Med Pregl 2008; LXI (3-4): 183-186. Novi Sad: mart-april. 183 PRIKAZI SLUCAJEVA CASE REPORTS: Institut za zdravstvenu zastitu dece i omlac e Vojvodine, Novi Sad Prikaz sluéaja Case report UDK 616.45.008,61-053.2 DOI:10.2298/MPNSOB04183V DEFICIT 21-HIDROKSILAZE KAO UZROK KONGENITALNE NADBUBREZNE i: HIPERPLAZUJE - PRIKAZ SLUCAJA CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA DUE TO 21 HYDROXYLASE DEFICIENCY - CASE REPORT Jovan VLASKI, Dragan KATANIC, Ivana KAVECAN, Slavica DAUTOVIC i Ivana VORGUCIN Savetak - Prikazan je slutaj devojtice sa kongenitalnom nadbubreznom hiperplazijom wzrokovanom defekiom enzima 21 hidroksi- laze. Klinitka slika (virlizacija, Klitoromegalija, telesaa visina za uzrast, kosina starost) uz laboralorisku potvrd (povisen 17-hidroksiprogesteron i adrenokortikotropni hormon, snizena kortizolemija, sinaktenski test, vrednosti 17-ketosteroida U urinu, poviten testosteron, dehidroepiandrostendion, luteinzirajui rilizing hormon test) kao i odgovor na terapiju hidrokortizenom ukazali Su nam da se radi 0 heteroseksualnom gonadotropin-nezavisnom pubertetu &iji je uzrok poremeéaj u sintezi krtizola, odnosno en Zimskom nedostatku koji dovodi do enormne sekrecije adrenokortikotropnog hormona i prekursora kortizola, |7-hidroksi proges- ferona éineci entitet Kongenitalna nadbubreZna hiperplazija. Nakon Sestomeseéne terapije doslo je do klinitkog i laboratorijskog pobolisanja u smisiu smanjenja godisnjeg rasta u telesnoj visi’ i stagniranja razvoja sekundarnih polnih karaktcristika. Kijuéne refi: Kongenitalna adrenalna hiperplaziia; 17-hidroksi progesteron; Adrenokorikotropin; Odredivanje starosti prema skeletu; Hidrokortizon + terapijska upotreba: Prikaz siuéaja Uvod Kongenitalna nadbubrezna hiperplazija (KNH) redstavlja_grupu autozomno recesivnih oboljenja ja dovode do deficita aktivnosti enzima uklju- u sintezu kortizola, sintezu aldosterona ili obe sinteze. U najveéem broju sluéajeva u pitanju je mutacija ili delecija gena koji kodira enzim, izaz- vana rekombinacijom tokom mejoze. Ako oba alela nose istu mutaciju ili deleciju u pitanju je homozi- gotnost. Ako aleli imaju razligite mutacije ili de- Fecije, to je stanje slozene heterozigotnosti. Obo- lenja se javijaiu u prethodne dve situacie. Ako je samo jedan ale! promenjen, u pitanju je heterozigot, koji je prenosilac oboljenja i nema siriptoma istog. ie gena ukljucenih u sintezu kortizola i al- dosterona kodiraju citohrom p450. Najbolje prou- Gen gen je 21-hidroksilaza CYP21. CY21 se nalazi na lokusti 6p21.3. Ovaj gen ima pseudogen CYP21P koji je 98% homologan, ali 2% razlike Cine ovaj gen neaktivnim. Slignost gena i pseudogena dovodi do medusobnog krosing-overa tokom mejoze, umesto krosing-overa izmedu alela CYP21 Sto dovodi do gubitka funkeije CYP21 Fenotip zavisi od funkcije manje promenjenog alela posto on odreduje nivo enzimske aktivnosti Uopiteno veza genotip - fenotip je proporcionalna ali postoje izuzeci, Posto je sekrecija aldosterona 1000 puta manja od sekrecije kortizola, enzimska aktivnost potrebna za sintezu aldosterona je manja od one potrebne za sintezu kortizola tako da samo jemijom i hipoglikemijom [1- kod bolesnika sa najtezom formom gubitka funkcije 2-hidroksilaze dolazi do gubitka sol Posledica je nedovoljna sinteza kortizola sto me- hanizmom négativne povratne sprege izaziva hiper- sekreciju adrenokortikotropnog hormona (ACTH). Porast sekrecije ACTH uslovljava hiperplaziju kore nadbubreznih Zlezda, ubrzanu_sintezu_ i nagomi- lavanje prekursora sinteze kortizola i njihovih me- tabolita” iznad_mesta_ enzimskog — bloka uz istvoremeno snizenje ili odsustvo aktivnosti hor- mona distalno od bloka sa dominacijom kortizolske insuficijencije. Klinigke i laboratorijske mani festacije zavise od mesta i tezine enzimskog bloka, ‘odnosno metaboligke aktiynosti nagomilanih inter. ‘medijarnih i konagnih produkata - androgena. Klini¢ki se manifestuje slikom virilizacije devoj- ica (uveéanje klitorisa, ubrzani rast, ubrzano kosno sazrevanje), a kod degaka eventualno uveéanjem pe- nisa i pigmentacijom skrotuma (Sto se rede pre- poznaje na rodenju), prevremenim potetkom gona- dotropin-nezavisnog’ puberteta. Svi oblici imaju i gubitak soli, razligitog intenziteta. Kada je gubitak Soli_izrazen, dijagnoza kod oba pola se postavlja u rvoj nedelji po rodenju sa simptomima tesko bo- jesnog, dehidriranog deteta sa karakteristiGnim labo- ratorijskim_nalazima: hiponatrjemijom, hiperkali- Prikaz slugaja Devojéica P.B. prvi put dolazi u endokrinolosku ambulantu u uzrastu od 3 godine i 9 meseci zbog autora: Prof dr Jovan Vlaski, Institut 2a dravstvenu zastitu dece i omiladine Vojvadine, 21000 Novi Sad, Hajduk Velikova 10184 Viaski J, i sar. Kongenitalna nadbubrezna hiperplazija Skracenice KNH -kongenitalna nadbubreZna hiperplazija, ACTH adrenokortikotropni hormon ks. kostna start TT + felesna tezina Vv a visina BML indeks telesne mase Ge ‘genetski potencijal LHRH, - futeinizirajuciriizing hormon LHL + lueinizirajuéi hormon. FSH -folikulostimuliguci hormon DHEA - dehidroepiandrostendion TSH = tircostimuliSusi hormon ITKS + 17-ketosteroidi IT-QHKS - 17-hidroksi ketosteroidi I7-OHP —- 17-hidroksi progesteron P4S0¢ —- citohrom P450 CYP21 gen za 21 -hidroksilazy ika 2. Pubignadlakavost i Kitoromezalia. DNK + dezoksiribonukleinska kiselina ies Se ee eal Fig. 2 Virilisation and clitoromegaly TA ~kevnipritisak HLA - fumani leukocitni antigen pubiéne maljavosti primeéene 3 meseca ranije, Ro- GP genetskipotencial Gitelji imaju utisak 1 da je dete "naglo izraslo” i da LH + luteinizirajudi hormon jje mnogo visa od devojéica svog uzrasta. Rodena je Uz =~ ulkrazvuk Wz pve trudnoée urednog toka zavrsene terminski Spontanim porodajem bez komplikacija. Litna CT kompjuterizovana tomogratija : anamneza uredna. Otac ima Seéernu bolest tip 2. Pri prijemu devojéica uzrasta 3 godine i 9/12 svesna, afebrilna, puls - 100/min; respiracije = 20/min; krvni pritisak (TA) - 70/40 mmHg; telesna visina (TV) - 117 cm Giznad 97. percentila), telesna teZina (TT) - 20 kg (na 97 percentilu); indeks tele- sne mase (BMI) 16,9 kg/m; grudi_ 1/5, primetnih zakova virilizacije nema, (Sem pri ginekoloskom pregledu). Pubiéna dlakavost je 3/5 sa terminalnim Karakteristikama malja i Klitorisom od 3 om, Osealni maturitet iznosi 6 godina i 8/12 i postoji avans u od- osu na hronoloski uzrast od 3 godine. Vi kostnu starost je na 3. percentiluu. Genetski potenci jal (GP) u odnosu na TV je 171 om. Slika 3. Klitoromegalija Cltoromegaly ‘lik 1. Ubrzan telesni rast Fig. l. Rapid somatie growthMed Pregl 2008; LXI (3-4): 183-186, Novi Sad: mart-april. Tabela 1. Luteinizirajui ilizing hormon test Table I. Luteinizing hormone releasing test TTH- RETEST qu), TAG O minut Td ispod 0,1 30 minut 2. 09 60 minut lag. 09 Laboratorijski nalaz Sedimentacija, Kompletna krvna_slika, ukupni roteini seruma, elekiroliti seruma, glikemija, urea, reajinin, acidum uricum, bilirubin, transaminaze, alkalna fosfataza, holesterol i trigliceridi urednih vrednosti Luteinizirajuéi rilizing hormon (LH-RH) test ne pokazuje gonadotropin zavisni pubertetski odgovor (luteinizirajuéi hormon (LH) ispod 5 TUM), te se sprovodi dalja dijagnostika radi otkrivanja etiologije gonadotropin nezavisnog puberteta. Kariotip - 46, XX (uredan, Zenski) Estradiol u krvi 17, 4 pg/ml (urednih vrednosti) Testosteron seruma - 3 nmol/l (poviSene vrednosti). ‘ACTH seruma povisen - 178 pe/ml (referentna vrednost (ref-vr.) ispod 46). Kortizol seruma u 8h - 268 nmol/l, u 16h - 243 nmol/l (166-828 nmol/l, u donjim granicama ref. vr, posebno jutarnji). 17 ~ hidroksi_progesteron (17-OHP) povisen - 162, 01 ng/ml (ref. vr. od 0,07 - 1,7). 24-¢asovni urin na 17 ketosteroide - 28,2 umol/ dU (povisene vrednosti - ref. vr. za uzrast su manje od 6,9). Ponovljene vrednosti - 29, 8 mol/dU. 2a-éasovniurin na 17-hidroksi ketosteroide (I7-OHKS) - 11,3 pmol/dU (povigene). Ponovijene vrednosti 18, 8 umol/4U. 2é-éasovai urin ta _ dehidroepiandrosteron (DHEA) - 2,2 pmol/dU povisene (ref, vr. za uzrast manje od 0,7). Ponovljene vrednosti 3,0 umol/dU. Pregnantrioi « urinu nije raden. ‘Synacthen test - Kortizol-0 minut-355 nmol/l, 20 ‘minut-446 nmol/l, 60 minut-417 nmol/l, 17-OHP - 0 minut-246,12 ng/ml, 20 minut - 304,36 ng/ml, 60 minut-323,64 ng/ml. U toku Synacthen testa ne do- lazi do ogekivanog skoka Kortizola uz skok |7-OHP. Trijodtironin (13) - 2,33 nmol/l, tiroksin (T4) - 123 nmol/|, tireostimulisuéi hormon (TSH) - 3,21 U/ml (uredne vrednosti). Profilni kraniogram - uredan. Fundus oba oka - uredan nalaz. Ultrazvuk (UZ) abdomena - uredan nalaz. UZ unutrasnjih genitalija - uterus, ovarijumi i ceo geni- talni sistem uredne morfologije, polozaja i di- menzija za uzrast Kompjuterizovana tomografija (CT) hipofize na- tivno: predeo turskog sedla normalne velitine, pra- vilnog oblika i poloZaja. CT pregled nadbubrega sa kontrastom datim in- travenski: Obe glandule suprarenales normalnog po- lozaja i debljine, ali su pojedinaéni kraci znatno duzi nego uobigajeno, Desni duzina, lateralni i me- dijalni do 3 cm, Sirine 3 mm, ‘Leva glandula 185 suprarenalis duzine kraka 3,2 cm Sirine mestimicno ido 4 mm. Dijagnoza: hiperplazija nadbubreznih Hlezda. Elektrokardiogram - nalaz uredan. Nalaz psihologa: Nema organskog oSteéenja mentalmh funkeija Dobijeni laboratorijski nalazi, klini¢ki aspekt de- teta i iskljudenje ekspanzivnog procesa kao etio- louie potvrduju dijgnozu KNH (uslovljene nedo- voljnom aktivnosti 21-hidroksilaze bez sindroma gubitka soli). Uvedena je supstituciona terapija gli- Kokortikoida (hidrokortizon jutro i uvege po 1/4 uz slobodan unos soli) uz savet za nabavku i mine- ralokortikoida u sluéaju teZih bolesti (Astonin, Flo- rinef tablete). Roditeljima dato detaljno usmeno ob- jasnjenje 0 zdravstvenom stanju deteta, daljoj terapj,rezimu Zivota i prognoz Prvi kontrolni rezultati radeni su nakon mesee dana, a zatim posle dva meseca od dijagnostike i potcika terapije pokazuju znatnu_regresiju bolesti sa ACTH 17 (refvr. ispod 46), 17-OHP 22 (ref-vr. do 2,2 ng/ml), ranija vrednost bila 162.01 ng/ml iu 24h urinu DHEA 0,7 wmol/dU (ranija vrednost 30 umol/dU); 17KS 23,9 pmol/dU (nepromenjeni), 17-OHKS 21,8 wmol/dU. Nalazi ukazuju na za no poboljanje, ali da je potrebna dodatna supsti- tucija od 1/4 thi hidrokortizona (5 mg). Diskusija Prilikom fiziékog pregleda devojéice, primeéeno je da je ona viga nego Sto hronoloski tj. za tri godine i devet meseci treba da bude. Telesna visina odgovara devojéici uzrasta 6 godina. Iz njenog matignog Iekarskog kartona uvideli_ smo da je ona tokom poslednje godine narasia 15 cm Sto se ne moze smatrati fizioloskim za rast u éetvrtoj godini Zivota. Otkrivena je klitoromegalija i pubigna dlaka~ vost 3/5 - stepenvana po Tanner (vobicajena m todologie u pedijatisho} prakst ea stepenovanie sekundamih poinih karakteristika). Klinicki je z2- Kijugeno da se radi o prevremenom pubertetu-he- teroseksualnom gonadotropin nezavisnom, Sto je laboratorijski i dokazano. Naime, vrednost 17-OHP u krvi (kao prekurzora dezoksikortizola) bila je vise od sto puta povisena, povisene su bile i vrednosti ACTH, testosterona, vrednosti_ DHEA i 17-KS u urinu, ‘sinaktenski test (gde nije bilo adekvatnog odgovora - skoka vrednosti kortizola, a doslo je do poveéanja preko dvesto pula 17-OHP), kostna sta- Tost pokazivala je avans u odnosu na hronolosko doba (3 god,), riaime bila je 6 godina i 8 meseci, normalan” krvni pritisak, na osnovu cega je zakljuceno da se radi o kongenitalnoj nadbubrez hiperplaziji sa nedostatkom enzima 21-hidrol (P450c21, CYP21), éiji nedostatak je uzrok w preko 90% sluéajeva KNH. Defekt. II-hidroksilaze je drugi po utestalosti ‘enzimski defekt, ali_njega Karakterige poviSenje krunog pritiska (Sto owde nije slutaj). Kasnije postavljena dijagnoza kod ove de- vojéice bila je zbog nepoznavanja karakteristika186 rasta i razvoja, a time i izgleda spoljnjih genitalija. Devojeiea nije imata sindfom gubika soit, jet tada bi verovatno dijagnoza bila postavljena ubrz0 nakon rodenja, Invaziyne procese iskljucili smo imagi- ne'tchnikama (CT), a gonadotropin zavisan pubertet LHLRH testom, Ugestalost klasi¢nog oblika KNH je 1:15000-1:20000 novorodenéadi [2]. Pojedine ze je imaju obavezan neonatalni skrining na kongen talnu nadbubrezau hiperplaziju_ (3-3 dana” po rodenju iz kapi krvi odreduje se 17-OHP). Kod nas sgne radi skrining na KNH. Preporugujemo da se u porodicama gde se ovo oboljenje javlja radi i prenatalni, a narotito i oba- vezno neonatalni skrining. Kada se w prenatalnom skriningu dijagnostikuje KNH tada je i obavezan niskodozazni Kortikosteroidni tretmani trudnica koje ée roditi Zensko dete (kod deéaka ne, nego nakon rodenja) [1.2.4] Zakljuéak Neophodno je obratiti paZnju pri prvom pregledu noyorodenéeta na pregled spoljnjih genitalija, a kas- Vashi J, i sar, Kongenitalna nadbubreina hiperplazija nije ina napredovanje u telesnoj masi i telesnoj didini 1'na Botetak Vrilizacije kod devojtica, of rnosno prevremeni pubertet kod degaka, U_daljem toku nakon postavljanja dijagnoze i pogetka terapije smatramo da je vaznije pratiti ‘odiSnji prirast u telesnoj visini koji treba da je pre~ pubertetski oko Sem i kostnu starost (zadovoljava~ juéi nalaz je da od pogetka terapije kongenitalne nadbubrezic hiperplazije hronoloski uzrast ade- kvatno, prati Kostna starost), nego laboratorijsko pracenje (koje ne treba zanemariti) odnosno odre- divanje 17-hidroksi progesterona u krvi, adrenokor- tikotropnog hormona, profil kortizola i odredivanje 17-ketosteroida, 17-hidroksi ketosteroida, dehidro- epiandrostendiona i pregnantriola u 24 h urinu, Potrebno je odredivanje genetskih markera u po- rodici kao i odredivanje genetskih i laboratorijskih markera u buduéim trudnogama devojéice sa kon- genitalnom nadbubreznom hiperplazijom, Literatura I. Stanhope R, Brook GC, Disorders of puberty, In: Brooc GC. Clinical pediatric endocrinology. 4* ed. Oxford: Blackwell Science; 2001.p.165-180. 2. DiGeorge MA, Levine SL. Disorders of the adrenal glan- ds, In; Behrman R, Kleigman R, Jenson H, editors. Nelson text- ‘book of pediatrics. 17" ed. Philadelphia: Saunders Company: 2004. p. 1898-909, 3, Viatki J. Prevremeni pubertet. Acta Med Pediatr 1998: (2-3):725-40. 4, Krone N, Riepe FG, Grotzinger J, Parseh CJ, Sippell WG. Functional characterization of two novel point mutations in the CYP21 gene causing simple virlizing forms of congenital adrenal hyperplasia due to 2I-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab.2005;90:445-454. 5, ViaSki J. Novi aspekti prevremenog puberteta. Med Pregl 2008;57(5-6):203-7. Summary A girl with congenital adrenal hyperplasia due to 21 hyydroxy- lase (CYP 21, p430e2I) deficiency is the reviewed case. The clinical features (vrilisation, clitoromegaly, rapid somatic ‘growth, accelerated skeletal maturation) and laboratory find- ings (high levels of plasma I7hydroxy-progesterone, corticotro= phin ~ ACTH, testosterone and dehydroepiandrostenedione ~ DHEA, low level of plasma cortisol, high level of urine 17-ke- tosteroids, synacthen and luteinising hormone releasing hor- mone - LHRH test) and the response to hydrocortisone therapy Key words: Adrenal Hyperplasia, Congenital: 17-alpha-Hydroxyprogesterone bby Skeleton: Hydrocortisone + therapeutic use; Case Report Rad je primljen 21. X11 2008. Prihvaéen za Stampa 17. 1V 2006. BIBLID.0025-8105:(2008):LX1:3-4:183-186, pointed at heterosexual gonadotrophin independent puberty due to irregular production of cortisol caused by 21 hydroxy lase deficiency that leads to elevated ACTH and 17-hydroxy progesterone secretion and makes congenital adrenal hyper- pplasia as entity. The six-month therapy resulted in the clinical ‘and laboratory findings improvement, such as the decreased ‘annual growth of body height and the stagnation in the devel- ‘opmient ofthe secondary sexual features Adrenocorticotropie Hormone: Age Determination