醫學教育
降血脂藥物的新希望 ----
PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin
type 9) Inhibitor
（高雄榮民總醫院心臟內科）林肅強 醫師
就我們所知，高血脂會增加心血管疾病
以及腦血管疾病發生的風險，亦和糖尿病、高
血壓、腎臟病等等疾病息息相關。高血脂的治
療，除了生活習慣的改變，如低脂飲食、運動，
減重、戒菸、戒酒也有助於控制高血脂，如果
血脂肪仍高或是高風險病患 ( 包含心血管和腦
血管疾病或是糖尿病 )，就會使用降血脂藥
物，目前常見的降血脂藥物，主要有以下五大
類：
1. Statins 類 藥 物 (HMG-CoA reductase
inhibitors)：為目前最強的降膽固醇藥
物，其作用機轉為抑制肝細胞中合成
膽 固 醇 速 率 決 定 步 驟 的 酵 素 (HMG-
CoA reductase inhibitors)， 進 而 減
少 血 中 的 膽 固 醇。 可 降 低 LDL 約
20~60%。 常 見 的 副 作 用 為 肝 指 數 上
升、頭痛、噁心、疲倦、肌肉酸痛。
2. 膽酸結合樹脂 (Bile acid resin)：降低膽
酸在腸胃道中的吸收，進而增加肝臟
代償性地利用膽固醇來製造膽酸，減
少血中膽固醇的含量。可降低 LDL 約
15~30%。 常 見 的 副 作 用 為 腸 胃 不 適
( 便祕、腹瀉、脹氣 ) 及噁心。
3. 菸鹼酸 (Nicotinic acid)：為維生素 B，
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可降低 LDL 並升高 HDL，常見的副作
用為腸胃不適、高尿酸、紅疹、肝指
數升高。
4. Fibrate： 主 要 用 於 降 三 酸 甘 油 脂，
約 20~50%， 同 時 亦 可 降 LDL 約
10~25%。常見的副作用為肌肉痠痛、
腸胃不適、噁心、嘔吐、肝指數升高、
臉及身體潮紅。
5. Ezetimibe：干擾膽固醇的吸收，可降
LDL 約 20%。常見的副作用為腸胃不
適、頭暈等。
上述的幾種藥物，在臨床上，使用最廣
泛的藥物為 Statin，已使用超過 25 年，不僅
效果好，且在長期使用 Statin 下，而且可以減
緩粥狀動脈硬化的進展和減少發炎反應，這已
可以用血管攝影獲得證實，然而因為有腸胃不
適、肝指數升高或是肌肉痠痛等副作用，造成
部分病患因耐受不良而停藥，同時 Statin 和許
多藥物都會有交互反應，影響藥物的濃度。有
鑑於此，醫學界也不斷努力尋找出更有效且安
全的藥物，曾經發現 CEPT inhibitor，可升高
HDL-C 和 降 低 LDL-C 的 作 用， 但 截 至 2012
年，臨床上許多研究都顯示此藥物的使用，會
增加死亡率或是對於增加 HDL 無顯著效果，

臨床試驗就此終止。經過很長的一段時間研
究，發現在脂肪代謝途徑中，有種叫做 PCSK9
的酵素，抑制此一酵素，可降低 LDL-C。
二、PCSK9 介紹：
1. PCSK9( 圖一 ) 早在 2003 就被發現了，為一
種絲氨酸蛋白酶 (serine protease)，主要存在
肝臟、腸道及腎臟中，包含 692 胺基酸 ( 約
75 KDa)， 分 成 Signal sequence (amino acid
1~30)、Prodomain (amino acid 31~152)、
Catalytic domain (amino acid 153~425) 以 及
C-terminal domain (amino acid 426~692) 四個
片段，裂解 prodomain，可使 PCSK9 成熟與
分泌。
2. 在體顯性遺傳的高膽固醇血症的病人，可找
到 PCSK9 gene 的 異 常 (gain-of-function)，
導致 PCSK9 產生變多；而在動物的試驗，
可以發現到若是因為 PCSK9 基因功能喪失
圖一、 PCSK9 結 構。(Piper DE, et al. Structure.
2007;15:545-552 )
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(loss-of-function)，減少 PCSK9 的濃度，會
使得血中 LDL-C 濃度下降。有研究也發現
PCSK9 gene 突變 (loss-of-function)，會比正
常 人 的 LDL-C 低 28%( 約 減 少 40 mg/dl)，
且 經 過 15 年 的 追 蹤， 發 現 PCSK9 gene 突
變 (loss-of-function) 可 減 少 約 88% 心 血 管
疾 病； 完 全 的 PCSK9 基 因 異 常， 人 體 內
的 LDL-C 濃 度， 甚 至 可 以 低 到 14~16 mg/
dl，卻沒有發現任何臨床上的副作用，這
些結果都顯示 PCSK9 的抑制，可以大大降
低 LDL-C，促使人們開始去研究如何抑制
PCSK9，做為降 LDL-C 的藥物。
3. PCSK9 的 轉 錄 (transcription)， 由 SREBP-2
( 亦 控 制 LDL receptor) 所 控 制。Statin 以
及其他降膽固醇藥物，藉由降低肝細胞內
膽固醇的濃度，進而增強 SREBP-2 的訊號
表 現， 導 致 LDL receptor 的 表 現 增 加， 可
使 LDL-C 被攝入肝細胞內，而被 lysosome
分 解，LDL receptor 則 再 次 回 到 肝 細 胞 表
面 ( 如 圖 二 所 示 )。 在 增 強 SREBP-2 的 訊
號 表 現 時， 也 會 使 PCSK9 製 造 增 加， 當
圖二、 LDL receptor function and life cycle。(Future
Cardiol. (2014) 10(2), 183–199)
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PCSK9 和 LDL particle+LDL receptor 結 合 因 此， 若 可 抑 制 PCSK9， 就 可 使 LDL

時， 會 抑 制 LDL receptor 再 回 收 利 用， 所 receptor 增 加， 進 而 降 低 血 中 LDL-C 濃
以 LDLparticle 和 LDL receptor 都 會 一 起 在 度。此一機轉在許多種動物試驗上，已可
lysosome 中被分解 ( 如圖三所示 )。 被證實，當 PCSK9 被大量抑制時，可降低
LDL-C 約 80%，這種效果是相當驚人。
4. 根據理論，有下列三種方式，可以用來降低
PCSK9：
(1) 抑制 PCSK9 的合成。
(2) 結合 free from 的 PCSK9，使其失去作用。
(3) 加強血液中清除 PCSK9 的速率。
前兩種方式，為目前研究的重點，如表一所
示：
圖三、 The role of PCSK9 in the regulation of LDL 而目前較為熱門的兩種單株抗體為
receptor expression(Future Cardiol. (2014)
10(2), 183–199) Alirocumab 和 AMG 145， 皆 已 進 入 Phase
III 的臨床試驗中。

表一、各種 anti-PCSK9。(Future Cardiol. (2014) 10(2), 183–199)

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三、PCSK9 的臨床效果：
1. 在 2012 年， 一 篇 發 表 在 Lancet 的 文 章
(Phase II, RCT)， 可 發 現 在 家 族 性 高 膽 固
醇 的 病 人， 使 用 statin+/-Ezetimibe 來 做 治
療，在這類病人身上，再加上 Alirocumab
(REGN727/SAR236553) 皮 下 注 射 藥 物， 分
成每兩周或是每四周注射不同劑量 (150mg,
200mg 及 400mg)， 經 過 12 個 禮 拜 的 藥 物
治 療 後， 再 追 蹤 8 個 禮 拜， 評 估 病 人 血
中 LDL-C 的 變 化， 結 果 發 現 150mg, Q2W
這 組 病 人， 其 效 果 最 好， 且 LDL-C 可
再 降 低 67.9%(P<0.0001)。 此 篇 文 章 顯 示
Alirocumab，不僅使用上安全，而且具有療
效。
2. 另一篇類似的研究，發表在 2012 年 JACC
的 文 章， 用 來 評 估 Alirocumab (REGN727
圖五、 各 組 LDL-C 改 變 的 百 分 比。(Journal of the
3. 若單獨使用 PCSK9 inhibitor 做為治療高膽
圖四、 A 為 LDL-C 改 變 的 百 分 比，B 為 ApoB 改
變的百分比。(Lancet 2012:380:29-36)
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SAR236553) 的 安 全 性 與 療 效， 同 樣 是 使
用在有家族性高膽固醇的病人，已使用了
Statin (Atrovastatin) 的 治 療， 額 外 再 加 入
Alirocumab， 看 看 是 否 可 以 再 降 低 LDC-C
的濃度。結果也顯示 150mg Q2W 這組效果
最好，LDL-C 可再降低 72%(P<0.0001)。
American College of Cardiology Vol. 59, No.
25, 2012)
固 醇 血 症 的 效 果， 可 從 2012 年 Lancet 發
表的文章，這是使用另外一種 anti-PCSK9
單 株 抗 體 (AMG 145)， 且 為 randomised,
double-blind, placebo-controlled,Phase II 的
試驗。將 411 位病人，分成 Placebo (Q2W,
Q4W)、Ezetimbie 10mg、AMG 145 (70mg,
105mg, 140mg Q2W 和 280mg, 350mg,
420mg Q4W)，經過 12 周的治療後，比較各
組 LDL-C 下降的百分比。
結果顯示 AMG 145, 70mg Q2W, AMG 145,
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105mg Q2W, AMG 145, 140mg Q2W 此 三
組病人，LDL-C 分別可下降 41.0%, 43.9%,
50.9%；而 AMG 145, 280mg Q4W, AMG
145, 350mg Q4W, AMG 145, 420mg Q4W
此 三 組 病 人，LDL-C 分 別 可 下 降 39.0%,
43.2%, 48.0%。Placebo Q2W 和 Q4W 此
兩 組，LDL-C 分 別 可 下 降 3.7% 和 上 升
4.5%。Ezetimibe 此組病人，LDC-C 可下降
14.7%。此篇文章可證實 AMG 145 做為降
膽固醇的單一治療藥物是有效的。
圖六、 各 組 LDL-C 改 變 的 百 分 比。(Lancet
2012:380: 1995-2006)
四、結論：
因為高膽固醇血症，帶來許多的後遺症，
像是心肌梗塞或是中風，於是控制高血脂刻不
容緩，過去的藥物，例如 Statin，效果雖然好，
但有部分的人，其 LDL-C 的控制，仍舊無法
達標，且有部分的人，對 Statin 耐受不良，而
PCSK9 inhibitor 的出現，對於高血脂的治療，
露出了一線曙光，根據目前的試驗，不僅是安
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全，也有效降低血中 LDL-C 的濃度，可做為
使用 Statin 下，再 add on 的治療，或是用做單
一治療藥物，效果都很好。當然此一藥物，是
否會有其他未知的副作用，仍舊需要多點時間
來追蹤與觀察，而對於需要每兩周或是四周的
皮下注射，不需要每天吃藥，但需要忍受皮下
注射的疼痛，是好是壞，就因人而異。期待未
來幾年，PCSK9 inhibitor 可成為治療高膽固醇
的新希望。
參考文獻：
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hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-
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6. Piper DE, et al. Structure. 2007;15:545-552.