HƯỚNG DẪN THIẾT LẬP HỒ SƠ ACTD

PHẦN NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN – P2

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 24 / 07 /2022

HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018

2
 HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018
P1 Mô tả và thành phần

P2 Phát triển dược học

S1 Thông tin chung
P3 Sản xuất
S2 Sản xuất
P4 Kiểm tra tá dược
S3 Đặc tính
P5 Kiểm tra thành phẩm
S4 Kiểm tra dược chất
P6 Chất chuẩn hoặc chất đối chiếu
S5 Chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối
chiếu P7 Hệ thống bao bì đóng gói

S6 Hệ thống bao bì đóng gói P8 Độ ổn định

S7 Độ ổn định P9 Khả năng thay thế lẫn nhau của sản

phẩm
3
 HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018
P1 Mô tả và thành phần

P2 Phát triển dược học

S1 Thông tin chung
P3 Sản xuất
S2 Sản xuất
P4 Kiểm tra tá dược
S3 Đặc tính
P5 Kiểm tra thành phẩm
S4 Kiểm tra dược chất
P6 Chất chuẩn hoặc chất đối chiếu
S5 Chất chuẩn hoặc nguyên liệu đối
chiếu P7 Hệ thống bao bì đóng gói

S6 Hệ thống bao bì đóng gói P8 Độ ổn định

S7 Độ ổn định P9 Khả năng thay thế lẫn nhau của sản

phẩm
4
 HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018

Số Các thông số Nội dung của các thông số Yêu cầu

TT

NCE Biotech MaV MiV G

P2 Phát triển dược

học
2.1. Thông tin - Dữ liệu về các nghiên cứu phát triển được V V
về những tiến hành để xác định rằng dạng bào chế, công
nghiên cứu thức, quy trình sản xuất, hệ thống bao bì đóng
phát triển gói, các thuộc tính về vi sinh vật và hướng dẫn
sử dụng phù hợp với mục đích ghi trong hồ sơ
đăng ký

2.2 Thành Hoạt chất V V

phần của thành - Chứng minh tính tương hợp của hoạt chất
phẩm thuốc với tá dược được ghi ở mục P1.
- Trong trường hợp thuốc đa thành phần, cần
chứng minh tính tương hợp giữa các hoạt
chất với nhau
- Tài liệu khoa học V* V
Tá dược V V
- Chứng minh việc lựa chọn tá dược ghi ở
mục P1 là những tá dược có ảnh hưởng đến 5

tác dụng của thành phẩm thuốc

 HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018

Số Các thông số Nội dung của các thông số Yêu cầu

TT

NCE Biotech MaV MiV G

P2 Phát triển dược

học
2.3. Thành Phát triển công thức bào chế: Mô tả tóm tắt, V V V
phẩm ngắn gọn về sự phát triển của thành phẩm (có
tính đến đường dùng và cách sử dụng dự kiến
đối với NCE và Biotech).
Lượng đóng dư: Thuyết minh về bất kỳ lượng V V V
đóng dư trong công thức ghi ở mục P1.
Đặc tính lý hóa và sinh học: Các thông số có V V V
liên quan đến khả năng tác dụng của thành
phẩm thuốc như pH, độ hòa tan.

2.4. Phát triển Lựa chọn và tối ưu hóa quy trình sản xuất V V
quy trình sản
xuất
Sự khác nhau giữa những quy trình dùng để V V
sản xuất những lô thuốc lâm sàng thiết yếu với
quy trình mô tả mở mục P3.2. nếu có. 6
 HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018

Số Các thông số Nội dung của các thông số Yêu cầu

TT

NCE Biotech MaV MiV G

P2 Phát triển dược

học
2.5. Hệ thống Sự thích hợp của hệ thống bao bì đóng gói V V V
bao bì đóng dùng trong bảo quản, vận chuyển (đường biển)
gói và sử dụng thành phẩm.

2.6. Thuộc tính Nêu thuộc tính vi sinh vật của dạng bào chế V V V* V
vi sinh vật

2.7. Tính Tính tương hợp của thành phẩm thuốc với V V V*
tương hợp dung môi pha loãng hoặc dụng cụ để phân liều
Tài liệu khoa học V

7
HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018

Phân loại NCE, Biotech, MaV, MiV, G?

Thuốc đối chiếu? Nước tham chiếu?

Ví dụ:

Thay đổi khối lượng màng bao viên nén đối với
thuốc giải phóng không biến đổi đường uống?

Bổ sung dung môi pha loãng thuốc?

8
HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018

9
 HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018
Phân loại NCE, Biotech, MaV, MiV, G? => Phụ lục II

Thuốc đối chiếu? Cơ quan quản lý tham chiếu?

Cơ quan quản lý tham chiếu quy định trong Thông tư bao gồm: Cơ quan quản
lý Dược phẩm Châu Âu (EMA), Mỹ, Nhật Bản, Pháp, Đức,Thụy Điển, Anh,
Thụy Sỹ, Úc, Canada, Bỉ, Áo, Ai Len, Đan Mạch và Hà Lan.

Cơ quan quản lý dược chặt chẽ (SRA - Stringent Regulatory Authorities) là

các cơ quan quản lý dược được Tổ chức Y tế thế giới (WHO) phân loại thuộc
danh sách SRA, bao gồm:
a) Thành viên ICH trước 23 tháng 10 năm 2015, bao gồm: Mỹ (US-FDA), Ủy
ban Châu Âu (European Commission), Vương quốc Anh (MHRA), Nhật Bản
(PMDA);
b) Thành viên quan sát của ICH trước ngày 23 tháng 10 năm 2015 bao gồm:
Cơ quan quản lý Dược thuộc Hiệp hội thương mại tự do Châu Âu (EFTA-
European Free Trade Association), Thụy Sỹ (Swissmedic) và Canada (Health
Canada);
c) Thành viên có hiệp định liên kết, công nhận lẫn nhau với Thành viên ICH
trước ngày 23 tháng 10 năm 2015 bao gồm: Úc, Ai xơ len, Liechtenstein và10Na
Uy.
HƯỚNG DẪN ACTD – THÔNG TƯ 32/2018

Phân loại NCE, Biotech, MaV, MiV, G?

Thuốc đối chiếu? Nước tham chiếu?

Ví dụ:

Thay đổi khối lượng màng bao viên nén đối với
thuốc giải phóng không biến đổi đường uống?

Bổ sung dung môi pha loãng thuốc?

Nội dung phần P2 theo yêu cầu

11
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

NCE và Biotech:
Phần phát triển dược học thể hiện thông tin và dữ liệu về các nghiên cứu
phát triển được tiến hành để xác định rằng dạng bào chế, công thức, quy
trình sản xuất, hệ thống bao bì đóng gói, các thuộc tính về vi sinh vật
và hướng dẫn sử dụng là phù hợp với mục đích nêu trong hồ sơ đăng
ký. Các nghiên cứu được mô tả ở đây được phân biệt với những kiểm
nghiệm thường quy được tiến hành theo tiêu chuẩn.
Ngoài ra, phần này cũng xác định và miêu tả công thức bào chế và các
thuộc tính của quy trình (các thông số lâm sàng) có thể ảnh hưởng đến
khả năng tái lặp lô mẻ, khả năng tác dụng của sản phẩm và chất lượng
của thành phẩm thuốc. Các số liệu hỗ trợ và kết quả thu được từ những
nghiên cứu đặc biệt hoặc tài liệu đã xuất bản có thể nằm trong hoặc đi
kèm với phần phát triển dược học. Các số liệu hỗ trợ bổ sung có thể tham
khảo ở các phần thích hợp khác ngoài phần lâm sàng trong hồ sơ đăng ký.

=> Không áp dụng (G) / tài liệu khoa học

12
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

13
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

14
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

15
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

16
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

17
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

18
P2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển

19

P 2.1 vs S vs P1 vs P3 vs P5
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

Hoạt chất:

NCE và Biotech:

Phải bàn luận về tính tương hợp của các dược chất với tá
dược được liệt kê trong mục 2.1. Hơn nữa, các tính chất lý
hoá chủ yếu (như hàm lượng nước, độ hoà tan, phân bố kích
cỡ hạt, trạng thái rắn hoặc đa hình) của dược chất có thể ảnh
hưởng đến tác dụng của thành phẩm thuốc cũng phải được
thảo luận.

MaV, MiV, G:
Các số liệu đăng tải trong các tài liệu khoa học là đủ.

20
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
pH của môi trường – chất tan lưỡng cực

Sinh khả dụng

các dạng bào chế:
khả năng tan/hoà
tan + tính thấm!

21
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

Hoạt chất:

qCác đặc tính lý - hóa:

oChọn dạng muối/dẫn xuất.

opKa.
oÁp suất thẩm thấu.
oPhương pháp kiểm nghiệm (ngắn gọn: S 4).
oPhổ: UV-Vis, DSC, IR, nhiễu xạ tia X...
oHệ số phân bố D/N.
oĐộ tan; ảnh hưởng của pH, nhiệt độ, các chất thêm vào
dung dịch... đến độ tan.
oKích thước/khối lượng, CTCT, danh pháp..

22
 P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
ICH Q6A
a) Description: a
qualitative
statement about
the state (e.g.
solid, liquid) and
color of the new
drug substance.
b) Identification
c) Assay:
d) Impurities:
Organic and
inorganic
impurities and
residual solvents
23
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
ICH Q6A

24
 P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

Hoạt chất:

o Độ ổn định: hóa học (thủy phân, oxy hóa, đồng phân

hóa, phân hủy bởi ánh sáng ...), vật lý (mất nước kết
tinh, hydrat hóa, hút ẩm, chuyển dạng thù hình, bay
hơi...), sinh học (nhiễm khuẩn, thay đổi tác dụng/độc
tính...).

o Các đặc tính tiểu phân: kích thước, hình dạng, lực liên
kết, độ xốp, tỷ trọng, độ trơn chảy, khả năng chịu nén
(quan trọng với các dạng thuốc rắn).

25
 SỰ THỦY PHÂN
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

26
 OXY HÓA
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

27
 ÁNH SÁNG
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

carbonyl

nitroaromatic

N-oxide

aryl halides

alkenes

polyenes

sulfides 28
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
ICH Q6A

29
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
ICH Q6A

30
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
ICH Q6A

31
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

Hoạt chất:

ÞLiên quan đến nội dung nào khác trong hồ sơ

đăng ký? (P3, P8 hay …..?)

P2.2 vs S3, S4, P3, P5, P8

32
P2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc

Tá dược:

Cơ sở lựa chọn tá dược (loại, lượng, cách phối

hợp...)
Chức năng của tá dược (ảnh hưởng đến đặc tính
thành phẩm...).
Đặc tính tá dược.
Tương hợp/tương kỵ dược chất – tá dược (nếu chưa
có tài liệu khoa học?)

Þ Tài liệu tham khảo: EMC, Drugbank VN, Sổ

tay tá dược…
33
P2.3. Thành thành phẩm thuốc

P2.3.1. Phát triển công thức bào chế

Nguồn gốc công thức:

§Các công thức đã nghiên cứu (tại sao lại chọn/xây dựng các công thức
này: yêu cầu chất lượng ==> công thức...).

§Đánh giá các công thức (BC, đánh giá CL).

§Chọn công thức (thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa ==> QbD).

Mô tả tóm tắt ngắn gọn về sự phát triển thành phẩm thuốc, có tính đến
đường dùng và cách sử dụng dự kiến. Phải có bàn luận về sự khác nhau giữa
các công thức bào chế dùng trong lâm sàng và công thức bào chế (nghĩa là
thành phần) được miêu tả trong mục P 1 và P 2. Kết quả của các nghiên cứu
so sánh in-vitro (ví dụ thử độ hoà tan) và nghiên cứu so sánh in-vivo (ví dụ
thử tương đương sinh học) phải được bàn luận khi có thể.
34
P2.3. Thành thành phẩm thuốc

P2.3.2. Lượng đóng dư

Phải thuyết minh về lượng đóng dư trong công thức nêu ở mục P 1.
=> độc tính? Chất chuyển hóa? Chất phân hủy?

Đóng dư 1 – 2 %?

Đóng dư 5?

Chứng minh việc bù số lượng để bù cho hao hụt trong quá trình sản xuất cần
được cung cấp trong PD, bao gồm (các) công đoạn nào xảy ra hao hụt, lý do
hao hụt và dữ liệu phóng thích phân tích lô (kết quả định luợng).

35
P2.3. Thành thành phẩm thuốc

P2.3.3. Đặc tính lý hóa và sinh học

Các thông số có liên quan đến khả năng tác dụng của thành
phẩm thuốc như pH, hàm lượng Ion, độ hoà tan, độ
khuyếch tán, sự tái tạo, sự phân bố cỡ hạt, sự kết tập, tính
đa hình, tính lưu biến, hoạt tính sinh học, hoạt lực và hoạt
tính miễn dịch cần phải được nêu rõ.

36

=> P 2.4. CQAs và P5

P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

37
 P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

1. Xác định Đặc điểm chất lượng mong muốn của sản phẩm -
QTPP
2. Xác định các thuộc tính chất lượng thiết yếu của thuốc –
CQAs; cách tiến hành đánh giá các CQAs của sản phẩm
3. Đề nghị công thức cơ bản; Liên kết các CMAs (API, tá dược),
bao bì, với CQAs và tiến hành QRA
4. Dự kiến phương pháp và cách tiến hành bào chế
5. Thiết kế thí nghiệm (theo kinh nghiệm hoặc theo thiết kế
thông minh): Thay đổi loại, tỷ lệ của các tá dược trong
thành phần (thay đổi theo tỷ lệ theo %)

38
P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

6. Tiến hành thực nghiệm, chọn công thức tốt nhất.

7. Tiến hành thực nghiệm lặp lại theo công thức được chọn
(n=3?, cở nghiên cứu?)
8. Đối với viên bao phim, sau khi nghiên cứu thành công
công thức viên nhân , tiến hành nghiên cứu công thức của
màng bao phim, đánh giá CQAs của viên bao phim nói
chung và đặc biệt so sánh độ hòa tan, kết quả định lượng,
tạp chất ..so với viên nhân để đánh giá ảnh hưởng của
màng bao và quy trình bao phim
9. Tiến hành thực nghiệm lặp lại theo công thức viên bao
phim (n=3)
12 . Nghiên cứu sơ bộ độ ổn định
39
 P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

Các thuộc tính chất lượng trọng yếu (CQAs)

Thuộc tính chất lượng/

STT Tiêu chuẩn chấp nhận
(CQAs)
Kiểm soát trong quá trình
1 xxxxxxxxx
2 Độ cứng viên nhân 15 – 30 kp
3 Độ rã < 15 phút
Thành phẩm
Viên nén bao phim, màu trắng, hai mặt
1 Hình thức viên
viên lồi và lành lặn.
2 Độ đồng đều khối lượng viên ± 5% KLTB viên
3 xxxx
6 Định lượng hoạt chất

40
P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

Các thuộc tính chất lượng trọng yếu (CQAs)

41
P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

Các thuộc tính chất lượng trọng yếu (CQAs)

42
P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

Cơ sở vật chất.
Trang, thiết bị.
Các bước tiến hành.
Thông số kỹ thuật (lựa chọn, tối ưu hóa thông số...).

Scale – up (có sự thay đổi công thức, thiết bị, thông số kỹ

thuật, các bước tiến hành, chỉ tiêu và mức chất lượng...
khi nâng quy mô?).
Kiểm soát quy trình.
Đánh giá chất lượng.
ÞLiên quan đến nội dung nào khác trong hồ sơ đăng
ký? (P1, P3, P5, P8)

43
 P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất
Giai đoạn nghiên cứu/ SX
Xây dựng công thức
(cỡ lô cơ bản = 3000 - 5000
đơn vị hay 3 - 5 lít)
Xây dựng quy trình
(10 cỡ lô cơ bản)
Triển khai sản xuất
(100 cỡ lô cơ bản)
Các nội dung thực hiện
Nghiên cứu tiền công thức
Thiết kế công thức
Tối ưu hóa công thức
Thiết kế quy trình
Nhận dạng thông số quy trình
Xác định phạm vi vận hành
Tối ưu hóa điều kiện sản xuất
Kiểm chứng quy trình
Nâng cấp cỡ lô
Thẩm định QTSX công nghiệp
(trên 3 lô) 44
P2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất

Phương án A/ Nâng 01 lô pilot trước:

- Ở mỗi công đoạn thiết yếu, thực nghiệm (thường n=3) để
xác định một số CPP thiết yếu và CQAs
- Lặp lại 2 lô pilot để chứng minh QTSX lô pilot có tính lặp
lại
Phương án B/ Nậng 01 lô pilot trước
- Xác định các CPPs, CQAs (theo kinh nghiệm, không có
thăm dò)
- Lặp lại 2 lô pilot để chứng minh QTSX lô pilot có tính lặp
lại
Phương án C/ Như cách A + nâng 1-2 lô tiền thương mại
45
(Pivotal)
P2.5. Hệ bao bì đóng gói

Nếu cần, phải bàn luận về sự thích hợp hệ bao bì đóng gói
dùng trong bảo quản, vận chuyển (đường biển) và sử dụng
thành phẩm. Việc bàn luận này nên lưu ý đến những vấn đề
như sự lựa chọn các vật liệu, việc bảo vệ khỏi ảnh hưởng
của ẩm và ánh sáng, tính tương hợp của vật liệu chế tạo với
dạng bào chế, kể cả việc hấp thụ đối với bao bì, tính an toàn
không bị rò rỉ của vật liệu đóng gói và việc phát huy tác
dụng ví dụ như khả năng tái lặp trong phân phối liều lượng
từ dụng cụ phân liều nếu như đó là một phần của thành
phẩm thuốc.

Các tính chất của hệ thống bao bì phải được xác định qua
các đặc tính của FPP và các điều kiện hiện tại trong thị
trường dự định (ví dụ: vùng khí hậu IVb).
46
P2.5. Hệ bao bì đóng gói

Thiết bị đi kèm:
Trong trường hợp dạng phân liều được phát triển cùng với
các thiết bị cụ thể.
Ø Trường hợp thiết bị thiết yếu đối với việc phân phối
thuốc và được tích hợp đầy đủ vào công thức sản phẩm,
kết hợp công thức thuốc - thiết bị này cần được xem xét
như là sản phẩm cấp I cho mục đích trình hồ sơ theo quy
chế.
Ví dụ: Thiết bị cho thuốc hít định liều, bột hít khô, xịt mũi và
dạng truyền tĩnh mạch đã pha sẵn.

Độ ổn định thuốc với bao bì đóng gói.

47
P2.5. Hệ bao bì đóng gói

48
P2.5. Hệ bao bì đóng gói

49
P2.5. Hệ bao bì đóng gói

50
P2.6. Thuộc tính vi sinh vật

Khi phù hợp, cần bàn luận về các thuộc tính vi sinh vật của
dạng bào chế, kể cả tính lập luận cho việc không tiến hành
thử giới hạn vi khuẩn đối với thành phẩm không vô trùng và
việc lựa chọn cũng như hiệu quả của hệ thống chất bảo quản
trong các sản phẩm có chứa chất bảo quản chống vi khuẩn.
Đối với sản phẩm vô trùng, cần bàn luận về tính toàn vẹn của
hệ bao bì đóng gói nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn.

Theo WHO guidelines on Stability testing of APIs and FPPs:

Cần thử nghiệm trên 01 lô FPP về tính hiệu quả của chất bảo
quản (ngoài hàm lượng chất bảo quản) trong suốt vòng đời
được đề nghị của thuốc

G: Không áp dụng?
Nồng độ chất bảo quản kháng khuẩn? 51
P2.6. Thuộc tính vi sinh vật

52
P2.7. Tính tương hợp

Cần phải bàn luận về tính tương hợp của thành phẩm thuốc
với dung môi pha loãng hoặc dụng cụ để phân liều, ví dụ như
để kết tủa dược chất trong dung dịch, sự hấp thu của ống dẫn
tiêm truyền và độ ổn định, mục đích là để cung cấp các thông
tin phù hợp và hỗ trợ cho việc ghi nhãn.

MaV, MiV, G:
Có thể chấp nhận các dữ liệu đăng tải trong các tài liệu khoa
học

Tương hợp vs độ ổn định

53
P2.7. Tính tương hợp

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng.

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng cần được thực hiện
tối thiểu với một lô đầu tiên của thành phẩm thuốc nếu
thích hợp. Những điều kiện chuẩn trong thử nghiệm độ ổn
định đối với ánh sáng được mô tả trong ICH Q1B.

Normally, only one batch of product is tested during the

development phase, and then the photostability
characteristics should be confirmed on a single batch
selected as described in the Parent Guideline if the product
is clearly photostable or photolabile. If the results of the
confirmatory study are equivocal, testing of up to two
additional batches should be conducted.
54
P2.7. Tính tương hợp

55
 P2.7. Tính tương hợp – Độ ổn định
Lựa chọn lô thử

Dữ liệu thử độ ổn định trên các lô thuốc có cùng một công thức bào chế và cùng
dạng bào chế trong hệ thống bao bì đóng gói như dự kiến lưu hành trên thị
trường.

Đối với NCE, phải cung cấp các dữ liệu độ ổn định của ít nhất ba lô đầu tiên.

Đối với thuốc Generics và các thay đổi, có thể áp dụng những lựa chọn sau:

Đối với các dạng bào chế qui ước (ví dụ: dạng thuốc rắn giải phóng ngay,
dung dịch) và khi các dược chất là các chất bền vững, thì có thể chấp nhận số
liệu độ ổn định thu được từ nghiên cứu thực hiện tối thiểu trên hai lô ở quy
mô thử nghiệm (pilot).

Đối với các dạng bào chế đặc biệt (ví dụ các dạng thuốc giải phóng kéo dài)
hoặc đối với các dược chất không bền vững, thì dữ liệu về độ ổn định phải
được thu thập trên ba lô đầu tiên. Hai trong số ba lô đó ít nhất cũng phải ở
quy mô thử nghiệm, lô thứ ba có thể ở quy mô nhỏ hơn, nếu có giải trình.56
 P2.7. Tính tương hợp – Độ ổn định
Các chỉ tiêu chất lượng cần đánh giá

Nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm việc đánh giá các đặc tính của thành phẩm
thuốc dễ biến đổi trong quá trình bảo quản và có thể ảnh hưởng đến chất lượng,
độ an toàn và/hoặc hiệu quả. Các phép thử, nếu phù hợp, phải bao gồm các đặc
tính vật lý, hoá học, sinh học, vi sinh học, hàm lượng chất bảo quản (ví dụ chất
chống oxy hoá, chất kháng vi sinh vật) và các phép thử chức năng (ví dụ với hệ
cung cấp thuốc). Quy trình phân tích phải được thẩm định đầy đủ và biểu thị được
độ ổn định theo hướng dẫn của ASEAN về thẩm định phương pháp phân tích.

Nhìn chung, đối với tất cả các dạng bào chế, cần phải đánh giá: tính chất, hàm
lượng và các sản phẩm phân huỷ. Với các thuốc Generic, mức chất lượng đối với
sản phẩm phân huỷ tối thiểu phải đáp ứng yêu cầu của dược điển. Danh sách các
chỉ tiêu chất lượng cần đánh giá dưới đây cho mỗi dạng bào chế được xem như là
gợi ý về các loại phép thử nên thực hiện trong nghiên cứu độ ổn định. Danh mục
các phép thử đối với mỗi dạng bào chế không hẳn là đã đầy đủ và cũng không có
nghĩa là mọi phép thử đã liệt kê đều phải đưa vào quy trình theo dõi độ ổn định
đối với mỗi thành phẩm thuốc cụ thể (ví dụ: phép thử về mùi chỉ nên tiến hành
khi cần thiết và phải xem xét đến tính an toàn cho người phân tích). 57
 P2.7. Tính tương hợp – Độ ổn định
Viên nén
Viên nén cần được đánh giá về hình thức viên, mùi, màu sắc, định
lượng, các sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan (hoặc độ rã, nếu có bàn
luận), hàm lượng nước và độ cứng/độ bở.

Viên nang
Nang gelatin cứng cần được đánh giá về hình thức (kể cả sự rạn nứt),
màu sắc, mùi của thành phần chứa trong nang, định lượng, các sản
phẩm phân huỷ, độ hoà tan, hàm lượng nước và giới hạn vi sinh vật.
Phép thử đối với nang mềm gelatin cần bao gồm các đánh giá về hình
thức nang, màu sắc, mùi của thành phần chứa trong nang, định lượng,
các sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan, giới hạn vi sinh vật, pH, độ rò rỉ,
và sự hình thành màng. Thêm vào đó, cần kiểm tra sự kết tủa hay vẩn
đục của thuốc đóng trong nang.

Nhũ tương
Nhũ tương cần được đánh giá về hình thức (kể cả sự tách pha), màu
sắc, mùi, định lượng, các sản phẩm phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn vi
sinh vật, hàm lượng chất bảo quản, kích thước trung bình và sự phân58bố
của giọt nhũ tương.
 P2.7. Tính tương hợp – Độ ổn định
Dung dịch và hỗn dịch uống
Dung dịch và hỗn dịch uống cần được đánh giá về hình thức (kể cả sự hình
thành kết tủa, độ trong của dung dịch), màu sắc, mùi, định lượng, các sản phẩm
phân huỷ, pH, độ nhớt, giới hạn vi sinh vật và hàm lượng chất bảo quản.

Thêm vào đó, đối với hỗn dịch, cần đánh giá khả năng tái phân tán, các tính
chất lưu biến, kích thước trung bình và sự phân bố của các tiểu phân. Sau khi
bảo quản, mẫu của các hỗn dịch cần được chuẩn bị cho việc định lượng theo
chỉ dẫn ghi trên nhãn (chẳng hạn như lắc kỹ trước khi tiến hành định lượng).

Bột pha thành dịch lỏng khi uống

Bột pha thành dịch lỏng khi uống cần được đánh giá về hình thức, màu sắc,
mùi, định lượng, các sản phẩm phân huỷ, độ ẩm, và thời gian pha thành dịch
lỏng.

Các sản phẩm đã pha thành dịch lỏng (dung dịch và hỗn dịch) cần được đánh
giá các chỉ tiêu chất lượng như đã nêu ở mục Dung dịch và hỗn dịch uống sau
khi pha lại như đã ghi trên nhãn trong thời gian sử dụng tối đa đã được ấn định.
59
 P2.7. Tính tương hợp – Độ ổn định
Các thành phẩm thuốc dùng tại chỗ, tai và thuốc nhãn khoa

Nhóm này bao gồm các thuốc mỡ, kem, lotion, bột nhão, gel, dung dịch và
thuốc phun mù không phân liều dùng trên da. Các thành phẩm thuốc dùng tại
chỗ cần được đánh giá về hình thức, độ trong, màu sắc, độ đồng nhất, mùi, pH,
khả năng phân tán lại (đối với lotion), độ đặc, độ nhớt, phân bố kích thước tiểu
phân (đối với hỗn dịch, khi có thể), định lượng, các sản phẩm phân huỷ, nồng
độ chất bảo quản và chất chống oxy hoá (nếu có), giới hạn vi sinh vật/độ vô
khuẩn và giảm khối lượng (khi thích hợp).

Việc đánh giá đối với các thành phẩm thuốc nhãn khoa hoặc thuốc dùng tại tai
(như kem, thuốc mỡ, dung dịch và hỗn dịch) cần tiến hành thêm các chỉ tiêu
sau: độ vô khuẩn, tiểu phân lạ và các chất thôi từ đồ bao gói.

Thuốc đặt

Thuốc đặt cần được đánh giá về hình thức, màu sắc, định lượng, các sản phẩm
phân huỷ, kích thước tiểu phân, khoảng nhiệt độ biến dạng, độ hoà tan (ở 37oC)
và giới hạn vi sinh vật. 60
 P2.7. Tính tương hợp – Độ ổn định

Thuốc tiêm thể tích nhỏ (Small Volume Parenterals, SVPs)

Mẫu thuốc cần được lưu trữ ở các vị trí khác nhau như thẳng, lộn ngược, nằm
ngang.

Thành phẩm thuốc tiêm cần được đánh giá về hình thức, độ trong, màu sắc,
định lượng, hàm lượng chất bảo quản (nếu có), các sản phẩm phân huỷ, tiểu
phân lạ, pH, độ vô khuẩn và chất gây sốt/nội độc tố.

Thành phẩm bột pha tiêm cần được đánh giá về hình thức, màu sắc, thời gian
pha lại, và hàm lượng nước. Độ ổn định của các thành phẩm thuốc sau khi pha
theo như hướng dẫn trên nhãn cũng cần được đánh giá. Những chỉ tiêu chất
lượng đặc trưng cần được kiểm tra vào những thời điểm thích hợp trong thời
hạn sử dụng tối đa đã được ấn định của thành phẩm đã pha lại, được bảo quản
đúng điều kiện đã ghi trên nhãn, nên bao gồm: hình thức, độ trong, mùi, màu
sắc, pH, định lượng (hoạt lực), chất bảo quản (nếu có), các sản phẩm phân
huỷ/khối kết tủa, độ vô khuẩn, chất gây sốt/nội độc tố và tiểu phân lạ.
61
 P2.7. Tính tương hợp – Độ ổn định

Thuốc tiêm thể tích nhỏ (Small Volume Parenterals, SVPs)

Ngoài các chỉ tiêu chất lượng như đã nêu ở mục thuốc tiêm và thuốc bột để pha
tiêm, khi nghiên cứu độ ổn định đối với hỗn dịch thuốc tiêm và thuốc để pha
hỗn dịch tiêm cần theo dõi thêm: phân bố kích thước tiểu phân, khả năng phân
tán lại và tính chất lưu biến.

Khi nghiên cứu độ ổn định của các thành phẩm nhũ tương thuốc tiêm, ngoài
các chỉ tiêu chất lượng như đã nêu đối với thuốc tiêm, cần tiến hành theo dõi
thêm: sự tách pha, độ nhớt, kích thước giọt trung bình và sự phân bố của pha
phân tán.

Thuốc tiêm thể tích lớn (Large Volume Parenterals, LVPs)

Thuốc tiêm thể tích lớn cần được đánh giá về hình thức, màu sắc, định lượng,
hàm lượng chất bảo quản (nếu có), các sản phẩm phân huỷ, kích thước tiểu
phân, pH, độ vô khuẩn, chất gây sốt/nội độc tố, độ trong và thể tích.
62
P2. Một số lỗi mắc phải

Không thống nhất với các phần nội dung khác => Thường
gặp nhất

Bỏ qua nội dung (không áp dụng)

Lượng đóng dư

Kiểm soát giai đoạn trọng yếu, IPC

Tiêu chuẩn hoạt chất, tá dược và vai trò tá dược trong công
thức bào chế vs quy trình pha chế.

63