Vấn đề số 13.

Các allene
Các allene (1) là một trong những nhóm chất lớn và mạnh trong tổng hợp hữu cơ vì
chúng có thể trải qua vô số chuyển hóa quan trọng như các phản ứng cộng electrophile,
cộng nucleophile, cộng gốc (radical), phản ứng giữa cơ kim và hệ π carbon-carbon
(carbometalation), và nucleometal hóa (nucleometalation). Hơn nữa, các đơn vị allene cũng
xuất hiện trong nhiều hợp chất thiên nhiên và các loại dược phẩm khác nhau.

Khi thay thế các vị trí tương ứng trên các carbon ở rìa của các allene bởi các thành
phần khác nhau, thì lúc này ta sẽ thu được những hợp chất có tính không trùng vật ảnh
(chiral) với trục chính nằm vuông góc với các liên kết C=C. Tính bất đối của các allene có
thể được biểu diễn thông qua các kí hiệu như (Ra) và (Sa) nhằm chỉ hướng quay như mô tả
bên dưới. Khi có nhiều nhóm thế khác nhau trên các vị trí thế của allene, ta có thể xác định
được độ hơn cấp của nhóm thế thông qua quy tắc Cahn-Ingold-Prelog (a > b, c > d).

13-1 phản ứng giữa các tác nhân có tính electrophile như propargyl với một hợp chất cơ
kim là một trong những phương pháp cổ điển để điều chế các allene. Electrophile propargyl
được tạo ra từ các propargyl alcohol, cái mà có thể điều chế nhanh chóng từ các alkyne
đầu mạch (alkyne có nối ba ở đầu mạch) với các aldehyde hoặc ketone. Các allene thủ
tính cũng có thể được điều chế từ các propargyl alcohol thủ tính. Ví dụ như sự alkynyl hóa
bất đối giữa isovaleraldehyde 3 cùng với alkyne đầu mạch 4 dưới xúc tác (−)-N-
methylephedrine/Zn(OTf)2 tạo ra một đồng phân quang duy nhất của propargyl alcohol 5.
Alcohol này sau đó được mesyl hóa (mesylation) và sau đó được chuyển hóa để tạo thành
(+)-2 mà không xảy ra hao hụt do sự hình thành của các sản phẩm đối quang khác.
13-1-1 Hãy gán cấu hình tuyệt đối cho (+)-2 dựa trên hệ thống danh pháp Ra/Sa.

13-1-2 Chọn mệnh đề đúng: Tác nhân Grignard (MeMgBr) được dùng ở bước cuối.
(a) MeMgBr là một nucleophile.
(b) MeMgBr là một base.
(c) MeMgBr là một electrophile.
(d) MeMgBr bền trong EtOH.

13-2 Sự allene hóa của alkyne đầu mạch (ATA) với các aldehyde hoặc ketone dưới sự có
mặt của amine bậc hai là một hướng tiếp cận trực tiếp đối với sự hình thành các allene.
Các muối như CdI2, ZnI2, Cu(I) và Cu(II) là các xúc tác hiệu quả cho quá trình chuyển hóa
này. Phản ứng diễn ra thông qua trung gian propargylamine được tạo ra thông qua quá
trình tấn công nucleophilie của cơ alkynyl lên ion iminium (trong điều kiện in situ) vốn được
hình thành từ một aldehyde và amine. Imine được thạo thành trong quá trình phản ứng như
là một sản phẩm phụ.

Nếu một amine quang hoạt được sử dụng cho phản ứng ATA, sự hình thành allene quang
hoạt là điều có thể xảy ra. Phản ứng lúc này được biết đến như là sự allene hóa các alkyne
đầu mạch mà ở đó có sự chọn lọc để tạo thành các sản phẩm đối quang (EATA). Trong
phản ứng EATE dưới đây, hợp chất (S)-diphenyl-prinol ((S)-7) cho ra sản phẩm có tính
quang hoạt là allenoate (Ra)-8, trong khi đó (R)-7 lại cho ra sản phẩm (Sa)-8.
Biểu diễn cấu trúc của (Ra)-8 và (Sa)-8.

13-3 Sự đóng vòng electrophile (Electrophilic cyclization) của 2,3-allenoic acids và các ester
của nó là một phương pháp tiêu biểu để điều chế các butenolide được thế ở vị trí  (-
substituted butenolide). Thông qua sơ đồ được biểu diễn bên dưới, hỗn hợp racemic của
2,3-allenoate 9 phản ứng với I2 trong MeCN/H2O cho ra 10. Xử lí 10 với LiHMDS và TIPSCl
dẫn đến sự hình thành trung gian 11, cái mà sau đó nhanh chóng được alkyl hóa thông qua
các hợp chất của bạc (silver-mediated alkylation) với 2-bromomethylbut-1-ene để tạo ra 12.
Sau đó là hydrobor hóa (hydroboration) 12 và workup bằng các chất oxid hóa để thu được
13 cùng với hỗn hợp hai đồng phân dia (diastereoisomer) không thể phân lập. Tuy nhiên,
khi oxid hóa 13 để tạo ra 14 bằng cách sử dụng pyridinium chlorochromate (PCC), thì sản
phẩm cho ra là hai đồng phân dia 14a và 14b cái mà có thể phân lập thành công thông qua
việc dùng sắc kí cột silica gel. Khi xử lí 14b với một lượng vừa đủ cho việc xúc tác bằng
một base như DBU, 14a sẽ được tạo ra thông qua hiện tượng epimer hóa (epimerization)
từ 14b với yield khoảng 45% sau vài vòng thực hiện. Sau đó, 14a được cho phản ứng với
Ph3PCH3I và LiHMDS để tạo thành 15, một chất quan trọng để tiếp tục điều chế (±)-
gracilioether F.
 Gợi ý: khi xử lí muối phosphonium với một base phù hợp (v.d., LiHMDS, RLi, NaH) dẫ đến
việc hình thành phosphorane (phosphorous ylide), chất này phản ứng với các hợp chất
carbonyl để tạo thành hợp chất mới có liên kết đôi carbon-carbon. Các phản ứng loại này
được gọi là Phản ứng Wittig, một trong những phương pháp quan trọng và hiệu quả để điều
chế các alkene.

13-3-1 Biểu diễn công thức cấu tạo của các chất 10 và 12.
13-3-2 Biểu diễn cấu trúc của trung gian trong phản ứng giữa 9 và I2 để cho ra 10.
13-3-3 Trình bày tất cả các đồng phân quang học của 13 và xác định cấu hình cụ thể của
chúng.
13-3-4 Biểu diễn công thức cấu tạo 14a và 14b rồi xác định cấu hình cụ thể của các đồng
phân dia đó.
13-3-5 Mô tả cấu trúc của trung gian chính trong chuyển hóa từ 14b sang 14a.
13-3-6 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) là một base hữu cơ mạnh với pKa (thông
qua acid liên hợp) là 12.5. Biểu diễn cấu trúc phân tử của acid liên hợp của DBU.
13-4 Xúc tác-CuBr2 cho phản ứng EATA của (S)-17 với methyl 4-oxobutanoate 18 và (R)-7
với allene phù hợp (Sa,S)-19, cái mà có thể chuyển hóa thành hợp chất thiên nhiên (−)-
xestospongiene E (16) thông qua hai bước.

Hợp chất (S)-17 được tạo ra từ aldehyde 21 thông qua sơ đồ bên dưới.
 Gợi ý: Ph3P và CBr4 được dùng trong việc chuyển hóa 25 thành 17 có thể hình thành
phosphorous ylide, cái mà có thể trải qua các phản ứng tương tự phản ứng Wittig-type với
aldehyde để hình thành 1,1-dibromoolefin. Nếu dibromoolefin được sinh ra được cho phản
ứng với 2 đương lượng n-butyllithium tại -78 °C (lithium-halogen exchange and elimination
– phản ứng trao đổi và tách loại Li-Hal), kế đó là bước thủy phân, alkyne đầu mạch lúc này
là sản phẩm có thể được tạo thành. Phương pháp hai nước này được dùng để điều chế
alkyne này được biết đến với cái tên là Phản ứng Corey-Fuchs.

13-4-1 Biểu diễn công thức cấu tạo của các allene quang hoạt (Sa,S)-19 và (Sa,S)-20 quua
đó hãy xác định cấu hình tuyệt đối tại các vị trí cần xác định.
13-4-2 Dựa vào các điều kiện sẵn có dưới đây, hãy chọn một quy trình thích hợp để điều
chế chất A.
(a) i) ethynylmagnesium bromide, THF; ii) NH4Cl(aq.)
(b) i) ethyne, Na2CO3, H2O; ii) NH4Cl(aq.)
(c) i) ethyne, NaH, THF; ii) NH4Cl(aq.)
(d) i) CBr4, PPh3; ii) BuLi; iii) NH4Cl(aq.)
13-4-3 Dựa vào các điều kiện sẵn có dưới đây, hãy chọn một quy trình thích hợp để điều
chế chất B.
(a) i) MeI; ii) 3 M HCl
(b) i) MeONa, MeOH; ii) MeI; iii) 3 M HCl
(c) i) NaH, THF; ii) MeI; iii) 3 M HCl
(d) i) 3 M HCl; ii) NaH, THF; iii) MeI
13-4-4 Chọn mệnh đề đúng khi nói về phản ứng chuyển hóa 21 thành ()-22.
(a) phản ứng E2
(b) phản ứng SN1
(c) phản ứng SN2
(d) phản ứng cộng nucleophile
13-4-5 Biểu diễn công thức cấu tạo của (S)-25 và xác định cấu hình tuyệt đối của hợp chất
này.