1.

Farmakokinetika a její aplikace v klinické praxi

Farmakologie – věda zabývající se vztahem chemických látek k biologickému systému, resp. podáním
léků k léčebnému využití za řady fyziologických a patologických situací
Lék – jakákoli chemická látka ovlivňující biologické děje
Farmakologie:
• Farmakokinetika - osud léku v organizmu: A - absorpcia
D - distribúcia
M - metabolizmus
E - exkrécia
• Farmakodynamika - působení léku na organizmus
• ovlivnění organizmu podaným léčivem – vazba na receptor,
selektivita, reverzibilita, …
• Farmakoterapie - „jak nejlépe užít lék v určité indikaci“
Názvy léčiv:
• chemický název – 2-(4-isobutylphenyl)-propionová kyselina
• generický název – ibuprofen - preferované
• obchodní název – Brufen, Dolgit, Ibalgin, APO-ibuprofen,…
Klasifikace léků:
• založené na chemické struktuře (např. thienopyridiny)
• založené na hlavním účinku (např. analgetika)
• založené na léčebném účinku (např. antipsychotika)
• založené na mechanizmu účinku (např. antagonisté serotoninových receptorů) – preferované

1. ABSORPCE
= proces přestupu léčiva z místa podání do krevního proudu a systémové cirkulace
= rýchlosť kterou se léčivo dostává do organismu v místě aplikace
- biologická dostupnost F (%)– definuje množství (%), v němž léčivo dosáhne systémové cirkulace a
místa svého účinku = percentuálny podiel l., kt.sa dostane do cirkulácie
- nejvyšší v místě podání
- absorpce se liší typem podání léku - kompletní přestup při nitrožilním podání
- bariéry přestupu při jiné aplikaci:
takmer úplná při nitrožilním podání a intramuskulárním podání
menej čípek, subkutánně
najmenej perorálně
(- napr. nitroglycerín sa výborne vstrebáva sublinguálne, aj ako inhalačný sprej)
(- postupné uvoľňovanie – nikotínové náplasti)
- plazmatická koncentrace je přímo úměrná rychlosti podané infuze a clearance Css = Vd/clearance
Faktory ovlivňující vstřebání léčiva
A. fyzikálně - chemické vlastnosti molekuly – najlepšie sa vstrebávajú lipofilné, neionizované,
malé molekuly
a. lipofilní x hydrofilní
b. eletrický náboj molekuly
c. velikost molekuly
 B. fyzikální faktory
a. krevní zásobení: střevo, plíce dobře prokrveny
kůže prokrvena hůře
b. resorpční povrch: velký ve střevě, v plicích
malý při resorpci kůží
c. doba kontaktu: snížení resorpce při průjmech,… (! pri průjmech pozastavujeme
podávání diuretik)
d. potrava: léčivo déle v kontaktu s pH
C. transmembranózní transport
a. pasivní difuze: pozdĺž gradientu – nevyžaduje ATP, bez nosiča – tento systém nie je
saturovateľný
b. facilitovaná difuze: : pozdĺž gradientu – nevyžaduje ATP, vyžaduje nosič – tento
systém je saturovateľný
c. aktivní trasnport: proti gradientu – vyžaduje ATP, vyžaduje nosič – tento systém
je saturovateľný

Transportní systémy
= systémy resorpce či eliminace (enterocyty, hepatocyty, tubulární epitelie)
• glykoproteín P – podporuje elimináciu xenobiotík
- lokalizovaný v: játra, ledviny, pankreas, črevo, kapiláry v mozgu
- xenobiotiká s vyššou afinitou k nemu sú rýchlejšie eliminované z organizmu
- efluxní transmembránová pumpa, která má významnou roli v absorpci,
distribuci a eliminaci řady léčiv a je důležitým obranným mechanismem před
vstupem xenobiotik do organismu
- pri dávkovaní lieku sa berie do úvahy aj jeho afinita ku glykoproteínu P; ak je
ale inhibovaný napr. grapefruitovou šťavou, zníži sa eflux lieku a výrazne to
zvýši koncentráciu lieku v organizme
• OATP - organic anion transporting polypeptide, transportní molekula v bazolaterální
membráně hepatocytu (žlučové kyseliny, organické anionty, konjugovaný bilirubin aj.)

Faktory ovlivňující vstřebání léčiva – pH

- průchod membránami optimálně v neionizovaném stavu
- slabá kyselina lépe prochází membránou při kyselém pH
- slabá baze lépe prochází membránou při alkal. pH
- väčšina liekov sú slabé kyseliny → slabé kyseliny pri pH nie sú disociované → nedisociované lepšie
prechádzajú membránou (kyselina acetysalycilová = IBUPROFEN – vstrebe sa už v žalúdku)
- inhibítory p+ pumpy kvôli svojmu efektu na pH žalúdka ovplyvňujú vstrebateľnosť liekov – väčšina
liekov sa vstrebáva pri pH
(- Helicid je inhibítor p+ pumpy → vedie k ↑pH → výrazne ovplyvní vstrebávanie iných liekov)
(- kyselina acetylsalicylová nešpecificky a ireverzibilne inhibuje cyklooxygenázu → pri pH v žalúdku
vyššom ako 3,5 sa zle vstrebáva, väčšina sa vstrebe až v enetrocytoch, kde je deaktivovaná →
premení sa z kyseliny acetylsalicylovej na kyselinu salicylovú ) – (za normálnych okolností odovzdá
kyselina acetylsalicylová svoju acetylovú skupinu na serín v katalytickej oblasti cyklooxygenázy)
(- pH nestabilné lieky sa opatria enterosolventným acidorezistnentým povlakom – sú rezistentné voči
pH žalúdka a vstrebú sa až v čreve)
(- zmeny pH u vegetariánov)
Membrány a transmembranózní přestup léčiv
- cez membránu prejdú lipofilné látky, malé hydrofilné látky (8 Å) cez malé póry v membráne,
ostatné látky vyžadujú transportné proteíny
a. stěna kapilár: velké póry mezi bb → volný přestup většiny léčiv nezávisle na solubilitě
b. hemato-encefalická bariéra: ochrana mozku (perivaskulárně glie a astrocyty + aktivní
transportní kanály) → přestup lipofilních mol. nezapojených do transportních mechanizmů
c. placentární bariera: odděluje dva jedince, velmi permeabilní pro liposolubilní molekuly
d. obdobně hematotestikulární bariéra

Biologická dostupnost
= frakce podaného léčiva (látky), která se dostane do systémové cirkulace
= vypočítame ako pomer expozície (AUC) per os / expozície (AUC) vnútrožilne

- AUC (area under curve) – množství vstrebané látky v čase, expozícia

- absorpciu charakterizuje: 1. maximální plazmatická koncentrace Cmax
2. čas za ktorý je dosiahnutá tmax
- terapeutická hladina – je rozsah medzi najnižšou hladinou liečiva v tele, ktorá
je ešte efektívna, a najvyššou hladinou, ktorá je už toxická
- čím širšia, tým lepšia – tým je liek bezpečnejší a účinnejší
(úzka: antiarytmiká, antiepileptikum FENYTOÍN, antikoagulanciá; široké: inhibítory
p+pumpy)
- léky s vyšší biologickou dostupností mají spolehlivější efekt a menší interindividuální variaci účinku

Faktory ovlivňující biologickou dostupnost:

• biotransformace ve střevě a v játrech při prvém průchodu tráv. traktem (first pass efekt)
- z jater do žluče, zo střeva do lumen
first-pass effect = frakcia liečiva, kt. sa stratí (biotransformáciou, degradáciou) pri prechode
játry alebo GIT-om ešte predtým, než sa dostane do cirkulácie
- nitrogylcerin – vysoký first pass efekt pri podaní sublinguálne alebo inhalačne – je lipofilný,
dobre prechádza membránami (nižši u transdermálneho a perorálneho podania LEBO z GIT
do portálnej žily → rovno do jater → metabolizácia → sublinguálnym podaním/sprejom sa to
obíde)
• afinita k influxním či efluxním pumpám ve střevě/játrech (glykoproteín P, OATP,...)
• rozpustností molekuly (lipofilní zpravidla lépe vstřebány prostou difuzí)
• stabilitou molekuly (rozklad acidolabilních mol.)
• lékovou formou (velikost partikulí - mikronizace)
• fyz. chem. vlastnosti molekuly a vehikul (transportéra)
• pH žaludku a střev (deti a starí ľudia majú vyššie pH)

Vliv rychlosti absorpce na plazmatické koncentrace perorálně podaného léku:

- celková expozice (AUC) je stejná, mění se pouze:
1. rychlost nástupu efektu – pri infartke potrebujem, aby liek začal účinkovať rýchlo
2. doba do max. efektu/čas vrcholovej koncentrácie – čas, za ktorý liek dosiahne najvyššiu
koncentráciu = najvyšší účinok
3. vrcholová koncentrace – koncentrácia lieku v dobe maximálneho účinku
4. délka působení – ako dlho bude krivka v terapeutickej hladine (aby som pred vypršaním
účinku podala ďalšiu dávku)
2. DISTRIBUCE
= přestup léčiva z krve do tkání (intersticiální tekutiny)
(napr. ak by lieky na zníženie tlaku prestupovali prirýchlo, na prudké zníženie tlaku by reagoval
organizmus aktiváciou sympatiku a následne vypkavením katecholamínov)

Faktory ovlivňující distribuci léčiva

• krevní proud - mozek s  perfuzí má  konc. léčiva
- kosterní stal, tuková tkáň  perfuzi
• struktura kapilár v daném orgánu - v CNS  prostupnost,
- v játrech prostupnost
• aktivita membránových transportních systémů – (hematoencefalická + placenta)
okrem area postrema a eminentia mediana
• vazba na proteiny (transportní a reservoárová fce)
• struktura vlastní molekuly léčiva (lipo- x hydrofilní)
- lipofilné liečivá sa rozpúšťajú a hromadia v tukovom tkanive a preto dlhšie
pretrvávajú v organizme (pri dávkovaní sledovať tukové zásoby pacienta)
– pri dávkovaní volím koncentráciu vyššiu než je koncentrácia transportného proteínu
LEBO účinná je vždy voľná frakcia!!!! (pozor u pacientov s hypoalbuminémiou)

Vazba léků na transportní bílkoviny

• lipofilní molekuly vždy vázány na bílkoviny
• různá afinita k transportnímu proteinu (spec. transport. proteiny)
• účinná je vždy jen volná frakce (nevázaná na protein), tj. zpravidla 1-2%
• vzájemná kompetice molekul na trasportních bílkovinách

distribuční objem (Vd = liter, ALEBO liter na kg) – hypotetický objem tekutiny, v ktorej je liek
rozpustený
- aký veľký objem tekutiny potrebujem, aby pri danom množstve liečiva v tele bola
n
koncentrácia v tomto objeme rovnaká ako koncentrácia v plazme c=V
- teoretický objem, ve kterém by se muselo celkové množství podaného léku rovnoměrně
rozpustit, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi
- Vd = množství podaného léčiva / koncentrace léčiva v plazmě
- neshoduje se s fyziologickým ani s fyzikálním objemem – je to zdanlivý objem lebo liečivo
v tele nie je rozmiestnené difúzne, ale nerovnomerne
- pre lipofilné látky je objemom tukové tkanivo
- pre hydrofilné tekutiny intravazálna a extravazálna tekutina
- distribučný objem ovplyvňuje: lipofilita/hydrofilita
väzba na bielkoviny (plazmy, tkanív)
VÁZANÁ LÁTKA PŘEDSTAVUJE INAKTIVNÍ REZERVOÁR
FARMAKOLOGICKY PŮSOBÍ JEN VOLNÁ LÁTKA!!!
- závisí od: 1. veľkosť a zloženie tela
2. rozpustnosť v tukoch
3. väzba na plazmatické proteíny
4. väzba v tkanivách
- malý distribučný objem – extracelulárny priestor, intravazálny priestor
- veľký distribučný objem – intracelulárny priestor
- distribúcia – trasnport liečiva medzi krvou a orgánmi/tkanivami
 Klinický význam distribučního objemu:
• je-li distribuční objem velký, pak se jen pomalu zvyšuje hladina léčiva v plazmě; nejdříve se
saturuje (saturační či nárazová dávka), po saturaci stačí udržovací dávka
• je-li distribuční objem malý, pak se rychle zaplní, rychle, ale po kratší dobu léčivo působí
• příkladem je amiodaron s  distribucí do tukové tk. (tuk/plazma – 300/1), saturace 3 týdny
800-1 600 mg denně, udržovací dávka 200 mg, poločas 60 dnů
• liečivá s ↓Vd vylúčim z tela dialýzou, u liečiv s ↑Vd to neide

• existujú 2 spúsoby ako dosiahnuť terapeutickú

hladinu v prípade veľkého distribučného objemu
– veľkou nárazovou dávkou (dni), alebo malými
udržovacími dávkami (týždne)
• pri liečivách s veľkým distribučným objemom
musím pre rýchle dosiahnutie terapeutickej
hladiny podať prvú dávku nárazovú, potom už len
udržovaciu
nasycovacia dávka = terapeutická dávka x Vd
• riziko nasycovacej dávky: koncentrácia liečiva
v plazme bude na začiatku vyššia než je potrebné,
môže dosahovať hladín mimo terapeutické okno

- terapeutické monitorovanie hladiny liečív – sledujem u liečiv s úzkym terapeutickým oknom

(digoxín), a pri kontrole či pacient vôbec lieky užíva
- „Souhrn údaju o přípravku“ – info o farmakokinetike liečiva na stránkach SÚKL

plazmatický biologický polčas = doba, kdy koncentrace léčiva dosáhla 50% konc. v ustáleném stavu
= polčas plazmatickej biologickej eliminácie t1/2
= čas, za ktorý klesne dávka v plazme na polovicu
- používa sa na odhad doby, za ktorý sa organizmus zbaví liečiva
úplne – je to 5 polčasov
Vd
- výpočet: t1/2 = 0,7 x clearance

- ustálená hladina liečiva v plazme sa vytvorí za 4-5 biologických poločasov, ak podávame liečivo
v intervale jedného biologického poločasu
1. deň – 100 g
2. deň – z predošlej dávky ostane 50 mg + nových 100 mg = 150 mg
3. deň – 75 mg + 100 mg = 175 mg
4. deň – 87,5 mg + 100mg = 187,5 mg
5. deň – 93,5mg + 100mg = 193,5mg
6. deň – 96,75mg + 100mg = 196,75 → dosiahneme rovnovážnu konc. = fázu plateau
- za tri poločasy dosiahneme 90% konc.
- plazmatický poločas je pri všetkých typoch podania (per os, intravenózne,..) rovnaký!!! nemení sa
- ku kumulácii liečiva dochádza po podávaní v intervaloch kratších ako je 1,4 násobok t1/2
pričom za 4-5 poločasov sa ustáli a ďalej sa nezvyšuje
- platí pre farmakokinetiku 1. rádu = clearance má konštantnú hodnotu pre farmakokinetiku 1. rádu
pre farmakokinetiku 0. rádu je clearance variabilný

Distribuce a eliminace léčiva

- koncentrace léčiva je ovlivněna distribucí a eliminací

Základní hodnocené farmakokinetické parametry

- čas do vrchol. konc. (cmax)
- vrcholová konc. (tmax)
- expozice (AUC)
Délka účinku léčiva závisí na:
• plazmatickém poločase
• na afinitě k receptoru a délce vazby na receptor (příklad: inhib. rec. IIb/IIIa I. a II. gen.)
• u inhib. enzymů na rychlosti resyntézy enzymu (příklad: ASA v endotelu a trombocytech)
• na reversibilitě ovlivnění receptoru (příklad: omeprazol – ireversib. blokáda, t1/2 – 1 hod)
VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU - příklad amlodipinu = liek na kontrolu TK
• velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy
• přednosti minim. stimulace sympatoadren. a syst. RAA:
1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí)
2) neuplatní se proarytmický, tachykard. a metabol. ef.
• nifedipin s nástupem efektu 10-20 min. aktivoval vyplavení katecholaminů a zhoršoval
prognózu nem.
• amlodipin s pomalým nást. efekt na prognózu příznivý
VÝHODY DLOUHÉHO PLAZMAT. POLOČASU - příklad amlodipinu
- minimální kolísání antihypertenzního účinku během dne
- dostatečný účinek i při vynechání dávky (lékové prázdniny)
T/P index - poměr mezi minim. a maxim. účinkem
• požadavek: efekt "trough" optimálně 2/3 efektu "peak"

3. METABOLIZMUS - (metabolizmus bude probrán v rámci lékových interakcí )

– proces při kterém organizmus transformuje léčivo (bioaktivuje či biodegraduje) a umožňuje tak
jeho vyloučení

4. ELIMINACE
- proces kterým se organizmus zbavuje léčiva
- cesty:
• ledviny (do moče) > játra (žluč) > plíce (vzduch)
• mateřské mléko, dialýza,…
Renální exkrece léků a jejich metabolitů
a) glomerulární filtrace
b) tubulární sekrece → aktívne vylučovanie tubulami
c) difuze renálním tubulem → pasívne vylučovanie tubulami
Exkrece glomerulární filtrací
 • filtrovány molekuly (léky) do molekulární váhy 20 000 Da
• hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány → hydrofilné hlavne močou
• lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%) → hlavne žlčou
• asi 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu
Tubulární sekrece a pasivní difúze
• v prox. tubulu transportní systémy aktivně vylučují cizorodé látky (xenobiotika) do moči
• sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků
80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami
• lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou tubulu zpět do plazmy (difúze)
• hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují
• změny pH význ. ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků (kyseliny vylučovány při alkalizaci a
naopak)
Renální tubulární systém
• glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva
• aktivní sekrece v proximálním tubulu
• pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a ionizov. mol. v distálním tubulu – na elimináciu
neionizovaných molekúl v distálnom tubule má veľký význam zmena pH moči
• exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol.do moče
clearance = objem plazmy zcela očištěné od léčiva za jednotku času (ml/min/kg)
= pomer rýchlosti eliminácie liečiva z organizmu a jeho koncentrácia v krvi
CLtot celková Cl = ke x Vd
CLR renální
CLH hepatální
CLNR nerenální (= Cltot - CLR)
Klinický význam clearance
1. informace o délce působení a eliminaci léčiva
- odhad zda dojde ke kumulaci léčiva, a pokud ano, kdy se hladina ustálí (za 4-5 poločasů)
- odhad kdy dojde k téměř úplné eliminaci léčiva po jeho vysazení (za 4-5 poločasů)
2. přednostně volíme léčiva s dvojím typem clearence (hepatální a renální), jejichž eliminace tak není
závislá na orgánu postiženém patolog. procesem
- léčiva s vysokým podílem nerenální CL obvykle vyžadují úpravu dávkování při jaterní insuf.
- léčiva s vysokým podílem renální CL obvykle vyžadují úpravu dávkování při renální insuf.
Lineární a nelineární vylučování
• kinetika 1. řádu (lineární)
- eliminace závislá pouze na koncentraci = eliminace je tím větší, čím vyšší je hladina
- to je většina léčiv: po terapeut. dávkách klesá hladina exponenciálně - elimin.
mechan. nejsou saturovány
• kinetika 0. řádu (nelineární) – eliminace KONSTANTNÍ, nezávislá na koncentraci
- léčiva, u kt. po terapeut. dávkách klesá hladina konstantně - elimin. mechan.
saturovány
- 1. alkohol, 2. jedno antipeileptikum FENYTOÍN, 3. acylpirín (u posledných dvoch sa
tento problém rieši vysokými dávkami)
- na rozdiel od lineárnej kinetiky je poločas rozpadu nestály, robustnosť voči zvýšeniu
dávky je zlá, predikovateľnosť je zlá
Rozdíl ustálené hladiny (steady state)
při kinetice lineární a nelineární

Účinek léčiva
• koreluje s plazmatickou hladinou - výhodné je terapeutické monitorování koncentrací léčiv
(TDM)
• nekoreluje s plazmatickou hladinou - v nadprahové hladině veškerý efekt (zákon všetko
alebo nič – dosiahnem určitú hladinu, nad ktorou má liek
všetok svoj účinok v plnej sile, pod ňou nemá žiadny)
- tolerance
- aktivní metabolity
- eliminační konstanta – charakterizuje rýchlosř elminácie liečiva z organizmu

OTÁZKY Z PRAKTÍK
1. Aké sú farmakokinetické parametre? (poločas, dostupnosť,...) vedieť označenie aj jednotku
2. čo je biologický poločas?
3. Koľko biologických poločasov je potrebných k vytvoreniu ustálenej hladine liečiva, ak podám liečivo
v intervale jedného biologického poločasu? (5)
4. Za koľko biologických poločasov klesne hladina liečiva v krvi na minimum po tom, čo pacient
prestane lieky užívať? (5 – platí pre liečivá, ktoré sa riadia farmakokinetikou 1. rádu; pre
farmakokinetiku 0. rádu platí, že odbúravanie prebieha stále rovnakou rýchlosťou - alkohol)
5. Čo je distriučný objem?
 2. Biotransformace a eliminace léčiva
- ak liek poškodí pacienta, je to najčastejšie kvôli: 1. farmakogenetike, 2. liekovým interakciám

Co rozhoduje o léčebné odpovědi? – pre všetky body existujú u človeka genetiké polymorfizmy
(farmakogenetika)
• farmakokinetické vlastnosti
- resorpce
- biotransformace (inaktivace, aktivace)
- eliminace
• farmakodynamické vlastnosti
- afinita k receptoru, iont. kanálu,
transport. proteinu,…
- inhibice enzymu
- poměr aktivace/inhibice
- aktivita regul. mechanizmů a ost. systémů

Personalisovaná léčba vs léčba podle doporučených postupů

• léčba dle doporučených postupů - respektování dávek s doloženými daty o efektu na základě
výsledků mega-studií
• personalisovaná léčba - respektování interindividuálních odlišností daných
farmakogenetickými rozdíly

Resorpce, transformace a eliminace

1. L sa dostane transportným systémom resorpcie do bunky - OATP
2. v bunke liek podlieha biotransformácii s cieľom zvýšiť hydrofilnosť liečiva
reakcie 1. fázy – oxidázy (CYP) → enzými 1. rádu
reakcie 2. fázy – konjugácie transferázami → enzými 2. rádu
3. L je transportným systémom eliminovaný z bunky (glykoproteín P, BCRP)

- resorpcia – cez influxné a efluxné kanály (efluxný kanál z bunky tenkého čreva do portálnej krvi =
resorpcia)
- systém membránových proteinů transportujících endo- a exogenní látky
- oxidácia – napr. CYP450
- rodina oxidáz zvyšujících hydrofilii, inhibuje resorpci i exkreci endo- i exogenních látek
- konjugácia – pomocou transferáz
- systém enzymů (glukoronidázy, sulfatázy,..) zvyšující rozpustnost vnesením hydrofilní sk.
- eliminácia – cez efluxné kanály
- systém membránových proteinů transportujících endo- a exogenní látky
1. Transportní systémy
- všetky transportné systémy vyžadujú ATP!!! sú súčasťou ABC rodiny = ATP-Binding Cassette
- je to aktívny dej vyžadujúci ATP, lebo sa jedná o transport proti gradientu

I. Transportné systémy ELIMINÁCIE z bunky

- transportné systémy z rodiny MDR = Multi-Drug Resistant transporters
- bránia nadmernej expozícii organizmu cudzorodými látkami (bránia ich hromadeniu v bb.)
• eliminace xenobiotik z potravy na úrovni enterocytu – do trubice GIT
• eliminace metabolitů a xenobiotik do žluče a moče
• zajištění bariér (hematoencefalické, placentární, testikulární,…)
- sú spriahnuté s metabolickými systémami, ktoré menia afinitu transportéru k liečivu (čím
hydrofilnejšie, tým vyššia afinita)
- napr. glykoproteín P – hlavný, zodpovedný za 60% všetkého efluxu
BCRP – veľmi aktívny, vylúči liečivo žlčou, obličkami, do ćreva (vedieť, že existuje a že
keď zlyhá jeden efluxný systém, je nahradený iným)
- eliminácia hydrofilných xenobiotík, významné polymorfizmy, v hepatocytoch
• substrát – neovlivňuje systém
• induktor – stimuluje aktivitu systému
• inhibitor – blokuje aktivitu systému

Glykoproteín P
= hlavný eliminátor hydrofilných xenobiotík (60% všetkých)
- pracuje spolu s detoxikačným enzýmom CYP3A4 – tento enzým zvýši hydrofilnosť lipofilných liekov,
a tým zároveň zvýši ich afinitu ku glykoproteínu P
→ lieky ovplyvňujúce aktivitu glykoproteínu P zároveň ovplyvňujú CYP3A4
- významné genetické polymorfizmy = ľudia sú vysoko variabilný ćo sa týka aktivity glykoproteínu P,
a to v závislosti od kombinácii alel, ktoré u nich tento transportný proteín kódujú
→ polymorfizmus a variabilita aktivity je významná hlavne u liečiv s úzkym terapeutickým
oknom (antiarytmikum, antikoagulanciá, antiepileptikum FENYTOÍN)
LEBO - nízka aktivita – xenobiotikum sa hromadí v bb. = toxický účinok
- štandardná aktivita – optimálna dávka
- vysoká aktivita – xenobiotikum je vylučované z bb. vo vysokej miere = žiadny/nízky
terapeutický účinok
substrát – (substráty teraz netreba vedieť: statín, digoxín, steroidy)
estrogén, progesterón
induktor – (třezalka/ľubovník vo všeobecnosti zvyšuje aktivitu efluxných
transportérov, preto by sa nemal podávať s liečivami)
inhibítor – amiodaron = antiarytmikum, antidepresíva, grapefruitový džus (zvyšuje účinok viagry)
 II. Transportné systémy VSTUPU do bunky
- transportné systémy z rodiny OATP (Organic Anion-Transporting Polypeptide)
OATP1B1, OATP1B2
OATP
- hlavný proteín vstupu do bunky (umožní vstup léku do hepatocytu, epitelie ren. tubulů, epitelií
placenty, endotelu v CNS)
- pre hydrofilné aj lipofilné liečivá
- !!! pozor, ak podporuje vstup liečiva do ledvin alebo jater, podporuje elimináciu liečiva z tela
- významné genetické polymorfizmy ZNIŽUJÚCE aktivitu = v dôsledku ↓aktivity OATP nevstúpi statín
do bb. → ostáva v krvi a pôsobí myotoxicky (vedie k svalovej nekróze) → pacientovi je zle
a cholesterol má stále zvýšený → riziko: nebude chcieť už lieky užívať
substrát – (substráty teraz netreba vedieť: statín, digoxín, steroidy)
inhibítor – (nesteroidné antireumatiká)
induktor – neznámy

2. Biotransformácia
= metabolické systémy zvyšující hydrofilii a umožňují vylučování xenobiotik
- potreba vs. kapacita: ak je potreba biotransformácie vysoká, ale kapacita systému je nízka → vedie
to k spolaleniu eliminácie a predĺženiu účinku

I. fáze
- oxidázy – zvyšujú hydrofilitu lipofilných molekúl – zavedenie polárnych funkčných skupín
- systém isoenzymů obsahujících cytochrom P450 (CYP) – lokalizovaný v ER
- Cytochrom je označení pro bílkoviny vázané na membrány a obsahující ve své molekule
hemové skupiny, které zajišťují přenos elektronů tak, že se navázané ionty železa střídavě
redukují a oxidují z Fe2+ na Fe3+ a zpátky
→ isoenzymy CYP jsou isoenzymy monooxygenázy, alkohol dehydrogenáza, aldehyd
oxidáza, monoamino dehydrogenáza
- ďalšie enzými vedúce k zvýšeniu hydrofility: 1. oxidácia, 2. hydroxylácia, 3. demetylácia
- příprava k II. fázi metabol. – k působení transferáz
- najvýznamnejši je CYP3A4 – bez polymorfizmov(3 označuje rodinu, A podrodinu, 4 izoenzým)
*15 A-B(alely), → statín
2. je CYP2C9 → warfarín
3. je CYP2D6 → β blokátory

II. fáze
- transferázy – konjugujú liečivo s látkami, ktoré zvýšia hydrofilnosť liečiva (kys. glukoronová,
kys. sírová, kys.. octová, glutation, glycín)
- umožní definitivní inaktivaci a eliminaci
 A. Biotransformace enzymy I. řádu - oxidázy
CYP3A4
– metabolizuje 50% liekov (STATÍNY)
- nemá významné polymorfizmy = jeho aktivita je u každého človeka rovnaká
- induktor – třezalka (rýchlo metabolizuje antikoncepciu – tá tým pádom zlyháva)
- inhibítor – grapefruitový džús (antikoncepciu metabolizuje pomaly – vysoké riziko
trombózy)

Lipofilné statíny a ich liekové interakcie:

- sú substrátmi glykoproteínu P a CYP3A4 → ak tieto transportné proteíny inhibujem,
hromadí sa vo svalových vláknach → myotoxicita
- ↑aktivita P-gp = ↑ eflux = ↓ účinok statínov
- mechanizmus účinku: inhibujú HMG-CoA reduktázu (acetly-CoA → HMG-CoA → kyselina
mevalónová) → zaćne sa hromadiť prekurzor = acetyl-CoA → acetyl-CoA sa spáli v Krebsovom
cykle → všetko je OK
- rifampicín = ATB, induktor efluxných proteínov (P-gp a CYP3A4); nebezpečné u ľudí, ktorý
berú napríklad antihypertenzíva → po podaní ATB ich bb. rýchlo vylúčia liečivo a budú mať
opäť zvýšený tlak
(substrát P-gp a CYP3A4: simvastatín, lovastatín, atrovastatín)
(substrát CYP2C9: fluvastatín → volím, ak polymorfizmus P-gp a CYP3A4 vedie k plazmatickej
hladine mimo terapeutické okno)

Hydrofilné statíny a ich liekové interakcie:

- sú substrátmi OATP
- OATP má významné polymorfizmy – pacienti s ↓aktivitiou → hromadí sa vo svalových
vláknach → myotoxicita
- substrát OATP1B1: rosuvastatín, pravastatín, pitavastatín

CYP2C9
- metabolizuje 15% liekov (WARFARÍN)
- substrát – warfarín, inhibítor – intireumatiká, induktor – třezalka
- významné polymorfizmy → jeho substrátom je warfarín = vysoká variabilita efektívnej dávky
(jednému pacientovi stači 0,5mg, ďalšiemu 16mg)
- ↑aktivita CYP2C9 = ↑ eliminácia = ↓ hladina warfarínu v plazme
- warfarín – je krysý jed
- vitamín K významne inhibuje jeho aktivitu (↑ v brokolici) – warfarín je inhibítor vit. K
(inhibuje epoxid reduktázu, ktorá regeneruje vitamín K → mení oxidovanú formu na
redukovanú formu → tá je kofaktorom vitamín K dependentnej karboxylázy → aktivuje
koagulačné faktory II, VII, IX, X a proteín C a S)
- kvôli ↑variabilite pôsobenia u rôznych ľudí sa jeho uživateľom robí
Quickov test = určuje čas zrážanlivosti krvnej plazmy
- výsledok testu je hodnota INR (international normalized ratio), teda pomer
medzi časom nameraným u pacienta a normálnou hodnotou (= čas nameraný
u zdravého pacienta) a pacienta užívajúceho warfarín
 INR pod 2 = riziko trombózy
INR nad 4 = riziko krvácania
- významná je v)zba warfarínu na plazmatické bielkoviny
Polymorfizmus:
- alela t s mutáciou jednej bázy → enzým má zníženú aktivitu
tt – obe alely mutantné, pomalý metabolizátor
Tt – jedna alela mutantná, stredne rýchly metablizátor
TT – obe alely mutantné, rýchly metabolizátor
multiplikácia génu alebo vyššia aktivita enzýmu – ultrarýchly
metabolizátor

CYP2D6
- metabolizuje 10% liekov,
hlavne antiarytmiká (lipofilné β-blokátory)
- významné polymorfizmy:
↓aktivita = pomalý metabolizátor = ↑ hladina v plazme
(v terapeutickom okne ostáva 15-20 hodín)
- naopak u rýchlych metabolizátorov ostáva v plazme
2-3 hodiny
- vedú k interindividuálne variabilite efektu a zvýšenému
riziku liekových nterakcii
- substrát: lipofilné β-blokátory (metoprolol, karvedilol, nebivolol)

CYP2C19
- vysoko polymorfný (u 30% populace málo aktivní, u 15% hyperaktivní)
↓aktivita = pomalý metabolizátor= ↑ hladina v plazme
- metabolizuje <5% léků, řadu léků aktivuje (tamoxifen – blokuje prorastový vplyv estrogénu na
nádorovú bb.)
inhibítor – inhibítory p+ pumpy

B. Biotransformace enzymy II. řádu – transferázy

= bioeliminace konjugací transferázami
- druhý krok biotransformace navázáním vysoce hydrofilní skupiny k lipofilní molekule - zvýšení
rozpustnosti ve vodě - detoxikace
- významný krok pro eliminaci a inaktivaci lipofil. léků a detoxikaci karcinogenů
- řada enzymů je polymorfních, při snížené aktivitě – např. glukuronyl-transferázy, glutathion-
transferázy – je doložen vyšší výskyt nádorů, např. bronchogenního Ca u kuřáků

• glukuronyl-transferázy
• amino acid-transferázy = konjugácia s AMK
• dehydrogenázy
• epoxidázy
• esterázy
• glutathion-transferázy
• methyl-transferázy
• N-acetyl-transferázy
• sulfotransferázy
glukoronidizácia
– konjugácia s glukoronyl-transferázou: eliminácia steroidov (napr. antikoncepcia)
glukokortikoidy, mineralokortikoidy, estrogény, progestíny, androgény
- nejvýzn. isoenzym UGT2B7 konjuguje 40% léků, též steroidy
- eliminace zejména do žluče
- význ. polymorfizmus glukuronidáz → rozdíly v eliminaci např. bilirubinu (hyperbilirubinemie)
- ve střevě bakteriální glukuronidázy, reabsorpce po odštěpení → enterohepatální cyklus
- nejvýzn. isoenzym UGT2B7 konjuguje 40% léků, též steroidy
↓aktivita u mužov = ↑ hladina testosterónu = karcinóm prostaty
↓aktivita u žien = ↑ hladina estrogénu = karcinóm mammy

sulfatácia
- rozdíly v aktivitě sulfotransferáz u mužů a žen
- vysoká aktivita v játrech a ledvinách, substráty eliminovány převážně do moče

acetylácia
- polymorfizmus acetyltransferázy → pomalí a rychlí acetylátoři – význam v eliminaci např. isoniazidu
(tuberklulostatikum)

TESTY + UČEBNICA
- induktory a inhibítory izoenzýmov cytochrómu P450
• INDUKTORY: rifampicín, fenytoín, barbituráty, etanol, nikotín
karbamazepín,
• INHIBÍTORY: grapefruitový džús, amiodaron, SSRI (fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin)
verapamil, cimetidin, azolová antimykotika
- polypragmázia = neopodstatnené nadužívanie farmakoterapie
- farmakokinetické parametre rozdeľujeme na:
1. primárne = distribučný objem
clearance
2. sekundárne – biologický poločas eliminácie
biologická dostupnosť
plocha pod krivkou
clearance = objem plazmy zcela očištěné od léčiva za jednotku času (ml/min/kg)
= pomer rýchlosti eliminácie liečiva z organizmu a jeho koncentrácia v krvi
- hodnota je konštantná pre liečivá s kinetikou 1. rádu, pre 0. rád je variabilná
- pre vzřah medzi dávkou a účinkom platí, že
- čím vyššia dávka, tým vyššia biologická účinnosř
- z krivky sa dá vyčítať hodnota maximálneho účinku
- vnútorná aktivita = schopnosř navodiť biologickú odpoveď po naviazaní látky na receptor
- distribučný objem sa vyjadruje vo vzřahu k hmotnosti, ael CLEARANCE NIE!!!!!!
- Terapeutický index (též terapeutický poměr) je poměr dávky léčiva nebo jiného léčebného činidla
vyvolávající otravu (TD50) ku dávce vyvolávající léčebný účinek (ED50). Kvantitativně je to dávka
způsobující otravu u 50 % populace (TD50) k minimální dávce účinné rovněž pro 50 % populace (ED50)
Je výhodné mít u léčiva co nejvyšší terapeutický index; jinak řečeno, aby práh toxicity byl co
nejvyšší oproti účinné léčebné dávce a tím se minimalizovaly negativní účinky náhodného
předávkování.
- depotné léčiva = s predĺženým účinkom
- fluktuácia liečiva v plazme – ovplyvnená:
1. frekvencia podávania liečiva – čím častejšie, tým menšia fluktuácia
2. biologický poločas – čo najdlhší
3. absorpcia – čo najpomalšia
 3. Vegetatívny nervový systém - sympatikus
- aktivace sympatiku = fylogeneticky stará adaptační reakce „fight or flight“
- zajištění dostatečného příjmu živin pro náročný fyzický a psychický výkon
(zdroj E hlavne glukóza, lipolýza je sekundárna LEBO z glukózy získam viac
ATP; dostatočná perfúzia svalstva a CNS na úkor iných orgánov ako napr. GIT)
- postsynaptický mediátor: noradrenalín (!!! potné žľazy a dreň nadledvin - acetylcholín)
presynaptický mediátor: acetylcholín
- receptory:
• α1 - spriahnuté s G proteínom – IP3 + DAG
• α2 - ↓ cAMP
• β - ↑ cAMP
- !!! žiadna látka nie je úplne selektívna pre 1 receptor → čím ↑ koncentrácia, tým ↓ selekcia

Zajištění reakce „fight-or-flight“ - sympatická stimulace

• spouštěcím mechanizmem je:
- stimulace kůry CNS (senzorické podněty, emoce, očekávání fyzické/psychické zátěže)
- podkorových center a spinálních ganglií (baroreceptory, bolest, …)
- stimulace dřeně nadledvin (presynaptická sympatická stimulace (sekrece adrenalinu a
noradrenalinu 4:1))
• mediátory jsou: adrenalin = hromón (dreň nadobličiek)
noradrenalin = hormón a neurotransmiter (dreň nadobličiek, postgangliové
neuróny sympatiku OKREM potné žľazy a dreň nadobličiek,
kde je acetylcholín)
dopamin = neurotransmiter (lokálny mediátor)
• cílové orgány – kosterní svalstvo a CNS (↑perfúzia, ↑glykémia)
• zdroj energie pro „fight-or-flight“ – glykolýza
• transport zdrojů energie do: srdce, cévy, plíce

Autonomní systém v řízení TK a vliv TK na autonomní systém

krvný tlak → pôsobí na baroreceptory → vagové centrum → aktivuje parasympatikus
→ centrum vazomotoriky → aktivuje sympatikus
(S aj P pôsobia prostredníctvom mediátorov na prevodný systém srdca)
(hladká svalovina ciev je inervovaná sympatikom → aktivácia sympatiku vedie ku vazokonstrikcii v GIT
a koža, ALE zvyšuje perfúziu kostrovou svalovinou, myokardom a pľúcami)
1. KATECHOLAMÍNY Biosyntéza katecholaminů
Katecholamíny - Fysiologické adrenergní mediátory

Degradace katecholaminů
• synaptická degradace: monoamino oxidáza (MAO)
• systémová degradace: MAO v endotelu, ledvinách
adrenalín → metanefrín
noradrenalín → normetanefrín
dopamín → 3-methoxytyramín
katechol-O-metyltransferázou (COMT) v játrech
metanefrín, normetanefrín → kyselina homovanilová
3-methoxytyramín → kyselina vanilmandlová
- rychlá degradace v cirkulaci,
- vysoký first-pass efekt
- MAO degraduje též serotonin a histamin
→ niektoré antidepresíva sú inhibítory MAO → cieľom je predĺženie
pôsobenia katecholamínov na synapse
ALE vedľajší účinok je inhibícia serotonínu a histamínu
→ serotonín má vazokonstrikčný účinok → ak ho nadmerne
degradujem = vazodilatácia → pokles TK → šok → smrť
(↑ obsah serotonínu a histamínu – tuniak, modré syry)
- najdôležitejšie: adrenalín
noradrenalín
izoprenalín – indikácia: pri bradyarytmii, kt. nreaguje na atropín

ADRENALÍN – indikácia
1. srdcová zástava
2. anafylaktický šok (Epipen)
3. bronchodilatácia
4. vazokonstrikcia pri lokálnej anestéze
NORADRENALÍN: 1. šokový stav → 2. hypotenzia
DOPAMÍN: 1. šokový stav → 2. srdcové zlyhanie
3. ↑ prietok krvi: srdce, ledviny, mezenterium
DOBUTAMÍN: 1. inotropný ALE nie chronotropný → výhodné pri operácii srdca m
2. šokový stav → 3. srdcové zlyhanie
2. CÍLOVÉ ORGÁNY
Důsledky sympatické stimulace

- toto sú fyziologické adaptačné mechanizmy = AKÚTNA synaptoadrenálna aktivácia

• vasokonstrikce - udržení TK pro perfuzi CNS a svaly
• zvýšení kontraktility a srdeční frekvence – zvýšení srdečního výdeje – zlepšení zásobení
orgánů
+ inotropia → zosilnenie svalového sťahu
+ dromotropia → zvýšenie rýchlosti šírenia vzruchu (skráti sa P-Q interval)
+ chronotropia → zvýšenie frekvencie
lusitropia → svalová relaxácia (↑ionotropia = ↓ lusitropia)
• omezení renální perfuze - redistribuce krve
• metabolické změny - aktivace glykolýzy – zvýš. nabídky glukózy

stres → aktivácia sympatiku → adrenergná stimulácia → vazokonstrikcia + pozitívna ionotropia,

chronotropia, dormotropia → ↑ perfúzia CNS, pľúca, sval (aj pri dilatovaných cievach) →
obmedzenie perfúzie ledvin, pohlavných orgánov, GIT
→ aktivácia glykolýzy a glukoneogenézy
→ inhibícia lipolýzy

- pri dlhodobej stimulácii sympatiku sa zvrhnú na maladaptačné mechanizmy = CHRONICKÁ

synaptoadrenálna aktivácia
• vasokonstrikce → iktus
aterogeneze a destabilizace plátu
hypertrofie a remodelace
proliferace vaziva
endoteliální dysfunkce
 • zvýšení kontraktility a srdeční frekvence → srdeční selhání
hypertenze
arytmie
hypertrof. a remodelace LK
zánik kardiomyocytů
aktivace trombocytů (vznik trombov) → infarkt
• omezení renální erfuze → renální selhání
retence Na+ a vody – kvôli nadmernej aktivácii RAAS (otoky pľúc, edémy)

3. RECEPTORY – α1, α2, β1, β2, β3

- všetky katecholamíny rozoznávajú všetky receptory, líšia sa ale preferenciou
(a sú samozrejme polymorfné – rôzna citlivosť receptora u rôznych ľudí)
adrenalín → β1 + α1 + β2 → tachykardia, ↑TK + oneskorene ↓ TK cez β2
noradrenalín → β1 + α1 → tachykardia, ↑TK
dopamín → β1 + α1 (pri ↑ dávkach)
izoprenalín → β1 + β2

I. -adrenergní stimulace → noradrenalín

2 - je inhibičný presynaptický receptor (spätnoväzobne inhibuje ďalšie vyplavovanie noradrenalínu)
→ arterioly, CNS
→ adenylátcykláza + ATP → cAMP
1 – je stimulačný postsynaptický receptor
→ TK, tachykardie, vazokonstrikcie
→ fosfolipáza C → DAG + IP3 → Ca2+

PRETO má lieková inhibícia α1 rovnaký efekt ako lieková aktivácia α2 a naopak

(medici za zvyknú diviť :-O)

oko – cielená stimulácia 1 receptoru pri glaukóme (↑vnútroočný tlak v dôsledku hromadenia
komorového moku)

pankreas - 2 ↓ sekrécia inzulínu = ↑ utilizácia glykogénu

hladká svalovina - 2 vazodilatácia → „centrálne antihypertenzívum“ = sympatomimetiká 2

toto platí, v tabuľke je to zle
 SÚHRN 1
• vazokonstrikcia: koža, sliznice, splanchnické cievy (prekrvujú vnútornosti)
ALE nie v srdci a mozgu → ↑periférnej rezistencie → ↑ tlaku
• mydriáza + ↓vnútroočného tlaku
• kontrakcia tehotnej dělohy
• ejakulácia
• kontrakcia zvierača močového mechúra
INDIKÁCIA: hypotenzia + rhinitis, tokolytikum, inkontinencia

SÚHRN 2
• presynapticky tlmí vyplavovanie noradrenalínu
• resorpcia vnútroočnej tekutiny
• agregácia trombocytov
• lokálne – vazokonstrikcia → operácie
• systémovo – vazodilatácia LEBO tlmí sympatikus
• glykogenolýza a snížení sekrece insulinu – zvýšení hladiny glukózy a snížení jejího ukládání →
zvýšení nabídky cukru pro glykolýzu
INDIKÁCIA: glaukóm, antihypertenzívum metyldopa (tehotné), anesteziológia

II. -adrenergní stimulace → adrenalín, noradrenalín, dopamín

β1 – stimuluje myokard
+ chronotropný = ↑ srdcovú frekvenicu
+ dromotropný = ↑ vedenie vzruchu - skracuje PQ/PR interval
+ inotropný = ↑ silu svalového sťahu
+ lusitropný = ↑ poddajnosť komory
G-proteín → adenylátcykláza → cAMP → proteinkináza → CA2+ kanály → otvoria sa → ↑Ca2+ →
vyššie vymenovaný efekt
β2 – stimuluje priedušky: bronchodilatácia → stimulácia pri astme (podávanie synmpatomimetík β2)
- sekrécia vnútroočnej tekutiny → inhibícia pri glaukóme
- tokolytikum – relaxácia hladkého svalu uterus pri pôrode
β3 – lipolýza
 SÚHRN
• zvýšení kontraktility, srdeční frekvence a krevního tlaku → udržení oběhu
• dilatace arteriol v kosterním svalstvu → udržení krevního průtoku
• glykogenolýza a glukoneogeneze – zvýšení hladiny glukózy → zvýšení nabídky cukru pro
glykolýzu
• lipolýza – zvýšení nabídky záložního zdroje energie

SÚHRN β1
• stimuluje myokard (+ ino-, dromo-, chrono-, bathmotropný = automacia)
• ALE tým zvyšuje spotreba O2
• vyplavovanie renínu

SÚHRN β2
• bronchodilatácia
• vazodilatácia kostrových svalov → pokles krvného tlaku
• třes kostrových svalov
• glykogenolýza a zvýšená sekrécia inzulínu
• ↓motilita GIT
• relaxácia uteru
• relaxácia močového mechúra
INDIKÁCIA: bronchodilatácia, tokolytikum
SÚHRN β3
• lipolýza
• termogenéza

III. stimulácia dopamínových receptorov

- dilatácia ciev - dá sa využiť pri šoku: šok vedie k vazokonstrikcii → dlhodobá vazokonstrikcia môže
viesť k prílišnému zúženiu ciev (konstrikcia a.renalis) → hypoperfúzia → podanie
dopamínu → vazodilatácia

4. ODPOVEĎ NA ADRENERGNÚ STIMULÁCIU NA ÚROVNI ORGÁNU

Mozog
- vzhledem k nízké lipofilii mají katecholaminy minim. průnik do CNS
- nízký dopad adrenergní stimulace na ovlivnění činnosti mozku
- třes, anxieta, euforie, nespavost, vzácně psychózy
Srdce
- katecholamíny majú na srdce významný efekt
▪ → dlhodobá stimulácia myokardu katecholamínami vedie k hypertrofii
- sinusový uzel – chronotropní efekt, zrychlení frekvence - β1
 - převodní systém – dromotropní efekt, zrychlení vedení a zvýšení dráždivosti - β1
- myokard – inotropní a lusitropní ef., zvýšení kontrakt. a poddajnosti - β1+1
- potenciace oběhu, zvýšení tlaku, protišok. ef., tachykardie, tachyarytmie, hypertrofie
- parasympatikus → acetylcholín → negatívny chronotropný / dromotropný / inotropný /
lusitropný
Cievy
- vazokonstrikce zejm. ve splanchnické oblasti – 1+ 2
- zvýšení tlaku a oběhu, cévní spazmy
- vazodilatace cév v kosterním svalstvu – LEBO nesú β2 (na rozdíl od ost. částí tepenného
řečiště je osazení rec. β2»α1)
- zlepšení zásobení kosterního svalstva
Ledviny
- stimulace výdeje reninu - β1
- zvýšení krevního tlaku, retence natria a vody, hypertenze
Močový mechúr
- stimulace kontrakce sfinkteru močového měchýře, relaxace detruzoru - 1
- zhoršení vyprazdňování moč. měchýře, prostatické potíže
- inhibícia 1 u zväčšenej prostaty

játra
- glykogenolýza - 1
- zvýšení glykemie, diabetogenní efekt
Pankreas
- snížení sekrece insulinu - 2
- snížení ukládání glukózy, diabetogenní efekt
Črevo
- celkovo malý efekt
- snížení sekrece, relaxace, zpomalení pasáže - dopaminové receptory + β2
- redistribuce krve, zácpa
Pľúca
- bronchodilatace - β2
- inhibice degranulace mastocytů, snížení uvolnění histaminu - β2
- vazokonstrikce ve sliznici - 1 → nosné spreje pri nádche tento receptor stimulujú
(fenylferín)
- antiastmatický efekt, antialergický efekt, dekongesce sliznic
Oko
- zvýšení sekrece nitrooční tekutiny - β2 → blokovanie pri glaukóme
- zvýšení resorpce nitrooční tekutiny - 1
- dilatace zornice - 1
- mydriaza, regulace nitroočního tlaku
- antiglakuomatikum: β antagonista,  agonista
Koža
- zvýšení pocení, napřímení chlupů - β2>β2
- zábrana přehřátí, opocení, „husí kůže“
5. MOŽNOSTI FARMAKOLOGICKÉHO OVPLYVNENIA ADRENERGNEJ AKTIVITY
A. SYNAPTOMIMETIKA = agonisti
• selektívne
• neselektívne

-  kontraktility (1)
- vazodilatace (2)
- vazokonstrikce ()
- parenterálně účinná  a  sympatomimetika ke krátkodobé léčbě akutních stavů (šok,
resuscitace, akutní srdeční selhání, alergie)
- perorální 2 mimetika k bronchodilatační léčbě

1. Synaptomimetiká v liečbe akútnych stavov

• inovazodilatátory ADRENALÍN - 1,2 mimetka s inotopním 1 a vazodilatačným efektem 2
- podanie adrenalínu pri srdcovej zástave
- funguje cez cAMP
• inovazokonstriktory NORADRENALÍN -  mimetika - vazokonstrikce
1 mimetIka -  kontraktility
• inotropika DOBUTAMÍN - 1 mimetka s malým efektem na ost. receptory (podanie pri
poruche kontraktility pri akútnom srdcovom zlyhávaní)
- skoro čisté 1 mimetikum
• periferní a renální vazodilatátory DOPAMÍN - agonisté DA receptorov s vazodilatací renální i
periferní
ADRENALÍN – inovazodilatátor
- aktivuje všetky receptory rovnako
• 2 agonista: systémová vazodilatace
• 1 agonista: pozitívne inotropný, dromotropný, chronotropný
•  agonista: vazokonstrikce
- výrazné zvýšení kontraktility + mírná vazodilatace
→ zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt
- indikace: zvýšení srdečního výdeje u selhání LK, anafylaktický šok (=vystupňovaná reakcia
hypersenzitivity → do stehna sa pichne Epipen)
adrenalín + anestetikum – predlžuje účinok anestetika + vedie k vazokonstrikcii (nekrváca
- kontraindikácia: neexistuje, ak sa jedná o život ohrozujúci stav to tak)

NORADRENALÍN – inovazokonstriktor
• 1 agonista: pozitívne inotropný, dromotropný, chronotropný
• 1+2 agonista: vazokonstrikce
 výrazné zvýšení kontraktility + výrazná vazokonstrikce
→  metab. nároků myokardu (ischémie), proarytm. ef., výrazné riziko vývoje nekróz
(renálního a jaterního selhání, perif. gangrén)
- indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK s těžkou hypotenzí, šok
- podáva sa iba intravenózne a iba nariedený (v niektorých krajinách ako liečivo vôbec neexistuje)
- má minimálny účinok na β2 (ale má, preto sa nedá použiť pri anafylkatickom šoku LEBO spôsobuje
bronchokonstrikciu)

DOBUTAMÍN – 1 inotropikum
• hlavný efekt 1 agonista: pozitívne inotropný, dromotropný, chronotropný
•  agonista (vedl. efekt): vazokonstrikce
• 2 agonista (vedl. efekt): systémová vazodilatace
1 > 2 > 1
- sekundární efekt zvýšení kontraktility – negatívnou spätnou inhibíciou inhibujú vyplavovanie
noradrenalínu
→zvýš. metab. nároků myokardu
→ proarytmický efekt
- indikace: zvýšení srdečního výdeje u selhání LK
- dávkovanie je individuálne ( kontraktilitu, ale nie srdcovú frekvenciu) a krátkodobé (vzniká
tolerancia na účinky)
- antiglaukomatikum

DOPAMÍN – renální vazodilatans

• stimulace dopamínových receptoru (přímo) : renální a periferní vazodilatace
• stimuluje uvoľnenie noradrenalínu, kt. následne pôsobí na tieto receptory:
• 1 agonista (nepřímo ve  dávkách stimul. NA):  kontraktility +  srd. frekvence
•  agonista (nepřímo zprostředkovaně NA) : vazokonstrikce
- výrazná vazodilatace (v  dávkách):  renální perfuze
- zvýšení kontraktility (ve  dávkách - stimul. noradren.)
→ zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt
- indikace: zvýšení srd. výdeje u selhání bez hypotenze
zlepšení renální perfuze + potenciace diuret. efektu
Kombinační léčba dopaminem a dobutaminem
Klinický požadavek:
• zvýšit srdeční výdej (perif. vazodilat. + zvýš. kontraktility)
• udržet krevní tlak (zvýš. kontraktility + vazokonstrikcí)
• udržet renální perfuzi (renální vazodilatací)
zlatý standard – kombinace dobutaminu (zvýšení kontraktility + mírná vazodilatace) s dopaminem
(v nízké dávce - zvýšení renální perfuze)

Adrenalin – velmi účinné α- a β -sympatomimetikum zlepšující při srdeční zástavě průtok mozkovými
i věnčitými tepnami. Jeho obliba vyplývá z pozitivně ino-, dromo- a chronotropního působení (zvyšuje
kontraktilitu, vedení vzruchu a automaticitu sekundárních center vzruchu) při současné
vazokonstrikci periferních tepen. Při jemnovlnné fibrilaci komor zvyšuje citlivost myokardu k
defibrilačnímu výboji. Nevýhodou je zvýšení metabolických nároků myokardu a snížení fibrilačního
prahu. Ve srovnání s a-mimetiky (noradrenalin, metoxamin) výrazněji zvyšuje mozkovou perfúzi,
proto je indikován na prvém místě. U srdeční zástavy podáváme 0,01 mg/kg hmotnosti (0,5–1,0 mg)
po 5 min i.v. (či do endotracheální kanyly) nebo v infúzi.
Dopamin – jeho účinek se liší podle použité dávky. V dávkách 1–2 µg/kg/min zlepšuje průtok
ledvinami a splanchnickou oblastí při nezměněné periferní rezistenci (stimulace dopaminergních
receptorů), v dávce 2–10 µg/kg/min převažuje b- a ve vyšší dávce α- stimulační efekt. Jeho hlavní
indikací je šokový stav, zejména při výraznějším selhávání levé komory. Začínáme nízkými dávkami
(1–5 µg/kg/min) do zvýšení diurézy a zlepšení oběhu, přetrvává-li hypotenze, dávku zvyšujeme.
Dobutamin – toto čisté β -mimetikum je v praxi oblíbeným pozitivně inotropním katecholaminem,
proto se užívá při akutním srdečním selhání. Podáváme v infúzi 2,5–12 µg/kg/min.
Izoprenalin – toto β -mimetikum je indikováno při výrazné bradykardii neodpovídající na terapii
atropinem. Dávkování výrazně individuální v infúzi 0,5–20 µg/min.
Noradrenalin – má výrazný vazokonstrikční a pozitivně inotropní účinek vyplývající z převažující α-
aktivity, indikací je šokový stav (infúze 5–12 µg/min).

2. Sympatomimetika v léčbě astma bronchiale

- účinek přímým působením na receptory 2 ve svalovině bronchů
- bronchodilatace
- urychlení toku hlenu
- regul. mediátorů zánětu, zejm. mastocytů
- aplikace: lokálně ve formě inhalovaného aerosolu či pudru
→ urýchľuje tok hlienu (žiaduci efekt, nehromadí sa a nerobí obštrukciu)
→ tlmí zápal (cez uvoľňovanie serotonínu z mastocytov)
celkově (perorálně či injekčně) – pri akútnom astmatickom záchvate
- predtým bol problém pri liečbe asthma bronchiale β2 sympatomimetikami LEBO mali ↓ selektivitu
a pôobili aj na β1 receptory myokardu = tachykradia, fibrilácia komôr, fibrilácia siení
- salbutamol /Ventolin/ - bronchodilatans pri akútnom astmatickom záchvate
- formoterol /Oxis/ - bronchodilatans, profylaxia pri liečbe astmy
→ určeny do kombinace s inhal. glukokortikoidy LEBO po čase užívania
sympatomimetík by dochádzalo k senzitizácii receptorov → glukokortikoidy udržujú
receptory citlivé
Obecná struktura β-mimetík
• základná štruktúra, ktorá sa môže upraviť
(adrenalín má v pozícii R CH3 skupinu)
isoprenalin – nenasadá na α receptory (pridané
CH3 skupiny)
albuterol - β2 selektivita (pridané OH skupiny)
salmeterol – predĺžený efekt pôsobenia (dlhá vedľajšia
skupina, vďaka kt. sa ukotví v membráne)

Rychle a krátkodobě působící 2- sympatomimetika (RABA vs. LABA)

krátkodobé RABA
- rýchly nástup, krátky účinok → použitie pri akútnych stavoch
- rychle nastupující krátkodobá bronchodilatace po inhalaci, inhalace bezpečnější
- určeny k akutnímu užití u exacerbace záchvatu
- nástup účinku za 5-10 min (inhal.), 15-90 min (p.o.)
- doba trvání 4-6 hod
- salbutamol /Ventolin/ - bronchodilatans pri akútnom astmatickom záchvate
- fenoterol (Berotec)
- terbutalin (Bricanyl)

dlhododobé LABA
- pomalý nástup, dlhodobý účinok → požitie ako udržovacia dávka, profylaxia
- bronchodilatace  12 hod, nástup efektu do týdne
- PRETO nevhodná k léčbě záchvatu, pouze profylaxe (= opatrenie)
- preference inhalačních (20x vyšší efekt proti p.o. +  systémových NÚ)
- určeny do kombinace s inhal. glukokortikoidy LEBO po čase užívania sympatomimetík by
dochádzalo k senzitizácii receptorov → glukokortikoidy udržujú receptory citlivé
- středně závažné a těžké astma v kombinaci s kortik.
- salmeterol /Serevent/
- formoterol /Oxis/ - bronchodilatans, profylaxia pri liečbe astmy
- procaterol /Lontermin/

Nežádoucí účinky 2- sympatomimetik

- svalový třes (při vyšších dávkách)
- palpitace (bušení srdce), tachykardie, arytmie i náhlá smrt
- bolesti hlavy
- paradoxní bronchospazmy (u inhalačních)
- ojediněle alergie

Nepriame sympatomimetiká
- ovplyvňujú množstvo neurotransmiteru na synapse
B. Antagonisti receptorov α a β
α a β antagonosti: efekt je negatívne
inotropný, dromotropný,
chronotropný
bronchokonstrikcia – neselektívny β-
blokátor nepodávam astmatikovi
vazodilatácia → liečba arteriálnej
hypertenzie a srdcového zlyhania
(??? ako je to možné, keď  inotropiu
→ začnú sa podávať malé dávky,
ktoré sa zvyšujú →  sa fibrilačný
prah →  sa kontraktilita srdca)
- astmatikovi podám selektívny β1 blokátor + β2 agonista

α blokátory
- léčba benigní hypertrofie prostaty (nastupuje vekom)
– sníži napětí svěrače
– zvýši kontrakce detruzoru
- léčba hypertenze
- nežádoucí účinky: hypotenze, poruchy ejakulace, otok nosní sliznice
doxazosin, terazosin – málo selektivní α1 blok.
alfuzosin, tamsulosin – selektivnější α1A blok.

β blokátory
- jedna z nejvýznamnějších skupina léků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob
- mechanizmus účinku: kompetitivní blokáda postsynaptické aktivace
blokáda receptorov pre β1
• zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu
• zpomalení vedení vzruchu převod. systémem
• snížení dráždivosti myokardu
• snížení kontraktility myokardu
 pokles srdeční frekvence a srdečního výdeje, stabilizace myokardu - snížení fibril. prahu
• snížení výdeje reninu  snížení krevního tlaku
blokáda receptorov pre β2 a β3
• zvýšení napětí svaloviny cévní stěny  vazokonstrikce bradykardia, arytmia
• zvýšení napětí svaloviny bronchů  bronchokonstrikce
• metabolický efekt  lipolýza, hyperglykemie
• deprese
• únava, chladné končatiny, alergické exantémy

Farmakologie blokády receptorů 

➢ afinita k receptorům 1 a 2 (selektivita)
➢ přítomnost parciální stimulace rec.  (ISA)
➢ lipofilie x hydrofilie
➢ délka účinku
➢ vazodilat. efekt (stimulace rec. 2, blokáda reeptoru ., uvolnění NO, blokáda kalc. kanálu)
 OPTIMÁLNA INHIBÍCIA SYMPATIKU – preberieme až v kardiológii
4. Vegetatívny nervový systém - parasympatikus

• sympatikus = ergotropný systém

• parasympatikus = trofotropný systém
- parasympatikus je aktivovaný v kľude; pôsobí cez n. vagus
- mediátor: acetylcholín – pregangliový aj postgangliový
acetylcholíntransferáza
= kyselina octová + cholín acetylcholín
acetylcholínesteráza
- inhibítor acetylcholínu = atropín = kompetitívny inhibítor muskarínových receptorov
- muskarín – agonista muskarínových receptorov z muchotrávky; pri otrave podať atropín
- acetylcholín: CNS + periféria (1. nervovosvalová platnička + pre a postgangliový neurón P
a pregangliový S)
- prekurzorom acetylcholínu je lecitín
Typy receptorov
• nikotínové - ionotropné
• muskarínové – metabotropné – spriahnuté s G proteínmi
(2. poslov netreba vedieť: M1,3,5 – fosfolipáza C, M2, M4 adenylátcykláza)
(antimuskarínové účinky majú antipsychotiká, antidepresíva: sucho v ústach,
retencia moči, erektilná dysfunkcia, u žien poruchy lubrikácie a dyspareúnia =
bolestivý pohlavný styk)
- receptory sú NIE SÚ orgánovo špecifické
OKREM receptoru M1 pre žalúdok – liečba peptidického vredu
→ špecificita účinku sa navodzuje tým, že sa ovplyvní prestup lieku cez membránu: lipofilita a
hydrofilita lieku
napr. ak podám inhalačne hydrofilný liek, bude účinkovať iba v pľúcach, lebo sa nedostane do
krvi → v tomto prípade volím buď parasympatolytikum alebo sympatomimetikum
(agonista β2 receptorov)

Účinky
oko: mióza, otvorenie Schlemmovho kanála = ↓ vnútroočného tlaku (liečba glaukómu)
srdce: negatívne chronotropný, inotropný, dromotropný
cievy: dilatácia cez NO
DS: bronchokonstrikcia
GIT: ↑ sekrécia, ↑ motilita, uvoľnenie sfinkterov
VS: kontrakcia m. detrusor, uvoľnenie sfinkterov
žľazy slinné, potné, slzné: sekrécia

halucinogénne huby: aktivujú parasympatikus (Amanita muskarina – muchotrávka červená, Atropa

belladona – rulík zlomocný)
niktoín = gangliomimetikum (stimuluje P na úrovni CNS a v gangliách)
1. CHOLINOMIMETIKÁ
- špecificita účinku závisí na dávke (↑↑↑muskarín – viaže sa už aj na nikotínové R)
I. priame = pôsobia priamo na M a N receptory
- ŽIADNE SA TERAPEUTICKY NEPOUŽÍVAJÚ
- poznať: acetylcholín a pilokarpín
- na M receptor nasadá: estery cholínu (acetylcholín, karbachol, metacholín, betanechol)
- syntetické deriváty
alkaloidy (polikaprín, muskarín, nikotín) – všetky sú lipofilné,
prechádzajú do CNS a pôsobia centrálne
acetylcholín – používa sa v diagnostike myasthenia gravis
- v organizme je veľmi rýchlo metabolizovaný – aj tak by nemal žiadny
terapeutický efekt
- podáva sa iba i.v. (inou formou zle absorbuje)  neprechádza
hematoencefalickou bariérou
pilokarpín – terciárny N atóm = lipofilný  dobre prechádza do CNS aj rohovky
- predtým sa používal lokálne vliečbe glaukómu  dnes β2 blokátor
nikotín, vareniklín – liečba závislosti fajčenia
Symptómy intoxikácie
jsou snadno predikovatelné podle účinků ACH a jejich projevy závisí na selektivitě farmak:
z nadměrné stimulace až excitace M receptorů vyplývá stimulace CNS, mióza, akomodace do
blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita
a hypersekrece v GIT), sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie. Podobně ovlivnění N
receptorů vede ke svalovým záškubům až křečím (vliv na CNS), ke zvýšení TK (stimulace N
receptorů v gangliích a nadledvinách)
Indikácia – rovnaká pre priame aj nepriame
- ileus (posoperačný a neurogénny)
- retencia moči (betanechol)
- glaukóm - pilokarpín
- navodenie miózy u operácii - karbachol
- mióza (operácia katarakty)

II. nepriame = inhibítory cholínesteráz = enzýmu degradujúceho cholíny

- acetylcholín ostáva v synapse dlhšie a posilňuje sa tým jeho účinok
Váží se na ACHE a podléhají rychlé hydrolýze. Alkoholová část jejich molekuly se
z enzymu rychle uvolňuje, zatímco část kyselá zůstává vázána déle. Dokud se zbytek
molekuly z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor a enzym není dostupný pro
hydrolýzu endogenního ACH. Důsledkem je zvýšení koncentrace ACH v blízkosti
cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky. T1/2 ACH se prodlužuje,
účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje.
(nehovoríme o „acetylcholínesteráze“, lebo sem okrem acetylcholínu zahrňujeme aj
butyrylcholín=syntetický agonista acetylcholínu)
- inhibítor – inhibuje enzým, blokátor – nasadá na receptor a blokuje ho

- terciárny N = lipofilný
 - kvartérny N = hydrofilný, lebo disociuje
- pôsobia:
a. reverzibilne
krátkodobé: edrofónium – (5-15 min); diagnostika myasthenia gravis, hydrofilný
dlhodobé: fyzostigmín – tento jediný je LIPOFILNÝ lebo má terciárny N
neostigmín – tieto ostatné sú hydrofilné
pyridostigmín
= KARBAMÁTY – látky odvodené od prírodného alkaloidu fyzostigmínu;
- liečba Alzheimerovej choroby
Indikácia
o Postoperační a neurogenní ileus, retence moče – neostigmin (??nedepolarizujúci
myorelaxans)
o Glaukom- fyzostigmin
o Myastenia gravis – neostigmin, pyridostigmin, edrophonium (nepoužijem
fyzostigmín – nepotrebujem, aby mi to prešlo do CNS)
o Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky,antiacetylcholinové)
o Demence Alzheimerova typu: rivastigmin, donezepil, galantamín (zo snežienky)

VEDIEŤ: antidementíva, stigmíny

b. ireverzibilne = ORGANOFOSFÁTY
- s acetylcholínesterázou vytvoria trvalý komplex; pre obnovu funkcie enzýmu je potreba
nasyntetizovať nový
- lipofilné = majú centrálny účinok
- krátkodobú väzbu ešte možno rozvoľniť -oximy = pralidoxim → musí sa podať ihneď
- antidotum = atropín
- účinok závisí od dávky:
o aktivita ACHE na 70% - mírná intoxikace
o aktivita ACHE  30% - závažná intoxikace
- otrava kvôli hyperaktivácii parasympatika (slinenie, uvoľnenie zvieračov, potenie, smrteľná
je zástava dychu)
- bojové plyny: sarín, tabun, novičok, soman
- dnes sa už v terapii nepoužívajú, predtým (glaukóm – echotiofolát, scabies - malathion)
- zemědělství: herbicídy, pesticídy
Terapia otravy
1. parasympatolytikum: atropín (blokuje acetylcholínové receptory)
2. reaktivátor: obidoxím, pralidoxim
3. stigmíny: možné podať na začiatku otravy ako kompetitívny inhibítor organofosfátov
na acetylcholínesteráze
• zamezit vstřebávání
• umělá ventilace

2. PARASYMPATOLYTIKÁ
• terciární amoniové báze (farmaka s terciálním dusíkem, terciární aminy – dobrý průnik do
CNS) a ty dále na:
 přirozené alkaloidy, které se nejčastěji v přírodě vyskytují v rostlinách z čeleďe
lilkovitých (solanaceae). Patří sem atropin z rulíku zlomocného (Atropa belladonna)
 nebo durmanu obecného (Datura stramonium) a skopolamin vyskytující se v blínu
černém (Hyosciamus niger), hyosciamín
 polosyntetické analoga jež lze získat esterifikací přirozené báze tropinu s různými
kyselinami (na př. atropin je tropinester kyseliny tropové a polosyntetický derivát
homatropin je tropin ester kyseliny mandlové.) – výhoda: krátkodobejší účinok
oproti atropínu (len 1 deň)
• kvarterní amoniové báze (obsahující kvarterní dusík, kvarterní aminy)
- ipratropium = hydrofilný derivát atropínu (kvartérny N) = periférny účinok
liečba: CHOPN, astma

- antidotum: inhibítor acetylcholín esterázy (záchranár podá krátkodobí neostigmín, lekár podá
fyzostigmín)

Indikácia
▪ Parkinsonismus, pomocná terapie vedle látek ovlivňujících aktivně dopaminergní systém.
- parasympatolytiká znižujú efekt acetylcholínu, ktorý s dopamínom spolupôsobí na
BG → pri nedostatku dopamínu prevláda efekt acetylcholínu
- alternatívna liečba: ↑ dopamín alebo ↓ jeho degradáciu
(prejaví sa, keď dopamín klesne pod 20%)
▪ Kinetózy. Používá se skopolamin, nověji jako transkutánní léková forma udržující
plazmatickou hladinu účinné látky po dobu 24-48 hod. Nevýhodou jsou nežádoucí účinky,
především významný účinek sedativní a sucho v ústech
▪ ke zvýšení srdeční frekvence při bradykardii (= z 10 na 50-60, ale nie zo 100 na 160)
▪ oční lékařství
o k navození mydriázy pro diagnostické účely (vyšetření očního pozadí). K tomuto
účelu se používají místně látky s krátkodobým účinkem – homatropín (polosyntetický
derivát atropínu)
o k prevenci synechií (=väzivové zrasty po zápale) při zánětech v přední oční komoře
(uveitis, iritis). Používají se látky s dlouhodobějším účinkem.
▪ Gastrointestinální poruchy. V této indikaci se používají především kvarterní amoniové báze.
o léčba peptického vředu jako komplementární terapie. Je třeba použít vyšších dávek.
Léčba je provázena nežádoucími účinky vyplývajícími z antimuskarinového vlivu. V
této indikaci se používal pirenzepin a poldin – M1 špecifické
(predtým, dnes hlavne inhibítory p+ pumpy)
o spasmolytika GIT ke konservativní léčbě projevů cholelithiazy, urolithiázy.
o k ovlivnění střevní hypermotility (průjem cestovatelů) - butylskopamín, zde je zřejmě
nejsilnější protiprůjmovou kombinací parasympatolytikum s opiátem. (př. atropin s
difenoxylátem [REASEC], což je neanalgetický opiový derivát) – opiát tlmí peristaltiku
(pozor – ak sa jedná o bakteriálny prujem a ja len zastavím peristaltiku – baktérie sa
množia v črevách)
- pro navození bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému:
▪ k léčbě asthmatu/CHOPN: ipratropium (ATROVENT), nebo ta samá látka v kombinaci s
fenoterolem (BERODUAL) etc.
- liečba cez LAMA (= dlhodobo účinkujúci antagonista muskarínových receptorov) –
aklidínium bromid
▪ prevence stimulace n.vagus v souvislosti s narkózou pro nebezpečí laryngospasmu,
bronchospasmu, bronchiální hypersekrece, jež mohou vyůstit v pooperační atelektázy.
Zároveň však vzniká riziko retence moče a střevní hypomotility. nadměrné pocení
 - opioid na ukľudnenie + atropín (↓dráždivosť n. vagus, ↓tvorbu hlienu v DS)
▪ hyperaktívny močový mechúr – častá potreba močenia
▪ myorelaxanciá
▪ léčba otrav inhibitory ACHE (organofosfáty). Atropinsulfát se podává ve vysokých dávkách
(1-2 mg) i.v. po 5-15 min. dokud se neobjeví známky antimuskarinového účinku (sucho v
ústech, mydriáza)
▪ otrava houbami s rychlým nástupem příznaků otravy (15-30min po požití), s příznaky
muskarinového typu (nauzea, zvracení, průjem, tachykardie, pocení, slinění až známky
bronchokonstrikce. Způsobuje je Amanita muscaria (muchomůrka červená), obsahující
alkaloid muskarin. Účinnou léčbu představuje atropin (1-2 mg parenterálně)

Nežiaduce účinky antimuskarínových liečiv + některá antihistaminika, antidepresiva, antipsychotika,

antiparkinsonika
SUZAMOČKO = SUchost v ústech, ZÁcpa, MOČ – retence, oKO - rozmazané vidění
ZMATENOST

Kontraindikácie: glaukóm !!!!

senioři (>65let):retence moče, zmatenost
zácpa

PERIFÉRNE MYORELAXANCIÁ
- nervovosvalová platnička: acetylcholín + nikotínový receptor →
svalová kontrakcia
cholinomimetiká = agonisti (myasthenia gravis)
cholinolytiká = antagonisti → periférne myorelaxanciá
- poznáme 2 typy:
• antagonisti = nedepolarizujúce myorelaxanciá
- kurare
- antidotum = nepriame cholinomimetikum = inhibítor acetylcholín esterázy
napr. neostygmnín (väčšina receptorov budú obsadených, ale zvýšim
koncentráciu acetylcholínu v synpase)
• agonisti = depolarizujúce myorelaxanciá
- sadnú na receptor a blokujú ho
- účinok je krátkodobý (5-7 min)
- neexistuje antidotum
- vychádzajú z kurare (tubokurarín) – nedepolarizujúci blokátor nikotínových receptorov (ochrnutie
svalov)

Indikácie – pri operácii

◼ svalová relaxace v rámci celkové anestesie
usnadnění intubace
umožnění mechanické ventilace
◼ laryngospasmus
◼ redukce svalových kontrakcí spojených s farmakologicky nebo elektricky vyvolanými křečemi

Klasifikácie
◼ Depolarizující látky
Succinylcholin
 ◼ Nedepolarizující látky
krátkodobě působící
střednědobě působící
KARBAMÁTY – liečba Alzhemerovej ch.
dlouhodobě působící
◼ Nepriamo pôsobiaci antagonista
botulotoxin (dlhodobo blokuje uvolňovanie ACh do synapsy – aj mesiac)

Succinylcholín
- strukturně podobný Ach
- působí jako agonista na cholinergních receptorech
- není metabolizován na NSP
- metabolizován v plazmě pseudocholinesterázami
- depolarizační účinek delší než účinek Ach
- pokračující depolarizace vede ke svalové relaxaci
- NÚ: kvs, fascikulace, svalová bolest, zvýšení nitroočního či intrakraniálního tlaku,
hyperkalémie, maligní hypertermie

Nedepolarizujúce myorelaxanciá
◼ kompetitivní antagonismus s Ach
◼ nevyvolání depolarizace
◼ rovněž inhibice presynaptického uvolnění ACh
◼ Dělení:
dlouhodobě působící
– pancuronium
střednědobě působící
– atracurium
– vecuronium
– rocuronium
– cisatracurium
krátkodobě působící
– mivacurium

Antagonizácia nervovosvalovej blokády

Acetylcholínesterázy
❑ pyridostigmín, edrofónium

❑ neostigmin - nástup úč.: 3‒5 minut, t1/2: 77 minut

• dávka: 0,04‒0,07 mg/kg
FARMAKOLOGIE NIKOTÍNOVÝCH RECEPTORU – preberieme neskôr

TEST
• astma cardiale – dušnosť spôsobená zlyhávaním ľavej srdcovej komory
• beta blokátor- liečba infarktu myokardu, hypertenzia, arytmia, srdcové zlyhávanie
a hypertrofia, glaukóm
• parasympatické hlavové nervy: III, VII, IX, X
• beta blokátor – zhoršuje potenciu
• rebound fenomén – obnovení určité aktivity po náhlém přerušení jejího umělého utlumení,
r. f. po vysazení určitého léku např. zvýšené působení sympatiku po vysazení léků, které jej
tlumily, např. betablokátorů angl. to rebound odrazit se
• izoprenalín – beta1, beta2
• metoprolol – beta blokátor na beta1
• baclofen – centrálny myorelaxans, GABA receptor
• !!! v koži nie je parasympatikus!!!! preto neovplyvňuje pilomotorickú jednotku
• nikotínové receptory: CNS, gangliách S aj P, nervovosvalová platnička
• námelové alkaloidy – blokátory alfa receptorov
- migréna (vazodilatácia), znižujú hladinu prolaktínu
• tokolytikum – tlmí kontrakcie dělohy
• opakované podávanie katecholamínov vedie k nekróze myokardu, pľúcny edém, krvácanie
do mozgu
• stimulácia beta 2 = hyperglykémie
• beta-blokátor = hypoglykémia
• nafazolín, oxymetazolín – vazokonstrikčné látky
 5. Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního,
serotonergního, histaminového systému
- všetko sú to biogénne amíny – to majú spoločné, ale štrukturálne sa líšia
- organické sloučeniny odvozené od AK, které se běžně podílejí na metabolických procesech v živých
tkáních
- nízkomolekulární dusíkaté organické látky se značnou biologickou aktivitou
- plní důležité funkce, zejm. v nervovém systému (jako neurotransmitery)
= sú to monoamínové neuromediátory

- receptory majú metabotropné, serotonín aj ionotropné

1. metabotropné receptory = serpentínové R
- spriahnuté s G proteínmi, kt. 7x prechádza membránou
(s G proteínom spriahnutá 3 vnútrobb. kľučka)
- sú pomalšie ako ionotropné
- místo působení asi 45% léčiv
2. G proteín: trimér: alfa, beta+gama jednotka
alfa jednotka je spřažená s receptorem, po jeho aktivaci se zvýší GTP v alfa jednotce,
která se pak oddělí od receptoru a přemístí se k efektoru, který ovlivní (např. ho stimuluje,
tlumí, podle toho o jaký G protein se jedná [GS - stimulace, Gi - inhibice, aj G proteiny])
3. efektor:

LIEČIVO
1. priame – pôsobí na R
2. nepriame – pôsobí na ligand
DOPAMÍN
- patří do skupiny katecholaminů
- syntéza:
o tyrozinhydroxyláza (limituje rychlost syntézy): premena tyrozín na L-DOPA
o tyrozin → L-dopa → dopamin → noradrenalin → adrenalin (kmen, nadledviny) (viď
VNS)
- degradácia:
COMT, MAO (viď VNS)
o MAO A - ↑ afinitika k noradrenalínu a serotonínu → inhibítor: antidepresívum
o MAO B - ↑ afinitika k dopamínu → inhibítor: antiparkinsonikum
kys. homovanilová (kys. 3,4-dihydroxyfenyloctová (DOPAC) )
kys. vanilmandlová (3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol (MHPG) )
Funkcia:
I. CENTRÁLNE: neurotransmiter a neurohomrón CNS
- pôsobí na 5 dopaminergných dráh v mozgu
• nigrostriatálna – ovplyvňujem pri poruchách motoriky
(Parkinson, Huntington)
• mezolimbická – ovplyvňujem pri poruchách psychiky
• mezokortikálna
• tuberoinfudibulárna - inhibuje sekréciu PRL
- antidopaminergné lieky ju inhibujú a to
vedie k ↑ PRL
- ovplyvnenie týchto 2 dráh je nežiaducim účinkom liekov
ovplyvňujúcich predošlé 2
• mezokortikální a mezolimbický systém (ventrální tegmentum →
nc.accumbens, amygdala, hipp, prefront.kůra):
paměť, mechanismy odměny, strachu, potěšení a závislosti
• nigrostriatální systém (subs.nigra → striatum):
normální funkce motorického systému
• tuberoinfundibulární systém (hypothalamus → hypofýza):
hormonální regulace, mateřské chování
II. PERIFÉRNE: účinok závislý na dávke
1. vazodilatácia cez D1 a D2– renálne a splanchnické cievy (1. podať pri renálnej
insuficiencii kvôli vazokonstrikcii a. renalis spôsobenej hypertenziou,
2. podanie pri šoku keď hrozí nekróza z ischémie)
2. stimulácia myokardu cez β1
3. vazokonstrikcia cez α1
Mechanizmus závislosti: látky ↑ dopamín v nc. accumbens
Eliminácia: COMT – extracelulárne (v synaptickej štrbine)
MAO B – intracelulárne
Liečivá:
I. PRAME
• agonisti – stimulujú dopamínové receptory: ropinirol, pramipexol,
bromokriptin, dantrogen
levodopa - antiparkinsonikum
 – prekurzor dopamínu, kt. prechádza cez hematoencefalickú bariéru
- pôsobí centrálne aj periférne → periférny účinok je nežiaduci → podáva
sa spolu s inhibítorom periférnej dekarboxylázy (katalyzuje premenu L-
DOPA na dopamín) – carbidopa, benserazid
L-DOPA sa vždy s niečím kombinuje, aby sa predĺžil jej účinok LEBO po 5
rokoch klesá efektivita samotnej L-DOPA o 50% → rieši sa to pridaním
ďalšieho liečiva ako inhibítor COMT
!!! ↑ dopamínu okrem BG aj v nc. accumbens → látky
zvyšujúce dopamín v nc. accombens vedú k vzniku závislostí →
pacienti sú upozornení na riziko gamblingu, nakupovania,
psychotických príznakov
NÚ anticholinergík v liečbe Parkinsona - ↓ acetylcholínu =
zhoršená pamäť → dementogénny účinok
• antagonisti – inhibujú dopamínové receptory
- inhibícia dopamínových receptorov vyvolá parkinsonické
účinky
- antipsychotiká - ↓ dopamín
- antiemetiká
látky tlumící zvracení (vomitus). Užívají se např. při nevolnosti z
cestování (kinetóze), závrati a nevolnosti při onemocnění vnitřního
ucha a nervového systému, při zvracení způsobeném jinými léky
(např. cytostatiky). K a. patří některá antihistaminika a
psychofarmaka, prokinetikum = obracia peristaltiku správnym
smerom a urýchľuje ju, látky inhibující 5-HT3 receptory pro
serotonin (setrony)
II. NEPRAME
• inhibítory MAO B – antidepresíva: moklobemid (RIMA)
• inhibítory MAO B a COMT – antiparkinsonika: selegilín (MAO),
entacapon, tolcapon (COMT)
anticholinergné antiparkinsonikum – biperiden

Receptory: D1 – D5
- liší se v lokalizaci (vyskytují se hlavně v CNS, pre- i postsynapticky), liší se i v
transdukci (některé spřažené s Gi, jiné s Gs, některé působí přes adenylyl cyklázu, jiné
přes fosfolipázu C, nebo i iontové kanály – K, Ca)
D1, D5 – excitačné (Gs → ↑cAMP)
D2, D3, D4 – inhibičné (Gi → ↓ cAMP)
 Blokáda D2 receptorov
- mezolimbická → redukce pozitivní symptomatologie
= agresivita, manické stavy, halucinácie
- mezokortikální→ redukce negativní symptomatologie
= autizmus, uzavrenie do seba
- nigrostriatální→ extrapyramidové reakce (parkinsonizmus)
- tuberoinfundibulární→ hyperprolaktinémie
- centrum zvracení→ antiemetický účinek

ANTIPARKINSONIKA
Parkinsonova choroba:
- príznaky: hypokineticko-hypertonické príznaky
tremor, rigidita, posturálna nestabilita, demencia
- normální extrapyramidová motorika: Nigrostriatální dopaminergní neurony
 inhibují/balancují cholinergní neurony ve striatu.
- parkinsonova choroba: Úbytek nigrostriatálních dopaminergních neuronů → dezinhibice
cholinergních neuronů.
- cílem farmakoterapie je tedy působit dopaminergně nebo anticholinergně.
Huntingtonova choroba
- hyperkinetická (opak parkinsonizmu) → nadbytok DA a jeho receptorov

ANTIPSYCHOTIKA = neuroleptika
antipsychotiká – terapia psychóz: poruchy myslenia (bludy) a vnímania (halucinácie), ale aj depresií,
úzkosti, agitovanosti, agresivite,...
- predovšetkým antagonisti dopamínových R
1. generace tzv. klasická nebo typická (dříve označována jako neuroleptika) – mají silný
tlumivý účinek, ale nemusí být dostatečně účinná při léčbě negativních příznaků a dále se
vyznačují závažnými nežádoucími účinky vycházejícími z blokády dopaminergních neuronů v
extrapyramidálních drahách;
2. generace tzv. atypická antipsychotika – exrapyramidové nežádoucí účinky jsou u nich
minimální, působí při terapii negativních symptomů (autismus) a hodí se k udržovací terapii
(schizofrenie)

1. Klasické antipsychotiká
- blokáda receptorov hlavne pre dopamín, ale aj noradrenalín, acetylcholín, serotonín, histamín,...
- blokáda hlavne D2 a D3 R zejména v mezolimbické a nigrostriatální oblasti (z toho NÚ !!!! ak sa
objavia, liek vysadiť, inak je to nevratné)
→ ↑ dopamín zodpovedný za pozitívne príznaky: halucinácie, agresivita, schizofrénia, manické stavy
- dobrý vliv na pozitivní symptomatologii
- špatný vliv na negativní symtomatologii (zhoršuje autistické príznaky, uzavrenosť do seba)
- účinok závisí od dávky: ↓dávky majú sedatívny účinok (využitie aj ako antiemetikum), ↑ dávky
antipsychotický = sedatívny účinok budú mať VŽDY, psychotický až keď dávku zvýšim
a. sedativní = slabší afinita k D2 rec., vyšší k hlavne H1, M, a α1 receptoru
- chlorpromazin, levomepromazin, chlorprotixen
- liečba insomnie
- 30% extrapyramidové NÚ, prolaktinémia (tlmia D2), hypotenzia (tlmia α1 a
vazokonstrikciu)
b. incizivní = vyšší afinita k D2 rec., slabší k M, H1, α1, Serotonínové rec.
- haloperidol, prochlorperazin
- významný účinek na pozitivní symptomatologii, neklid a agresivitu (slabšie
antiemetikum lebo slabší sedačný účinok)
- časté extrapyramidové NÚ LEBO ↓aktivitu nigrostriatálnej dráhy silnejšie
(viac tlmia k D2 ako sedatívne), prolaktinémia (tlmia D2), hypotenzia (tlmia
α1 a vazokonstrikciu)

- problémom je, že okrem žiadaného účinku na mezolimbickú dráhu tlmia dopamín aj

v nigrostriatovom systéme (motorické poruchy ako pri parkinsonizme) a tuberoinfundibulárnom
systéme (vegetatívne poruchy, napr. menštruačného cyklu)

Extrapyramidové NÚ – ako pri parkinsonizme

Časné
• parkinsonský sy (rigidida, tremor, bradykineze, apatie)
 • akutní dyskineze (mimovolní kontrakce šíjových a orofaciálních svalů, laryngeální a
faryngeální spasmus, protruze jazyka, okulogyrní krize)
• akatizie (vnitřní neklid, sy neklidných nohou)
Pozdní
• tarditivní dyskineze (chorea, atetoza, balismus, rabbit sy)
• tarditivní dystonie (tortikolis, retrokolis, opistotonus, Pisa sy)
Léčba
• snížení dávky antipsychotika
• výměna antipsychotika (2.generace)
• anticholinergika (biperiden – Akineton)

Maligní neuroleptický syndrom = přílišní blokáda D receptorů

• hypothalamus (horečka, tachykardie, kolísání tlaku)
• striatum (extrapyramidový sy)
• periferně (svalové spasmy, rhabdomyolýza → zvýšená kreatinfosfokináza)
• porucha vědomí, epileptické záchvaty
• vznik krátce po nasazení léčby nebo náhlém zvýšení dávky
• incidence 1%, mortalita 30%
• nadmerná blokáda D receptorov tuberoinfundibulárneho systému = ↑ PRL

Léčba
•vysazení vyvolávajících farmak
•symptomatická terapie (rehydratace, úprava minerálů, …)
•bromokriptin (agonista D receptorů – vyrieši to ten vysoký PRL), levodopa
(prekurzor dopaminu), dantrolen (myorelaxancium – podáva sa pri stuhnutí svalstva)

Další nežádoucí účinky

• kardiovaskulární: prodloužení QT intervalu
• hyperprolaktinémie: poruchy menstruačního cyklu, sexuální dysf-ce, infertilita,
hirsutismus, riziko osteoporozy (ženy); poruchy erekce a ejakulace, gynekomastie,
hypospermie, zráta libida (muži); zpomalení růstu (děti)
• poškození orgánů: játra, krvetvorba, kardiomyopatie
• epileptogenní (predisponovaní)
• dermatologické: fotosenzitivita, pruritus, exantém
• anticholinergní, antihistaminové, antiserotoninové, adrenolytické

2. Atypické antipsychotiká
- dobrý vliv na pozitivní AJ negativní symptomatologii (na rozdiel od klasických), kognitivní i
afektivní symptomatologii (1. generácia iba na pozitívne)
- selektivnější blokáda D2 receptoru v mezolimbické oblasti → bez extrapyramidových NÚ a
hyperprolaktinémie (x sulpirid, amisulprid, risperidon)
- zlepšenie negatívnych symptómov hlavne vďaka blokáde 5-HT receptorov – blokáda 5-HT
receptorov vedie k zníženiu inhibičného vplyvu na dopaminergný systém → zlepšenie
negatívnych symptómov
- slabšie NÚ:
o nepůsobí prokonvulzině (OKREM klozapin)
o neovlivňují krvetvorbu (OKREM klozapin)
KLOZAPÍN – efekt na negatívne príznaky
- rozdeľujú sa podľa vplyvu na jednotlivé receptory:
 I. Selektivní antagonisté D2/D3 receptoru
- cielené na receptory v mezolimbickej oblasti → pôsobia menej na nigrostriatálnu dráhu
→ slabšie parkinsonické NÚ
SULPIRID, amisulpirid
- bifázické ovlivnění D2/D3 receptoru
- nízké dávky – antagonizují presynaptické receptory
→ dopaminergný efekt (autizmus)
- vyšší dávky – antagonizují postsynaptické receptory
→ antipsychotický účinok na + príznaky
- mierne NÚ: extrapyramidové, hyperprolaktinémie

II. SDA (antagonisté serotoninových a dopaminových receptorů)

RISPERIDON, ziprasidon, sertindol
- antagonisté S2, D2 a α1 rec.
- NÚ: adrenolytické
extrapyramidové, hyperprolaktinémie (risperidon – výnimočný NÚ pre tento L)
prodloužení QT intervalu (sertindol – stažen z trhu)
- dobre funguje na halucinácie

III. MARTA (multireceptoroví antagonisté – multi acting receptor targeting antipsychotics)

KLOZAPIN, olanzapin, quetiapin, zotepin
- klozapin – ukázalo sa, že je ↑↑↑ toxický – už sa nepoužíva
- mal veľa NÚ, ale miernych
- antagonisté S2, D2, α1, M a H1 rec. (z toho tie NÚ: adrenolytické, antihistamínové)
- významný efekt na negatívne príznaky
- NÚ: malé, hlavne sledovať krvotvrobu
agranulocytóza (klozapin - kontrola KO prvních 18 týdnů 1x/týden a poté 1x/měsíc)
adrenolytické, anticholinergní, antihistaminové (ortostatická hypotenze,
ospalost, nárast telesnej hmotnosti)
epileptogenní (klozapin, zotepin)
kardiomyopatie - myiokarditida (klozapin)

IV. Dopaminoví dualisté / serotoninoví antagonisté

ARIPIPRAZOL
- D2, D3 dualista, 5-HT blokátor, dobře tolerovaný
- agonisté presynaptických a antagonisté postsynaptických D2/D3 rec.
- antagonisté S2 a H1 rec.
- agonisté S1A rec.
- minimální výskyt extrapyramidových NÚ
Nepsychiatrické indikácie k užívaniu antipsychotík
- antiemetika – v nízkých dávkách, haloperidol – zvracení po opioidech
- hypnotika – levomepromazin u nezvládnutelných nespavostí
- v anesteziologii – neuroleptanalgezie
- v neurologii – poruchy hypotonicko-hyperkinetického typu (Huntingtonova chorea)

Antidopaminergné antiemetiká zo skupiny prokinetik

- antagonisté dopaminu na D2 receptorech
- výrazný antiemetický účinek (avšak nefungují při kinetóze či vestibulárních poruchách)
- prokinetický účinok = selektivní stimulace hladké svaloviny (zejm. v proximální části GIT)
- indikace:
o zvracení při gastroduodenálních, hepatálních a biliárních afekcích
o nausea/zvracení při chemo- či radioterapii
o jícnový reflux, biliární reflux
o migrenózní zvracení (i.v., i.m. aplikace)
o habituální obstipace
- NÚ:
o akutní dystonické reakce (méně časté než u neuroleptik)
o extrapyramidový syndrom
o ospalost, únava x řízení motorových vozidel (metoklopramid)
o kožní reakce, dyspepsie, cefalea (domperidon)
DOMPERIDON
- hydrofilný (ostáva v periférii)
- ↓ periférny účinok antiparkinsoník LEBO vysýti periférne R
- prokinetický, antiemetikum
- nepreniká HEB → púsobí na D2 v area postrema (bez HEB)
METOKLOPRAMID
- lipofilný, prokinetický, antiemetikum
- vzácné NÚ: extrapyramidové – dystonie (mimovoľné svalové kŕče s sťahy)
- kontraindikovaný v tehotenstve LEBO preniká placentou
- průnik HEB → extrapyramidové účinky, strach a deprese
- 10 mg p.o. několikrát denně - slabé
- 2 mg/kg i.v. 5x denně – silné

SEROTONÍN
- má širšie účinky ako dopamín - ↓depresívne príznaky ALE ↓ noradrenalín = ↓ vigilitu
- patří do skupiny indolaminů = látky syntetizované z tryptofánu
Syntéza:
- tryptofanhydroxyláza (limituje rychlost syntézy) – enzým katalyzujúci premenu L-tryptofanu
- L-tryptofan → 5-hydroxytryptofan → serotonin (5-hydroxytryptamin)
Serotonergní buňky
- mezi jádry rapheálního systému RF
- nc.raphealis dorsalis
- nc.linearis caudalis
Degradace:
- odstranění ze synaptické štěrbiny
o serotoninovým transportním proteinem (SERT) = re-uptake
o monoaminooxidáza (MAO) = degradace
LIEČIVÁ: SSRI = inhibítory spätného vychytávania serotonínu
inhibítory MAO A
Metabolity:
1. kys.5-hydroxyindoloctová (5-HIAA) – vylúči sa z tela močou
2. melatonin (pouze v epifýze) - neurohormón
Receptory
- 14 podtypov v 7 triedach: 5-HT1-7
- metabotropné všetky OKREM 5-HT3
Funkce
- neurotransmiter CNS → nálada, řízení spánku a stavu vědomí, kognitivní funkce, smyslové
vnímání, motorická aktivita, regulace teploty, vnímání bolesti, chuti k jídlu, sexuální chování,
neuroendokrinní kontrola, regulace krevního tlaku, vyvolání nauzey a zvracení
- ↑ peristaltika - kontrakce hladkých svalů v GIT
kontrakce hladkých svalů v dýchacím systému a děloze slabá
- vazokonstrikce ve splanchnické oblasti, plicích, ledvinách a mozku
- stimulace 5-HT1 receptorů vede k uvolnění NO → nepřímý vazodilatační účinek (v
příčně pruhovaném svalu a myokardu)
- kontrakce žil → ↑ kapilární tlak → nával krve a zarudnutí
- reflexní bradykardie
 Odpověď TK na podání serotoninu:
1.fáze – reflexní pokles TK
2.fáze – vazokonstrikce → zvýšení TK
3.fáze – vazodilatace → dlouhodobý pokles TK
- stimulace 5-HT2A receptorů → agregace trombocytů
- stimulace 5-HT3 receptorů → stimulace senzorických zakončení pro svědění a bolest

Tabuľka: vedieť vymenovať agonistov a antagonistov

LSD – pôsobenie cez 5-HT2A → agonizuje ho a ruší tým odstraňovanie zmyslových šumov → rozširuje
vnímanie → halucinogénne účinky

Funkce
V CNS: regulace emocí (např. deprese, úzkost), spánku, těles.teploty, příjmu potravy, sex.funkcí,
bolesti, vnímání (halucinace),nauzey-zvracení, aj
NA PERIFERII: ↑ peristaltiky v GIT, vasokonstrikce, ↑↓ TK, ↑agregace trombocytů

Liečivá
I. Antidepresíva
1. SSRI – fluoxetin, citalopram, sertralin
2. MAO - moklobemid
II. Antimigrenika
TRIPTANY (5-HT1D agonisti) - sumatriptan
III. Antiemetika
SETRONY (5-HT3 antagonisti) - ondansetron
IV. Antipsychotika
SDA (antagonisté 5-HT2 a 5-HT)
ATYPICKá ANTIPSYCHOTIKA – risperidon
 1. Agonisté 5-HT1A receptoru
BUSPIRON
- anxiolytické a antidepresivní působení → najselektívnejšie anxiolytikum
- nevýhoda: méně účinný po podávání benzodiazepinů, účinkuje až po 4-8 týdnech (nefunguje
pri akútnych záchvatoch, ale ako profylaxia)
- výhody: nevyvolává závislost (možnosť ho náhle vysadiť), abstinenční syndrom a žiadny
rebound fenomén (příznaky z vysazení)
indikace: generalizovaná úzkostná porucha v komorbiditě s depresivní poruchou
erektilná dysfunkcia spôsobená β-blokátormi
NÚ:
• nauzea
• vertigo
• cefalea
• neklid

2. Agonisté 5-HT1D receptoru

SUMATRIPTAN
- antimigrenózní účinek LEBO vazokonstrikce kraniálních tepen (vazodilatované cievy tlačia na
nociceptory = bolesť) !!!! najefektívnejší pri podaní na začiatku bolesti (menej počas
bolesti), nepoužíva sa pri profylaxii (vtedy serotoninergný antagonisti)
- snížení dráždivosti n.trigeminus
nevýhody:
• obtížná absorpce po p.o. užití (x nikoliv u novějších triptanů)
• nutnost podání při začátku záchvatu
• nehodí se k preventivnímu podávání
• KI: IMAO, sibutramin (=SaARI, u obezity, už není registrovaný)

3. Antagonisté 5-HT3 receptorů

ONDASETRON, granisetron
- antiemetický účinek – centrálny aj periférny
- blokáda účinku serotoninu na periferii (zablokování stimulace vláken n.vagus jdoucích do
centra pro zvracení)
- blokáda stimulačního účinku serotoninu na 5-HT3 ionotropné receptory v chemorecepční
spouštěcí zóně
- výhoda: nemají sedativní účinky
indikace: profylaxe a léčba nauzey a zvracení
při chemoterapii či radioterapii
po operaci
NÚ:
• obstipace
• cefalea
• pocity tepla v hlavě a epigastriu
• ↑ jaterní transaminázy

!!!!! nikdy nekombinovať SSRI a MAO → závažné komplikácie až hypertenzná kríza → pri zmene
jedného typu na druhý typ 14 dňová pauza
HISTAMÍN
Receptory – H1, H2, H3 → všetky sú metabotropné
H1 – vyskytujú sa VŠADE = CNS aj periféria
- centrálne tlmenie → sedácia → hypnotikum (promethazin pôsobí centr. aj perifér.)
- periférne tlmenie → tlmí zápal → antialergikum (promethazin pôsobí centr. aj perif.)
H2 – žalúdok (liečba peptidického vredu)
H3 – centrálne (kochleárny aparát)
Lieky: všetky sú antagonisti → nové sú hydrofilné: neprestupujú do CNS a nemajú sedatívny
účinok
1. uvoľňujúce histamín: morfín, atrakurium → uvoľňujú histamín do kože – svědí to
2. blokujúce uvoľňovanie histamínu: kromoglykát sodný
- tie, čo prestupujú do CNS: sedatívne antialergiká (napr. masti na otoky sú lipofilné)

Syntéza:
- L-histidindekarboxyláza (limituje rychlost syntézy)
- L-histidin → histamin
Histaminergní buňky: zejména hypothalamus (nc.dorsomedialis, nc.posterior)
Degradace:
- transport histaminu do astrocytů, kde potom dochází k jeho metabolismu
- N-methyltransferáza + monoaminooxidáza (NS)
- diaminooxidáza (mimo NS)
Metabolity:
- kys.tele-metylimidazoloctová (NS)
- kys.imidazoloctová (mimo NS)
Funkce histaminu
- neurotransmiter CNS → regulace spánku a bdění, regulace příjmu potravy a vody
- kontrakce extravaskulárních hladkých svalů (bronchy, bronchioly, uterus, ileum)
- vazodilatace menších cév → pokles TK, zčervenání → ↑ cévní permeabilita
- dráždění perif. nervových zakončení → svědění a bolest kůže
- regulace sekrece HCl v žaludku

CNS
• H1 - ↑bdelosť
• H3 – presynapticky ↓ uvoľňovanie neuromediátoru
PERIFERIE
Histamin v žírných buňkách v kůži, plicích, GIT, nose,aj, v buňkách podobných enterochromafinním
v žaludku
 • H1 - histamin způsobuje vasodilataci, ↑ permeability kapilár, svědění alergické
reakce (kopřivka,, senná rýma), bronchokonstrikce
• H2 - parietální buňky žaludeční sliznice (↑ sekrece HCl)
Liečivá
• antihistaminikum – H1 antagonisti, liečba alergií
1. generácie – lipofilné = prechádzajú do CNS → ospalosť, sedácia (antiemetikum)
promethazin = antiemetikum aj antihistaminikum
2. generácie – hydrofilné = nesedatívne → liečba alergickej rýmy, kopřivka
cetirizin
• antiemetikum – u kinetóz; moxastin (Kinedryl)
• antivertiginózum – H3 antagonista
betahistín – proti závratom (Menierova nemoc = ochorenie vnútorného
ucha)
• H2 antagonsti – H2 antagonista; liečba peptidického vredu = antiulceriká
- pôsobí na parietálne bb. gaster → inhibuje tvorbu HCl a pepsín

Poznáme 3 typy liekov na ↓ HCl v gaster:

1. inhibítor p+ pumpy → najefektívnejší
2. atropín
3. H2 antagonista

1. Antagonisté H1 receptoru
PROMETAZÍN
- neselektivní (1.generace): tlumení alergických projevů
antiemetický účinek
sedativní účinek
indikace: nauzea a zvracení při kinetózách
NÚ:
• celkový útlum (x řízení motorových vozidel)
• kožní projevy, fotosenzitivita
• poruchy krvetvorby
• GIT obtíže
• anti-D účinky (extrapyradmidové příznaky)
• anti-M účinky (sucho v ústech, retence moči, obstipace,…)
• anti-α účinky (ortostatická hypotenze)

CETIRIZÍN
- selektivní (2.generace): tlumení alergických projevů bez sedace
↓ zvýšená vaskulární permeabilita → ↓ tvorba edému a kožních
pupenů; ↓ svědění a bolest
indikace:
- léčba a prevence projevů alergických reakcí vyvolaných působením histaminu (alergická
rinitida, kopřivka, ekzémy, reakce na štípnutí hmyzem, alergická reakce po podání léku) →
perorální / lokální podání
- anafylaktická reakce → injekční podání jako aditivní léčba k silnějším antialergikům

2. Antagonisté H2 receptoru
RANITIDÍN, famotidín
- antiulcerózní účinek: inhibice bazální, noční i stimulované sekrece HCl v žaludku
inhibice tvorby pepsinu
indikace:
• vředová nemoc
• profylaxe recidivy peptického vředu
• Zollinger-Ellisonův syndrom
• stavy spojené s hyperaciditou
výhody: většinou dobře snášeny
NÚ:
• cefalea
• myalgie
• dyspepsie
• exantém
• ↑ kreatinin
• ↑ jaterní transaminázy

3. Antagonisté H3 receptorů
BETAHISTÍN
- H1 a H3 antagonista → antihistaminikum aj antiemetikum
- u Meniérovy choroby – závratě (antivertiginózum), šum, poruchy vestibulárního ústrojí
- NÚ: bolesti hlavy, GIT obtíže (nauzea, dyspepsie)
 6. Léky působící inhibicí enzýmů
Mechanizmus působení léků
◼ ovlivnění aktivity specifických receptorů – prednáška č. 4
◼ ovlivnění aktivity enzymů
◼ ovlivnění aktivity iontových kanálů – prednáška č. 6
◼ ovlivnění transkripce NK a syntézy proteinů
◼ ovlivnění transportu substrátů na úrovni plazmat. proteinů, transportních systémů,…

Enzymy
- katalyzují řadu biologických pochodů (trávení potravy, syntézu a degradaci proteinů, glycidů,
lipidů…, inaktivují, degradují či aktivují léčiva, transkripci RNA,…)
- globulární proteiny (60-2500 AMK), ev. glykoproteiny
- snižují aktivační energii potřebnou k reakci a tak ji zásadně urychlují
Rozdělení podle zprostředkované reakce:
• oxidoreduktázy: katalyzují oxidačně/redukční reakce
• transferázy: přenášejí funkční skupiny (například methyl-, acetyl- nebo fosfátovou skupinu)
• hydrolázy: katalyzují hydrolýzu chemických vazeb
• lyázy: štěpí chemické vazby jiným způsobem než hydrolýzou
• izomerázy: katalyzují isomerizační reakce
• ligázy: spojují dvě molekuly kovalentní vazbou
Katalytický cyklus enzymu – příklad disacharázy štěpící sacharózu
- hydrolýza sacharózy na glukózu a fruktózu
- akarbóza = pseudotetrasacharid, blokuje sacharázu aj izomaltázu = blokuje trávenie
zložených cukrov na monosacharidy
→ využitie: diabetes (inhibuje nástup postprandiálnej hyperglykémie)
ALE ak sa nepremenie na monosacharidy → nevstrebe sa → do tračníku
→ tu to štiepia MO → osmoticky nasávajú vodu (prujmy), plynatosť
- modulácia aktivity enzýmu liečivami: aktivácia, inibícia, substitúcia (genet. poruchy f. enzýmu),
úprava štruktúry pomocou chaperónov (úprava terciárnej / kvartnérnej štruktúry napr. u zle
nasyntetizovaného enzýmu)

AKTIVÁCIA ENZÝMU
1. pomocou receptora
- receptory pre prostacyklín a adenozín (neprechádzajú cez membránu, potrebujú R)
spúšťajú vazodilatáciu
- alfa receptor tromboxán-prostaglandínový – aktivovaný prostacyklínom alebo
prostaglandínom E2 → adenylátcykláza → ATP premení na cAMP → proteinkináza A →
↓Ca2+ → vazodilatácia
2. bez receptora = voľne prechádzajúcimi malými molekulami (NO, CO2)
- NO → guanylátcykláza → GTP premení na cGMP → proteinkináza → ↓Ca2+ → vazodilatácia
- liečivá: vazodilatačné lieky – nitroglycerín (↑ NO) = liečba angina pectoris
protideštičkové lieky (infarkt, iktus)
- naopak: blokovanie týchto látok/receptorov = vazokonstrikcia
INHIBÍCIA ENZÝMU
- najčastejšie blokovaním aktívneho miesta enzýmu

A. reverzibilní inhibice
- inhibitory jsou volně disociovatelné z vazby, aktivita enzymu ovlivněna jen dočasně, vazba
zpravidla nekovalentní (inhibícia po dobu aktívnej koncentrácie liečiva)
1. kompetitivní
- inhibitor soutěží s molekulami substrátu o vazebné místo na molekule enzymu
- efekt inhibice závisí na poměru substrátu k inhibitoru
- inhibitor zpravidla podobný substrátu
- zvýšení koncentrace substrátu vede k poklesu efektu inhibice (vytěsnění
inhibitoru substrátem)
Mechanizmus účinku statínov
- blokáda enzymu HMG-CoA reduktázy (rate-limiting kroku syntézy
cholesterolu)
-  syntézy cholesterolu v hepatocytu

- SIMVAstatín, LOVAstatín, PRAVAstatín, FLUVAstatín, CERIVAstatín,

ATORVAstatín, ROSUVAstatín, PITAVAstatín
- riziko vyplývajúce z inhibície enzymatickej kaskády = hromadenie toxických
medziproduktov → u statínov toto NEPLATÍ → hromadí sa acetyl-Coa
→ spáli sa v Krebsovom cykle

2. akompetivní
- inhibitor se váže na enzym v blízkosti alosterického místa
- inhibice katalytického efekt enzymu – zpomalení reakce
- efekt inhibice není závislý na poměru substrátu k inhibitoru

3. nekompetitivní
- inhibitor se váže až na komplex enzymu a substrátu, inhibuje přeměnu substrátu na
produkt (zpomalení reakce)
- efekt inhibice není závislý na poměru substrátu k inhibitoru
- mechanizmus: vazba na alosterické místo změní konfiguraci katalytického místa
enzymu a inhibuje jeho funkci
 4. smíšená

B. ireversibilní inhibice
- inhibitory nevratně vázány k oblasti katalytického místa enzymu, aktivita enzymu blokována
nevratně, zpravidla kovalentní vazba
- nevratně poškozují enzym chemickou modifikací či nevratnou vazbou
- obnovení funkce enzymu až syntézou nového enzymu

Ireversibilní inhibice COX-1 v trombocytu a v endotelii

- ireversibilní inhibice COX-1 v trombocytu nevratně blokuje syntézu TXA2 – trombocyt
bezjaderný a není schopen obnovit syntézu COX-1
- ireversibilní inhibice COX-1 v endotelu krátkodobě blokuje syntézu PGI2 – endotelie je
jaderná a je schopna obnovit syntézu COX-1

Příklady významu inhibice aktivity enzymů

1. hemostáza
- hemokoagulace
- protidestičková léčba
- fibrinolýza
2. systém fosfodiesteráz
3. systém renin-angiotenzin-aldosteron

1. hemostáza
• primární = trombocytární
• sekundární = hemokoagulace
- kaskáda enzymatických reakcí postupnou aktivací serinových proteáz s cílem vytvořit
fibrinovou síť
- klíčovou reakcí je přeměna rozpustného fibrinogenu na nerozpustný polymer
fibrinu
- kaskádová reakce vede k významné a rychlé amplifikaci hemostatické reakce
- paralelně s tvorbou fibrinu je zajištěno i vyhasnutí reakce inhibicí klíčových proteáz
- je iniciována: 1. poškozením cévní stěny
2. krevní stázou
- koagulačná kaskáda: fáza iniciácie
fáza propagácie
fáza inaktivácie
(rôzne živočíchy dokážu inhibovať koagulačnú kaskádu na rôznej úrovni – komár, kliešť)

Antikoagulační léčba – typický příklad inhibice enzymatických reakcí

◼ kaskáda enzymatických reakcí postupnou aktivací serinových proteáz s cílem vytvořit
fibrinovou síť
◼ klíčovou reakcí je přeměna rozpustného fibrinogenu na nerozpustný polymer fibrinu
◼ kaskádová reakce vede k významné a rychlé amplifikaci hemostatické reakce
◼ paralelně s tvorbou fibrinu je zajištěno i vyhasnutí reakce inhibicí klíčových proteáz
RECEPT: poznámky v zošite zo 14. 10. 2019