Genetyka - podstawowe pojęcia dziedziczenie autosomalne dominujące

1. Aberracje chromosomowe – choroby spowodowane mutacjami genomowymi – zmianami w liczbie

bądź strukturze chromosomów

• (0,6% noworodków rodzi się z aberracja chromosomowa o znaczeniu klinicznym)

2. Choroby jednogenowe (monogenowe) – choroby spowodowane mutacjami pojedynczych genów

• (dotyczą 2,2% populacji – największa różnorodność kliniczna, kilka tysięcy różnych chorób)

3. Choroby uwarunkowane wieloczynnikowo (kompleksowo) - choroby które są wynikiem zarówno

predyspozycji genetycznych (zmienności genów), jak i czynnikami środowiskowymi.

• Nadciśnienie tętnicze 10% populacji

 Miażdżyca wysoki %
• Łuszczyca 1-2% populacji .
 Skaza atopowa 25%
 Schizofrenia 1%
 Choroba maniakalnodepresyjna 1-2%
 Gościec przewlekły postępujący 1%
• Choroba Alzheimera 5-10%
• Cukrzyca insulinoniezależna 3-7% (osób dorosłych)
• Nowotwory 25%

4. Choroby mitochondrialne - spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym; dziedziczone

w linii żeńskiej (po matce). Defekty objawiają się nieprawidłowym funkcjonowaniem i anomaliami
struktury mitochondriów, szczególnie w tkankach o wysokim zapotrzebowaniu na energię np. w
mięśniach szkieletowych, mózgu, sercu, siatkówce.

Rodowód – graficzne przedstawienie wywiadu rodzinnego, pozwalające na całościowy przegląd

obciążenia rodziny poszczególnymi chorobami i ich trybu dziedziczenia.

1. Rodowód wykreślamy podczas pierwszej wizyty pacjenta w poradni genetycznej.

2. Wykreślanie i analiza rodowodu dotyczy każdegorozpatrywanego przypadku, niezależnie od
podejrzewanej etiologii choroby.
3. Rodowód jest podstawą ustalenia trybu dziedziczenia.
4. Umożliwia określenie ryzyka genetycznego powtórzenia się choroby

Ogólne zasady konstrukcji rodowodu:

1. Linie łączące ze sobą poszczególnych członków rodziny powinny być proste i do siebie
prostopadłe (poza bliźniętami).
2. Wszystkie symbole oznaczające osoby tworzące jedno pokolenie powinny znajdować się na
jednym poziomie.
3. Osoby będące rodzeństwem powinny być zaznaczone w rodowodzie w porządku
chronologicznym, tzn. od najstarszego po stronie lewej do najmłodszego po
1. stronie prawej.

1
 4. Pokolenia numerowane są cyframi rzymskimi od najstarszego do najmłodszego, za
poszczególne osoby w pokoleniu – cyframi arabskimi od lewej do prawej.

Dziedziczenie jednogenowe

• Autosomalne dominujące
• Autosomalne recesywne
• Sprzężone z płcią recesywne
• Sprzężone z płcią dominujące

Prawa Mendla

1. Zasada segregacji Organizmy rozmnażające się w sposób płciowy posiadają geny, które
występują parami, ale tylko jeden gen z każdej pary jest przekazywany potomstwu (tzn.
podlega segregacji).
2. Zasada niezależnego doboru Geny różnych loci są przekazywane kolejnym pokoleniom
niezależnie.

Eksperymenty Mendla wykazały również, że wpływ jednego allela może maskować wpływ drugiego
(doświadczenie z krzyżowaniem roślin homozygotycznych na gen „wysoki” Hi na gen „niski” h

Ogólne zasady dziedziczenia jednogenowego

1. Geny występują parami – jeden dziedziczymy od ojca, drugi od matki.

2. Geny jednej pary mogą występować w różnych odmianach (allele), które funkcjonują w
sposób dominujący lub recesywny (geny dominujące/geny recesywne).
3. W czasie mejozy allele ulegają segregacji pomiędzy gametami w ten sposób, że każda gameta
otrzymuje jeden gen z pary (gamety są haploidalne).

2
 4. Allele różnych loci segregują się niezależnie.
5. Heterozygota to osoba posiadająca dwa różne allele jednej pary genów w tym samym locus.
6. Homozygota to osoba posiadająca dwa takie same allele jednej pary genów w tym samym
locus.

Dziedziczenie autosomalne dominujące

1. Choroba ujawnia się już u heterozygot z jednym nieprawidłowym allelem (drugi allel z pary
jest prawidłowy).
2. Homozygoty dominujące, które posiadaj oba zmutowane geny jednej pary występują bardzo
rzadko – bardzo ciężka lub śmiertelna postać choroby.
3. Nieprawidłowy allel znajduje się na chromosomach autosomalnych.
4. Ryzyko zachorowania jest takie samo dla obu płci.
5. Prawdopodobieństwo (ryzyko) przekazania choroby przez osobę chorą (heterozygotę)
potomstwu przy każdej ciąży wynosi 50% (przy założeniu, że partner jest zdrowy).
6. Ryzyko przekazania choroby jest stałe i nie zależy od liczby posiadanych już zdrowych lub
chorych dzieci.

• Jeżeli rodzice osoby chorej są zdrowi, jego choroba nastąpiła wskutek nowej mutacji w komórce
rozrodczej któregoś z rodziców. Nie ma wówczas podwyższonego ryzyka, że kolejne dziecko tej pary
będzie chore.

Zjawiska utrudniające określenie sposobu dziedziczenia i obliczenie ryzyka genetycznego:

• Niepełna penetracja: u niektórych osób choroba nie ujawnia się mimo obecności
zmutowanego genu (dla wielu znanych chorób autosomalnych dominujących określono
wysokość penetracji).
• Zmienna ekspresja: u osób, które mają ten sam zmutowany gen obserwuje się różne
nasilenie objawów chorobowych, nawet wśród członków tej samej rodziny
• Późne wystąpienie pierwszych objawów choroby.
• Mozaikowość gonadalna: mutacja występuje tylko w gonadach - taka osoba jest zdrowa, ale
ma podwyższone ryzyko urodzenia dziecka chorego
• Zmienna ekspresja- odnosi się do rozmiarów ekspresji fenotypu chorobowego (różne
nasilenie objawów)
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 ( choroba von Recklinghausena)
- Zaburzenie autosomalne dominujące- chromosom 17q
- U niektórych pacjentów zmiany w postaci wysypki z plamkami w kolorze kawy z mlekiem
(hiperpigmentacja wykwitów skórnych) i łagodnych narośli na tęczówce (guzki Lischa)-
mutacja może pojawiać się w czasie rozwoju embrionalnego i dotyczyć tylko niektórych
komórek.
- Inni pacjenci mogą mieć: nerwiakowłókniaki i glejaki nerwu wzrokowego, nadciśnienie,
skoliozę nowotwory złośliwe

Choroby dziedziczące się w sposób autosomalny dominujący:

• rodzinna hipercholesterolemia
• torbielowatość nerek u dorosłych

3
 • pląsawica Huntingtona
• Dystrofia miotoniczna
• zespół Marfana
• Achondroplazja
• Wrodzona łamliwość kości

Dziedziczenie autosomalne recesywne

1. Choroba ujawnia się u homozygot pod względem zmutowanego genu.

2. Heterozygoty z jednym nieprawidłowym genem są zdrowymi nosicielami
3. Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby recesywnej jest takie samo dla obu płci.
4. Jeżeli oboje rodzice są heterozygotycznymi nosicielami mają 25% ryzyka urodzenia dziecka
chorego (przy każdej ciąży) - pojawienie się choroby w rodzinie jest związane z nosicielstwem
rodziców.
5. Osoba chora (homozygota) przekazuje zmutowany gen wszystkim swoim dzieciom, a więc
wszystkie jej dzieci będą nosicielami (przy założeniu, że partner jest osobą zdrową).
6. Zdrowe rodzeństwo osoby chorej ma 66% ryzyka, że jest heterozygotycznym nosicielem.
7. W przypadku małżeństwa krewniaczego (partnerzy są spokrewnieni, np. kuzynostwo) ryzyko
urodzenia dziecka z choroba autosomalną recesywną wzrasta

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie:

• mukowiscydoza
• fenyloketonuria
• niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
• galaktozemia
• Albinizm
• Wrodzona łamliwość kości

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

1. Chorują mężczyźni, posiadający chromosom X ze zmutowanym genem, który otrzymują od

matek nosicielek (heterozygot).
2. Kobiety (heterozygoty) nosicielki mutacji genowej, nie wykazują cech choroby.
3. Nie występuje dziedziczenie z ojca na syna.
4. Kobieta-nosicielka ma 50% szans przekazania zmutowanego genu córce lub synowi – jeżeli
przekaże go córce będzie ona nosicielką; przekazanie synowi spowoduje pojawienie się u
niego choroby.
5. Wszyscy synowie chorego ojca są zdrowi.
6. Wszystkie córki chorego ojca są nosicielkami nieprawidłowego genu.

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X:

• daltonizm
• dystrofia mięśniowa Duchenne'a
• dystrofia mięśniowa Beckera
• hemofilia A i B
• upośledzenie umysłowe związane z chromosomem X

4
Dziedziczenie dominujące, sprzężone z chromosomem X

1. Choroba ujawnia się już u heterozygot, czyli kiedy tylko jeden allel z pary jest nieprawidłowy.
2. Chorują zarówno kobiety, jak i mężczyźni.
3. U kobiet objawy choroby mogą być słabiej wyrażone).
4. Nie ma dziedziczenia z ojca na syna.
5. Chora kobieta (heterozygota) ma 50% ryzyka, że jej potomstwo będzie chore (50% ryzyka
dotyczy obu płci).
6. Chory ojciec będzie miał wszystkie córki chore, ale wszyscy synowie chorego ojca będą
zdrowi.
7. Często choroby letalne dla płci męskiej (poronienia samoistne w rodowodzie)!

Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X:

• krzywica oporna na witaminę D

• zespół Retta
• Zespół łamliwego chromosomu X

Dziedziczenie mitochondrialne (matczyne)

1. Choroby mitochondrialne są przekazywane wyłącznie w linii żeńskiej – przez chorą matkę.

(Rozwijający się zarodek otrzymuje mitochondria wyłcznie od matki, ponieważ stanowią one
składnik cytoplazmy komórki jajowej, plemnik po zapłodnieniu wnosi jedynie materiał
genetyczny.)
2. Chorują zarówno kobiety, jak i mężczyźni.
3. Jeśli matka jest chora, wszystkim dzieciom przekaże nieprawidłowe geny (100% ryzyka).
4. Jeśli ojciec jest chory, to nie ma żadnego ryzyka przekazania choroby mitochondrialnej
potomstwu.
5. Objawy i stopień ciężkości choroby mogą się różnić między rodzeństwem (specyficzność
tkankowa, ilość zmutowanych cząsteczek mtDNA) i nasila się u pacjentów wraz wiekiem.

Choroby mitochondrialne:

• zanik nerwów wzrokowych Lebera

• neuropatie, miopatie, encefalopatie

Trudności w ustaleniu sposobu dziedziczenia

1. Heterogenność genetyczna: ta sama choroba pod względem klinicznym może być

spowodowana mutacjami w różnych genach.
2. Mutacje tego samego genu mogą prowadzić do różnych chorób

Dziedziczenie autosomalne dominujące

1. Choroba Huntingtona (choroba OUN, choroba zwyrodnieniowa)

• Gen zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 4.

• Produktem genu jest białko wielofunkcyjne białko huntingtyna ( obecne w cytoplazmie iw
neuronach)

5
 • Jest niezbędna w transporcie akrosomalnym
• Wiąże białka związane z transmisją sygnałów nerwowych i apoptozą
• Bierze udział w embriogenezie
• występuje niestabilna liczna powtórzeń sekwencji nukleotydowej (CAG)n-koduje glutaminę
 Zdrowi-10-29 powtórzeń
 Premutacja- 30-35 powtórzeń
 Chorzy- powyżej 36 powtórzeń
• Białko nieprawidłowe:
 tworzy wtręty w neuronach i neurytach
 zakłóca proces transkrypcji, translacji i transportu cytoplazmatycznego
 zakłóca proces wzajemnego oddziaływania białek w komórce (dysfunkcja neuronów
prążkowia)
• Prawidłowa huntingtyna - odpowiada za syntezę mózgowopochodnego czynnika
neurotropowego BDNF- ( Brain-Derived-Neurotrophic Factor)
• BDNF odpowiada za rozwój komórek nerwowych.
• Brak prawidłowej huntingtyny powoduje obumieranie neuronów prążkowia (apoptoza
komórek)
• Zmiany w mózgu:
 Zanik małych neuronów w jądrze ogoniastym i w skorupie
 Zanik dużych neuronów gałki bladej
 Atrofia komórek kory mózgowej

OBJAWY

1. Postać młodzieńcza- rozwija się przed 20 rokiem życia

2. Postać o późnym początku- pojawia się po 55 roku życia
1. 3.Postać klasyczna

Objawy w 4 dekadzie życia

• Początek łagodny
• Nieznaczne zaburzenia psychiczne
• Nieznaczne zmiany osobowości
• Zmiany nastroju (apatia i rozdrażnienie na przemian)
• Trudności w uczeniu się, zapamiętywaniu, pisaniu
• Zaburzenia ruchu gałek ocznych
• Później- niekontrolowane ruchy pląsawicze (twarzy, tułowia, kończyn)
• Zaburzenie połykania i mowy
• Niemożność utrzymania wysuniętego języka i stałego uścisku ręki- objaw charakterystyczny

Na dalszym etapie choroby:

 Mioklonie
 Sztywność mięśni
 Zaburzenia postawy
 Drgawki odruch Babińskiego

6
Następnie:

 Narastające otępienie

Postać zaawansowana:

 Ustanie ruchów pląsawiczych

 Spowolnienie
 Sztywność mięśni
 Zaburzenia równowagi

Śmierć następuje w ciągu 10-25 lat od momentu wystąpienia pierwszych objawów choroby (upadki,
zachłystowe zapalenie płuc, powikłania zatorowo-zakrzepowe)

Antycypacja

W kolejnych pokoleniach choroba występuje w coraz młodszym wieku i ma coraz cięższy przebieg

Antycypacja odojcowska

Szybsza progresja choroby występuje w postaci o wcześniejszym początku oraz u mężczyzn, którzy
odziedziczyli gen patologiczny po ojcu (choroba Huntingtona)

Antycypacja odmatczyna

Szybsza progresja choroby występuje w postaci o wcześniejszym początku oraz u kobiet, które
odziedziczyły gen patologiczny po matce. (dystrofia miotoniczna- (CTG)n )

Achondroplazja

 Dziedziczona autosomalnie dominująco (pełna penetracja, niewielkie zróżnicowanie stopnia

ekspresji)
 Gen na krótkim ramieniu chromosomu 4
 Jest to gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3)(receptor o aktywności kinazy
tyrozynowej- domena wewnątrzkomórkowa)

- FGFR3 jest fizjologicznym regulatorem wzrostu kości

- FGFR3 jest inhibitorem proliferacji i różnicowania chondrocytów

Pobudzenie receptora FGFR3 powoduje jego dimeryzację, która jest konieczna do uruchomienia
procesów wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów.

W warunkach prawidłowych po przekazaniu sygnału receptor jest degradowany

Przyczyna achondroplazji: mutacje punktowe, mutacje nabycia funkcji

 Tranzycja G→A (98%)

 Tr
 Transwersja G+C (1%)

7
Zmiana w domenie przezbłonowej (zamiana glicyny na argininę).

Dochodzi do stabilizacji dimeru- stała aktywacja receptora

FGFR3- upośledzenie kostnienia sródchrzęstnego zaburzenie rozwoju kośćca

Fibrylina

Glikoproteina- główny składnik fibryli zewnątrzkomórkowych. Mikrofibryle te wraz z elastyną tworzą

włókna sprężyste tkanki łącznej.

Zmiana w budowie fibryliny1:

- nasilona jej degradacja,

- zaburzenia w biosyntezie włókien sprężystych,

- zaburzenia w tworzeniu łańcuchów a kolagenu

- zaburzenia w tworzeniu substancji podstawowej tkanki łącznej

Efekt dominacji negatywnej

wpływ mutacji na wystąpienie objawów.

Uszkodzona fibrylina wiąże i unieczynnia fibrylinę prawidłową.

Zbyt niska zawartość fibryliny w komórce Zmieniona fibrylina ingeruje w proces przekazywania
sygnałów przez TGFB i może zakłócać komunikację międzykomórkową.

(W genie kodujacym receptor TGFB może dodatkowo wystąpić mutacja - w zespole Marfana)

OBJAWY

Uszkodzenie włókien sprężystych i występowanie nadmiernie rozciągliwej tkanki łącznej- aorta,

ścięgna, okostna, więzadła podtrzymujące soczewkę oka.

1. Zaburzenia kośćca

 Wysoki wzrost
 Nadmierny wzrost kości długich kończyn
 Smukła sylwetka
 Arachnodaktylia
 Zaburzenie w proporcjach ciała
 Klatka piersiowa ,,kurza” lub „lejkowata”
 Nadmierna ruchomość stawów
 Skrzywienie kręgosłupa
 płaskostopie

8
2. Zaburzenia w układzie krążenia

 Tętniak aorty
 Wypadanie płatka zastawki dwudzielnej

3. Zaburzenia w budowie skóry

 Nadmierna rozciągliwość

4. Zaburzenia narządu wzroku.

 Przemieszczenie soczewek
 Krótkowzroczność

Heterogenność locus

Pojedyncza choroba może być wywołana przez mutacje w różnych loci (różnych miejscach)

Wielotorbielowatość nerek dorosłych - APKD

 Zaburzenie dziedziczone autosomalnie dominująco

 Występują torbiele nerkowe
 Mogą występować torbiele wątroby, nadciśnienie, tętniaki mózgu, uszkodzenia zastawek
serca
 Choroba wywołana przez mutacje genów na jednym z chromosomów 16 pary lub na
 chromosomie 4
 Oba geny kodują glikoproteiny znajdujące się w błonie komórkowej, które biorą udział w
sygnalizacji komórkowej
 Zaburzenia sygnalizacji prowadzą do zaburzeń regulacji wzrostu komórki

Przykłady chorób , w których występuje heterogenność locus

9
• Mozaicyzm linii zarodkowych- dotyczy głównie chorób autosomalnych dominujących ale również
chorób dziedziczonych recesywnie.

Występuje wtedy, gdy wszystkie lub część komórek rozrodczych rodzica ulega mutacji, która
jednocześnie nie występuje w komórkach somatycznych. Zwiększa to ryzyko ponownego wystąpienia
choroby u kolejnych potomków.

W tym przypadku rodzic nosi mutację w swoich komórkach rozrodczych, ale nie wykazuje żadnych
objawów choroby. Może więc przekazywać mutację wielu potomkom. Podstawą zjawiska jest nowa
mutacja. Przykładem mozaicyzmu jest osteogenezis imperfecta -choroba łamliwych kości

WRODZONA ŁAMLIWOŚĆ KOŚCI

Genetycznie uwarunkowane dysplazje kostne wywołane mutacjami w genach kolagenu typu

Dziedziczona autosomalnie dominująco lub recesywnie Najczęściej mutacje punktowe w genach
CIL1A1 i COL1A2. (zamiana guaniny na inny nukleotyd w kodonie glicyny- inny aminokwas, najczęściej
seryna)

Insercje lub delecje- zmiana ramki odczytu w genie-kodon stop lub białko nieprawidłowe. Powstają
cząsteczki prawidłowe lub nieprawidłowe dojrzałego kolagenu w różnych proporcjach.

Kolagen 1 powstaje z prokolagenu na skutek trzech modyfikacji posttranslacyjnych:

1. Hydroksylacji proliny i lizyny

2. Glikozylacji łańcuchów prokolagenu
3. Odszczepiania od łańcucha kolagenu końcowych reszt aminowych i karboksylowych

Kolagen- zbudowany z 3 łańcuchów:

 dwałańcuchy proal (COL1A1- 17q

 i jednegołańcucha proa2 (COL1A2- 79).

Struktura pierwszorzędowa cząsteczki kolagenu powtarzająca się na przemian sekwencja 3

aminokwasów ( prolina , hydroksyprolina i glicyna zawsze jak trzecia reszta aminokwaswa)

• Klasyfikacja kliniczna – 4 podstawowe typy różniące się ciężkością objawów.

• Typy I-IV – mutacje w genach CIL1A1 i COL1A2
• Typy V-VIII – mutacje w innych genach lub etiologia nieznana

We wszystkich typach wrodzonej łamliwości kości jest predyspozycja do częstych złamań

Typ I - najłagodniejszy

• Osłabienie mięśni, ścięgien,

• Pierwsze złamania przed okresem dojrzewania, nie pozostawiają powikłań
• Wykrzywienie kończyn dolnych
• Szpotawość kolan, stóp
• Głuchota
• Błękitne twardówki

10
Typ II (spowodowana mutacjami de novo)

• Najcięższa letalna postać choroby

• Złamania już w łonie matki, okołoporodowo i tuż po urodzeniu
• Złamania żeber→ powikłania krążeniowo-oddechowe →śmierć

Typ III (20%)

• Częste złamania już w 1 roku życia lub przed narodzeniem

• Złamania i pęknięcia kręgów
• Osłabienie siły mięśniowej
• Niedorozwój uzębienia
• Niski wzrost Długość życia zależy od nasilenia objawów

Typ IV (najbardziej zróżnicowany klinicznie) Obejmuje przypadki nieobjęte typem I, II i III.

Indywidualna zmienność dotycząca:

• Częstości złamań
• wieku wystąpienia pierwszych objawów
• Nasilenia deformacji niezależnych od złamań
• Rzadko niedosłuch
• Twardówki prawidłowe

Typ V i VI – podłoże genetyczne nieznane - klinicznie podobny do typu IV.

Typ VII i VIII- recesywne mutacje w genach (kodujących białko niezbędne do hydroksylacji proliny)

Penetracja

Osoba mająca genotyp danej choroby może nie wykazywać w ogóle fenotypu tej choroby nawet
pomimo możliwości przekazywania nieprawidłowego genu następnemu pokoleniu

Retinoblastoma

• Cecha autosomalna dziedziczona dominująco

• Mutacja w genie na chromosomie 13 nie wystarcza, żeby wywołać proces nowotworowy.
Jeżeli by tak było każda komórka zamieniłaby się w nowotworową
• Aby wystąpił nowotwór musi nastąpić druga mutacja w tym samym rejonie prawidłowego
chromosomu. Jest to zdarzenie losowe.
• Proces ten można traktować jako mutację somatyczną ( w rozwijającym się płodzie istnieje
przynajmniej milion komórek siatkówki, które stanowią dobry cel mutacjinowotwór powstaje
podczas rozwoju embrionalnego
• Produkt genu- pRb wiąże i dezaktywuje czynnik transkrypcyjny E2F
• Komórka wymaga aktywnego czynnika E2F do przechodzenia z fazy G1 do fazy S podczas
mitozy
• Dezaktywując czynnik E2F - pRb hamuje cykl komórkowy
• Gdy konieczny jest podział komórki białko Rb uwalnia E2F i w ten sposób go aktywuje

11
 • Mutacja w genie powoduje utratę zdolności wiązania czynnika E2F (utrata mechanizmu
hamującego) i rozpoczyna się niekontrolowany podział, który powoduje powstanie
nowotworu

Imprinting genomowy

Zróżnicowana aktywacja genów w zależności od tego, od którego rodzica są one dziedziczone.

Delecja na długim ramieniu chromosomu 15 odziedziczona od ojca objawia się w postaci choroby
nazwanej zespołem Pradera-Williego

• Pierwsze objawy zespołu Pradera-Williego występują już w czasie ciąży, gdy ruchy płodu są
znacznie osłabione.
• Kolejne pojawiają się zaraz po urodzeniu.
• Od tego czasu do mniej więcej 3. roku życia dziecka obserwuje się objawy, takie jak:
 niska masa urodzeniowa dziecka;
 obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia);
 niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych;
 słaby przyrost masy ciała;
 problem ze ssaniem;
 wolniejszy rozwój psychofizyczny - dzieci z tym zespołem siadają dopiero około 12 miesiąca
życia, zaczynają chodzić w około 24 miesiąca;
 nadmierny i trudny do opanowania apetyt (hiperfagia), a co za tym idzie - stopniowo
 rozwijająca się otyłość.
 W późniejszym wieku ma on charakter zaburzenia psychicznego, gdyż dziecko ma obsesję na
punkcie jedzenia, np. potrafi go szukać nawet w śmietniku czy jeść produkty zamrożone.
 Przyczyną hiperfagii jest prawdopodobnie zaburzenie funkcji osi podwzgórze-przysadka i
regulacji szlaków endokrynnych włączanych przez oś, które powodują braku poczucia sytości;

Dzieci z zespołem Pradera-Williego mają

• wysoki próg odczuwania bólu

• niski wzrost (stwierdza się niedobór hormonu wzrostu);
• małe stopy i dłonie;
• zmienione rysy twarzy - dzieci z tym zespołem mają migdałowaty kształt oczu,
• wąską górną wargę, kąciki ust skierowane ku dołowi,
• wąską nasadę nosa i skróconą odległość między skroniami (wąskie czoło);
• opóźnione dojrzewania płciowe (pierwsza miesiączka u kobiet pojawia się około 30. roku
życia - jednak owłosienie łonowe i pachowe mogą się pojawić przedwcześnie) i
• hipogonadyzm, czyli defekt układu rozrodczego, czego skutkiem jest dysfunkcja jajników lub
jąder
• problemy ze snem, np. bezdechy senne czy narkolepsja;
• częste boczne skrzywienie kręgosłupa
• w późniejszym wieku pojawiają się zaburzenia zachowania - napady nieuzasadnionego
gniewu, złości, a nawet agresji.
• Dzieci z tym zespołem są niezwykle uparte,
• U dorosłych chorych często pojawiają się zaburzenia psychotyczne

12
Delecja na długim ramieniu chromosomu 15 odziedziczona od matki objawia się w postaci choroby
nazwanej zespołem Angelmana

Wśród pacjentów z AS, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych,wyróżniono 4

klasy:

• Chorzy z delecją (65-70%)

• Chorzy z disomią ojcowską chromosomu 15 (2-3%)
• Pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15 (3-4%)
• Chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (ok.
20%)

Disomia ojcowska chromosomu 15

• Z reguły izodisomia
• Prawdopodobnie spowodowana jest nie rozłączeniem się homologicznych chromosomów 15
wl podziale mejotycznym matki i równoczesną duplikacją ojcowskiego chromosomu 15
• Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów z AS uwarunkowanym matczyną disomią
• Chorzy w analizie metylacji wykazują brak prążka matczynego

Pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15

• Stwierdza się jedynie odmienny wzór metylacji w regionie 15q11-q13 niż u osób zdrowych
• W wysoce specjalistycznych laboratoriach wykrywa się mikrodelecję

Objawy kliniczne noworodka

• Dzieci rodzą się z ciąży i porodu o niepowikłanym przebiegu z prawidłową długością i masą
ciała
• Obwód głowy i klatki piersiowej w granicach normy
• U 72% występują zaburzenia w odżywianiu
• Trudności w ssaniu, wymioty po posiłkach
• Mały przyrost masy ciała
• Dzieci sprawiają wrażenie nadmiernie spokojnych

Rozwój psychoruchowy

• Widoczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 miesiąca życia

• Stwierdza się wiotkość mięśni tułowia, nadmierne napięcie mięśniowe w kończynach dolnych
oraz zaburzenia równowagi
• Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r.ż.
• Siedzą w charakterystyczny sposób podpierając się jedną ręką
• W nietypowy sposób około 22 m.z. następuje raczkowanie, które przypomina czołganie się w
stylu „komando”
• Samodzielnie chodzą miedzy 18 m.ż. a 7 rokiem, przeważnie od 5 r.ż.
• Chód jest charakterystyczny: chwiejny, na szerokiej podstawie i sztywnych kończynach
• Ok. 30% nie chodzi

13
 • Szczególnie charakterystycznym objawem choroby jest sposób bycia chorych, którzy
sprawiają wrażenie szczęśliwych, gdyż są towarzyscy i się często uśmiechają
• Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji
• W młodym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie lub klaskanie rękoma
• U ok. 35% dzieci występuje brak mowy
• Uwielbiają kąpiel, załamujące się refleksy świetlne i hałas

Wygląd głowy i twarzy

• Krótkogłowie i małogłowie należą do stałych objawów AS

• U ok. 35% występuje poziome zagłębienie w postaci bruzdy w okolicy potylicznej
• Dziecko zazwyczaj trzyma jezyk miedzy zębami lub w późniejszym wieku wykłada język na
wargi a nawet na brodę
• Rysy twarzy delikatne
• Usta bardzo duże
• Oczy mogą być głęboko osadzone
• U 70% obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów oczu

Objawy neurologiczne

• Dzieci są na ogół niespokojne od urodzenia

• Przez cały czas wykonują ruchy rękami
• Zauważyć można charakterystyczny objaw w postaci mimowolnych ruchów szarpiących
mięsni tułowia i kończyn górnych
• Ataksja najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących
• W każdym wieku mogą pojawić się drgawki zanotowane u 80% chorych
• Część chromosomu 15 to tzw. rejon krytyczny. Część genów jest aktywna tylko na
chromosomie pochodzącym od matki, a inna część tylko na chromosomie pochodzącym od
ojca.
• Delecja powoduje utratę genów – aktywność przejmują te pochodzące od drugiego rodzica.

14