Immunology

Aangemaakt: 3-4-2020 10:04 Bijgewerkt: 29-4-2020 13:28

Hoofdstuk 1: basisconcepten in immunologie

Varilatie: het inhaleren of overbrengen van ziekteverwekkend materiaal ( zoals pustules) in

oppervlakkige wonden
vaccinatie: de inoculatie van gezonde individuelen met een verzwakt of dode vorm van
een ziekteverwekker zodat er bescherming ontstaat tegen de ziekte
Antilichamen/ immunoglobulines: binden specifiek op toxines en neutraliseren hun
activiteit
antigenen: dit kunnen proteïnen, polysacchariden of andere structuren zijn die zich op het
oppervlakte van een pathogeen bevinden en die de aanmaak van antilichamen
stimuleren. Antilichamen binden hier dan later op
adaptive immunity >< innate immunity => zie verder

Het hele immuunsysteem is afhankelijk van de activiteit van witte bloedcellen/leukocyten

meeste immuuncellen ontstaan uit beenmerg en circuleren het lymfatisch systeem
zowel bloed - als immuuncellen komen van dezelfde precursor => hematopoietic stem
cells (HSC’s), die dan verder splitsen in lymphoid en myeloid lijnen (zie foto 1)

Innate immunity: een breede, niet-specifieke immuunreactie die voornamelijk wordt uitgevoerd
door algemene fagocytische cellen => dit is de “eerste” verdediging tegen pathogenen die niet-
specifiek is

Commensal organism (microbiome) >< pathogenen

vier grote categorieën van verschillende ziekteverwekkende micro-organismen
1. Virussen: veroorzaken voornamelijk schaden wanneer ze cellen lysen
2. bacteriën en Archaea: schaden voornamelijk cellen met het uitscheiden van
verschillende toxines
3. fungi: kunnen in verschillende extracellulaire ruimtes groeien en kunnen shock en
sepsis veroorzaken door het uitscheiden van toxines in de bloedbaan en
verschillende weefsels
4. parasieten: eukaryoten één- of meercellige organismen die voornamelijk cellen
doden en weefselschade kunnen veroorzaken door het groeien van cysten
de gastheer heeft voornamelijk drie strategieën om met pathogenen om te gaan ( zie
foto’s pg 5-6 in boek)
1. vermijding: anatomische en chemische barrières, gedragsmodificatie zijn de eerste
verdediging tegen pathogenen (vb. mucosale barrières) 
2. resistentie: mediators/ effector mechanismes => verschillende immunologische
reacties met als doel het onschadelijk maken van de pathogenen
3. tolerantie: het verbeteren van een weefsel’s capaciteit om schade te weerstaan
veroorzaakt door een pathogeen => slaat voornamelijk op planten; ><
verschillend van immunologische tolerantie: mechanisme dat voorkomt dat het
immuunsysteem eigen weefsel aanvalt
Verloop van bestrijding van een pathogeen door het innate immuunsysteem
pathogeen doorbreekt de mechanische barrières => infectie
 sensor cell’s detecteren inflammatory inducers doormiddel van de innate
recognition receptors => deze receptoren herkennen bacteriële of virale
componenten
innate imuuncellen zullen oftewel de bedreiging uitschakelen oftewel andere cellen
aanzetten om dit te doen (vb. dendritische cellen produceren cytokines)
het adaptive immuunsysteem duurt in tegenstelling tot het innate immuunsyteem enkele
dagen tot weken vooraleer het infecties kan bestrijden, maar doen het met grotere
efficiëntie omwille van hun specificiteit 
mediatorcellen zijn cellen die andere cellen zullen aanzetten tot een immuunreactie
doormiddel van bepaalde stoffen te produceren (= inflammatory mediators): deze cellen
worden ook receptorcellen genoemd

Het innate imuunsyteem kan in verschillende delen worden onderscheiden

De oorsprong kan oftewel  CMP zijn (= common myeloid progenitor) oftewel CLP zijn (=
common lymphoid progenitor) => hieruit ontstaan drie verschillende types van fagocytes
Macrofagen: zijn zowel ontstaan uit de embryonale ontwikkeling als ontwikkeld
uit monocytes uit beenmerg; het zijn langlevende cellen die verschillende functies
uitvoeren: ze neutraliseren de eerste gevaren doormiddel van het fagocyteren van
de pathogenen. Ook zijn ze belangrijk bij het dirigeren van het immuunsysteem,
waar ze inflammatie induceren in het systeem, de eerste stap voor een succesvolle
immuunreactie
klassieke monocyten: precurors van inflammatoire macrofagen
patrolling monocyten: patrouilleren bloedbanen op zoek naar schade
Granulocyten/ polymorfonucleaire leukocyten: dit type fagocyte kan nog eens
verder worden onderverdeeld in drie subtypes, en hun verschillen zijn afhankelijk
van de kleur van hun granulen, die elk een functie hebben. Het zijn kortlevende
cellen die ontstaan in het beenmerg, vanwaar ze migreren naar de
inflammatieplaats.
neutrofielen: meest voorkomende en belangrijkste cellen van het innate
immuunsysteem; vallen aan doormiddel van fagocytose en degraderen dan
de pathogenen doormiddel van degraderende enzymen. Deze cellen laten
cytokines = IL1, TNF: activeren andere immuuncellen, Reactive oxygen
Species ( ROS): giftig voor bacteriën
Eosinofielen: minder voorkomend als neutrofielen, granulen bevatten
vooral neurotoxines en peroxidasen (ROS); vechten voornamelijk tegen
parasitaire wormen; drijvende kracht achter allergieën => ROS en toxines
richten zich tegen eigen weefsel
Basofielen: hetzelfde als eosinofielen, maar granulen bevatten histamine
(=verwijden de bloedbanen) en cytokines: IL4, IL13 => belangrijk voor T2
inductie ( anti-parasitaire reactie van T-cellen; vechten tegen wormen door
diarree te veroorzaken ( uitdrijven van de wormen) 
Mast cellen: beginnen ontwikkeling in beenmerg, maar migreren dan meer
naar epitheelweefsel; heeft vergelijkbare functie als basofielen, maar
bevatten naast histamine en cytokines ook prostaglandines
Dendrietische cellen: migreren door de bloedbaan, waar dat ze vreemde partikels
opnemen door fagocytose en en vloeistoffen opnemen door macropinocytose; ze
degraderen pathogenen; hun belangrijkste taak is als sensorcel, door al de
partikels die meenemen tijdens hun tocht aan T- en B-cellen presenteren
veel gezuiverde pathogenen partikels zijn niet immunogenisch = ze wekken geen reactie
op; daar toevoeging van “ the immonologist dirty little secret” oftewel een adjuvant, kon
een reactie toch plaatsvinden. Adjuvants helpen bij het activeren van de innate receptoren
en verschillende sensorcellen om zo T-cellen te rekruteren
patern recognition receptors (PRR’s) zijn receptoren die pathogenen componenten en
patronen herkennen zoals de pathogen-associated molecular patterns (PAMP’s), die
onderdeel uitmaken van de pathogeen, maar niet van de gastheercel, omdat ze doorheen
evolutie sterk geconserveerd zijn gebleven; er bestaan hierin verschillende soorten
 Toll-like receptors (TLR’s): transmembrane proteïnen die innamen van PAMP’s door
vesiculaire wegen zoals fagocytose detecteren  
NOD-like receptors (NLR’s): cytoplasmatische proteïnen die intracellulaire invasies
detecteren
activatie van de PRR’s door macrofagen en neutrofielen kan leiden tot verschillende acties
zoals het fagocyteren van de verschillende pathogenen; andere cellen zoals de
sensorcellen dienen om de immuunrespons te amplificeren doormiddel van productie van
inflammatoire mediators zoals cytokines en chemokines, die een gelijkaardige functies
hebben zoals hormonen in ons lichaam
cytokines zijn proteïnen die naburige cellen met een geschikte receptor aanzetten
tot een immuunreactie 
inflammatoire cytokines
TNF: lokale activatie van macrofagen; inflammatie van endothelium
IL-1: werkt samen met TNF; vergelijkbaar met TLR signalering; veel
lokale en systematische activiteiten
zie pp2 S19 voor specifieke IL
chemokines zijn proteïnen die dienen als chemo-attractanten, die anderen cellen
met geschikte receptoren lokken naar de plaats van infectie (meestal neutrofielen
en monocyten); ook verdelen ze verschillende cellen in het lymfenweefsel in
gespecialiseerde gebieden
viraal-geïnfecteerde cellen secreten type-1 interferons: versterken signalen naar
zowel innate als adaptive immuunsysteem; verbeteren resistentie naar zowel
geïnfecteerde als niet-geïnfecteerde cellen  
het loslaten van chemokines en cytokines door macrofagen om cellen te rekruteren naar
de plaats van infectie noemt men inflammatie
calor, dolor, rubor en tumor
cytokines hebben een belangrijk effect op het endothelium van bloed- en
haarvaten
neutrofielen en macrofagen worden ook inflammatoire cellen genoemd
Uit CLP kunnen zowel innate als adaptive immuuncellen ontstaan => de belangrijkste
innate lymphoid cell (ILC) zijn de natural killer (NK) cells
NK hebben geen specifieke antigen-receptoren, maar reageren wel op innate
receptoren die vaak specifiek zijn voor virussen

De meeste cellen van het adaptive immuunsysteem ontstaan uit CLP, en hun belangrijkste
kenmerken zijn het hebben van specifieke antigen receptoren en het creëren van een
immunologisch geheugen

Er zijn twee grote types van lymfocyten in het vertebrate immuunsysteem: B lymfocyten
en T lymfocyten => verder onderscheid wordt gemaakt of ze eventueel al dan iet hun
antigen zijn tegengekomen: naïeve lymfocyten >< effector lymfocyten
B en T-cellen worden onderscheiden door de structuur van hun antigen-receptor
=> zie opbouw foto 2 en 3
B-cell antigen receptor, of B-cell receptor (BCR), worden gecodeerd door
dezelfde cellen die coderen voor antilichamen/ immunoglobulines (Ig) =>
antigen receptor van B-lymfocyten = membraan immunoglobulines (mIg)/
surface immunoglobulines (sIg) => wanneer een B-cell bind aan een
antigen prolifereert en differentieert het in een plasma cell
T-cell antigen receptor of T-cell receptor (TCR) => effector T-lymfocyt
effectorcel kan differentiëren in 3 verschillende T-cellen: cytotoxic T-
cel, helper T-cell en regulatory T-cell
Elke chemische structuur kan dienst doen als antigen, maar meestal zijn dit proteïnen,
polysacchariden of glycoproteïnen van pathogenen => slechts een klein deel word
herkent door de receptoren: antigenische determinant of epitoop
antilichamen van B-cellen kunnen meestal direct aan het epitoop binden, terwijl T-
cellen op een andere manier epitopen herkennen => MHC molecules (major
histocompatiblilty complex) 
 immunoglobuline variabele regio ontstaan uit een set van gensegmenten die door
recombinatie op oneindige veel manieren wordt gerecombineerd = combinatorial
diversity => wordt gecombineerd met junctional diversity => het toevoegen of
wegnemen van nucleotiden aan verbindingen tussen segmenten
lymphocyte receptor repertoire: samenstelling van alle specifiteiten aan antilichamen in
het hele menselijk lichaam
antilichamen die reageren tegen de gastheer’s eigen antigenen worden meestal tijdig
uitgeschakeld in een proces dat clonal deletion noemt: hierbij doen de cellen aan
apoptosis vooraleer ze zijn gematureerd; andere manieren zijn het inactiveren van deze
antilichamen (anergy) of het onderdrukken van antilichamen
activatie van het adaptive immuunsysteem gebeurd wanneer dendrietische cellen de
PAMP’s die ze hebben opgenomen bij de infectiesite presenteren aan de T-cellen
doormiddel van zowel co-stimulerende moleculen als doormiddel van presentatie van een
antigen aan de MHC-moleculen => helpt bij het proliferen en differentiëren van T-cellen;
hierdoor noemt men dendrietische cellen ookj wel eens antigeen-presenterende cellen
(APC’s); B-cellen kunnen enkel geactiveerd worden door T-helpercellen
direct na de herkenning van een specifiek antigen door specifieke receptoren, een naïeve
lymfocyt stopt met migreren en differentieert tot een lymfoblast; deze zal in de loop van
een paar dagen zichzelf gaan delen tot er een 1000-tal klonen onstaan => deze zullen
verder differentiëren in volwaardige effectorcellen

De bescherming tegen de verschillende type pathogenen zijn georganiseerd in effector modules

zodat de juiste aanval wordt gekozen voor de juiste pathogeen => combinatie van innate en
adaptive immuunreacties die samenwerken om een bepaalde categorie aan pathogenen uit te
schakelen: zie foto 6

Antilichamen hebben specifieke functies in het lichaam van de gastheer => zie foto 7

Soms werkt het immuunsysteem ook tegen zijn gastheer; dit gebeurd meestal om drie redenen  
 

1. Allergie: er treedt een immuunreactie op tegen een niet-infectieus molecule dat van
vreemde oorsprong is
2. auto-immuunziektes: het immuunsysteem reageert op een eigen antigen
3. graft rejection: het immuunsysteem reageert op vreemde lichaamscellen tijdens een
transplantatie

Proliferatie en differentiatie van B-cellen en T-cellen => germinale centrum van B-cellen

Intercellulaire communicatie gebeurt a.d.h.v pleiotropie & functionele redundantie 

pleiotropische functies: 1 effector heeft verschillende functies
functionele redundantie: verschillende effectoren zorgen samen voor 1 functie

Basiskenmerken van een inflammatie

1. Verandering in vasculair endothelium =>  cytokines zetten de uitzetting van smalle

bloedvaten aan
2. cellen rekruteren => amplificatie van lokale respons-systemen 
3. systemisch effect => coagulatie en neo-angiogenesis

Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) => lokale vs systemische effecten van TNF
differentiatie tussen een beschermende en pathologische response

Septicemia/ sepsis/ septische shock

circulerende IgG-antigen immuuncomplex / C5a  / anafylactische shock
traumatische shock
zie pp 2 S27-28

Hoofdstuk 2: de eerste bescherming: anatomische barrières

Belangrijk !! Pg 39
karakteristieken van pathogenen: plaats van intreden, methode van transmissie,
replicatiemechanismen, ziektebeeld en pathogeniteit
Complement: een collectie van proteïnen die los in lichamelijke vloeistoffen aanwezig zijn
en binden op pathogenen voor betere herkenning door macrofagen