10/15/2020

THUỐC
GIẢM ĐAU,
HẠ NHIỆT
VÀ KHÁNG
VIÊM
2

1
 10/15/2020

PHẢN ỨNG GÂY VIÊM NGUYÊN NHÂN VIÊM

▪ Là một chuỗi các phản ứng xảy ra tại vùng bị kích thích Ngoại sinh Nội sinh
bởi các tác nhân gây viêm (virus, vi khuẩn, nấm, tác ▪ Do vi sinh vật: vi khuẩn, virus, ▪ Sản phẩm chuyển hóa: như ure
nhân lý hóa…) nấm, đơn bào, KST… máu tăng gây viêm màng phổi,
▪ Mục đích của phản ứng viêm ▪ Các yếu tố hóa học: do hóa màng tim; acid uric máu tăng

• loại bỏ các tác nhân gây bệnh chất, thuốc... gây viêm khớp

• sửa chữa lại các tế bào bị tổn thương ▪ Các yếu tố cơ học: chấn ▪ Phản ứng tự miễn: như bệnh
thương, áp lực, ma sát… thấp khớp, viêm cầu thận
▪ Các yếu tố vật lý: nhiệt, tia ▪ Viêm quanh tổ chức ung thư...
VIÊM SƯNG NÓNG ĐỎ ĐAU phóng xạ, bức xạ...

Cơ quan bị viêm → rối loạn chức năng

2
 10/15/2020

Biểu hiện tại chỗ viêm Biểu hiện toàn thân

▪ Nhiễm toan: do ứ đọng lactic acid, thể ceton → pH 5.5 –
6.5
▪ Phù nề (sưng) do tăng tính thấm thành mạch, ứ dịch viêm
▪ Đỏ: do sung huyết, ứ trệ tuần hoàn Bạch
▪ Nóng: do tăng tuần hoàn và chuyển hóa Sốt cầu
▪ Đau: tăng
✓ Do phù nề, dịch viêm chèn ép vào các mạch thần kinh
✓ Do prostaglandin và bradykinin tác động trực tiếp lên
dây thần kinh cảm giác

3
 10/15/2020

Ý NGHĨA CỦA VIÊM Cơ chế phản ứng viêm, đau

VIÊM LÀ
MỘT
CUỘC
CHIẾN

Viêm là phương tiện

Viêm gây nhiều
bảo vệ cơ thể khi có
rối loạn
yếu tố lạ tấn công

✓ Phải tăng cường sức đề kháng

✓ Diệt yếu tố gây viêm
✓ Theo dõi và kìm hãm viêm khi cần

4
 10/15/2020

SỰ KHÁC NHAU GIỮA COX1 VÀ COX2 Sốt là gì ?

• Chuyển hóa
▪ COX – 1: enzym bảo vệ • Co cơ • Dẫn nhiệt
• Thyroxine
Hiện diện tại các cơ quan như thành niêm • Glucocorticoid
• Đối lưu
37oC • Bức xạ nhiệt
• Catecholamin
mạc dạ dày, thận, thành mạch. • Nhiệt độ
• Bốc hơi
• Co/giãn mạch ngoại vi
▪ COX – 2: enzym gây viêm Sinh nhiệt Thải nhiệt

Xuất hiện tại mô, tổ chức khi bị tổn thương

TRUNG TÂM
ĐIỀU NHIỆT
9

5
 10/15/2020

PHÂN LOẠI

▪ Thuốc giảm đau đơn thuần: Floctafenin…

▪ Thuốc giảm đau, hạ nhiệt: Paracetamol

CÁC NHÓM THUỐC ▪ Thuốc giảm đau, kháng viêm NSAIDs

GIẢM ĐAU HẠ NHIỆT, ▪ Nhóm kháng viêm GLUCOCORTICOID
KHÁNG VIÊM ▪ Nhóm giảm viêm dạng ENZYM

6
 10/15/2020

Thuốc giảm đau đơn thuần Thuốc giảm đau đơn thuần
Floctafenin (Idarac)
Floctafenin (Idarac)
• Chỉ giảm đau (nhanh mạnh), không gây nghiện
• Không kích ứng dạ dày như aspirin
• Không gây quen thuốc và suy hô hấp như morphin

Glafenin
Floctafenin
Acid mefenamic

Floctafenin

7
 10/15/2020

THUỐC GIẢM ĐAU - HẠ NHIỆT

▪ Dẫn chất anilin

▪ Dẫn chất pyrazolon

Phenylhydroxylamin

8
 10/15/2020

Giảm đau - Hạ nhiệt: Paracetamol Giảm đau - Hạ nhiệt: Paracetamol

Tính chất
Kiểm nghiệm
• Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng, có ánh hồng,
Định tính
không mùi, vị đắng nhẹ
Kiểm nghiệm
Định tính
Phản ứng nhóm acetyl
IR
La(NO3)3 / I2 → màu xanh dương
UV
Phản ứng nhóm para-aminophenol
Phản ứng với FeCl3 (màu tím xanh)
Phản ứng của para-aminophenol (tím, không sang đỏ)

Merocyanin (Màu xanh tím)

9
 10/15/2020

Giảm đau - Hạ nhiệt: Paracetamol Giảm đau - Hạ nhiệt: Paracetamol

Kiểm nghiệm Kiểm nghiệm

Kiểm tinh khiết Định lượng
- Giới hạn PAP Phương pháp chuẩn độ thể tích
+ Chuẩn độ bằng phép đo nitrit
+ Chuẩn độ bằng phép đo brom
+ Chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri sulfat
(NH4)2(SO4)3Ce chỉ thị FeSO4
Phương pháp quang phổ

10
 10/15/2020

Giảm đau - Hạ nhiệt: Paracetamol

Dạng dùng
▪ Viên nén, nang, sủi bọt, tọa dược, gói bột, thuốc giọt
▪ Proparacetamol (Pro-DAFALGAN) là tiền chất dùng
tiêm chích (1g proparacetamol → 0.5g paracetamol)
N-acetyl-para-
benzoquinoneimine

Phản ứng với protein gan

N-acetylcystein
→ hoại tử tb gan Giải độc

11
 10/15/2020

Paracetamol Paracetamol

Tác dụng Phối hợp giữa paracetamol và các hợp chất khác
• Giảm đau và hạ sốt tốt Paracetamol + Codein
• Không có tác dụng chống viêm Paracetamol + Dextropropoxyphen
• Không kích ứng tiêu hóa
Paracetamol + Ibuprofen
• Không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu
Tăng cường TD giảm đau
• An toàn cho nhiều độ tuổi, PNCT-CCB, trẻ em…
Độc tính
• Thấp
• Nếu liều cao → hoại tử tế bào gan

12
 10/15/2020

Lịch sử
▪ 3500 năm (Ai Cập) dùng Lá cây liễu
▪ 1000 năm Hippocrate dùng Cây bạch dương,
Vỏ cây liễu
 tất cả đều có chứa salicylat
Trung Quốc, Bắc Mỹ, Châu Phi dùng Lá cây liễu

Non Steroidal Anti-Inflamatory Drugs Dùng chữa đau nhức

13
 10/15/2020

Lịch sử Cơ chế tác dụng kháng viêm – giảm đau

▪ 1853: Charles F. Gehardt TH acid acetylsalicylic

▪ 1860: Kolbe TH acid salicylic với hiệu suất cao
▪ 1875: Salicylat Na chữa các chứng sốt, thấp khớp
▪ 1886: Phenyl salicylat được dùng chữa thấp khớp
▪ 1899: A. acetylsalicylic dùng trong điều trị
Công ty Frederich Bayer (Đức) đặt tên là ASPIRIN
A: acetyl
SPIRIN: acid spiric (tên cũ của acid salicylic)
Hơn 100 năm sau → Có nhiều chất NSAIDs được tìm ra

14
 10/15/2020

NSAIDs NSAIDs
Dược động học Chỉ định
▪ Giảm đau nhẹ đến TB như đau răng, đau hậu phẫu kéo dài do
▪ Hấp thu: NSAID là các acid hữu cơ, hấp thu nhanh/PO
sưng viêm, cơ, đau đầu, đau bụng kinh
▪ Phân bố:
▪ Kháng viêm: viêm khớp cấp và mạn, thoái hóa khớp, hư khớp,
✓ Gắn mạnh vào protein huyết tương
viêm trong các nhiễm khuẩn, virus, viêm kèm sốt & đau…
✓ Qua sữa, nhau thai ▪ Hạ sốt: paracetamol được ưa chuộng hơn
▪ Chuyển hóa qua gan ▪ Chỉ định khác: gout, chống kết tập tiểu cầu

▪ Thải trừ qua thận

15
 10/15/2020

NSAIDs Loét dạ dày do NSAIDs

Tác dụng phụ
▪ Tiêu hóa: RLTH, loét dạ dày, xuất huyết NSAIDs
Các acid hữu cơ
▪ Tim mạch: Các thuốc chọn lọc men COX-2 gây nguy cơ
cơn đau tim và đột quị
Chấn thương nguyên phát Chấn thương thứ phát do
▪ Chức năng tiểu cầu: giảm đông máu (Aspirin) do tính acid của thuốc ức chế COX1 → PG bảo vệ

▪ PNCT: kéo dài thai kì, băng huyết khi sanh, trẻ nhẹ kg
▪ Phản ứng quá mẫn: phù mạch, mề đay, hen suyễn Chấn thương kép

LOÉT

16
 10/15/2020

NSAIDs Phân loại NSAIDs theo cấu trúc

▪ Chống chỉ định NSAIDs cổ điển (t-NSAIDs)
• Viêm loét dạ dày tá tràng ▪ DX acid salicylic: aspirin, methyl salicylat, salsalat
• Rối loạn đông máu ▪ DX acid aryl & heteroaryl acetic: diclofenac, indomethacin…
• Suy gan suy thận ▪ DX acid aryl & heteroaryl propionic: ibuprofen, naproxen…
• Phụ nữ mang thai ▪ DX acid fenamic: acid mefenamic, acid meclofenamic

• Dị ứng aspirin và các NSAIDs khác ▪ DX pyrazolidin: phenylbutazon

▪ DX oxicam: piroxicam, meloxicam
• Hen suyễn
NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2
▪ Nhóm sulfonanilid: nimesulid, flosulid
▪ Nhóm coxib: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib…

17
 10/15/2020

Phân loại NSAIDs theo khả năng ức chế

COX Nhóm acid salycilic: Aspirin

Aspirin
Không chọn Diclofenac, Indomethacin,
lọc Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen,
Piroxicam, acid Mefenamic, Sulindac

COX-2 > COX-1

Celecoxib, Etodolac, Meloxicam
từ 5 – 50 lần

COX-2 > COX-1 Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib,

trên 50 lần Lumiracoxib, Nimesulid

18
 10/15/2020

Aspirin Aspirin
Điều chế Tính chất
▪ Acetyl hóa acid salycilic bằng anhydrid acetic dưới Ẩm, nhiệt độ, môi trường kiềm làm dễ dàng thủy
tác dụng của H2SO4 đậm đặc phân aspirin

H2SO4 đđ

Acid salicylic Anhydrid acetic Aspirin Acid acetic

19
 10/15/2020

Aspirin
Kiểm định - Định tính
• Phổ IR
• Thủy phân aspirin bằng NaOH, acid hóa bằng
H2SO4 đđ, tủa thu được sấy khô, đo điểm chảy
Phản ứng tạo phức với FeCl3 sau khi thủy phân
Aspirin
Kiểm định - Định tính
• Đun aspirin Ca(OH)2, khói sinh ra cho tiếp xúc với
giấy lọc tẩm 2-nitrobenzaldehyd, làm ẩm giấy lọc,
màu sẽ chuyển sang màu xanh dương

20
 10/15/2020

Aspirin Aspirin
Kiểm định 3 mức liều của Aspirin
▪ 75 – 81 mg/ngày → chống kết tập tiểu cầu, ngừa
▪ Thử tinh khiết
huyết khối
• Giới hạn acid salicylic tự do
▪ 300 – 2400 mg/ngày → giảm đau, hạ sốt
▪ Định lượng
▪ 2400 – 4000 mg/ngày → kháng viêm (thấp khớp)

Aspirin

21
 10/15/2020

NSAIDS NSAIDs
Nhóm acid arylalkanoic Dẫn chất aryl-acetic và heteroaryl-acetic
▪ 350 dẫn chất acid acetic indol được n/c Dẫn chất aryl-acetic
• D/c aryl, heteroaryl acetic acid
• D/c propionic acid
▪ 1970s : ibuprofen, fenoprofen, naproxen, tolmetin
▪ 1970 : sulindac
▪ 1980s : zomepirac, benoxaprofen, ketoprofen, flurbiprofen,
suprofen, diclofenac natri
▪ 1990s: ketorolac, etodolac, nabumeton
▪ chất ức chế chọn lọc COX-2: celecoxib, rofecoxib

22
 10/15/2020

Diclofenac Diclofenac

▪ Công dụng
• Tác động giảm đau hơn 6 lần so với
indomethacin và hơn 40 lần so với aspirin
▪ Quan hệ cấu trúc hoạt tính
• 2 nhóm o-cloro đóng vai trò quan trọng trong
tác động của diclofenac

23
 10/15/2020

NSAIDs Indomethacin
Dẫn chất heteroaryl-acetic ▪ Chống viêm mạnh, mạnh hơn phenylbutazon nhiều
▪ Giảm đau tốt, ít dùng hạ nhiệt vì độc tính cao
▪ Trị gout tốt (trước đây)
▪ Có thể gây giảm bạch cầu, tiểu cầu

Indomethacin: tác động giảm đau mạnh hơn 10 lần so aspirin

Sulindac: ức chế COX khoảng 8 lần so aspirin

24
 10/15/2020

NSAIDs Ibuprofen
Dẫn chất acid aryl propionic

▪ Liên quan cấu trúc – tác dụng

• TT bất đối trong acid arylpropionic đóng vai trò quan
trọng trong hoạt tính in vivo lẫn invitro
• Có thể dùng phối hợp với paracetamol => tăng tác
dụng giảm đau

25
 10/15/2020

Ibuprofen NSAIDs
Dẫn chất acid oxicam
Kiểm nghiệm
• Định tính
Phổ IR, UV
SKLM
Nhiệt độ nóng chảy
Hoạt tính tối ưu khi:
• Định lượng
▪ R1 = CH3
Phương pháp acid – base, dung dịch chuẩn
▪ R = nhân thơm hay dị vòng thơm mới có hoạt tính, nhóm
độ NaOH 0,1N, chỉ thị phenolphtalein thế alkyl cồng kềnh làm giảm hoạt tính

26
 10/15/2020

Meloxicam NSAIDs
Chất ức chế chọn lọc COX-2
Chất khởi nguồn (lead compound)

▪ Chất ức chế chọn lọc tương đối COX-2 so với COX-1

▪ Tuy ít gây TDP trên dạ dày và thận hơn các NSAIDs khác,
nhưng thuốc này vẫn CCĐ trong loét dạ dày tá tràng tiến
‘sulides’
triển và suy thận thận nặng ‘coxibs’
Nhóm sulfonamid
Nhóm vincinal diaryl heterocyl

27
 10/15/2020

NSAIDs
Nhóm coxib

28