Odnos Neutrofil-limfocit (Neutrophil- to- lymphocyte ratio)-

pokazatelj inflamatorne osnove depresije

Pregledni rad

Miodrag Kovačević

______________________________________________________________________________
UVOD supstance u neuromodulaciji i medijaciji
bihejvioralnih, neuroendokrinih I
Depresivni poremećaj je česta psihijatrijska
neurohemijskih karakteristika depresije
dijagnoza koja pogađa aproksimativno 3% -
(Schiepers et al. 2005).6 Pokazano je da su
10 % populacije uopšte. 1
brojni citokini, reaktanati akutne faze i
Prema različitim izvorima godišnja neuroinflamatorne supstance kao što su:
prevalence depresije u populaciji odraslih interleukini, C-reaktivni protein (CRP),
varira između 6% 12%, dok među odraslima kortizol i faktor tumorske nekroze-α
starijim od 65 godina varira između 5 %- povišeni kod pacijenata sa depresivnim
30%. Bazirano na procjenama Svjetske poremećajem. Imuni sistem se može menjati
zdravstvene organizacije (SZO), 350 sa depresijom i inflamatorni odgovor može
miliona ljudi širom svijeta pokazuju biti pokrenut u depresiji. 7
simptome depresije, dok depresivni
poremećaji predstavljaju 4,3% od global
burden svih bolesti. 2 Rizik od pojave
takozvane velike depresije tokom života je
procenjen na nivo od 8-12%. Depresija je
često udružena sa drugim somatskim
bolestima kao jedan od simptoma. To znači
da približno 10% odraslih (što odgovara
broju od 100 miliona slučajeva) pokazuju
znake depresije tokom jedne godine. Žene
pate od depresije duplo češće nego
muškarci.3
Neke neurobiološke hipoteze postuliraju
psihoneuroimunološku osnovu depresivnog
poremećaja.4 U etiologiji depresije nedavne Prilog 1: Neurorazvojna teorija depresije71
teorije govore u prilog da neuroinflmacija
ima ulogu u razvoju i održavanju Depresija je povezana sa perifernim imunim
poremećaja, kao I da poremećaj sam po sebi alteracijama, posebno sa inflamacijom
može da ima ulogu u alteraciji imunog niskog stepena. 8,9 Longitudinalne i
sistema i inflamatornih biomarkera. 5 eksperimentalne studije na ljudima i
Citokinska hipoteza depresije ukazuje na to životinjama sugerišu da postoji
da su proinflamatorni citokini ključne bidirekcionalna komunikacija mozak-imuni
sistem u kojoj poremećaji povezani sa
depresijom (npr. Kardiovaskularna
oboljenja, metabolički sindrom) i periferni
inflamatorni signali vode depresiji i obrnuto.
10-14
Kardiovaskularna oboljenja, respiratorna
oboljenja, metabolički poremećaji
autoimmune bolesti ne samo da su faktor
rizika za pojavu depresivne episode, već se
smatraju da su teraporezistentni faktori
depresije i neki od značajnijih uzroka
ponavljanih epizoda lošeg raspoloženja.
Wiltink i ostali 15 demonstrirali su da je
dijagnoza depresije često povezana sa
dislipidemijom, koronarnom srčanom
bolesti, dijabetesom, pa čak s a rizikom za
srčani udar.
Krvni biomarkeri su metod koji se najčešće
koristi u psihijatriji za proučavanje
inflamatornih procesa. 16,17
Veliki broj studija o inflamaciji u
depresivnom poremećaju fokusirane su
ulogu citokina ili CRP-a , ali takođe ostali
markeri su indikativni za inflamaciju
uključujući broj leukocita (WBC) i njihovih
odnosa (Mayadas et al, 2014). 18
Najčešće proučavani biomarkeri u
psihijatriji interleukin-6 (IL-6), tumor
nekrozis faktor (TNF) i C-reaktivni protein
su povišeni kod pacijenata sa shizofrenijom,
bipolarnim poremećajem i depresijom u
poređenju sa ispitanicima iz kontrolnih
grupa. Izgleda da je i NLR povišen kod
velikog broja psihijatrijskih poremećaja u
poređenju sa kontrolnim grupama. 19,20,21
ODNOS NEUTROFILA I LIMFOCITA
(Neutrophil to limphocyte ratio-NLR)
Neutrofili su ćelije uključene u imuni
odgovor. Oni su nespecifične inflamatorne
ćelije sa fagocitnom i apoptotskom ulogom,
posredovane oslobađanjem citokina i drugih
inflamatornih molekula. 22.23 Sa druge strane,
limfociti predstavljaju važnu protektivnu
komponentu adaptivnog imunog odgovora.
22
Odnos Neutrofil-limfocit (NLR) upotrebio je
Zahorec (2001)24 kako bi obezbedio
parametre jednostavno merljive i dostupane
za tumačenje, koje oslikavaju intenzitet
stresa i sistemske inflamacije kod kritično
bolesnih pacijenata uključujući stanja šoka,
politraume, velikih hirurških intervencija ili
sepse. Upotreba ovog odnosa je inspirisana
studijom Jilma et al. (1999)25 prema kojoj se
opšti imuni odgovor na endotoksemiju
karakteriše povećanjem broja cirkulišućih
neutrofila i smanjenjem broja limfocita.
Brojne studije su ispitivale NLR u kontekstu
inflamatornih oboljenja. Povećane vrednosti
NLR-a se smatraju lošim prognostičkim
parametrom kod pacijenata sa
pankreatitisom (Azab et al, 2011),26
maligniteta (Szkandera et al, Sertis et al) 27,28
ili koronarne srčane bolesti (Ayhan et al
ref)29; nadalje povezanost između NLR-a i
hroničnog stresa takodje je demonstrirana u
animalnim studijama. 30 Međutim, nekoliko
studija je ispitivalo NLR u populaciji sa
mentalnim oboljenjima. U jednoj takvoj
studiji pacijenti sa Alchajmerovim
oboljenjem su poredjeni sa kognitivno
normalnim osobama 31 i nedavne studije su
pokazale da su kod pacijenata sa
shizofrenijom povišene vrednosti NLR-a u
poređenju sa zdravim kontrolama (Semiz et
al 2014)32. Takođe, utvrđeno je da je povišen
NLR povezan sa oksidativnim stresom i
povećanom produkcijom citokina (Turkmen
et al)33, koji takođe prisutni kod bipolarne
depresije.34
Odnos Neutrofila i Limfocita u poslednje
vrijeme je predložen kao inflamatorni
marker. Ustvari, on predstavlja jeftin i lako
izvodljiv test koji se može izračunati iz kontrola nakon korekcije za kovarijate, što
uzorka krvi prikupljenog u standardnim sugeriše da inflamatorna etiologija nije
laboratorijskim uslovima. Ovaj parametar prisutna u svim dijagnozama. 38
kao i drugi (Odnos trombocita i limfocita ili
odnos monocita i limfocita) je često udružen
sa poremećajima raspoloženja, podržavajući NLR KOD BIPOLARNOG
na taj način inflamatornu hipotezu koja leži AFEKTIVNOG POREMEĆAJA
u osnovi ovih poremećaja. 35 NLR se
određuje iz pune krvi, pa je jeftiniji i lakši za Brojne studije su ustanovile NLR i PLR kao
tumačenje nego citokinska testiranja.36 biomarkere za maničnu fazu bipolarnog
poremećaja 39–45. Ovi rezultati su potvrđeni
Od NLR studija koje upoređuju različite meta-analizom koju su sproveli Mazza et al.
psihijatrijske dijagnoze, Ozdin i saradnici su (2018). Štaviše, Mazza et al. (2018) su
izvijestili da su pacijenti sa shizofrenijom, pokazali da su samo pacijenti u maničnoj
koji su doživjeli psihotičnu epizodu, imali fazi, a ne oni u eutimiji, imali značajno
više vrednosti NLR-a nego pacijenti s BD- povećan NLR i PLR 46. Što se tiče
om tokom manične faze, što sugerira da unipolarne depresije, Mazza et al. (2018) su
postoje uočljive razlike u NLR-u kod takođe potvrdili da se NLR povećao u MDD
različitih dijagnoza i simptomatologije .37 u poređenju sa zdravim kontrolama 46. Čini
se da je NLR u korelaciji sa težinom bolesti
Sistemska inflamacija se javlja kod nekoliko
kod pacijenata sa unipolarnom depresijom,
psihijatrijskih dijagnoza. Konkretno,
iako podaci istraživanja predstavljaju
povišenje NLR je primećeno kod pacijenata
kontradiktorne rezultate o ovoj temi 47–50.
sa demencijom, zavisnošću od alkohola,
shizofrenijom, bipolarnim afektivnim
poremećajem, depresijom, nefobičnim
anksioznim poremećajima, specifičnim
poremećajima ličnosti i blagom mentalnom
retardacijom. U tim grupama sa povišenim
NLR, jedina dijagnostička grupa koja je
imala značajno veći NLR bila je F38 „drugi
poremećaji raspoloženja“. Sve druge
dijagnoze sa povišenim NLR nisu se
značajno razlikovale u pogledu nivoa NLR,
što sugeriše da je elevacija NLR
nespecifičan, unakrsni dijagnostički nalaz.
Moguće je da pacijenti sa povišenim NLR
imaju zajedničku inflamatornu etiologiju za
različite kliničke prezentacije. Nasuprot
tome, određene dijagnoze, uključujući
zloupotrebu supstanci (isključujući alkohol), Prilog 2: Laboratorijski nalazi pacijenata sa bipolarnim
poremećaje u ishrani i mentalnu retardaciju poremećajem i kontrolne grupe 72
(isključujući blagu mentalnu retardaciju),
nisu pokazale značajno povišen NLR od
Tačnije, depresivni pacijenti sa višim NLR potencijalno poslužiti kao indikator BD
vrednostima imaju 5,31 povećanu šansu da bolesti kod pacijenata sa depresijom.
imaju bipolarnu depresiju. Stoga, NLR može

Prilog 3 : Komparacija broja krvnih ćelija kod bipolarnih pacijenata između manične i depresivne epizode 73

Rezultati studija sugerišu da bi NLR mogao NLR KOD DEPRESIJE

biti biomarker karakteristike inflamatornog
stanja bipolarnog tipa depresije. 51
NLR je značajno povećan samo kod
(hipo)maničnih muškaraca, dok žena uzorak
nije pokazao nikakvu razliku u različitim
bipolarnim fazama. U stvari, nakon podele
uzorka prema fazama bipolarne bolesti,
nađena je značajna polna razlika u grupi
(hipo)maničnih pacijenata, pri čemu žene
imaju značajno niže srednje vrednosti NLR
od muškaraca. Stoga bismo mogli
pretpostaviti da i pol i epizoda raspoloženja
mogu uticati na vrednost NLR, što se može
smatrati rodno zavisnim perifernim
biomarkerom (hipo)manije u bipolarnom
poremećaju. 52
Imuni odgovor igra važnu ulogu u etiologiji Ćelijski imunitet je potisnut, dok se ukupan
depresije,53 i pokazalo se da se inflamacija broj leukocita i neutrofila povećava.64,65,66
povećava u depresiji.54,55 Međutim, postoje i
Pokazalo se da se neutrofilni fagociti
neki kontradiktorni rezultati. Prijavljeno je
smanjuju kod pacijenta sa dijagnozom
da inflamatorna promena u depresiji može
endogene depresije kada ne primaju
biti povezana sa komorbiditetom depresije i
lekove.67 Nalazi različitih studija ukazuju na
psihijatrijskih poremećaja i sa sekundarnim
povećanje broja neutrofila i leukocita i
stanjima kao što je upotreba alkohola, a
smanjen broj limfocita. Međutim, drugi
takođe je prijavljeno da antidepresivi i
rezultati su pokazali povećan broj neutrofila,
upotreba drugih lekova mogu uticati na
sa konstantnim procentima i manjim
odgovor limfocita.56 Proinflamatorni citokini
procentom od limfocita, kao i da nema
koji uzrokuju nepravilnosti u imunom
razlike u broju limfocita kod obolelih od
sistemu su povezani sa patofiziologijom
depresije u poređenju sa zdravim
depresije i imaju tendenciju da se povećaju
subjektima ispitivanja. 68
kod depresivnih pacijenata.57–59 Smatra se da
Leukociti, neutrofili i C-reaktivni protein Mnogi zbunjujući faktori kao što su
protein igra ulogu u nastanku inflamacije psihosocijalne varijable, upotreba supstanci,
kao odgovor na depresiju izazvanu nikotinska zavisnost, komorbidni
citokinima.60 psihijatrijski poremećaji, bračni i
interpersonalni problema, kao i lečenje
Smanjen odgovor limfocita na mitogensku
antidepresivima mogu uticati na imuni
stimulaciju i poremećaji u aktivnosti
odgovor.69 Antidepresivi mogu uticati na
neutrofila posmatran je u depresiji.61–63
odgovor limfocita na inflamaciju kod
depresivnih pacijenata.70

ZAKLJUČAK:
Neke neurobiološke hipoteze postuliraju poremećaja. Meta-analize pokazuju da je
psihoneuroimunološku osnovu depresivnog NLR povišen kod depresivnog i kod
poremećaja. Najčešće proučavani nekoliko drugih psihijatrijskih poremećaja.
inflamatorni biomarkeri depresije su IL-6 i Do sada nijedna studija nije istraživala
TNF Odnos Neutrofil-Limfocit povezanost između NLR s odgovorom na
(Neutrophil-to-lymphocyte ratio- NLR) antidepresive kod unipolarne depresije.
može biti dobar pokazatelj inflamatorne
patofiziologije depresivnog poremećaja.
NLR se određuje iz pune krvi, pa je jeftiniji i
lakši za tumačenje nego citokinska
testiranja. Do danas, nekoliko studija je
ispitivalo korisnost NLR, PLR i MLR kao
potencijalnih biomarkera bipolarnog

______________________________________________________________________________
REFERENCE
1. Muñoz RF, Cuijpers P, Smit F, Barrera AZ, Leykin Y. Prevention of major depression.
Annu Rev Clin Psychol 2010;6:181-212.
2. Docherty AR, Edwards AC, Yang F, Peterson RE, Sawyers C, Adkins DE et al. Age of
onset and family history as indicators of polygenic risk for major depression. Depress.
Anxiety 2017; 34(5): 446–452. Doi: 10.1002/da.22607
3. Kuehner C. Why is depression more common among women than among men? Lancet
Psychiatry2017; 4(2): 146–158.
4. Jaremka LM, Lindgren ME, Kiecolt-Glaser JK. Synergistic relationships among stress,
depression, and troubled relationships:ninsights from psychoneuroimmunology. Depress
Anxiety 2013;30:288-96.
5. Hurley LL, Tizabi Y. Neuroinflammation, neurodegeneration, and depression. Neurotox
Res 2013;23:131-44.
6. Schiepers OJG, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog.Neuro-
Psychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 201-17.
7. Bobińska K, Gałecka E, Szemraj J, Gałecki P, Talarowska M. Is there a link between
TNF gene expression and cognitive deficits in depression? Acta Biochim. Pol. 2017;
64(1): 65–73.
8. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. A meta-analysis
of cytokines in major depression. Biol Psychiatry (2010) 67:446–57.
doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033
9. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein,
IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med (2009) 71:171–86.
doi:10.1097/PSY.0b013e3181907c1b
10. Stewart JC, Rand KL, Muldoon MF, Kamarck TW. A prospective evaluation of the
directionality of the depression-inflammation relationship. Brain Behav Immun (2009)
23:936–44. doi:10.1016/j.bbi.2009.04.011
11. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary
imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol (2015) 16:22–34.
doi:10.1038/nri.2015.5
12. Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Inflammation: depression fans the flames
and feasts on the heat. Am J Psychiatry (2015) 172:1075–91.
doi:10.1176/appi.ajp.2015.15020152
13. Williams ED, Steptoe A. The role of depression in the etiology of acute coronary
syndrome. Curr Psychiatry Rep (2007) 9:486–92. doi:10.1007/ s11920-007-0066-y
14. Engler H, Brendt P, Wischermann J, Wegner A, Rohling R, Schoemberg T, et al.
Selective increase of cerebrospinal fluid IL-6 during experimental systemic inflammation
in humans: association with depressive symptoms. Mol Psychiatry (2017) 22:1448–54.
doi:10.1038/mp.2016.264

15. Wiltink J, Beutel ME, Till Y, Ojeda FM, Wild PS, Münzel T et al. Prevalence of distress,
comorbid conditions and well being in the general population. J. Affect. Disord. 2011;
130(3): 429–437.
16. 4 Fond G, Lançon C, Auquier P, et al. C-Reactive protein as a peripheral biomarker in
schizophrenia. An updated systematic
review. Front Psychiatry 2018;9:392.

17. 5 Pinto JV, Moulin TC, Amaral OB. On the transdiagnostic nature of peripheral
biomarkers in major psychiatric disorders: a systematic review. Neurosci Biobehav Rev
2017;83:97–108.

18. Mayadas, T.N., Cullere, X., Lowell, C.A., 2014. The multifaceted functions of
neutrophils. Annu. Rev. Pathol. 9, 181–218.

19. 7 Karageorgiou V, Milas GP, Michopoulos I. Neutrophil-To-Lymphocyte ratio in

schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2019;206:4–12.

20. 8 Mazza MG, Lucchi S, Tringali AGM, et al. Neutrophil/Lymphocyte ratio and
platelet/lymphocyte ratio in mood disorders: a meta-analysis. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2018;84:229–36.

21. 14 Mazza MG, Lucchi S, Rossetti A, et al. Neutrophil-Lymphocyte ratio, monocyte-

lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio in nonaffective psychosis: a meta-analysis
and systematic review. World J Biol Psychiatry 2019:1–13.

22. Ivković, M.; Pantović-Stefanović, M.; Dunjić-Kostić, B.; Jurišić, V.; Lačković, M.;
Totić-Poznanović, S.; Jovanović, A.; Damjanović, A. Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio
Predicting Suicide Risk in Euthymic Patients with Bipolar Disorder: Moderatory Effect
of Family History. Compr. Psychiatry 2016, 66, 87–95.

23. Rosales, C. Neutrophil: A Cell with Many Roles in Inflammation or Several Cell Types?
Front. Physiol. 2018, 9, 113.
24. Zahorec R: Ratio of neutrophil to lymphocyte counts -rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill. Bratislavské lekárske listy 2001; 102:5
14.
25. Jilma B, Blann A, Pernerstorfer T, Stohlawetz P, EichlerHG, Vondrovec B et al:
Regulation of adhesion molecules during human endotoxemia. No acute effects of
aspirin.Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159:857-63
26. Azab B, Jaglall N, Atallah JP, Lamet A, Raja-Surya V,Farah B et al: Neutrophil
lymphocyte ratio as a predictor of adverse outcomes of acute pancreatitis. Pancreatology
2001; 11:445-52
27. Szkandera J, Absenger G, Liegl-Atzwanger B, Pichler M, Stotz M, Samonigg H et al:
Elevated preoperative neutrophil/lymphocyte ratio is associated with poor prognosis in
soft-tissue sarcoma patients. Br J Cancer 2013; 108:1677-83.
28. Seretis C, Gourgiotis S, Gemenetzis G, Seretis F, Lagoudianakis E & Dimitrakopoulos G:
The significance of neutrophil/lymphocyte ratio as a possible marker of underlying
papillary microcarcinomas in thyroidal goiters: a pilot study. Am J Surg 2013; 205:691-6.
29. Ayhan SS, Oztürk S, Erdem A, Ozlü MF, Ozyaşar M, Erdem K et al: Relation of
neutrophil/lymphocyte ratio with the presence and severity of coronary artery ectasia.
Turk Kardiyol Dern Ars 2013; 41:185-90
30. Puppe B, Tuchscherer M & Tuchscherer A: The effect of housing conditions and social
environment immediately after weaning on the agonistic behaviour, neutrophil/
lymphocyte ratio, and plasma glucose level in pigs. Livestock Prod Sci 1997; 48:157-64.
31. Kuyumcu ME, Yesil Y, Oztürk ZA, Kizilarslanoğlu C, Etgül S, Halil M et al: The
evaluation of neutrophillymphocyte ratio in Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn
Disord 2012; 34:69-74.
32. . Semiz M, Yildirim O, Canan F, Demir S, Hasbek E, Tuman TC et al: Elevated
Neutrophil/Lymphocyte Ratio in Patients with Schizophrenia. Psychiatr Danub 2014;
26:220-5.
33. Turkmen K, Tonbul HZ, Toker A, Gaipov A, Erdur FM et al: The relationship between
oxidative stress, inflammation, and atherosclerosis in renal transplant and end-stage renal
disease patients. Ren Fail 2012; 34:1229-37.
34. Myint AM & Kim YK: Network beyond IDO in psychiatric disorders: revisiting
neurodegeneration hypothesis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014;
48:304-13
35. Zulfic, Z.; Weickert, C.S.; Weickert, T.W.; Liu, D.; Myles, N.; Galletly, C. Neutrophil–
lymphocyte ratio–a simple, accessible measure of inflammation, morbidity and prognosis
in psychiatric disorders? Australas. Psychiatry 2020, 28, 454–458.
36. Gibson PH, Croal BL, Cuthbertson BH, et al. Preoperative neutrophillymphocyte ratio
and outcome from coronary artery bypass grafting. Am Heart J 2007;154:995–1002
37. Özdin S, Sarisoy G, Böke Ömer. A comparison of the neutrophillymphocyte, platelet-
lymphocyte and monocyte-lymphocyte ratios in schizophrenia and bipolar disorder
patients - a retrospective file review. Nord J Psychiatry 2017;71:509–12
38. Brinn A, Stone J. Neutrophil-lymphocyte ratio across psychiatric diagnoses: a cross-
sectional study using electronic health records. BMJ Open. 2020 Jul 19;10(7):e036859.
doi: 10.1136/bmjopen-2020-036859. PMID: 32690528; PMCID: PMC7371128.
39. Mert, D.G.; Terzi, H. Mean platelet volume in bipolar disorder: The search for an ideal
biomarker. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2016, 12, 2057–2062.
40. Özdin, S.; Sarisoy, G.; Böke, Ö. A Comparison of The Neutrophil-Lymphocyte, Platelet-
Lymphocyte and Monocyte-Lymphocyte Ratios in Schizophrenia And Bipolar Disorder
Patients—A Retrospective File Review. Nord. J. Psychiatry 2017, 71, 509–512. J. Clin.
Med. 2021, 10, 1924 12 of 13
41. Özdin, S.; Usta, M.B. A comparison of inflammatory markers in manic and euthymic
states of bipolar disorder. Nord. J. Psychiatry 2021, 75, 124–129.
42. Mayda, H.; Ahsen, A.; Bagcioglu, E.; Ozturk, A.; Bahceci, B.; Soyucok, E.; Baspinar,
E.; Ulu, M. Effect of Increased Neutro-phil-ToLymphocyte Ratio (NLR) And Decreased
 Mean Platelet Volume (MPV) Values on Inflammation in Acute Mania. Noro Psikiyatr.
Ars. 2016, 53, 317–320.
43. Kalelioglu, T.; Akkus, M.; Karamustafalioglu, N.; Genc, A.; Genc, E.S.; Cansiz, A.;
Emul, M. Neutrophil-lymphocyte and platelet-lymphocyte ratios as inflammation
markers for bipolar disorder. Psychiatry Res. 2015, 228, 925–927.
44. Inanli, I.; Aydin, M.; Çaliskan, A.M.; Eren, I. Neutrophil/lymphocyte ratio,
monocyte/lymphocyte ratio, and mean platelet volume as systemic inflammatory markers
in different states of bipolar disorder. Nord. J. Psychiatry 2019, 73, 372–379.
45. Ayhan, M.G.; Cicek, I.E.; Inanli, I.; Caliskan, A.M.; Ercan, S.K.; Eren, I.
Neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratios in all mood states of bipolar
disorder. Psychiatry Clin. Psychopharmacol. 2017, 27, 278–282.
46. Mazza, M.G.; Lucchi, S.; Tringali, A.G.M.; Rossetti, A.; Botti, E.R.; Clerici, M.
Neutrophil/lymphocyte ratio and
platelet/lymphocyte ratio in mood disorders: A meta-analysis. Prog. Neuro-
Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2018,84,229–236
47. Atli, A.; Demir, S.; Bulut, M.; Okan Ibilo˘glu, A.; Güne¸s, M.; Kaya, M.; Demirpençe,
Ö.; Sır, A. Neutrophil-Lymphocyte Ratio ˙In Patients With Major Depressive Disorder
Undergoing No Pharmacological Therapy. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2015, 11, 2253–
2258.
48. Kayhan, F.; Gündüz, ¸S.; Ersoy, S.A.; Kande˘ger, A.; Annagür, B.B. Relationships of
neutrophil–lymphocyte and platelet–lymphocyte ratios with the severity of major
depression. Psychiatry Res. 2017, 247, 332–335.
49. Sunbul, E.A.; Sunbul, M.; Yanartas, O.; Cengiz, F.; Bozbay, M.; Sari, I.; Güleç, H.
Increased Neutrophil/Lymphocyte Ratio in Patients with Depression is Correlated with
the Severity of Depression and Cardiovascular Risk Factors. Psychiatry Investig. 2016,
13, 121–126.
50. Arabska, J.; Łucka, A.; Magierski, R.; Sobów, T.; Wysoki´nski, A. Neutrophil-
lymphocyte ratio is increased in elderly patients with first episode depression, but not in
recurrent depression. Psychiatry Res. 2018, 263, 35–40.
51. Dionisie V, Filip GA, Manea MC, Movileanu RC, Moisa E, Manea M, Riga S, Ciobanu
AM. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, a Novel Inflammatory Marker, as a Predictor of
Bipolar Type in Depressed Patients: A Quest for Biological Markers. J Clin Med. 2021
Apr 29;10(9):1924. doi: 10.3390/jcm10091924. PMID: 33946871; PMCID:
PMC8125288.
52. Fusar-Poli, L., Amerio, A., Cimpoesu, P., Grimaldi Filioli, P., Natale, A., Zappa, G.,
Aguglia, E., Amore, M., Serafini, G., & Aguglia, A. (2021). Gender Differences in
Complete Blood Count and Inflammatory Ratios among Patients with Bipolar
Disorder. Brain sciences, 11(3), 363
53. Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry.
9th ed. Lippincott,Williams and Wilkins, (Çev. ed.: Bozkurt A). Güneş
Tıp Kitabevleri. Ankara. 3:128–133;15:536–539.
54. Leonard BE. The immune system, depression and the action of antidepressants. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001;25:
 767–780.
55. Raison CL, Miller AH. Is depression an inflammatory disorder? Curr
Psychiatry Rep. 2011;13:467–475.
56. Stein M, Miller AH, Trestman RL. Depression, the immune system,
and healthy and illness. Arch Gen Psychiatry. 1991;48:171–177.
57. Fonseka TM, Mclntyre RS, Soczynska JK, Kennedy SH. Novel investigational drugs
targeting IL-6 signaling for the treatment of depression. Expert Opin Investig Drugs.
2015;24(4):459–475.
58. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A metaanalysis of cytokines in major
depression. Biol Psychiatry. 2010;67:446–457.
59. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein,
IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med. 2009;71:171–186.
60. Kiecolt-Glaser JK, Marucha PT, Malarkey WB, Mercado AM, Glaser R.
Slowing of wound healing by psychological stress. Lancet. 1995;346:1194–1196
61. Sertöz ÖÖ, Mete HE. Bedensel Hastalıklarda Depresyon [Depression in somatic illness].
Klinik Psikiyatri. 2004;(Suppl)2:63–69. Turkish.
62. Rothermundt M, Arolt V, Fenker J, Gutbrodt H, Peters M, Kirchner H.Different immune
patterns in melancholic and non-melancholic major depression. Psychiatry Clin Neurosci.
2001;251:90–97.
63. Miller GE, Cohen S, Herbert TB. Pathways linking major depression
and immunity in ambulatory female patients. Psychosom Med. 1999;61:850–860.
64. Tuglu C, Kara SH. Depression, cytokines and immune system. Bull Clin
Psychopharmacol. 2003;13:142–150.
65. Seidel A, Arolt V, Hunstiger M, Rink L, Behnisch A, Kirchner H. Cytokine production
and serum proteins in depression. Scand J Immunol. 1995;41:534–538.
66. Zorrilla EP, Luborsky L, McKay JR, et al. The relationship of depression and stressors to
immunological assays: a metaanalytic review. BrainBehav İmmun. 2001;15:199–226.
67. Mc Adams C, Leonard BE. Neutrophil and monocyte phagocytosis in depressed patients.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1993;17:971–984.
68. Demir S, Atli A, Bulut M, İbiloğlu AO, Güneş M, Kaya MC, Demirpençe Ö, Sır A.
Neutrophil-lymphocyte ratio in patients with major depressive disorder undergoing no
pharmacological therapy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015 Aug 27;11:2253-8. doi:
10.2147/NDT.S89470. PMID: 26347335; PMCID: PMC4556257.
69. Matthews KA, Gallo LC, Taylor SE. Are psychosocial factors mediators of
socioeconomic status and health connections? A progress report and blueprint for the
future. Ann N Y Acad Sci 2010;1186:146-
70. Maes M. Depression is an inflammatory disease, but cell-mediatedimmune activation is
the key component of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
2011;35:664-75.
71. Gałecki P, Talarowska M. Neurodevelopmental theory of depression. Prog.
Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2018; 80(Pt C): 267–272.
72. Mert DG, Terzi H. Mean platelet volume in bipolar disorder: the search for an ideal
biomarker. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Aug 16;12:2057-62. doi:
 10.2147/NDT.S112374. PMID: 27578978; PMCID: PMC4998027
73. Fusar-Poli, L.; Natale, A.; Amerio, A.; Cimpoesu, P.; Grimaldi Filioli, P.; Aguglia, E.;
Amore, M.;Serafini, G.; Aguglia, A. Neutrophil-to-Lymphocyte, Platelet-to-Lymphocyte
and Monocyte-to-Lymphocyte Ratio in Bipolar Disorder. Brain Sci. 2021, 11,58.