DZIEDZICZENIE RECESYWNE ZWIĄZANE Z CHROMOSOMEM X

Do chorób wywoływanych przez geny recesywne związane z chromosomem X należy:

 Hemofilia typu A
 Dystrofia mięśniowa typu Duchenne'a
 Daltonizm

Ponieważ kobiety dziedziczą dwie kopie chromosomu X, mogą być homozygotami danego allela
warunkującego chorobę, heterozygotami lub homozygotami prawidłowego allela w tym locus.

• U kobiet w pojedynczej komórce somatycznej czynny jest tylko jeden chromosom.

 Oznacza to, że w około połowie komórek heterozygotycznej kobiety dojdzie do ekspresji
allela warunkującego wystąpienie choroby.
• W drugiej połowie komórek nastąpi ekspresja prawidłowego allela.
 Dlatego też heterozygota wytworzy około 50% prawidłowego poziomu produktu genu.
Zwykle wystarcza to do wytworzenia normalnego fenotypu.
 Ponieważ inaktywacja chromosomu X jest zjawiskiem losowym, może wyjątkowo zdarzyć się,
że heterozygotyczna kobieta będzie miała prawie wyłącznie aktywne chromosomy z mutacją
powodującą chorobę.
 U takich kobiet wystąpią objawy choroby.
 Są one określane mianem heterozygot manifestujących
 U manifestujących heterozygot zwykle występuje łagodna postać choroby.
 Jeżeli mężczyzna odziedziczy recesywny gen chorobowy na chromosomie X - zachoruje,
ponieważ chromosom Y nie posiada prawidłowego allela, który zrekompensowałby skutki
działania genu zmutowanego.
 W dziedziczeniu związanym z chromosomem X określenia „dominujący” i „recesywny”
odnoszą się tylko do kobiet.

1
DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X

• Tylko mężczyźni /nosiciele mutacji genowej wykazują objawy choroby

• Kobiety, nosicielki mutacji genowej, w zasadzie nie wykazują cech choroby
• Heterozygotyczne kobiety mają 50% szans przekazania zmutowanego genu swemu
potomstwu, zarówno synom, jak i córkom
• Hemizygotyczny chory mężczyzna przekazuje zmutowany gen wszystkim córkom, lecz nigdy
synom
• Wszystkie jego córki będą nosicielkami mutacji
• Częstość występowania mutacji genowej wśród kobiet jest dwukrotnie większa niż u
mężczyzn

Dziedziczenie dominujące związane z chromosomem X

• Choroby dominujące związane z chromosomem X są rzadziej spotykane i nie tak poważne

klinicznie jak recesywne.
• Przykładem choroby dominującej związanej z chromosomem X jest:
 Zespół kruchego chromosomu X
 Krzywica hipofosfatemiczna /upośledzona jest reabsorpcja wapnia w nerkach – prowadzi do
nieprawidłowego kostnienia, powodującego gięcie i zniekształcenie kości I.

2
DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X

• Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, nosiciele zmutowanego genu umiejscowionego na

chromosomie X, wykazują objawy choroby
• Chorzy mężczyźni są hemizygotami / posiadają jeden chromosom XI, natomiast chore kobiety
mają prawidłowy allel na drugim chromosomie X, więc choroba u mężczyzn ma znacznie
cięższy przebieg i często jest śmiertelna
• Heterozygotyczne kobiety mają 50% szansą przekazania zmutowanego genu zarówno córce
jak i synowi
• Hemizygotyczni mężczyźni przekazują zmutowany gen wszystkim córkom, nigdy synom
• Częstość występowania mutacji genowej wśród kobiet jest dwukrotnie większa niż wśród
mężczyzn

Duże rearanżacje genowe:

• delecje – utrata części sekwencji DNA (alfatalasemia, niedobór hormonu wzrostu, rodzinna
hipercholesterolemia, dystrofia mięśniowa Duchenne'a)
• duplikacje – powielenie sekwencji DNA (rodzinna hipercholesterolemia, dystrofia mięśniowa
Duchenne'a)
• insercje - wbudowanie dodatkowej sekwencji DNA (hemofilia, neurofibromatoza)

Efekt:

• mutacje missens (zmiany sensu) zmiana nukleotydu w kodonie powodująca zmianę

kodowanego przez triplet aminokwasu. Zmienia się aminokwas w białku
• mutacje neutralne (ciche) nie powodują zmiany kodowanego aminokwasu, też mutacja nie
dotyczy sekwencji kodujących lub z nimi związanych.
• typu stop kodon (nonsense)zmiana tripletu na kodujący sygnał stop, w wyniku czego
zachodzi przedwczesna terminacja translacji.
• Mutacje RNA - zmieniają prawidłowe miejsca łączące w regionie połączenia intronu i eksonu
– tworzą nowe miejsca łączenia wewnątrz intronów lub eksonów - w wyniku takiej mutacji
może powstać niestabilne szybko degradujące się RNA

Mutacje translacyjne:

- mutacje nonsens (stop) – w wyniku mutacji powstaje przedwcześnie kodon terminacyjny stop,
czego efektem jest białko skrócone – mutacje zmiany ramki odczytu

delecja lub insercja w rejonie kodującym (nie będąca wielokrotnością trzech) genu zmienia wszystkie
występujące za mutacja kodony; następuje zmiana sekwencji aminokwasowej zmienia się kodowane
białko

Mutacje dynamiczne – mutacje występujące tylko u człowieka, wykazujące dużą zmienność

populacyjną:

 mutacja polegająca na wzroście liczby powtórzeń trójnukleotydowych

 korelacja miedzy ciężkością choroby oraz wiekiem pojawienia się objawów, a ilością
powtórzeń

3
  Mutacje dynamiczne stanowią podłoże molekularne wielu jednostek chorobowych i można je
podzielić na dwie grupy:
 Typ I – choroby neurodegradacyjne: ch. Huntingtona, rdzeniowo-opuszkowy zanik
mięśni, ataksje móżdżkowo-rdzeniowe,
 Typ 11 – dystrofia miotoniczna, zespół kruchego chromosomu X, upośledzenie
umysłowe związane z kruchym miejscem FRAXE, ataksja Friedreicha.

Negatywne mutacje dominujące:

 zmutowany allel wytwarza produkt, który interferuje z produktem allelu niezmutowanego

 geny kodujące białka strukturalne – geny kolagenu, elastyny
 choroby: osteogenesis imperfecta, zespół Marfana

DYSTROFIA MIĘŚNIOWA TYPU DUCHENNE'A (DMD)

• Nazwa pochodzi od nazwiska francuskiego neurologa, który jako pierwszy opisał tę chorobę
w 1868 roku
• Choroba dziedziczona recesywnie i związana z chromosomem X
• Dotyka ona około 1/3500 mężczyzn
• Jej częstość występowania jest podobna we wszystkich grupach etnicznych

(DMD) Dystrofia mięśniowa typu Duchenne'a - (DMD-Duchenne muscular dystrophy) jest

najczęstszą i najcięższą z postępujących dystrofii mięśniowych.

1. PRZEBIEG CHOROBY

Choroba dotyczy chłopców, u których pierwsze objawy zauważalne dla otoczenia pojawiają się
najczęściej w momencie rozpoczęcia samodzielnego chodzenia.

W rzeczywistości dzieci te są chore od urodzenia. Chłopcy z dystrofią mogą zaczynają siadać ok. 1
roku życia a chodzić od ok. 18. miesiąca życia /średnio ok. 2 roku życial. Są mniej sprawne ruchowo
od rówieśników.

• Dzieci wykazują niezdarność i słabość mięśni, nie biegają, często się przewracają.
• Około 3-4 roku życia zaczyna pojawiać się rzekomy przerost łydek, niekiedy także pośladków i
mięśni naramiennych, chód staje się kołyszący.
• Przerost łydek jest wynikiem naciekania mięśni tkanką tłuszczową i tkanką łączną.
• Stopniowo zaburzenia chodu postępują, widoczne stają się trudności we wchodzeniu na
schody, wstawanie z pozycji leżącej do siedzącej i stojącej
• (dziecko pomaga sobie opierając się rękami na udach – wstawanie „po sobie”).
• Dochodzi do przykurczu ścięgien Achillesa spowodowanego skracaniem mięśni łydek wskutek
ich włóknienia
• Pogłębia się lordoza lędźwiowa, powstająca na skutek osłabienia mięśni przykręgosłupowych
- dzieci zaczynają chodzić „kaczkowato”, na palcach, z brzuchem wysuniętym do przodu
• Dołącza się niedowład kończyn górnych widoczny staje się zanik mięśni ud
• zanik mięśni pasa barkowego z objawem luźnych barków.
• ok. 9-10 roku życia chłopcy nie mogą samodzielnie wstawać oraz siadać
• chód możliwy jest tylko z pomocą

4
 • w okresie między 10 a 14 rokiem życia przestają samodzielnie chodzić.
• Powstają dalsze przykurcze stawowe, zniekształca się kręgosłup.
• Następuje uszkodzenie mięśnia sercowego i mięśni oddechowych
• Ogromnym zagrożeniem dla życia są infekcje oskrzelowo-płucne trudno poddające się
leczeniu z powodu postępującego osłabienia mięśni oddechowych i zniekształcenia klatki
piersiowej.
• Poza defektem ruchowym u 40-60% dzieci z dystrofią typu Duchenne'a stwierdza się lekki
stopień upośledzenia umysłowego.
• Okres przeżycia chorych z dystrofią mięśniową typu Duchenne'a jest różnie długi.
• Przeżycie przez chorego powyżej 25 lat zdarza się bardzo rzadko
• W dystrofii mięśniowej Duchenne'a dystrofina jest całkowicie nieobecna lub jej ilość jest
bardzo zredukowana.
• W związku z tym dochodzi do przechodzenia enzymów (kinaza kreatynowa, aldolaza,
transaminazy) na zewnątrz błony komórkowej.
Powoduje to wzrost ich poziomu w surowicy krwi znacznie powyżej normy.
• Do komórki wnikają bez przeszkód jony wapnia, co powoduje jej martwicę, stymulację
fibroblastów i rozrost tkanki włóknistej w miejscu tkanki mięśniowej.
• Dla rozpoznania choroby - poza obrazem klinicznym i wywiadem rodzinnym - mają znaczenie
pomocnicze badania diagnostyczne.
• Należą do nich wspomniane wyżej oznaczenia poziomu enzymów mięśniowych w surowicy
• Wartości znacznie przewyższające normę(nawet stukrotnie) stwierdza się już u najmłodszych
dzieci, które mogą jeszcze nie wykazywać klinicznych objawów choroby.
• Pomocne w ustaleniu rozpoznania jest także badanie EMG (elektromiogram), Badanie to
nie może być jednak podstawą rozpoznania.
• Najpewniejszym potwierdzeniem choroby jest stwierdzenie u badanej osoby genu dystrofii
na chromosomie X.
• Możliwa jest identyfikacja defektu w genie odpowiedzialnym za produkcję dystrofiny.
Badanie to pozwala również na pewne potwierdzenie (lub wykluczenie) choroby u płodu.
• Wykorzystywane są wówczas komórki pochodzące z płynu owodniowego
• Więcej danych można uzyskać na podstawie badania wycinka mięśniowego pobranego drogą
biopsji z ramienia lub uda chorego.
• Charakter i nasilenie zmian degeneracyjnych umożliwiają rozpoznanie dystrofii mięśniowej, a
stwierdzenie braku dystrofiny potwierdza podejrzenie dystrofii typu Duchenne'a.

Leczenie

• Nie jest jeszcze znana żadna forma leczenia przyczynowego, która by skutecznie zahamowała
postęp choroby.
• Leczenie objawowe - podawanie kortykosteroidów (poprawa siły mięśni).
• Transfer mioblastów uzupełniający brak dystrofiny okazał się zawodny.
• Próby nad: zastosowaniem terapii wykorzystującej komórki macierzyste i zdobycze nowej
gałęzi medycyny zwanej medycyną regeneracyjną.
• Terapia genowa: obiecujące próby
• Podawanie środków farmakologicznych nie jest dostatecznie uzasadnione, nawet jako forma
leczenia objawowego.

5
 • Można natomiast podawać witaminy z grupy B i preparaty mono- i trójfosforanów
ułatwiających metabolizm mięśni.
• Bardzo polecana jest właściwa dieta zapewniająca podaż pełnowartościowego białka
roślinnego i zwierzęcego, a także naturalnych witamin i składników mineralnych zawartych w
owocach i warzywach. Szczególnie zalecane są ryby.
• Ograniczyć natomiast należy produkty mączne, z dużą zawartością cukrów oraz tłuszcze.
• Duże znaczenie dla przedłużenia sprawności chorych i ich zdolności do samodzielnego
poruszania się ma: Postępowanie rehabilitacyjne, Właściwe zaopatrzenie ortopedyczne.

Opieka rehalilitacyjna

• Właściwa rehabilitacja ruchowa polega na systematycznych ćwiczeniach poszczególnych

• grup mięśni.
• Ćwiczenia nie mogą powodować zmęczenia dziecka.
• Rehabilitacja umożliwia opóźnienie powstawania przykurczów, może także zwalniać proces
włóknienia i zaniku mięśni powodowany nieczynnością.

Opieka ortopedyczna

• Przy większych zniekształceniach sylwetki – opieka ortopedyczna: zabiegi ortopedyczne (np.

w niektórych przypadkach wydłużenie ścięgien Achillesa i operacja skrzywienia kręgosłupa).
• Zabezpieczanie gorsetami, które umożliwiają chorym przedłużenie zdolności samodzielnego
poruszania się a także prawidłowego oddychania i krążenia.

Inni specjaliści

- kardiolog: kardiomiopatia, wada serca - anastezjolog: niewydolność krążeniowooddechowa -

neurolog - laryngolog – okulista

Opieka psychologa z powodu: - obniżonego poczucia własnej wartości - problemów z akceptacją

ograniczonych możliwości ruchowych - strachu przed chorobą uwarunkowaną genetycznie -
świadomości zbliżającej się śmierci

Testy przesiewowe

• brak testów przesiewowych u noworodków (CPK?)

• próby – nad wprowadzeniem rutynowej oceny poziomu kinazy kreatyninowej u noworodków
po urodzeniu
• celem jest identyfikacja rodzin, które powinny być objęte poradą genetyczną

DYSTROFIA MIĘŚNIOWA BECKERA /BMDI

• Choroba dziedziczona recesywnie i związana z chromosomem X

• Ma łagadniejszy przebieg od dystrofii mięśniowej typu Duchenne'a
• Pierwsze objawy kliniczne dystrofii mięśniowej Beckera ujawniają się między 5 a 25 rokiem
życia.
• Postęp choroby, w przeciwieństwie do dystrofii Duchenne'a jest stosunkowo powolny, ale
przebiega podobnie.

6
 • Następuje osłabienie i postępujący zanik mięśni obręczy miedniczej, a później mięśni
piersiowych.
• Osłabienie jest mniej zaznaczone niż u Duchenne'a, a następstwa choroby są o wiele
łagodniejsze.
• Pacjent często osiąga normalną długość życia.
• Od 40 roku życia stan serca musi być regularnie kontrolowany (EKG raz do roku).
• Niektórzy chorzy nigdy nie tracą zdolności chodzenia
• Sposób dziedziczenia jest taki sam jak w dystrofii Duchenne'a - recesywny związany z
chromosomem X.
• Gen BMD zlokalizowany jest blisko genu DMD na chromosomie X
• Sklonowanie genu wykazało, że obydwie choroby są spowodowane różnymi mutacjami w
tym samym locus Stanowią więc przykład allelicznej heterogenetyczności
• Obie choroby są zwykle wynikiem delecji /65% przypadków DMD i 85% przypadków BMD/.
• Mogą być też wynikiem duplikacji / 6-8% przypadków DMD i BMDI
• W przypadku DMD mutacje te prowadzą do powstania przesunięć w ramkach odczytu
Izmiana ramki odczytu/.
• W przypadku BMD delecje i duplikacje stanowią zmiany wewnątrz ramek odczytu / tzn.
delecji lub duplikacji ulega wielokrotność trzech zasad/.
• Efekt mutacji zależy więc nie od ilości /wielkości/ delecji, ale od tego czy delecja ta zaburza
ramkę odczytu czy też nie.
• Dystrofina nie występuje więc prawie u żadnego z chorych na DMD
• U osób z BMD dystrofina pojawia się w zmniejszonej ilości /jako skrócona forma białkal
• Badanie poziomu dystrofiny może pomóc w różnicowaniu obydwu schorzeń a także
odróżnienie ich od innych form dystrofii mięśniowej

Diagnoza molekularna Weryfikuje rozpoznanie kliniczne.

Umożliwia wykrycie :

• delecji w ok.60-65% przypadków

• duplikacji w ok. 5-10% przypadków
• mutacji punktowych w ok. 30% w zlokalizowanych w jednym z dwóch tzw. „gorących miejsc"
położonych w proksymalnej i centralnej części genu DMD

Analiza rodowodowa

Przyczyny i trudności w uzyskaniu danych do analizy rodowodowej:

• poczucie winy rodziców,

• brak bliskich kontaktów rodzinnych,
• rodzina nie jest w stanie zrozumieć potrzeby przekazania informacji o swoich bliskich,
• powszechny lęk przed chorobą uwarunkowaną genetycznie,
• lub z innych przyczyn rodzina nie chce ujawnić obecności osób z chorobą.

ZESPÓŁ KRUCHEGO CHROMOSOMU X

• Choroba dziedziczona dominująco związana z chromosomem X

7
 • Nazwa wywodzi się stąd, że chromosom X pochodzący od chorych podczas hodowli w
pożywce ubogiej w kwas foliowy, wykazuje czasami złamania i szpary w obrębie końca
długiego ramienia
• Charakteryzuje się typowym wyglądem pacjenta: - Duże uszy - Wydłużona twarz - Wystające
szczęki - Zwiększona ruchliwość stawów, opóźniony rozwój mowy, ADHD (Attention Deficit
Hyperactivity Disorder), zachowania autystyczne (klaskanie, uderzanie rękoma, żucie ubrań,
unikanie kontaktu wzrokowego, bojaźliwość)
• Makroorchidyzm /zwiększona objętość jąder/ w okresie dojrzewania u mężczyzn
• Gen warunkujący wystąpienie choroby nazwano FMR1
• Przyczyną choroby jest mutacja dynamiczna w genie FMR1 na długim ramieniu chromosomu
X (locus Xq27.3).
• Jest to druga przyczyna upośledzenia umysłowego uwarunkowana genetycznie (po zespole
Downa)
• Częstość występowania: 1:4000 mężczyzn 1:8000 kobiet
• Penetracja 80% u mężczyzn 30% u kobiety (niższa penetracja i zmienność ekspresji u kobiet
związana z inaktywacją chromosomu X).
• Rejon 5'genu zawiera specyficzne powtarzalne sekwencje CGG /6-50 kopii u osób zdrowych/
• Osoby z zespołem kruchego chromosomu X posiadają 230-1000 lub więcej powtórzeń CGG
/pełna mutacjal.
• Męscy nosiciele nie wykazujący objawów choroby i ich córki /50-230 powtórzeń/
• Córki męskich nosicieli nigdy nie wykazują objawów choroby, ale synowie tych córek mogą
zachorować – zależność ta jest określana jako „paradoks Shermana"
• Paradoks Shermana nie jest zgodny z zasadami dziedziczenia związanego z chromosomem X
• Zwiększenie liczby powtórzeń CGG następuje przy przekazywaniu genu przez córki
/premutacjal

,,Paradoks Shermana"

• Różna penetracja pomiędzy rodzeństwem, mająca miejsce w tej samej rodzinie.

Wśród rodzeństwa:
- chorzy bracia, siostry
- nosicielki siostry, bracia NTM (męski nosiciel nie wykazujący objawów choroby),
- zdrowy brat, siostra.
• Córki męskich nosicieli nigdy nie wykazują objawów tego zaburzenia, ale ich synowie i córki
mogą zachorować.