurred (M0 or M1).

The larger the subscripted number in each of these parameters, the more advanced Số lượng đăng ký trong mỗi thông số này càng lớn thì bệnh càng tiến triển và / hoặc càng
and/or disseminated the disease. phổ biến.

Taken together, the TNM characteristics of a tumor can be translated into a Tổng hợp lại, các đặc điểm TNM của khối u có thể được chuyển thành thang phân giai
comprehensive staging scale ranging from I (localized) to IV (metastatic). đoạn toàn diện, từ I (khu trú) đến IV (di căn).

The intermediate disease severity stages indicate local (stage II) or regional (stage III) Các giai đoạn nghiêm trọng của bệnh trung gian cho thấy sự xâm lấn mô cục bộ (giai
tissue invasion (3). đoạn II) hoặc khu vực (giai đoạn III) (3).

Staging is an essential prerequisite for the prediction of prognosis and the identification Giai đoạn là điều kiện tiên quyết cần thiết để dự đoán tiên lượng và xác định kế hoạch
of the most appropriate treatment plan and optimal dosing regimen (2) điều trị thích hợp nhất và chế độ dùng thuốc tối ưu (2)
Response Criteria Tiêu chí phản hồi

In this era of patient-centered, team-based care, it is equally beneficial to quantify a Trong thời đại chăm sóc bệnh nhân làm trung tâm, dựa trên nhóm này, việc định lượng
patient’s clinical response to therapy in a manner that is consistent and universally phản ứng lâm sàng của bệnh nhân với liệu pháp theo cách nhất quán và được mọi nhà
understood by all health care providers. cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe đều hiểu.

Five discrete anticancer therapy response categories have been defined, with criteria Năm loại đáp ứng điều trị chống ung thư rời rạc đã được xác định, với các tiêu chí được
established for each (3). thiết lập cho mỗi (3).

Whereas cure is obviously the most noble goal, it is very difficult to achieve in most types Trong khi đó, chữa khỏi bệnh rõ ràng là mục tiêu cao cả nhất nhưng lại rất khó đạt được
of cancer. ở hầu hết các loại ung thư.

A cure for all cancers except breast and melanoma equates to no evidence of disease for Một phương pháp chữa khỏi tất cả các bệnh ung thư ngoại trừ ung thư vú và u ác tính
aminimum of 5 years. tương đương với không có bằng chứng của bệnh trong thời gian dài nhất là 5 năm.

More commonly, the response category viewed as the pinnacle is complete response, in Thông thường hơn, loại phản ứng được coi là đỉnh cao là phản ứng hoàn toàn, trong đó
which the patient has no evidence of cancer for at least 1 month following the cessation bệnh nhân không có bằng chứng về ung thư trong ít nhất 1 tháng sau khi ngừng điều trị,
of therapy, but where relapses arestill possible. nhưng vẫn có thể tái phát.

A partial response is claimed when tumor size has been reduced by 30% or more and Đáp ứng một phần được xác nhận khi kích thước khối u đã giảm từ 30% trở lên và không
there is no evidence of new lesions at the primary site or elsewhere for a minimum of 1 có bằng chứng về tổn thương mới tại vị trí ban đầu hoặc nơi khác trong thời gian tối thiểu
month. 1 tháng.

If this level of clinical improvement is not reached, yet the patient has experienced Nếu mức độ cải thiện lâm sàng không đạt đến mức này, nhưng bệnh nhân đã giảm đáng
significant attenuation of symptoms and/or enhancement of quality of life, the response kể các triệu chứng và / hoặc nâng cao chất lượng cuộc sống, thì đáp ứng được gọi là lợi
is termed clinical benefit. ích lâm sàng.

A less optimistic response category is stable disease, in which tumor size has either Một loại phản ứng kém lạc quan hơn là bệnh ổn định, trong đó khối u kích thước tăng ít
increased by less than 20% or decreased by less than 30%. hơn 20% hoặc giảm ít hơn 30%.

Most dire is progression, a category that is characterized by tumor growth at the 20% or Điều nghiêm trọng nhất là sự tiến triển, một loại được đặc trưng bởi sự phát triển của
higher level and/or the formation of new lesions during therapy. khối u ở mức 20% hoặc cao hơn và / hoặc sự hình thành các tổn thương mới trong quá
trình điều trị.
HISTORICAL BACKGROUND (6)
“Those who have not been trained in chemistry or medicine, which after all is only
applied chemistry, may not realize how difficult the problem of [cancer] treatment really is.
It is almost, not quite, but almost as hard as finding some agent that will dissolve away
the left ear, say, yet leave the right ear unharmed: so slight is the difference between the
cancer cell and its normal ancestor.”
Thus wrote noted cancer researcher and physician Dr. William H. Woglom in a
monograph published by the American Association for the Advancement of Science in
1947 (7).
Although somewhat predictive of what we now know to be true regarding
therelationship between resident genes and oncogenes,
Dr. Woglom’s rather gloomy prognosis of our ability to meet cancer on its own ground
and beat it was underpinned by centuries of unsuccessful attempts to treat neoplastic
disease with toxic metals, including lead, arsenic, silver, zinc, antimony, mercury, and
bismuth.
However, the era of more promising chemotherapy was just on the horizon even as
Woglom penned his words of therapeutic woe.
Among the fi rst nonmetallic therapeutic agents to show benefit in the treatment of
cancer was cortisone and, later, prednisone.
In the 1940s, these glucocorticoids were shown to induce tumor regression in a
laboratory cancer model (murine lymphosarcoma) and in acute leukemia.
In the same decade, the retrospective recognition that World War I soldiers exposed to
sulfur mustard gas, used as an agent of war, suffered from damaged lymphoid tissue and
bone marrow led to the development of the cytotoxic nitrogen mustards for the
treatment of lymphoma.
Chemists then used their scientific understanding of mustard reactivity to design agents
that were either “superpotent” and nonselective (e.g., highly toxic) or of lower reactivity
so as to provide oral activity and less systemic toxicity.
CƠ SỞ LỊCH SỬ (6)
“Những người không được đào tạo về hóa học hoặc y học, mà sau cùng chỉ là hóa học
ứng dụng, có thể không nhận ra vấn đề điều trị [ung thư] thực sự khó khăn như thế nào.
Gần như, không hẳn, nhưng cũng khó bằng việc tìm ra tác nhân nào đó có thể làm biến
mất tai trái, nhưng vẫn để tai phải không bị tổn thương: sự khác biệt rất nhỏ giữa tế bào
ung thư và tổ tiên bình thường của nó. "
Nhà nghiên cứu và bác sĩ ung thư đã được ghi nhận như vậy, Tiến sĩ William H. Woglom
trong một chuyên khảo được xuất bản bởi Hiệp hội vì sự tiến bộ của khoa học Hoa Kỳ vào
năm 1947 (7).
Mặc dù phần nào dự đoán về những gì chúng ta biết là đúng về mối quan hệ giữa gen
thường trú và gen sinh ung,
Tiên lượng khá ảm đạm của Tiến sĩ Woglom về khả năng chúng ta có thể tự mình đối mặt
với bệnh ung thư và đánh bại nó được củng cố bởi hàng thế kỷ nỗ lực không thành công
để điều trị bệnh ung thư bằng các kim loại độc hại, bao gồm chì, asen, bạc, kẽm, antimon,
thủy ngân và bitmut.
Tuy nhiên, kỷ nguyên của hóa trị liệu hứa hẹn hơn đang đến gần ngay cả khi Woglom viết
ra những lời lẽ về phương pháp điều trị tồi tệ.
Trong số các chất điều trị phi kim loại đầu tiên cho thấy lợi ích trong điều trị ung thư là
cortisone và sau đó là prednisone.
Vào những năm 1940, những glucocorticoid này đã được chứng minh là gây ra sự thoái
triển của khối u trong một mô hình ung thư trong phòng thí nghiệm (ung thư hạch ở
murine) và trong bệnh bạch cầu cấp tính.
Trong cùng một thập kỷ, sự công nhận hồi cứu rằng những người lính trong Chiến tranh
Thế giới thứ nhất tiếp xúc với khí mù tạt lưu huỳnh, được sử dụng như một tác nhân của
chiến tranh, bị tổn thương mô bạch huyết và tủy xương đã dẫn đến phát triển mù tạt
nitơ độc tế bào để điều trị ung thư hạch.
Sau đó, các nhà hóa học đã sử dụng hiểu biết khoa học của họ về khả năng phản ứng của
mù tạt để thiết kế các tác nhân “siêu năng lượng” và không chọn lọc (ví dụ, có độc tính
cao) hoặc phản ứng thấp hơn để cung cấp hoạt động miệng và ít độc tính toàn thân hơn.
The discovery in 1940 that p-aminobenzenesulfonamide was effective against
streptococcal infections ushered in the era of antimetabolite chemotherapy.
The development of antifolate antineoplastics, which were shown to be effective in
combating childhood leukemias, got its start in the late 1940s.
In the mid to late 1950s, on the heels of the success of antifolates, came the
development of antimetabolites based on the structures of endogenous purine and
pyrimidine bases.
Perhaps the most exciting discovery in this regard was the recognition that a very simple
analog of the endogenous pyrimidine uracil (5-fluorouracil) was a potent inhibitor of
deoxythymidine monophosphate biosynthesis and that inhibiting the production of this
essential nucleotide produced positive results in patients suffering from colon, stomach,
pancreatic, and breast cancers.
Antimetabolites that target DNA polymerase (e.g., cytarabine) were conceptualized and
synthesized in the late 1950s and subsequently shown to be effective in acute
myeloblastic leukemia.
The antibiotic antineoplastics came into clinical utility when the highly toxic actinomycin
(discovered in the 1940s) was found to be effective in the treatment of human testicular
cancer and uterine choriocarcinoma.
Other natural anticancer antibiotics, such as bleomycin, subsequently were found to be
active against various hematologic cancers and solid tumors (1960s), which led in more
recent times to the development of semisynthetic analogs with both high potency and
wider margins of safety.
The antimitotic vinca alkaloids vincristine and vinblastine were shown to have activity
against Hodgkin’s disease and acute lymphoblastic leukemia around the same time that
the antibiotic antineoplastics were being developed.
Phát hiện vào năm 1940 rằng p-aminobenzenesulfonamide có hiệu quả chống lại nhiễm
trùng liên cầu đã mở ra kỷ nguyên của hóa trị liệu chống chuyển hóa.
Sự phát triển của antineoplastics antifolate, được chứng minh là có hiệu quả trong việc
chống lại bệnh bạch cầu ở trẻ em, bắt đầu vào cuối những năm 1940.
Vào giữa đến cuối những năm 1950, trên đà thành công của thuốc kháng sinh, đã có sự
phát triển của các chất chống chuyển hóa dựa trên cấu trúc của các cơ sở purine và
pyrimidine nội sinh.
Có lẽ khám phá thú vị nhất về vấn đề này là sự công nhận rằng một chất tương tự rất đơn
giản của pyrimidine uracil nội sinh (5-fluorouracil) là một chất ức chế mạnh sinh tổng hợp
deoxythymidine monophosphate và ức chế sản xuất nucleotide thiết yếu này tạo ra kết
quả tích cực ở những bệnh nhân bị ung thư ruột kết, dạ dày, tuyến tụy và ung thư vú.
Các chất chống chuyển hóa nhắm mục tiêu DNA polymerase (ví dụ, cytarabine) đã được
lên ý tưởng và tổng hợp vào cuối những năm 1950 và sau đó được chứng minh là có hiệu
quả trong bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính.
Thuốc kháng sinh chống ung thư đã được ứng dụng lâm sàng khi actinomycin có độc tính
cao (được phát hiện vào những năm 1940) được phát hiện có hiệu quả trong điều trị ung
thư tinh hoàn ở người và ung thư biểu mô tử cung.
Các kháng sinh chống ung thư tự nhiên khác, chẳng hạn như bleomycin, sau đó được
phát hiện là có hoạt tính chống lại các bệnh ung thư huyết học và khối u rắn khác nhau
(những năm 1960), dẫn đến việc phát triển các chất tương tự bán tổng hợp trong thời
gian gần đây với cả hiệu lực cao và biên độ an toàn rộng hơn.
Các vinca alkaloids chống phân bào vincristine và vinblastine đã được chứng minh là có
hoạt tính chống lại bệnh Hodgkin và bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính cùng
thời điểm mà thuốc chống ung thư kháng sinh đang được phát triển.
Cancer chemotherapy appears to have come full circle since the “metal-intense
Renaissance,” because some of the newer anticancer drugs to join the U.S. market are
organometallic platinum (Pt) complexes.
The activity of cisplatin (the first such complex to be commercially available) against
lymphosarcoma and solid tumors of the head, neck, and reproductive organs was first
noted in the early 1970s.
The fortuitous discovery of organoplatinum complexes in the treatment of cancer is
attributed to Dr. Barnett Rosenberg, who was studying the impact of electromagnetic
radiation on bacterial cell growth using platinum electrodes.
He followed up on the astute observation that the bacteria exposed to the electrodes
experienced profound changes in cellular structure, which ultimately were attributed to
the in situ generation of cisplatin.
Both Pt(II) and Pt(IV) analogs of cisplatin, which offer high potency coupled with lower
resistance potential and fewer use-limiting side effects (e.g., oto-, nephro-, and
hematotoxicity), are currently on the market and in clinical trials.
In addition to organometallics, the efficacy of sex hormones and hormone antagonists in
fighting hormone-dependent cancers (e.g., estrogen receptor– positive breast cancer or
prostate cancer) and the advent of therapeutic biologic response modifiers with direct
antiproliferative effects (e.g., interferons) have added significantly to the therapeutic
options available to providers and the cancer patients for whom they care.
The later 1990s saw the introduction of the tyrosine kinase inhibitors (TKIs) to the
antineoplastic armamentarium.
The recognition in 1960 that a mutant chromosome known as BCR-ABL (or the
Philadelphia [Ph] chromosome) appeared consistently in the cells of patients with chronic
myelogenous leukemia (CML)
represented the first time a chromosomal aberration had been directly linked to a
neoplastic disorder.
The product of this abbreviated chromosome, the Bcr-Abl protein, is an unregulated
tyrosine kinase that promotes cellular proliferation at the expense of apoptosis.
Hóa trị ung thư dường như đã xuất hiện đầy đủ kể từ “thời kỳ Phục hưng cường độ kim
loại”, vì một số loại thuốc chống ung thư mới hơn tham gia thị trường Hoa Kỳ là phức
hợp bạch kim hữu cơ (Pt).
Hoạt động của cisplatin (phức hợp đầu tiên được bán trên thị trường) chống lại ung thư
bạch huyết và các khối u rắn ở đầu, cổ và cơ quan sinh sản lần đầu tiên được ghi nhận
vào đầu những năm 1970.
Phát hiện tình cờ về phức hợp bạch kim hữu cơ trong điều trị ung thư là do Tiến sĩ
Barnett Rosenberg, người đang nghiên cứu tác động của bức xạ điện từ đối với sự phát
triển của tế bào vi khuẩn bằng cách sử dụng điện cực bạch kim.
Ông đã theo dõi một quan sát sắc sảo rằng vi khuẩn tiếp xúc với các điện cực đã trải qua
những thay đổi sâu sắc trong cấu trúc tế bào, mà nguyên nhân cuối cùng là do sự tạo ra
cisplatin tại chỗ.
Cả hai chất tương tự Pt (II) và Pt (IV) của cisplatin, cung cấp hiệu lực cao cùng với khả
năng kháng thuốc thấp hơn và ít tác dụng phụ hạn chế sử dụng hơn (ví dụ, độc tính trên
thận, và máu), hiện đang được bán trên thị trường và các thử nghiệm lâm sàng.
Ngoài hình ảnh cơ quan, hiệu quả của hormone sinh dục và chất đối kháng hormone
trong việc chống lại các bệnh ung thư phụ thuộc vào hormone (ví dụ: ung thư vú hoặc
ung thư tuyến tiền liệt) và sự ra đời của các chất điều chỉnh đáp ứng sinh học điều trị với
tác dụng chống tăng sinh trực tiếp (ví dụ: interferon) có đã bổ sung đáng kể vào các lựa
chọn điều trị có sẵn cho các nhà cung cấp và bệnh nhân ung thư mà họ chăm sóc
Những năm 1990 sau đó chứng kiến sự ra đời của các chất ức chế tyrosine kinase (TKI)
vào armamentarium chống ung thư.
Năm 1960, sự công nhận rằng một nhiễm sắc thể đột biến được gọi là BCR-ABL (hoặc
nhiễm sắc thể Philadelphia [Ph]) xuất hiện nhất quán trong tế bào của bệnh nhân mắc
bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML)
đại diện cho lần đầu tiên hiện tượng quang sai nhiễm sắc thể có liên quan trực tiếp đến
rối loạn tân sinh.
Sản phẩm của nhiễm sắc thể được viết tắt này, protein Bcr-Abl, là một tyrosine kinase
không được kiểm soát có tác dụng thúc đẩy sự tăng sinh tế bào trước quá trình
apoptosis.
Imatinib, the first rationally designed drug in the TKI class, was made available in 2001
and dramatically changed the treatment and clinical outcome of Ph-positive leukemias.
Although imatinib selectively targets the Bcr-Abl protein, other inhibitors with selectivity
for epidermal growth factor receptor (EGFR) and vascular endothelial growth factor
receptor (VEGFR) kinases soon followed.
These growth factor–selective TKIs show efficacy in the treatment of solid tumors of the
lung, breast, pancreas, and kidney.
Despite the wide range of antineoplastic agents currently available, it has been estimated
that approximately 40% of patients with cancer ultimately succumb to their disease (3).
Novel therapies based on an in-depth understanding of the molecular mechanisms
involved in the complex cascade of events we call cancer are urgently needed.
Fortunately, molecular targets for focused chemotherapeutic interventions are being
discovered with increasing regularity, opening the door for the scientifically grounded
development of new drugs.
The critical role of computer-based technology in facilitating the ability ofchemists to
conceptualize and visualize molecular interactions between potential drugs and putative
receptor targets that lead to rational drug design and development, as well as in
analyzing and managing the overwhelming amounts of data that are generated from
these studies, cannot be overestimated.
Likewise, the availability of viable tumor cell lines has facilitated a disease-specifi c
orientation to the hunt for more effective therapies.
Currently, there are tumor cell lines for lung, colon, breast, ovarian, brain, and kidney
cancers, as well as for melanoma and leukemia (8)
Imatinib, loại thuốc được thiết kế hợp lý đầu tiên trong nhóm TKI, đã được sản xuất có
mặt vào năm 2001 và đã thay đổi đáng kể phương pháp điều trị và kết quả lâm sàng của
bệnh bạch cầu Ph dương tính.
Mặc dù imatinib nhắm mục tiêu chọn lọc đến protein Bcr-Abl, các chất ức chế khác có
tính chọn lọc đối với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và kinase thụ thể yếu tố
tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) ngay sau đó.
Các TKI chọn lọc yếu tố tăng trưởng này cho thấy hiệu quả trong điều trị khối u rắn ở
phổi, vú, tuyến tụy và thận
Mặc dù hiện nay có rất nhiều loại thuốc chống ung thư, nhưng người ta ước tính rằng
khoảng 40% bệnh nhân ung thư cuối cùng không chống chọi được với căn bệnh của họ
(3).
Những liệu pháp mới lạ dựa trên sự hiểu biết sâu sắc về các cơ chế phân tử liên quan đến
chuỗi sự kiện phức tạp mà chúng ta gọi là ung thư là cần thiết.
May mắn thay, các mục tiêu phân tử cho các can thiệp hóa trị liệu tập trung đang được
phát hiện với mức độ thường xuyên ngày càng tăng, mở ra cánh cửa cho sự phát triển có
cơ sở khoa học của các loại thuốc mới.
Vai trò quan trọng của công nghệ dựa trên máy tính trong việc tạo điều kiện thuận lợi cho
khả năng của các nhà giả kim trong việc hình dung và hình dung các tương tác phân tử
giữa các loại thuốc tiềm năng và các mục tiêu thụ thể giả định dẫn đến việc thiết kế và
phát triển thuốc hợp lý, cũng như trong việc phân tích và quản lý lượng dữ liệu khổng lồ
được tạo ra từ những nghiên cứu này, không thể được đánh giá quá cao.
Tương tự như vậy, sự sẵn có của các dòng tế bào khối u có thể sống được đã tạo điều
kiện thuận lợi cho việc định hướng bệnh đặc hiệu để tìm kiếm các liệu pháp hiệu quả
hơn.
Hiện tại, có các dòng tế bào khối u cho ung thư phổi, ruột kết, vú, buồng trứng, não và
thận, cũng như ung thư hắc tố và bệnh bạch cầu (8).
Several monoclonal antibodies targeted to tumor cell antigens or proteins critical to Một số kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu đến các kháng nguyên tế bào khối u hoặc các protein quan
cellular proliferation (e.g., human epidermal growth factor, vascular endothelial growth trọng đối với sự tăng sinh tế bào (ví dụ: yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người, yếu tố tăng trưởng nội mô
factor, tyrosine kinase, and proteasomes) have found their way to the U.S. market. mạch máu, tyrosine kinase và proteasomes) đã tìm được đường đến thị trường Hoa Kỳ.

In addition, several new targets for anticancer drug development currently are being Ngoài ra, một số mục tiêu mới để phát triển thuốc chống ung thư hiện đang được các
actively explored by biomedical scientists (1,8). nhà khoa học y sinh tích cực khám phá (1,8).

For example, cancer cells overexpress the enzyme telomerase, which inhibits the natural Ví dụ, các tế bào ung thư biểu hiện quá mức enzym telomerase, enzym này ức chế sự
destruction of chromosomal telomeres (DNA aps), leading to unwanted cellular phá hủy tự nhiên của các telomere nhiễm sắc thể (DNA aps), dẫn đến sự bất tử không
immortality. mong muốn của tế bào.

Telomerase inhibitors would be expected to reestablish cellular senescence and to halt Các chất ức chế telomerase được cho là sẽ thiết lập lại sự lão hóa của tế bào và ngăn chặn sự
uncontrolled cell division by maintaining the integrity of the telomeres and are being phân chia không kiểm soát được bằng cách duy trì tính toàn vẹn của các telomere và đang được
pursued as a new biochemical approach to disease attenuation or control (9). theo đuổi như một phương pháp sinh hóa mới để giảm bớt hoặc kiểm soát bệnh tật (9).

Other potential antineoplastic drug targets being seriously investigated are aberrant Các mục tiêu thuốc chống ung thư tiềm năng khác đang được nghiên cứu nghiêm túc là các gen
genes or enzymes unique to specifi c tumors and P-glycoprotein (P-gp), which is hoặc enzym không bình thường chỉ có ở các khối u cụ thể và P-glycoprotein (P-gp), được biểu
overexpressed in many cancers as a result of an amplified mdr-1 gene and responsible for hiện quá mức trong nhiều bệnh ung thư do gen mdr-1 được khuếch đại và chịu trách nhiệm
the rapid ejection of antineoplastic agents from target cells. cho việc tống máu nhanh chóng. của các tác nhân chống ung thư từ các tế bào đích.

Other multidrug resistance–associated proteins (the MRP family) involved in this Các protein liên quan đến kháng đa thuốc khác (họ MRP) liên quan đến sự phục hồi tàn
devastating rebound of the cancer cell are also being investigated as potential sites of khốc này của tế bào ung thư cũng đang được nghiên cứu như là các vị trí tiềm năng của
therapeutic intervention. can thiệp điều trị.

The intense focus on resistance molecules such P-gp is warranted because patients Sự tập trung cao độ vào các phân tử kháng P-gp như vậy được đảm bảo bởi vì những
whose tumors express this efflux-promoting protein respond poorly to chemotherapy bệnh nhân có khối u biểu hiện protein thúc đẩy dòng chảy này đáp ứng kém với hóa trị và
and have a poor prognosis (2). có tiên lượng xấu (2).

It is hoped that clinicians will one day be able to generate a genetic expression profile for Hy vọng rằng một ngày nào đó các bác sĩ lâm sàng sẽ có thể tạo ra một hồ sơ biểu hiện di
each patient to help them assess the likelihood of response to all possible therapies and truyền cho mỗi bệnh nhân để giúp họ đánh giá khả năng đáp ứng với tất cả các liệu pháp
to guide pharmacotherapy selection. có thể và hướng dẫn lựa chọn dược liệu pháp.

Pharmacogenomics-based predictors of therapeutic response to anticancer drugs Các yếu tố dự báo dựa trên dược lý học về đáp ứng điều trị với thuốc chống ung thư hiện
currently being explored include single nucleotide polymorphisms (SNPs) and the đang được khám phá bao gồm đa hình nucleotide đơn (SNP) và tính đa dạng của gen và
multiplicity of genes and gene products within a single biochemical pathway (10). sản phẩm gen trong một con đường sinh hóa duy nhất (10).

While there are multiple scientific, regulatory, and ethical barriers to overcome before Trong khi có nhiều rào cản khoa học, quy định và đạo đức cần vượt qua trước khi toàn bộ
the full power of pharmacogenomics can positively impact the care of every cancer sức mạnh của dược lý học có thể tác động tích cực đến việc chăm sóc mọi bệnh nhân ung
patient, these issues are being actively addressed at the national level, giving hope that thư, những vấn đề này đang được giải quyết tích cực ở cấp quốc gia, mang lại hy vọng
the age of individualized cancer chemotherapy may indeed be close at hand. rằng thời đại hóa trị ung thư cá nhân có thể thực sự là gần trong tầm tay.
DISEASE STATE
Cancers can usually be classifi ed as lymphatic, epithelial, nerve, or connective tissue
related, and tumor nomenclature is based on tissue of origin as follows:
carcinoma(epithelial origin), sarcoma (muscle or connective tissue origin), leukemia and
lymphoma (lymphatic or hematologic origin), and glioma (neural origin). The risk of
developing epithelial-derived cancers increases with age.
Incidence
In 2007, approximately 1.4 million people received a diagnosis of cancer, and
approximately 560,000 died of the disease (3).
The American Cancer Society estimates that over 1.5 million new cases of cancer will be
diagnosed in 2010 (11).
If the ratio of new diagnoses to deaths observed in 2007 holds steady, over 555,000 lives
will be lost.
The most commonly acquired cancers include those of the prostate, breast, lung, colon,
and rectum.
Lung cancer is the most fatal and will be responsible for pproximately 157,000 U.S.
deaths in 2010.
These prominent cancers (prostate/breast, lung, and colorectal) occur with very similar
frequency in men and women, and few genderrelated differences in mortality have been
noted (Table
37.3) (11).
Some geographical differences in incidence have been observed, with lung cancer being
more prevalent in rural southern U.S. states, and breast and colon cancer more
commonly diagnosed in the “northeast corridor” of the United States (12).
TIỂU BỆNH
Ung thư thường có thể được phân loại như liên quan đến bạch huyết, biểu mô, thần kinh
hoặc mô liên kết và danh pháp khối u dựa trên mô có nguồn gốc như sau: ung thư biểu
mô (nguồn gốc biểu mô), sarcoma (nguồn gốc cơ hoặc mô liên kết), bệnh bạch cầu và
ung thư hạch (bạch huyết hoặc nguồn gốc huyết học), và u thần kinh đệm (nguồn gốc
thần kinh). Nguy cơ phát triển các bệnh ung thư có nguồn gốc từ biểu mô tăng lên theo
tuổi.
Tỷ lệ mắc bệnh
Năm 2007, khoảng 1,4 triệu người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư và khoảng
560.000 người đã chết vì căn bệnh này (3).
Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính rằng hơn 1,5 triệu trường hợp ung thư mới sẽ được
chẩn đoán trong năm 2010 (11).
Nếu tỷ lệ chẩn đoán mới so với tử vong được quan sát trong năm 2007 giữ ổn định, hơn
555.000 sinh mạng sẽ bị mất.
Các loại ung thư thường mắc phải nhất bao gồm ung thư tuyến tiền liệt, vú, phổi, ruột kết
và trực tràng.
Ung thư phổi là căn bệnh gây tử vong cao nhất và sẽ gây ra khoảng 157.000 ca tử vong ở
Hoa Kỳ trong năm 2010.
Những bệnh ung thư nổi bật này (tuyến tiền liệt / vú, phổi và đại trực tràng) xảy ra với tần
suất rất giống nhau ở nam và nữ, và một số khác biệt liên quan đến giới về tỷ lệ tử vong
đã được ghi nhận (Bảng
37,3) (11).
Một số khác biệt về địa lý về tỷ lệ mắc đã được quan sát thấy, với ung thư phổi phổ biến
hơn ở các bang nông thôn miền nam Hoa Kỳ, và ung thư vú và ung thư ruột kết thường
được chẩn đoán ở “hành lang đông bắc” của Hoa Kỳ (12).
Signs and Symptoms Dấu hiệu và triệu chứng

The clinical manifestations of cancer can vary widely depending on type and stage of Các biểu hiện lâm sàng của ung thư có thể rất khác nhau tùy thuộc vào loại và giai đoạn
neoplastic disease. của bệnh ung thư.

The American Cancer Society has been promulgating its list of the major warning signs of Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ đã ban hành danh sách các dấu hiệu cảnh báo chính của bệnh
cancer for decades (Table 37.4) (3,13). ung thư trong nhiều thập kỷ (Bảng 37.4) (3,13).

Patients are well-served by being familiar with these early warning signs because cancer Bệnh nhân được phục vụ tốt bằng cách làm quen với các dấu hiệu cảnh báo sớm này vì
is most effectively treated when diagnosed before advanced disease develops. ung thư được điều trị hiệu quả nhất khi được chẩn đoán trước khi bệnh phát triển nặng.

Recognizing that the fi rst letters of each sign spell the word “caution” can help adults Nhận biết rằng các chữ cái đầu tiên của mỗi dấu hiệu đánh vần từ “thận trọng” có thể
remember them. giúp người lớn ghi nhớ chúng.

One readily recognized symptom of cancer is persistent weight loss (especially in Một triệu chứng dễ nhận biết của bệnh ung thư là sụt cân dai dẳng (đặc biệt là ở trẻ em)
children), and severe, unrelenting pain is a hallmark symptom of cancer in the later và cơn đau dữ dội, không ngừng là một triệu chứng đặc trưng của bệnh ung thư ở giai
stages. đoạn sau.

Solid tumors can become palpable or observable masses when the cancer is advanced. Các khối u rắn có thể trở thành khối có thể sờ thấy hoặc quan sát được khi ung thư tiến
triển.
Biochemical Bases and Causes of Cancer Cơ sở sinh hóa và nguyên nhân gây ung thư

Currently, it is understood that cancer is caused by mutations in “resident” or normal Hiện nay, người ta hiểu rằng ung thư là do đột biến ở các gen “thường trú” hoặc gen bình
genes rather than by the introduction of foreign genes into otherwise healthy systems thường chứ không phải do đưa các gen ngoại lai vào các hệ thống khỏe mạnh khác (1,3).
(1,3).

The single-gene theory of cancer (where a single mutation could result in neoplastic Lý thuyết về bệnh ung thư đơn gen (trong đó một đột biến đơn lẻ có thể dẫn đến bệnh
disease) has been abandoned in favor of the multiple mutation prerequisite, and ung thư) đã bị loại bỏ để ủng hộ điều kiện tiên quyết là đa đột biến và các con đường,
complex gene pathways, interactions, and communications are now the focus of study in tương tác và thông tin liên lạc phức tạp hiện đang là trọng tâm của nghiên cứu nhằm tìm
the understanding of malignant processes and their treatments. hiểu các quá trình ác tính và các phương pháp điều trị của họ.

Once determined, the “mutational profile” of malignant cells may very well predict such Sau khi được xác định, “hồ sơ đột biến” của các tế bào ác tính có thể dự đoán rất tốt các
parameters as disease severity, most promising therapeutic interventions, and clinical thông số như mức độ nghiêm trọng của bệnh, các can thiệp điều trị hứa hẹn nhất và kết
outcome. quả lâm sàng.

The development of cancer occurs in four discrete steps or phases. Sự phát triển của ung thư xảy ra theo bốn bước hoặc giai đoạn rời rạc.

In the initiation phase, exposure to a precipitating carcinogen prompts irreversible Trong giai đoạn khởi đầu, việc tiếp xúc với chất gây ung thư kết tủa sẽ dẫn đến đột biến
mutation in a number of different genes. không thể đảo ngược ở một số gen khác nhau.

The promotion phase is a time during which mutated cells arising from altered genes Giai đoạn thúc đẩy là thời gian trong đó các tế bào đột biến phát sinh từ các gen bị thay
grow preferentially compared to normal cells. đổi phát triển ưu tiên so với các tế bào bình thường.

This preferential growth may result from continued exposure to the original carcinogen Sự tăng trưởng ưu đãi này có thể là kết quả của việc tiếp tục tiếp xúc với chất gây ung thư
or from promotion by environmental “accelerants.” ban đầu hoặc do sự xúc tiến của các “chất gia tốc” trong môi trường.

This stage is reversible, so cancer sometimes can be avoided with appropriate changes in Giai đoạn này có thể hồi phục, vì vậy đôi khi có thể tránh được ung thư bằng những thay
diet and lifestyle. đổi thích hợp trong chế độ ăn uống và lối sống.

The transformation phase is the 5-to 20-year progression of a mutated cell to a cancer Giai đoạn biến đổi là quá trình từ 5 đến 20 năm của một tế bào bị đột biến thành tế bào
cell. ung thư.

Cellular proliferation, clonal colony development, tissue invasion and destruction, and Tăng sinh tế bào, phát triển thuộc địa vô tính, xâm lấn và phá hủy mô, và di căn xác định
metastasis define the final progression phase of cancer development (3). giai đoạn tiến triển cuối cùng của sự phát triển ung thư (3).

As previously mentioned, the genetic mutations leading to the diseases that we call Như đã đề cập trước đây, các đột biến di truyền dẫn đến các bệnh mà chúng ta gọi là ung
cancer can be stimulated by a variety of chemical, environmental, and viral triggers. thư có thể được kích thích bởi nhiều loại tác nhân hóa học, môi trường và virus.

Both RNA retroviruses and DNA viruses have been implicated in human cancer causation Cả retrovirus RNA và virus DNA đều có liên quan đến nguyên nhân gây ung thư ở người
(Table 37.5), although many more DNA than RNA viruses have oncogenic potential (Bảng 37.5), mặc dù nhiều DNA hơn virus RNA có khả năng gây ung thư (14,15).
(14,15).
Individuals in certain occupations may be at enhanced risk for the development of some Các cá nhân trong một số ngành nghề nhất định có thể có nhiều nguy cơ phát triển một
cancers due to unavoidable exposure to carcinogenic chemicals (12). số bệnh ung thư do không thể tránh khỏi việc tiếp xúc với các hóa chất gây ung thư (12).

Perhaps the best-known example of occupationally induced cancer involves exposure to Có lẽ ví dụ nổi tiếng nhất về bệnh ung thư do nghề nghiệp liên quan đến việc tiếp xúc với
asbestos, which has been conclusively linked with the development of lung, pleural, and amiăng, có liên quan đến sự phát triển của các khối u ác tính phổi, màng phổi và phúc
peritoneal malignancies. mạc.

Miners exposed to radon are also at a significantly enhanced risk for the development of Những người thợ mỏ tiếp xúc với radon cũng có nguy cơ tăng cao đáng kể đối với sự phát
lung cancer, as are individuals exposed through triển của ung thư phổi, cũng như những người tiếp xúc qua

their work to soot, tars, hexavalent chromium, and nickel-containing compounds. tác dụng của chúng đối với muội, tars, crom hóa trị sáu, và các hợp chất chứa niken.

The aromatic amines β-naphthylamine and 4-aminobiphenyl are known to induce Các amin thơm β-naphthylamine và 4-aminobiphenyl được biết là gây ung thư bàng
bladder cancer, and exposure to the common organic solvent benzene has been linked to quang, và tiếp xúc với dung môi hữu cơ phổ biến benzen có liên quan đến sự phát triển
the development of leukemia. của bệnh bạch cầu.

Environmental carcinogens are all around us (Table 37.6) (12). Các chất gây ung thư trong môi trường ở xung quanh chúng ta (Bảng 37.6) (12).

Fortunately, individuals can do many things to protect themselves from exposure or from May mắn thay, các cá nhân có thể làm nhiều điều để bảo vệ mình khỏi bị phơi nhiễm
negative consequences of limited exposure. hoặc khỏi những hậu quả tiêu cực của việc hạn chế phơi nhiễm.

The chemicals deposited in the lungs from inhaling cigarette smoke are the primary cause Các hóa chất lắng đọng trong phổi do hít phải khói thuốc lá là nguyên nhân chính gây ung
of lung cancer in the United States, but smokers who quit decrease their risk for this thư phổi ở Hoa Kỳ, nhưng những người hút thuốc bỏ thuốc sẽ giảm nguy cơ mắc bệnh
often-fatal cancer by 67% or more after 10 smoke-free years (12). ung thư thường gây tử vong này từ 67% trở lên sau 10 năm không khói thuốc (12).

Nonsmokers can protect themselves from the cancerpromoting effects of secondhand Những người nghiện thuốc lá có thể tự bảo vệ mình khỏi tác động gây ung thư của khói
smoke by removing themselves from smoke-fi lled environments. thuốc bằng cách loại bỏ bản thân khỏi môi trường có khói thuốc.

Smoking combined with alcohol has a synergistic effect in promoting the development of Hút thuốc kết hợp với rượu có tác dụng hiệp đồng trong việc thúc đẩy sự phát triển của
oral cancer. ung thư miệng.

In addition to quitting smoking, abstaining from alcohol or drinking in Ngoài việc bỏ thuốc lá, kiêng rượu hoặc uống trong

moderation is a choice that individuals can make in an effort to decrease their overall risk điều độ là một lựa chọn mà các cá nhân có thể thực hiện trong nỗ lực giảm nguy cơ phát
of developing cancer. triển ung thư nói chung.

Other measures that patients can take to minimize the risk of cancer from environmental Các biện pháp khác mà bệnh nhân có thể thực hiện để giảm thiểu nguy cơ ung thư do các
causes include protection from damaging ultraviolet rays through the use of highSPF (sun nguyên nhân từ môi trường bao gồm bảo vệ khỏi tia cực tím gây hại thông qua việc sử
protection factor) sunscreens and the consumption of foods that are low in fat but rich in dụng kem chống nắngSPF (yếu tố chống nắng) cao và tiêu thụ thực phẩm ít chất béo
carotenoids, vitamins A and C, folate, selenium, and/or fiber (12). nhưng giàu carotenoid, vitamin A và C, folate, selen và / hoặc chất xơ (12).
GENERAL THERAPEUTIC APPROACHES CÁC CÁCH TIẾP CẬN TRỊ LIỆU CHUNG

Cancer treatment can be comprised of surgery, radiation, antineoplastic chemotherapy, Điều trị ung thư có thể bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu chống ung thư và / hoặc
and/or therapy with biologic response modifiers, which stimulate the patient’s own liệu pháp với các chất điều chỉnh phản ứng sinh học, giúp kích thích cơ chế bảo vệ miễn
immunologic defense mechanisms. dịch của chính bệnh nhân.

Surgery and radiation (ionizing, thermal, or photodynamic) are favored for isolated or Phẫu thuật và bức xạ (ion hóa, nhiệt hoặc quang động) được ưu tiên cho các bệnh ung
localized cancers; chemotherapy and biologic response modifiers (with or without thư khu trú hoặc đơn lẻ; hóa trị và các chất điều chỉnh đáp ứng sinh học (có hoặc không
surgery and/or radiation) are reserved for disseminated or systemic cancers. phẫu thuật và / hoặc xạ trị) được dành riêng cho ung thư lan tỏa hoặc ung thư toàn thân.

Chemotherapy can also be used after surgery and/or radiation as an “insurance policy” Hóa trị cũng có thể được sử dụng sau phẫu thuật và / hoặc xạ trị như một “chính sách
against microscopic metastatic disease (adjuvant therapy) or before surgery to decrease bảo hiểm” chống lại bệnh di căn vi thể (liệu pháp bổ trợ) hoặc trước khi phẫu thuật để
the size of the mass to be removed (neoadjuvant therapy). giảm kích thước khối u cần cắt bỏ (liệu pháp bổ trợ).

Unfortunately, cancer cells do not simply lie down in the face of chemotherapeutic Thật không may, các tế bào ung thư không đơn giản nằm xuống khi đối mặt với sự can
intervention. thiệp của liệu pháp hóa học.

Rather, these aggressive cells fight back in an attempt to retain their immortality. Thay vào đó, những tế bào hung hãn này chiến đấu lại trong một nỗ lực để giữ lại sự bất tử.

Some cancer cells acquire resistance to anticancer drugs by downregulating enzymes Một số tế bào ung thư có khả năng kháng thuốc chống ung thư bằng cách điều chỉnh giảm
essential for drug transport or for the activation of antineoplastic prodrugs, or by các enzym cần thiết để vận chuyển thuốc hoặc để kích hoạt các tiền chất chống ung thư, hoặc
upregulating enzymes involved in inactivating biotransformation. bằng cách điều chỉnh các enzym liên quan đến việc bất hoạt chuyển đổi sinh học.

As noted previously, other mechanisms of biochemical retaliation include Như đã đề cập trước đây, các cơ chế trả đũa sinh hóa khác bao gồm điều hòa giảm các
downregulation of target enzymes, altered drug uptake and efflux mechanisms (e.g., enzym đích, cơ chế hấp thu thuốc và dòng chảy bị thay đổi (ví dụ: cation khuếch đại của
amplifi cation of the gene that encodes for P-gp or the multidrug resistance–associated gen mã hóa P-gp hoặc protein liên kết đa kháng), ức chế các protein sửa chữa tế bào, và
protein), inhibition of cellular repair proteins, and apoptosis inhibition (2–4) ức chế apoptosis (2–4)
Cancer Chemotherapy
The word antineoplastic means “against new growth.”
In general, the mechanism of cytotoxic action for all antineoplastic agents is interference
with cellular synthesis or the function of RNA, DNA, and the proteins that sustain life.
All antineoplastic agents are poisons because they are designed to kill cells.
Currently available anticancer drugs are often highly and generally toxic, especially for
cells with short half-lives.
For example, nonspecific destruction of the rapidly dividing cells of the gastrointestinal
(GI) tract leads to the severe nausea and vomiting associated with cancer chemotherapy,
whereas alopecia and fatigue (as well as susceptibility to infection) are the result of the
destruction of rapidly dividing cells in hair follicles and bone marrow, respectively.
Factors such as the extent and severity of the disease, individual sensitivity to the
antineoplastic mechanism employed by the drugs selected for use, the kinetics
controlling drug transport, and cell cycle specifi city all impact the chance for
chemotherapeutic success (2).
Because cancer chemotherapy is most often given in several courses or “rounds,” with an
interval of several days or weeks in between to permit attenuation of side effects, three
distinct aspects of drug dosing must be considered when determining the impact of
antineoplastic therapy on overall patient welfare.
First, the dose that ideally should be given per course has been identified for each
commonly employed antineoplastic agent but can be altered significantly by individual
patient health status (e.g., hepatic, renal, cardiovascular, hematopoietic, pulmonary,
and/or other comorbidities), activity/performance status, genetic makeup, and the
nature and anticipated severity of side effects.
Each round of antineoplastic therapy kills a given percentage of cancer cells with each
administration (“cell kill hypothesis”), and the percentage killed rises proportionally with
the dose of drug.
If chemotherapy can shrink tumors to 104 or fewer cells, normal host defense systems
are usually capable of eradicating them (2,3).
Hóa trị ung thư
Từ antineoplastic có nghĩa là "chống lại sự phát triển mới."
Nói chung, cơ chế tác dụng gây độc tế bào đối với tất cả các tác nhân chống ung thư là
can thiệp vào quá trình tổng hợp tế bào hoặc chức năng của RNA, DNA và các protein duy
trì sự sống.
Tất cả các chất chống ung thư đều là chất độc vì chúng được thiết kế để tiêu diệt tế bào.
Các loại thuốc chống ung thư hiện có thường có độc tính cao và nói chung, đặc biệt là đối
với các tế bào có thời gian bán hủy ngắn.
Ví dụ, sự phá hủy không đặc hiệu của các tế bào phân chia nhanh chóng của đường tiêu
hóa (GI) dẫn đến buồn nôn và nôn mửa nghiêm trọng liên quan đến hóa trị liệu ung thư,
trong khi chứng rụng tóc và mệt mỏi (cũng như dễ bị nhiễm trùng) là kết quả của sự phá
hủy sự phân chia nhanh chóng. tương ứng là các tế bào trong nang lông và tủy xương.
Các yếu tố như mức độ và mức độ nghiêm trọng của bệnh, mức độ nhạy cảm của cá
nhân đối với cơ chế chống ung thư được sử dụng bởi các loại thuốc được lựa chọn để sử
dụng, động học kiểm soát việc vận chuyển thuốc và thành phố đặc trưng của chu kỳ tế
bào đều ảnh hưởng đến cơ hội thành công của liệu pháp hóa học (2).
Bởi vì hóa trị ung thư thường được thực hiện trong một số khóa học hoặc “vòng”, với
khoảng thời gian vài ngày hoặc vài tuần ở giữa để cho phép giảm bớt các tác dụng phụ,
ba khía cạnh khác nhau của liều lượng thuốc phải được xem xét khi xác định tác động của
liệu pháp chống ung thư trên tổng thể phúc lợi bệnh nhân.
Đầu tiên, liều lượng lý tưởng nên dùng cho mỗi liệu trình đã được xác định cho từng
thuốc chống ung thư thường được sử dụng nhưng có thể thay đổi đáng kể theo tình
trạng sức khỏe của từng bệnh nhân (ví dụ: gan, thận, tim mạch, hệ tạo máu, phổi và /
hoặc các bệnh đi kèm khác), tình trạng hoạt động / hiệu suất, cấu tạo di truyền, bản chất
và mức độ nghiêm trọng dự kiến của các tác dụng phụ.
Mỗi đợt điều trị chống ung thư giết chết một tỷ lệ nhất định tế bào ung thư với mỗi lần
sử dụng (“giả thuyết tiêu diệt tế bào”), và tỷ lệ tiêu diệt tăng lên tỷ lệ thuận với liều lượng
thuốc.
Nếu hóa trị có thể thu nhỏ các khối u còn 104 tế bào trở xuống, thì các hệ thống phòng
thủ bình thường của vật chủ thường có khả năng tiêu diệt chúng (2,3).
Therefore, the dose of drug that comes as close as possible to the recommended dose is
the goal.
Expect signifi cant interpatient variation in response to the same chemotherapeutic
regimen secondary to individual genetics, level of debilitation, extent of tissue invasion,
critical organ system function (including bone marrow), and past exposure to
chemotherapeutic agents.
As alluded to earlier, an ever-growing understanding of genetic polymorphism and its
impact on the biosynthesis of target proteins and metabolizing enzymes is helping health
care providers make wiser decisions about antineoplastic therapy and drug regimens.
The length of the “drug-free” interval is the second important drug-dosing consideration
because a shorter interval (or higher dose intensity—the “one-two punch”) is associated
with a more aggressive inhibition of tumor growth.
Most often, patients cannot tolerate the debilitating side effects (e.g., myelosuppression)
without a prolonged interval between rounds.
The advent of genetically engineered biologic response modifiers, such as
granulocytecolony-stimulating factor, which boosts the ability of bone marrow to
produce neutrophils, has had a positive impact on optimizing dosing intensity/density.
Finally, many chemotherapeutic agents produce serious chronic or delayed toxicities that
may be irreversible, particularly in heart, lung, and kidneys, which demands that the total
cumulative dose be taken into account when designing the regimen.
The ultimate balancing act is to give the patient as much antineoplastic drug as is
normally recommended in the time frame most likely to kill the greatest percentage of
cancer cells without inducing intolerable or life-threatening toxicity in healthy organs and
tissues.
Armed with the knowledge of the biochemical and/or molecular basis of toxicity, the
pharmacist is in an excellent position to employ appropriate pharmacotherapeutic agents
to attenuate unavoidable side effects.
One approach for minimizing unwanted toxicity is to employ a chemotherapeutic
regimen of several drugs that act by distinct mechanisms and/or precipitate different side
effects.
Vì vậy, liều lượng thuốc càng gần với liều khuyến cáo càng tốt là mục tiêu.
Dự kiến không thể có sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân nội trú để đáp ứng với
cùng một phác đồ hóa trị liệu thứ phát do di truyền cá nhân, mức độ suy nhược, mức độ
xâm lấn mô, chức năng hệ thống cơ quan quan trọng (bao gồm tủy xương) và tiếp xúc với
các tác nhân hóa trị liệu trong quá khứ.
Như đã đề cập trước đó, sự hiểu biết ngày càng tăng về tính đa hình di truyền và tác
động của nó đối với quá trình sinh tổng hợp các protein mục tiêu và các enzym chuyển
hóa đang giúp các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe đưa ra quyết định khôn
ngoan hơn về liệu pháp chống ung thư và phác đồ thuốc.
Độ dài của khoảng thời gian “không dùng thuốc” là yếu tố quan trọng thứ hai trong việc
cân nhắc liều lượng thuốc vì khoảng thời gian ngắn hơn (hoặc cường độ liều cao hơn -
“cú đấm một-hai”) có liên quan đến việc ức chế sự phát triển khối u tích cực hơn.
Thông thường, bệnh nhân không thể chịu đựng được các tác dụng phụ gây suy nhược (ví
dụ, suy tủy) nếu không có khoảng thời gian kéo dài giữa các đợt.
Sự ra đời của các chất điều chỉnh phản ứng sinh học được biến đổi gen, chẳng hạn như
yếu tố kích thích bạch cầu hạt, giúp tăng khả năng sản xuất bạch cầu trung tính của tủy
xương, đã có tác động tích cực đến việc tối ưu hóa cường độ / mật độ dùng thuốc.
Cuối cùng, nhiều tác nhân hóa trị liệu tạo ra các độc tính mãn tính nghiêm trọng hoặc
chậm có thể không hồi phục, đặc biệt là ở tim, phổi và thận, đòi hỏi phải tính đến tổng
liều tích lũy khi thiết kế phác đồ.
Hành động cân bằng cuối cùng là cung cấp cho bệnh nhân lượng thuốc chống ung thư
bình thường được khuyến nghị trong khung thời gian có nhiều khả năng nhất để tiêu diệt
phần trăm tế bào ung thư lớn nhất mà không gây ra độc tính không thể dung nạp hoặc
đe dọa tính mạng ở các cơ quan và mô khỏe mạnh.
Được trang bị kiến thức về cơ sở sinh hóa và / hoặc phân tử của độc tính, dược sĩ có vị trí
tuyệt vời để sử dụng các tác nhân dược lý trị liệu thích hợp để làm giảm các tác dụng phụ
không thể tránh khỏi.
Một cách tiếp cận để giảm thiểu độc tính không mong muốn là sử dụng một chế độ hóa
trị liệu gồm một số loại thuốc hoạt động theo các cơ chế riêng biệt và / hoặc gây ra các
tác dụng phụ khác nhau.
Attacking the tumor with different therapeutic “guns” should target a larger variety of the Tấn công khối u bằng các “súng” trị liệu khác nhau nên nhắm vào nhiều loại tế bào đột
mutant cells that comprise the tumor and permit a lower dose of each to be used biến hơn bao gồm khối u và cho phép sử dụng liều lượng thấp hơn cho từng loại so với
compared to single-agent therapy. liệu pháp đơn chất.

Minimizing side effect overlap provides a greater chance that the patient will be able to Giảm thiểu sự chồng chéo tác dụng phụ mang lại cơ hội lớn hơn để bệnh nhân có thể
tolerate therapy and accommodate a shorter interval between courses. dung nạp liệu pháp và có khoảng thời gian ngắn hơn giữa các liệu trình.

It is essential that the oncology pharmacist be well versed in the pharmacotherapy-based Điều cần thiết là dược sĩ ung thư phải thành thạo trong việc quản lý dựa trên dược liệu
management of severe pain, infection, and the nausea, vomiting, and fatigue associated pháp đối với các cơn đau dữ dội, nhiễm trùng và buồn nôn, nôn và mệt mỏi liên quan
with chemotherapy. đến hóa trị liệu.

The provision of contemporary and valid drug information to patients and families is Việc cung cấp thông tin thuốc hợp lệ và hiện đại cho bệnh nhân và gia đình là điều cần
essential, as is assistance in helping with the interpretation of information that patients thiết, cũng như hỗ trợ giải thích thông tin mà bệnh nhân và những người thân yêu bảo
and loved ones secure either through their health care providers or independently (e.g., mật thông qua nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ hoặc một cách độc lập (ví
from the Internet). dụ: từ Internet).
THERAPEUTIC CLASSES OF ANTICANCER DRUGS CÁC LỚP THUỐC CHỮA BỆNH TRỊ LIỆU

DNA Cross-Linking Agents (Alkylators and Organometallics) Tác nhân liên kết chéo DNA (Alkylators và Organometallics)

The primary target of DNA cross-linking agents is the actively dividing DNA molecule. Mục tiêu chính của các tác nhân liên kết ngang DNA là phân tử DNA đang phân chia tích cực.

The DNA cross-linkers are all extremely reactive electrophilic (δ+) structures. Các trình tự liên kết chéo DNA đều là cấu trúc phản ứng điện cực (δ +).

When encountered, the nucleophilic groups on various DNA bases (particularly, but not Khi gặp phải, các nhóm nucleophin trên các gốc DNA khác nhau (đặc biệt, nhưng không
exclusively, the N 7 of guanine) readily attack the electrophilic drug, resulting in riêng biệt, N 7 của guanine) dễ dàng tấn công thuốc electrophin, dẫn đến sự tạo phức
irreversible alkylation or complexation of the DNA base. hoặc alkyl hóa không thể đảo ngược của cơ sở DNA.

Some DNA alkylating agents, such as the nitrogen mustards and nitrosoureas, are Một số tác nhân alkyl hóa DNA, chẳng hạn như mù tạt nitơ và nitrosoureas, là hai chức
bifunctional, meaning that one molecule of the drug can bind two distinct DNA bases. năng, có nghĩa là một phân tử của thuốc có thể liên kết hai gốc DNA riêng biệt.

Most commonly, the alkylated bases are on different DNA molecules, and interstrand Thông thường nhất, các bazơ được alkyl hóa nằm trên các phân tử DNA khác nhau, và
DNA cross-linking through two guanine N7 atoms results. kết quả là sự liên kết chéo giữa các giữa các DNA thông qua hai nguyên tử guanin N7.

The DNA alkylating antineoplastics are not cell cycle specific, but they are more toxic to Chất chống tạo nhựa alkyl hóa DNA không đặc hiệu cho chu kỳ tế bào, nhưng chúng độc
cells in the late G1 or S phases of the cycle. hơn đối với các tế bào ở giai đoạn cuối G1 hoặc S của chu kỳ.

This is the time when DNA is unwinding and exposing its nucleotides, increasing the Đây là thời điểm DNA đang tháo xoắn và bộc lộ các nucleotide của nó, làm tăng khả năng
chance that vulnerable DNA functional groups will encounter the electrophilic các nhóm chức năng DNA dễ bị tổn thương gặp phải thuốc chống ung thư điện tử và
antineoplastic drug and launch the nucleophilic attack that leads to its own destruction. phát động cuộc tấn công nucleophilic dẫn đến sự phá hủy của chính nó.

The DNA alkylators have a great capacity for inducing both mutagenesis and Các chất alkyl hóa DNA có khả năng gây đột biến và sinh ung thư rất lớn; nói cách khác,
carcinogenesis; in other words, they can promote cancer in addition to treating it. chúng có thể thúc đẩy ung thư ngoài việc điều trị nó.

Organometallic antineoplastics (platinum coordination complexes) also cross-link DNA, Phản ứng nhựa cơ kim (phức hợp phối hợp bạch kim) cũng liên kết chéo DNA, và nhiều
and many do so by binding to adjacent guanine nucleotides, called diguanosine chất làm như vậy bằng cách liên kết với các nucleotide guanin liền kề, được gọi là
dinucleotides, on a single strand of DNA. diguanosine dinucleotide, trên một sợi đơn của DNA.

This leads to intrastrand DNA cross-linking. The anionic phosphate group on a second Điều này dẫn đến liên kết chéo DNA nội bộ. Nhóm anion photphat trên sợi thứ hai của
strand of DNA stabilizes the drug– DNA complex and makes the damage to DNA DNA làm ổn định phức hợp DNA - thuốc và làm cho tổn thương sao chép DNA không thể
replication irreversible. phục hồi được.

Some organometallic agents also damage DNA through interstrand cross-linking Một số tác nhân cơ kim cũng làm hỏng DNA thông qua liên kết chéo giữa các tiểu bang
Nitrogen Mustards and Aziridine-Mediated Alkylators Mù tạt nitơ và chất kiềm trung gian Aziridine

Nitrogen mustards are bis(β-haloalkyl)amines. Các loại mù tạt chứa nitơ là các amin bis (β-haloalkyl).

The term “bis” means two, and the “halo” (short for halogen) in the nomenclature is Thuật ngữ "bis" có nghĩa là hai, và "hào quang" (viết tắt của halogen) trong danh pháp
invariably chlorine. luôn luôn là clo.

The two chlorine atoms dramatically decrease the basic strength of the amino nitrogen Hai nguyên tử clo làm giảm đáng kể độ bền cơ bản của nitơ amin thông qua hiệu ứng
through a strong negative inductive effect. cảm ứng âm mạnh.

As a result, the unionized conjugate of these drugs predominates at physiologic pH. Kết quả là, liên hợp đơn độc của các thuốc này chiếm ưu thế ở pH sinh lý.

This is intentional because it is the unionized amine (with its lone pair of electrons) that Điều này là có chủ ý bởi vì chính amin đơn độc (với cặp electron duy nhất của nó) cho
allows the formation of the highly electrophilic aziridinium ion, which is the reactive DNA- phép hình thành ion aziridinium có tính điện cực cao, là chất trung gian phản ứng phá
destroying intermediate generated by all true mustards. hủy DNA được tạo ra bởi tất cả các loại râu thật.
MECHANISM OF ACTION CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG

The mechanism of action of the nitrogen mustards (16) is depicted in Figure 37.1. Cơ chế hoạt động của mù tạt nitơ (16) được mô tả trong Hình 37.1.

In step 1, the lone pair of electrons on the unionized amino group conducts an intramolecular Trong bước 1, cặp electron duy nhất trên nhóm amin liên kết thực hiện một cuộc tấn
nucleophilic attack at the β-carbon of the mustard, displacing chloride anion and forming the công nucleophilic nội phân tử vào β-carbon của mù tạt, thay thế anion clorua và hình
highly electrophilic aziridinium ion intermediate, a quaternary amine. thành chất trung gian ion aziridinium có tính điện cực cao, một amin bậc bốn.

The carbon atoms of this strained cyclic structure are highly electrophilic due to the Các nguyên tử cacbon của cấu trúc tuần hoàn căng thẳng này có tính điện hướng cao do
strong negative inductive effect of the positively charged nitrogen atom. hiệu ứng cảm ứng âm mạnh của nguyên tử nitơ mang điện tích dương.

In step 2, a DNA nucleophile conducts an intermolecular nucleophilic attack, which breaks Trong bước 2, một nucleophile DNA tiến hành một cuộc tấn công nucleophilic giữa các
the aziridine ring and alkylates DNA. phân tử, làm phá vỡ vòng aziridine và DNA alkylat.

Although guanine is the preferred nucleic acid base involved in the alkylation reaction, Mặc dù guanin là gốc axit nucleic ưu tiên tham gia vào phản ứng alkyl hóa, nhưng adenin
adenine is also known to react. cũng được biết đến là chất phản ứng.

Of critical importance is the fact that the lone pair of electrons on the mustard nitrogen is Điều quan trọng là thực tế là cặp electron duy nhất trên nitơ mù tạt được tái sinh khi
regenerated when the aziridine ring cleaves. vòng aziridine phân cắt.

Steps 3 and 4 are simply repetitions of steps 1 and 2, respectively, involving the second Bước 3 và 4 chỉ đơn giản là sự lặp lại của bước 1 và bước 2, liên quan đến nhánh thứ hai
arm of the mustard and a second molecule of DNA. của mù tạt và phân tử thứ hai của DNA.

Ultimately, two molecules of DNA will be cross-linked through the carbon atoms of what Cuối cùng, hai phân tử DNA sẽ được liên kết chéo thông qua các nguyên tử carbon của
was once the nitrogen mustard. thứ từng là mù tạt nitơ.

Finally, hydrolytic depurination (step 5) cleaves the bound guanine residues from the Cuối cùng, quá trình khử thủy phân (bước 5) tách các gốc guanin liên kết khỏi sợi DNA.
DNA strand.

This is an attempt to liberate the DNA from the mustard’s covalent “stranglehold,” but Đây là một nỗ lực để giải phóng DNA khỏi "dây thắt cổ" cộng hóa trị của mù tạt, nhưng
the DNA released from this mustard trap is damaged and unable to replicate. DNA được giải phóng từ bẫy mù tạt này đã bị hư hỏng và không thể tái tạo.

Cell death is the inevitable result. Tế bào chết là kết quả tất yếu.

If this is happening in a tumor cell, the therapeutic goal has been accomplished. Nếu điều này xảy ra trong một tế bào khối u, thì mục tiêu điều trị đã được hoàn thành.

If it is happening in a healthy cell, particularly one with a short half-life, then the patient Nếu nó xảy ra trong tế bào khỏe mạnh, đặc biệt là tế bào có thời gian bán hủy ngắn, thì
may experience side effects that can be use-limiting. bệnh nhân có thể gặp các tác dụng phụ có thể hạn chế sử dụng.
CHEMISTRY HOÁ HỌC

The structure of nitrogen mustards differs only in the nature of the third group (R) Cấu trúc của mù tạt nitơ chỉ khác nhau về bản chất của nhóm thứ ba (R) gắn với nitơ
attached to the amino nitrogen. amin.

This group, which can be either aliphatic or aromatic, is the prime determinant of Nhóm này, có thể béo hoặc thơm, là yếu tố quyết định chính của phản ứng hóa học, sinh
chemical reactivity, oral bioavailability, and the nature and extent of side effects. khả dụng đường uống, bản chất và mức độ của các tác dụng phụ.

An aliphatic nitrogen substituent (e.g., CH3) will release electrons to the amine through σ Một nhóm thế nitơ béo (ví dụ, CH3) sẽ giải phóng các điện tử cho amin thông qua các liên
bonds. kết σ.

This electronic enrichment enhances the nucleophilic character of the one pair of Sự làm giàu điện tử này tăng cường đặc tính nucleophin của một cặp electron và tăng tốc
electrons and increases the speed at which the δ+ β carbon of the mustard will be độ tấn công cacbon δ + β của mù tạt.
attacked.

Whether in a tumor cell or a healthy cell, as soon as the aziridinium ion forms, it will react Cho dù ở tế bào khối u hay tế bào khỏe mạnh, ngay khi ion aziridinium hình thành, nó sẽ
with unpaired DNA and/or other cell nucleophiles, such as electron-rich SH (mercapto or phản ứng với DNA chưa ghép đôi và / hoặc các nucleophile của tế bào khác, chẳng hạn
sulfhydryl), OH (hydroxyl), and NH (amino) groups of amino acids on enzymes or như SH giàu điện tử (mercapto hoặc sulfhydryl), OH (hydroxyl) và NH (amino) các nhóm
membrane-bound receptors. axit amin trên enzym hoặc các thụ thể liên kết màng.

The body’s water can also react with (and inactivate) the aziridinium ion. Nước của cơ thể cũng có thể phản ứng với (và vô hiệu hóa) ion aziridinium.

The intra- and intermolecular reactions designated as steps 1 through 4 in Figure 37.1 Các phản ứng trong và giữa các phân tử được chỉ định từ bước 1 đến bước 4 trong Hình
happen so rapidly that almost no chance exists for tissue or cell specificity, which means a 37.1 xảy ra nhanh đến mức hầu như không có cơ hội cho tính đặc hiệu của mô hoặc tế
greatly increased risk of serious side effects and use-limiting toxicity. bào, có nghĩa là tăng rất nhiều nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng và độc tính hạn chế sử
dụng.

Conversely, an aromatic nitrogen substituent (e.g., phenyl) conjugated with the mustard Ngược lại, nhóm thế nitơ thơm (ví dụ, phenyl) liên hợp với nitơ mù tạt sẽ ổn định cặp
nitrogen will stabilize the lone pair of electrons through resonance. electron duy nhất thông qua cộng hưởng.
Resonance delocalization significantly slows the rate of intramolecular nucleophilic Sự phân chia cộng hưởng làm chậm đáng kể tốc độ tấn công nucleophilic trong phân tử,
attack, aziridinium ion formation, and DNA alkylation. sự hình thành ion aziridinium và sự alkyl hóa DNA.

Aromatic mustards have a reactivity sufficiently controlled to permit oral administration Râu thơm có phản ứng được kiểm soát đủ để cho phép uống và làm giảm mức độ
and attenuate the severity of side effects. nghiêm trọng của các tác dụng phụ.

The higher stability also provides the chance for enhanced tissue selectivity by giving the Độ ổn định cao hơn cũng tạo cơ hội cho tính chọn lọc mô được nâng cao bằng cách cho
intact mustard time to reach malignant cells before generating the electrophilic mù tạt nguyên vẹn có thời gian tiếp cận các tế bào ác tính trước khi tạo ra ion aziridinium
aziridinium ion. điện hướng.

Nitrogen mustards can decompose in aqueous media through formation of the inactive Rác nitơ có thể phân hủy trong môi trường nước thông qua việc hình thành diol khử
dehalogenated diol shown in Figure 37.2. halogen không hoạt động được thể hiện trong Hình 37.2.

Both the mustard nitrogen (pathway a) and the oxygen of water pathway b) can act as Cả nitơ mù tạt (con đường a) và oxy của con đường nước b) đều có thể hoạt động như
nucleophiles to advance this degradative process. nucleophile để thúc đẩy quá trình phân hủy này.

The decomposition reactions can be inhibited if the nucleophilic character of these atoms Các phản ứng phân hủy có thể bị ức chế nếu đặc tính nucleophin của các nguyên tử này
is eliminated through protonation, so buffering solutions to a slightly acidic pH helps to bị loại bỏ thông qua quá trình proton hóa, vì vậy dung dịch đệm đến pH có tính axit nhẹ
enhance stability in aqueous solution. giúp tăng cường tính ổn định trong dung dịch nước.
SPECIFIC DRUGS (FIG. 37.3) THUỐC CỤ THỂ (HÌNH 37.3)

Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethamine Hydrochloride

Mechlorethamine is the only aliphatic nitrogen mustard currently on the U.S. market. Mechlorethamine là loại mù tạt chứa nitơ béo duy nhất hiện có trên thị trường Hoa Kỳ.

Its use is limited by extremely high reactivity, which leads to rapid and nonspecific Việc sử dụng nó bị hạn chế bởi khả năng phản ứng cực cao, dẫn đến quá trình alkyl hóa
alkylation of cellular nucleophiles and excessive toxicity. nucleophile tế bào nhanh chóng và không đặc hiệu và độc tính quá mức.

It is a severe vesicant, and if accidental skin contact occurs, the drug must be inactivated Đây là một chất gây mụn nước nghiêm trọng, và nếu vô tình tiếp xúc với da, thuốc phải
with 2% sodium thiosulfate (Na2S2O3) solution. được khử hoạt tính bằng dung dịch natri thiosulfat (Na2S2O3) 2%.

This reagent reacts with the mustard to createan inactive, highly ionized, and water- Thuốc thử này phản ứng với mù tạt để tạo ra este thiosulfat không hoạt động, bị ion hóa
soluble thiosulfate ester that can be washed away (Fig. 37.4). cao và hòa tan trong nước có thể bị rửa trôi (Hình 37.4).

The affected tissue should also be treated with an ice compress for 6 to 12 hours. Các mô bị ảnh hưởng cũng nên được điều trị bằng chườm đá từ 6 đến 12 giờ.

Mechlorethamine is marketed in hydrochloride salt form to provide water solubility for Mechlorethamine được bán trên thị trường dưới dạng muối hydrochloride để cung cấp
intravenous or intracavitary administration. khả năng hòa tan trong nước để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm tĩnh mạch.

The strong electron-withdrawing effect of the two chlorine atoms reduces the pKa of Hiệu ứng rút điện tử mạnh của hai nguyên tử clo làm giảm pKa của mechlorethamine
mechlorethamine to 6.1, which gives a ratio of un ionized to ionized drug forms of xuống 6,1, tỷ lệ này tạo ra tỷ lệ giữa các dạng thuốc chưa ion hóa và ion hóa xấp xỉ 20: 1 ở
approximately 20:1 at pH 7.4. pH 7,4.

This agent is too reactive for oral administration and too toxic to use alone. Tác nhân này quá phản ứng đối với đường uống và quá độc để sử dụng một mình.

In addition to severe nausea and vomiting, myelosuppression (lymphocytopenia and Ngoài buồn nôn và nôn mửa nghiêm trọng, suy tủy (giảm bạch cầu lympho và giảm bạch
granulocytopenia), and alopecia, it can cause myelogenous leukemia with extended use cầu hạt), và rụng tóc, nó có thể gây ra bệnh bạch cầu dòng tủy khi sử dụng kéo dài do tác
due to its mutagenic/carcinogenic effects on bone marrow stem cells. dụng gây đột biến / gây ung thư trên tế bào gốc tủy xương.

Mechlorethamine is still used in regimens for cancers of the blood (e.g., Hodgkin’s Mechlorethamine vẫn được sử dụng trong các phác đồ điều trị ung thư máu (ví dụ, bệnh
disease, chronic myelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia); fortunately, safer Hodgkin, bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính); may
and still highly potent antineoplastic agents are now available. mắn thay, các chất chống ung thư an toàn hơn và vẫn có hiệu lực cao hiện đã có sẵn.
Melphalan
This aromatic mustard, used primarily in the treatment of multiple myeloma, is able to
stabilize the lone pair of electrons on the mustard nitrogen through resonance with the
conjugated phenyl ring, slowing the formation of the reactive aziridinium ion.
The l-isomer of the amino acid phenylalanine (l-Phe) was purposefully incorporated into
this antineoplastic agent because naturally occurring l–amino acids are preferentially
transported into cells by the action of specifi c amino acid carrier proteins.
It was assumed that the l-Phe would act as a homing device and actively transport the
toxic mustard inside the tumor cells, but some studies indicate that melphalan enters
cells through facilitated diffusion rather than by active transport (17)
Because the lone pair of electrons of melphalan (and other aromatic mustards) is less
reactive than the lone electron pair on aliphatic mustards, there is a greater opportunity
for distribution to cancer cells and a decreased incidence of severe side effects.
There is a lower incidence of nausea and vomiting compared to mechlorethamine, but
patients still experience myelosuppression, which can be severe.
This drug is also mutagenic and can induce leukemia.
Melphalan is orally active, but absorption can be erratic.
Absorption is decreased with food, but dosing regimens do not demand an empty
stomach.
The hydrochloride salt is available for intravenous administration, but the risk of serious
side effects is higher.
Melphalan distributes into body water, so toxicity can be pronounced
in dehydrated patients or in those with renal dysfunction.
Dehydration can be corrected, but dosage adjustments should be considered in patients
with renal disease
Melphalan
Loại mù tạt thơm này, được sử dụng chủ yếu trong điều trị bệnh đa u tủy, có thể ổn định
cặp electron duy nhất trên nitơ mù tạt thông qua cộng hưởng với vòng phenyl liên hợp,
làm chậm sự hình thành ion aziridinium phản ứng.
Đồng phân l của axit amin phenylalanin (l-Phe) được kết hợp có chủ đích vào tác nhân
chống ung thư này vì axit l – amin có trong tự nhiên được ưu tiên vận chuyển vào tế bào
nhờ tác động của protein vận chuyển axit amin đặc biệt c.
Người ta cho rằng l-Phe sẽ hoạt động như một thiết bị di chuyển và tích cực vận chuyển
mù tạt độc hại vào bên trong các tế bào khối u, nhưng một số nghiên cứu chỉ ra rằng
melphalan xâm nhập vào tế bào thông qua sự khuếch tán được tạo điều kiện thay vì vận
chuyển tích cực (17)
Bởi vì cặp electron duy nhất của melphalan (và các loại mù tạt thơm khác) ít phản ứng
hơn so với cặp electron duy nhất trên mù tạt béo, nên có nhiều cơ hội phân phối cho các
tế bào ung thư và giảm tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng.
Tỷ lệ buồn nôn và nôn thấp hơn so với mechlorethamine, nhưng bệnh nhân vẫn bị suy
tủy, có thể nặng.
Thuốc này cũng có thể gây đột biến gen và có thể gây ra bệnh bạch cầu.
Melphalan có hoạt tính bằng đường uống, nhưng sự hấp thu có thể thất thường.
Sự hấp thu bị giảm khi thức ăn, nhưng các chế độ dùng thuốc không đòi hỏi dạ dày trống
rỗng.
Muối hydrochloride có sẵn để tiêm tĩnh mạch, nhưng nguy cơ mắc các tác dụng phụ
nghiêm trọng cao hơn.
Melphalan phân bố vào nước trong cơ thể, do đó độc tính có thể rõ rệt
ở những bệnh nhân mất nước hoặc những người bị rối loạn chức năng thận.
Mất nước có thể được điều chỉnh, nhưng điều chỉnh liều lượng nên được xem xét ở
những bệnh nhân bị bệnh thận