2 – Kháng sinh aminosid

Mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm cấu tạo của các kháng sinh aminosid.
2. Tb phân loại, phổ tác dụng, tính chất lý hóa chính của các kháng sinh aminosid.
3. Thuốc chính: Streptomycin. Sunfat, gentamicin. Sunfat , tobramycin, Amikacin.

1. Cấu trúc – phân loại

Cấu trúc: Phần Genin liên kết với phần đường qua lk O-glycosid, phần đường thường có 2
đường: 1 đường 5 cạnh, 1 đường 6 cạnh trong đó đường 6 cạnh là đường amin.
Aminosid = Đường amin – O – genin

- Genin:

+ 1,3-diaminocyclitol:

 Streptidin: Streptomycin/Dihydrostreptomycin (BTH).

1/3
  Deoxy-2 streptamin:
D/c thế 4,6 Deoxy-2 streptamin : gentamicin, tobramycin, sisomicin/Amikacin

D/c thế 4,6 có độc tính thấp nên có thể dùng đtri toàn thân

D/c thế 4,5 Deoxy-2 streptamin: Có độc tính trên thận=> dùng tại chỗ
 Streptamin: Spectinomycin (cấu trúc hay gặp của khung 1,3-diaminocyclitol).

+ 1,4-diaminocyclitol: Fortamin: Fortimicin A.

- Đường amin: Đường 6 cạnh: D-glucosamine-2; D-glucosamin-3; NeosaminC,...

Đường 5 cạnh: Chủ yếu là L-streptose, D-ribose

Một số VK kháng aminosid bằng cách thay đổi cấu trúc của phần đường, chủ yếu tấn công vào
nhóm –Nh2 hoặc nhóm –OH của phần đường

*Tên gọi: Nếu chất có nguồn gốc thiên nhiên Đuôi “mycin” nếu đi từ loài Streptomyces

Đuôi ” micin” như Gentamicin, Sisomicin,… được phân lập từ loài Micromonospora

2. Tính chất lý học

- Bột kết tinh màu trắng hoặc vô định hình, hút ẩm.
- Độ tan:
2/3
+ Dạng base tan/nước và dmhc ở mức độ khác nhau.
+ Tạo muối với acid, thường là muối sulfat do dễ tan/nước và bền, tạo MT trung tính, không
tan/alcol, dmhc.
+ Bền ở pH gần trung tính, thủy phân chậm trong môi trường acid.
- Ko hấp thụ UV ở bước sóng lớn hơn 220nm => ĐL : ko dùng PP đo quang nhưng vẫn dùng HPLC
khi đã tạo các dẫn chất phát huỳnh quang và dùng detector huỳnh quang .
- Phổ IR không có dải đặc trưng (do các kháng sinh có nguốc gốc tự nhiên đều ở dạng hỗn hợp với tỉ
lệ thay đổi) trừ streptomycin sunfat và amikacin
- Có C bất đối
3. Tính chất hóa học.
- Định tính:
+ Tính base do nhóm amin  Pứ màu với TT chung của alcaloid.
+ Amin bậc 1  Tạo phức màu tím với ninhydrin.
+Ion Sunfat => Kt trắng với BaCl2
- Định lượng:
+ Hoạt lực kháng khuẩn (phương pháp vi sinh).
+ Giới hạn sulfat: pp complexon.
+ HPLC : tạo dẫn chất phát huỳnh quang rồi dùng detector huỳnh quang
4. Phổ tác dụng:
- Trực khuẩn Gr(-) kể cả Pseudomonas.
- Vi khuẩn Gr(+): giới hạn ở Staphylococcus, enterococcus đã kháng nhiều.
- Không tác dụng trên vi khuẩn kị khí.
- Thường mở rộng trên VK Gr- nên thường phối hợp với các thuốc B-lactam, Cephalosporin để chữa
các bệnh phổi trong bệnh viện
Nhạy cảm đặc thù :
Aminosid thế 4,6 và 4,5 của deoxy-2 streptamin t/d trên hầu hết các VK gây bệnh
Streptomycin (d/c streptidin) nhạy cảm với Mycobacterium ( TK lao, phong )=> Thuốc có trong các
phác đồ đtri lao, phong.
Paromomycin (D/c deoxy-2-streptamin): T/d trên amip, sán ruột (KST)
5. Cơ chế tác dụng:
- Ức chế sự tạo thành phức hợp khởi đầu.
- Gây biến dạng 30S làm đọc sai mã.
- Ức chế sự chuyển vị trên mARN.
6. Chỉ định
3/3
 - Điều trị nhiễm khuẩn rộng, nhất là nhiễm khuẩn bệnh viện do Gr(-).
- Thường phối hợp với kháng sinh β-lactam, vancomycin, quinolon do hiệp đồng tác dụng (Vd:
Phối hợp cefoperazon với gentamicin/tobramycin nhưng không được trộn lẫn và phải tiêm 2 thuốc
cách nhau ít nhất 3 giờ do β-lactam không bền với tác nhân ái nhân của aminosid, kết tủa với các
thuốc có tính base như aminosid) + B lactam khi được pha chung với các thuốc có tính base sẽ kết
tủa .

7. Dược động học (liên quan đến cấu trúc).

- Là các đường đơn kết hợp => đều dễ tan/nước
- Cấu trúc phân tử cồng kềnh, phân cực mạnh nên không hấp thu qua ruột, không qua được hàng rào
máu não, không vào được trong xương, mô mỡ hoặc mô liên kết nhưng dễ dàng phân bố vào đại đa
số dịch lỏng trong cơ thể => Điều trị:
+ Nhiễm khuẩn đường ruột (kanamycin, neomycin, paromomycin).
+ Nhiễm khuẩn toàn thân (tiêm bắp)
- Khoảng 80% thải trừ qua nước tiểu.
8. Tác dụng không mong muốn
- Độc với thận: kích ứng, hoại tử .
- Độc với thính giác (có thể không hồi phục).
- Ức chế dẫn truyền thần kinh cơ do giảm giải phóng Acetyl cholin từ đầu dây TK vận động.
9. Các thuốc cụ thể.

4/3
 Streptomycin sulfat

Nguồn gốc: từ Streptomyces griseus, điều chế: PP nuôi cấy

chủng vi sinh trên
1. Lý tính: bột kt trắng, hút ẩm, tan/nước, phổ IR đặc trưng,góc quay cực riêng.
2. Hóa tính
2.1. Tính base
- Tạo muối với các acid, dễ tạo phức với 1 số ion kim loại hóa trị 2.
- Chế phẩm là dd muối sulfat, tạo muối với 3 p/tử H2SO4. Dd bền/mt trung tính, dễ bị phân hủy khi
đun nóng (bột pha tiêm).
- ĐT: TT chung của alcaloid.
2.2. Tính khử: Streptomycin phần đường có nhóm -CHO: t/d với TT Fehling, đun nóng  Kết tủa
đỏ gạch. => Ư/d: ĐT
2.3. Phản ứng tạo maltol (đặc trưng cho đường streptose).( Tp/acid hoặc kiềm tạo matol làm mất
hoạt tính )
Thủy phân/NaOH  Maltol, t/d với FeCl3  Màu tím đỏ (ĐT) ( p/ứ đặc trưng cho Streptomycin
sulfat do không có Ks nào thuốc nhóm aminosid có chứa đường Streptose ).

2.4. Nhóm guanidin:

- Thủy phân/mt kiềm  NH3.
- T/d với α-naphtol và natri hypobromid/OH-  Naphtoquinoimin màu đỏ (ĐT).
2.5. Acid kết hợp
- Định tính ion SO42-, ĐL SO42- bằng pp chuẩn độ Complexon
- Định lượng đo kiềm (loại trừ ảnh hưởng base mạnh của nhóm guanidin bằng cách thêm
fomaldehyd)
3. Phổ tác dụng: (chung), đặc hiệu với trực khuẩn lao.
4. Chỉ định: Phối hợp trong phác đồ điều trị lao.

5/3
 Gentamicin sulfat

-Nguồn gốc: Hỗn hợp nhiều chất phân lập từ Micromonospora purpurea. Muối sulfat của hỗn hợp
gentamicin C1, C1a, C2, C2a, C2b.

Lý tính: bột kt trắng, hút ẩm, tan/nước

Hóa tính: Tính Base (do cả 5N) .Khi điều chế có thể kết hợp với lượng H2SO4 khác nhau. Dd/H2O
bền với pH trung tính và bền với nhiệt ( dd tiêm )
 ĐT : ( phần chung ), Góc qauy cực riêng khá rộng do ở dạng hỗn hợp như ở các Dược điển Anh,
Mỹ vẫn sử dụng Góc quay cực riêng nhưng cùng thêm một tiêu chí khác để ĐT
 ĐL : PP vi sinh
- Phổ rộng, tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn Gr(-), Gr(+), đặc biệt nhạy cảm với P.aeruginosa.
- Điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng xương, khớp do VK Gr(-) nhạy cảm.
- Dạng bào chế: Cream, nhỏ mắt, mỡ, thuốc tiêm.

Tobramycin sulfat

BTH từ Kanamycin B
- Lý tính : Bột kt trắng, tan/H2o
- Hóa tính : Tính base (amin b1)=> U/d : ĐT như phần
chung, ĐL: PP sắc ký lỏng
- Ít độc hơn
6/3
- T/d tốt với P.aeruginosa (mạnh hơn gentamicin từ 2-4 lần)  Ưu tiên điều trị nhiễm trực khuẩn
mủ xanh, kể cả chủng đã kháng gentamicin. Đối với VK Gr(-) khác và tụ cầu thì gentamicin t/d tốt
hơn.
- Điều trị đau mắt đỏ.
Amikacin sulfat

BTH từ Kanamycin A
Là dẫn xuất aminonglycosid chống lại phần lớn các VK biến
đổi aminoglycosid, được sử dụng rộng rãi nhất
- LÝ tính : Bột kt trắng, hơi tan/nước, khó tan/ MeOH, ko tan/ EtOH và aceton , (IR đặc trưng, góc
quay cực riêng ( +97 => +105, do ở dạng đơn chất ) => ĐT, thử tinh khiết)
ĐL: PP sắc ký lỏng
- Hóa tính: Tính Base (amin bậc 1)
- Ưu điểm :
+Nhóm thế R làm tăng tính thân dầu của phân tử  Dễ qua được màng tế bào của nhiều chủng VK
 Mở rộng phổ t/d.
+T/d tốt với chủng Mycobacterium, đặc biệt trực khuẩn lao, t/d cả với trực khuẩn mủ xanh.
+Dùng amikacin cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng đã kháng các aminosid khác.
+Ít độc hơn

Neomycin sulfat

- Nhạy cảm với hầu hết VK Gr(-), 1 số vi khuẩn Gr(+): B.anthracis, C.diphthetiae, Staph.aureus,
Strep.fecalis. Không nhạy cảm với P.aeruginosa ( ko t/d trên trực khuẩn mủ xanh ).
- Do ít hấp thu qua đường tiêu hóa, độc tính cao với thận  Dùng điều trị nhiễm khuẩn da (phối
hợp với kháng sinh khác), nhiễm khuẩn tại chỗ (mắt, đường tiêu hóa do vi khuẩn Gr(-)).

7/3
8/3
9/3