Morfo-funkcionalne

karakteristike masnog tkiva i

vrste masnih ćelija

Doc dr Tamara Kravić-Stevović

 MASNO TKIVO

 specijalizovano
celularno vezivno tkivo u
kome preovlađuju ćelije adipociti
 TKIVA

 Epitelnotkivo
 Vezivno tkivo
 Mišićno tkivo
 Nervno tkivo
PODELA VEZIVNIH TKIVA
 EMBRIONSKA vezivna tkiva
-mezenhim
-sluzno vezivno tkivo

 ADULTNA vezivna tkiva

 Opšta (vlaknasta) vezivna tkiva
-rastresito vezivno tkivo
-gusto vezivno tkivo (regularnog i iregularnog tipa)
 Specijalizovana vezivna tkiva
-masno tkivo
-hrskavica
-kost
-krv
 MASNO TKIVO
 najveći organ u telu čoveka (15–20% mase muškaraca i
20–25% ukupne mase normalno uhranjenih žena)
 skladišti najveću količinu energije u obliku masti
(triglicerida) u telu
 doprinosi oblikovanju tela jer je pretežno
potkožno lokalizovan
 ima potpornu ulogu u dlanovima, tabanima,
orbitama, oko bubrega
 toplotni izolator

 endokrino tkivo (sekretujući parakrine i endokrine

supstance reguliše energetski metabolizam)
Povećana endokrina aktivnost masnog tkiva
povezana je sa metaboličkim i kardiovaskularnim
komplikacijama gojaznosti
 MASNO TKIVO
Prema strukturi adipocita, njihovoj lokalizaciji i boji, razlikujemo:

 Belo
(unilokularno) masno tkivo
 Mrko (multilokularno) masno tkivo

Oba tipa masnog tkiva su bogato vaskularizovani

 MASNO TKIVO

 Belo (unilokularno) masno tkivo

-osnovni tip masnog tkiva odraslih osoba

 Mrko (multilokularno) masno tkivo

- osnovni tip masnog tkiva u fetalnom
razvoju i u prvim godinama života
 BELO MASNO TKIVO
 najvećim delom lokalizovano ispod kože –panniculus
adiposus –termo izolator (deblje u predelu kože trbuha, glutealnoj
regiji, bedrima, aksilama)
 oko bubrega, u mezenterijumu, retroperitoneumu i očnoj
duplji
 kostna srž

 dlanovi, tabani

Raspored belog masnog tkiva se menja tokom detinjstva i odraslog doba

pod uticajem je polnih hormona (dojke, bedra)
Boja zavisi od ishrane (bela-žuta), tj od količine karotena u njoj
BELO MASNO TKIVO
 ADIPOCITI
 krupne ćelije sferičnog oblika dijametra od 50–150 μm
 najveći, centralni deo ćelije zauzima masna kap, koja je od ostatka
citoplazme odvojena grupisanim intermedijernim (vimentinskim)
filamentima
 na periferiji ćelije je tanak sloj citoplazme sa jedrom i organelama
(cisterne glatkog endoplazminog retikuluma i mitohondrije)
 ADIPOCITI - TEM
U citoplazmi adipocita je:
- nukleus, mitohondrije, mali GK, nekoliko cisterni grER, slobodni poliribozomi
- oko lipidne kapi su cisterne glER, pinocitotske vezikule, vimentin i često
male lipidne kapljice
Oko adipocita je tanka bazalna lamina sa kolagenom tipa IV

BL
 BELO MASNO TKIVO
 na histološkim preparatima lipidne kapi najčešće nisu očuvane, jer se
tokom rutinske obrade tkiva razlažu u organskim rastvaračima
 zbog uklanjanja masnih kapi, dolazi do pucanja ostatka citoplazme
 u režnjićima masnog tkiva adipociti imaju poligonalan oblik zbog
zgusnutog rasporeda ćelija.
MASNE KAPI FIKSIRANE
OSMIJUM TETROKSIDOM
 BELO MASNO TKIVO
 svaki adipocit je okružen bazalnom laminom, koja se naziva i
eksterna lamina
 između adipocita je fina mreža retikularnih vlakana (kolagen tipa
III), koja povezuje pojedinačne adipocite
 oko adipocita je razvijena mreža nervnih vlakana i kapilara
 REZERVE TRIGLICERIDA
U MASNIM KAPIMA
 Lipidi se ne rastvaraju u vodi i nagomilavaje se u citoplazmi bez
negativnog osmotskog efekta na ćeliju
 Kalorijska gustina trigliceda u ćeliji (9.3 kcal/g) je dvaput veća od
proteina i ugljenih hidrata, zbog čega je on najefikasnija forma
rezerve nutricijenata
 Adipociti su ćelije specijalizovane za koncentrisanje triglicerida u
masnim kapima, dok druge ćelije normalno imaju male lipidne kapi
SKLADIŠTENJE LIPIDA U ADIPOCITU I
MOBILIZACIJA LIPIDA IZ ĆELIJE
 ADIPOCITOKINI
Hormoni:
 Leptin (hormon masnog tkiva, reguliše energetski metabolizam, inhibiše unos
hrane, stimuliše energetski metabolizam)
 Angiotenzinogen (AGE)- hormon masnog tkiva i jetre, povećana količina AGE
povezana je sa hipertenzijom koja je posledica gojaznosti
 Adiponektin
 Rezistin
 Steroidni hormoni (testosteron, estrogeni, glukokortikoidi) adipociti ih
ne sintetišu de novo, već ih konvertuju uz pomoć svojih enzima iz inaktivnih formi
Faktori rasta:
 TNF, TGF-β, IGF-I
Citokini:
 IL-6, prostaglandini
-imaju brojne fiziološke efekte na mozak, kosti, reproduktivne organe,
jetru, skeletne mišiće, imunske ćelije i krvne sudove

Adipocitokini imaju ulogu u regulaciji ukupne mase masnog tkiva i unosa hrane,
učestvuju u nastanku gojaznosti, metaboličkog sindroma i razvoju dijabetesa
REGULACIJA MASNOG TKIVA
BRAIN–GUT–ADIPOSE AXIS

Kratkotrajna regulacija telesne težine

(kontroliše apetit i metabolizam na dnevnoj bazi):

 Grelin –stimuliše apetit

 Peptid YY (PYY) –inhibiše apetit

Dugotrajna regulacija telesne težine

(kontroliše apetit i metabolizam kontinuirano mesecima
i godinama)

 Leptin
 Insulin
+ tireoidni hormoni, glukokortikoidi, hormoni hipofize
KRATKOTRAJNA REGULACIJA
TELESNE TEŽINE

Grelin –stimuliše apetit

 Mali polipeptid, 28 aminokiselina
 Produkt epitelnih ćelija želuca
 Izaziva oslobađanje faktora rasta iz prednjeg
režnja hipofize
 Deluje na receptore u hipotalamusu
povećavajući osećaj gladi

Prader-Willi sindrom (genska mutacija hr 15)

preterana produkcija grelina dovodi do
morbidne gojaznosti i smrti u 30-tim godinama
KRATKOTRAJNA REGULACIJA
TELESNE TEŽINE

Peptid YY –dovodi do osećaja sitosti

 Mali polipeptid, 36 aminokiselina
 Produkt tankog creva
 Izaziva osećaj sitosti brzo posle obroka
 Deluje na hipotalamus tako što smanjuje apetit
 Dovodi do smanjenja unosa hrane tako što
izaziva osećaj sitosti i dovodi do želje da se
prestane sa uzimanjem hrane

U eksperimentalnim kliničkim studijama

infuzija peptida YY ljudima dovodi do
redukcije unosa hrane za 33% u toku 24h
DUGOTRAJNA REGULACIJA
TELESNE TEŽINE

Leptin –štiti organizam od gubitka

TT u toku deprivacije hrane
 Kod gojaznih, leptin deficijentnih miševa,
dodatak leptina dovodi do gubitka TT
 Većina gojaznih ljudi, bez obzira na uzrok
gojaznosti ima visoke nivoe leptina u
masnom tkivu i u serumu
 Adipociti gojaznih ljudi su rezistentni na
leptin i primena leptina kod njih ne dovodi
do redukcije TT (neefikasni ili defektni
receptori ili postreceptorski signalni put)

Anorexia nervosa –
sniženi nivoi leptina u masnom tkivu i u serumu
DUGOTRAJNA REGULACIJA
TELESNE TEŽINE

Insulin –reguliše nivo šećera u krvi

 Produkt pankreasa
 Povećava konverziju glukoze u trigliceride
lipidne kapi adipocita
 Reguliše TT delujući na centre u
hipotalamusu
 Za razliku od leptina, insulin je neophodan
za akumulaciju masnog tkiva

Savremena istraživanja su fokusirana

na pronalaženje supstance koja bi
inhibirala efekat insulina i leptina na hipotalamus
 PROINFLAMATORNI CITOKINI
 Belo masno tkivo sintetiše brojne citokine
 Sintetišu ih adipociti ili druge ćelije u masnom
tkivu- makrofagi ili fibroblasti
 Gojaznost karakteriše povećanje količine masnog
tkiva i stanje hronične blage inflamacije
 Proinflamatorni faktori koji se oslobađaju iz
visceralnog masnog tkiva su verovatno povezani
sa dijabetesom i KV bolestima (inflamatornim
bolestima udruženim sa gojaznošću)
 BELO MASNO TKIVO

 Visceralno belo masno tkivo - vWAT,

oko unutrašnjih organa
-nastaje između 14 i 18 dana embrionalnog razvoja

 Subkutano belo masno tkivo - ifWAT -

superficijalno, ingvinalno belo masno tkivo, potkožno
- razvija se postnatalno
 VISCERALNI I SUBKUTANI DEPOZITI
BELOG MASNOG TKIVA

 Histološki isti

 Razlike u genskoj ekspresiji

 Razlike u medicinskom riziku nastanka bolesti kod

različitih tipova gojaznosti:
- Povećanje visceralnog masnog tkiva povećava rizik
od dijabetesa i kardiovaskularnih bolesti
- Povećanje subkutanog masnog tkiva NE povećava
rizik od dijabetesa i KV bolesti
 NASTANAK
BELOG MASNOG TKIVA

 Počinje 30 nedelje gestacije

 Čovek se rađa sa dobro razvijenim rezervama
masnog tkiva u visceralnom i subkutanom odeljku
 Novi adipociti kontinuirano nastaju i rastu
postnalno, oko malih krvnih sudova, gde su
nediferencirane mezenhimalne ćelije brojne
 DIFERENCIJACIJA
UNILOKULARANIH ADIPOCITA

Mezenhimalne stem ćelije nalaze se

u adventiciji malih venula

Transkipcioni faktori važni za diferencijaciju belih adipocita

PPAR - peroxisome proliferator–activated receptor gamma
RXR - retinoid X receptor

Lipoblasti (beli adipociti)

-nastaju duž malih krvnih sudova u fetusu
-u njima nema akumulacije lipida
-imaju brojne produžetke
-imaju grER, GK, eksternu laminu
-postepeno imaju sve više malih masnih kapi
 GOJAZNOST I
BELO MASNO TKIVO

 Hipertrofična gojaznost - odrasli

– povećano deponovanje masnih kiselina u adipocitima,
koji povećavaju svoj volumen
– smanjena aktivnost hormon-senzitivne lipaze adipocita,
dovodeći do manje efikasne mobilizacije masti iz ćelija

 Hiperlastična gojaznost - deca

– povećanje ukupnog broja adipocita u detinjstvu
predisponira gojaznost kasnije u životu
 GLADOVANJE I
BELO MASNO TKIVO

 Masno tkivo u gladovanju :

- Masno tkivo u dlanovima, tabanima i retro-
orbitalno se dugo ne gubi
- Unilokularni adipociti gube skoro svu mast,
postaju polihedralni ili vretenasti sa malim
brojem sitnih lipidnih kapi
 MRKO MASNO TKIVO

 sreće su u toku fetusnog razvoja i u prvim godinama

posle rođenja
 vremenom se transformiše u belo masno tkivo

 nalazi se u predelu vrata, leđa (između skapula), oko

bubrega
 ovaj tip masnog tkiva posebno je zastupljeno kod
hibernirajućih životinja (npr medved)
 MRKO MASNO TKIVO
 Naziv mrko masno tkivo dolazi zbog boje koju
ima, a koja nastaje zbog prisustva velikog broja
mitohondrija u adipocitima i brojnih kapilara oko
njih
 Naziv multilokularno, označava prisustvo većeg
broja masnih kapljica u citoplazmi adipocita
MRKO MASNO TKIVO
MRKO MASNO TKIVO
 ADIPOCITI
MRKOG MASNOG TKIVA

 Centralno lokalizovano jedro sferičnog oblika

 U citoplazmi dominiraju brojne masne kaplji i mitohondrije
 Mali GK, malo grER i malo glER

Mitohondrije imaju veliku količinu citohrom oksidaze – braon boja ćelija

 MRKO MASNO TKIVO

 Novorođenče - 5% telesne mase novorođenčeta

- na leđima, duž gornje polovine kičme, prema ramenima
 Prva decenija života
- cervikalno, aksilarno, paravertebralno, medijastinalno, sternalno i u abdomenu
 Odrasli
- oko bubrega, nadbubrega, aorte, supraklavikularno, cervikalno,
interskapularno, paravertebralno i u medijastinumu
 DIFERENCIJACIJA
MULTILOKULARNIH ADIPOCITA

Mrke masne ćelije nastaju od

nediferentovanih mezenhimalnih stem ćelija

Transkripcioni faktori za diferencijaciju

multilokularnih adipocita:
PRDM16 - PR domain containing 16
PGC-1 - PPAR coactivator-1
-oni regulišu ekspresiju UPC-1 gena

UPC-1 - uncoupling protein 1 ili termogenin

(protein unutrašnje membrane mitohondija)
ključan je za termogenezu
 FIZIOLOŠKO POVEĆANJE KOLIČINE
MRKOG MASNOG TKIVA

 Povećane količine norepinefrina u krvi dovode do

ekspanzije mrkog masnog tkiva
 Feohromocitom (tumor srži nadbubrežne žlezde)
sekretuje velike količine epinefrina i
norepinefrina, koji aktiviraju UCP-1 u mrkim
masnim ćelijama i u njima sprečavaju apoptozu
 UCP-1 / TERMOGENIN

 Termogenin u unutrašnjoj membrani

mitohondrija omogućava povratak protona iz
intermembranskog prostora direktno u matriks,
zaobilazeći ATP sintazu, tako se umesto ATP-a
proizvodi toplota.
 UCP

 UCP-1 se nalazi isključivo u mrkom masnom tkivu

 UCP-2 u hiperinsulinemiji i gojaznosti, reguliše TT

 UCP-3 u skeletnim mišićima

 UCP-4 u mozgu
 TERMOGENEZA KOD LJUDI

Povećanje diferencijacije mrkog masnog tkiva je potencijalni atraktivni

tretman genetske i gojaznosti uzrokovane preteranim unosom hrane.
 PET/CT (PET SCAN)

18-fluorine-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-F DG) radioaktivni izotop glukoze

-Mrko masno tkivo ima veći unos glukoze, zbog povećane aktivnosti
glukoznih transportera i detektuje se na PET scan-u
 GOJAZNOST

 WHO – 39% odraslih u svetu je gojazno (2014)

 Broj gojaznih ljudi se od 1990 udvostručio –WHO

 Više ljudi umire od komplikacija gojaznosti nego od

posledica neuhranjenosti
 PATOFIZIOLOGIJA
GOJAZNOSTI

Dolazi do povećanja veličine adipocita u belom

masnom tkivu usled povećanog unosa i čuvanja
rezervi energije u formi lipida što dovodi do:
- Celularnog stresa

- Inflamatorne reakcije koja se širi celim telom

(„metaflammation“)

“ Bright side of fat tissue “

- Bež adipociti nastaju u depozitima belog masnog
tkiva pod uticajem hladnoće i nekih supstanci, a
one kao i mrke masne ćelije preuzimaju glukozu i
lipide i koriste energiju za stvaranje toplote
 BEŽ MASNO TKIVO
(„BEIGE“, „BRIGHT“ FAT TISSUE)

“Brown –in –white“– bright or beige cells

Bež masno tkivo:

- sastoji od pomešanih unilokularnih i multilokularnih adipocita
- UCP-1 +
- kao i mrko masno tkivo štiti od metaboličkih bolesti (gojaznost, tip 2 DM)

Modifikovano iz Cohena P, Spiegelmanb B. Cell biology of fat storage. Molecular Biology of the Cell. 2016;27:2523-2527
 MRKO MASNO TKIVO
 “Classical brown fat cells”
- nastaje u embriogenezi,
- interskapularno i perirenalno,
- UCP-1+ multilokularne masne ćelije
- aktiviraju ih hladnoća i β adrenergička stimulacija
 “Beige cells“
- difuzno raspoređene u belom masnom tkivu, posebno
u subkutanom masnom tkivu
- UCP-1+ multilokularne masne ćelije
- aktiviraju ih hladnoća i β adrenergička stimulacija
- štite jetru (oksidacijom cirkulišućih lipida ili produkcijom hormona
koji štiti jetru od nagomilavanja lipida u njoj)

Miševi koji nemaju UCP-1 ćelije su gojazni i razvijaju dijabetes.

 BEŽ MASNO TKIVO

Modifikovano iz Cohena P, Spiegelmanb B. Cell biology of fat storage. Molecular Biology of the Cell. 2016;27:2523-2527
 STROMALNO-VASKULARNI
ODELJAK U MASNOM TKIVU
 Imunološke ćelije
– Makrofagi:
M1 (proinflamatorni) sintetišu TNFα i dr proinflamatorne citokine
M2 (stimulišu stvaranje mrkog masnog tkiva) kad je hladnoća M2
makrofagi sintetišu kateholamine koji stimulišu bež masne ćelije
- Eozinofili produkuju IL4 IL13 koji aktivira M2 makrofage
- ILC2s tip 2 innate lymphoid cells stvaraju IL33 i enkefalin i
stimulišu stvaranje mrkog masnog tkiva
- Regulatorni T-ly (Tregs) u visceralnom masnom tkivu, broj
im se smanjuje kad se razvija gojaznost
 Endotelne ćelije
 Fibroblasti
 Neuroni
 Matične ćelije
 FENOTIP MASNOG TKIVA

Zavisi od:
 Prisustva krvnih sudova

- Sa povećanjem masnog tkiva nastaje fokalna hipoksija

- Produkuje se HIF1α (hypoxia-inducible factor 1α) ako njega

nema –nema metaboličke disfunkcije u gojaznosti

- VEGF A- produkt masnog tkiva koji povećava vaskularizaciju

 Inervacije

- Simpatička vlakna stimulišu lipolizu (gladovanje, smrzavanje, leptin)

- Parasimpatička vlakna stimulišu akumulaciju lipida

Mrko i bež masno tkivo imaju visoke nivoe β3 adrenergičkih receptora

BEŽ ADIPOCITI
BELO, BEŽ I MRKO MASNO TKIVO

Kiefer F. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2016;30:479-485
 POREKLO BEŽ ADIPOCITA
Prekursorske ćelije
 PDGFR𝛼 + CD34 + SCA1 + (spinocerebellar ataxia
type 1) ćelije u epididimalnom masnom tkivu
 Myf5- (miogenic factor 5) – prekursori u ingvinalnom
masnom tkivu
 Myh11- (MyosinHeavyChain 11-) + prekursori

Unilokularni adipociti belog masnog tkiva

 Transdiferencijacijom

 Direktnom transformacijom u bež adipocit

 Možda su bež adipociti bili samo prethodno sakriveni

u belom masnom tkivu
 PET-CT
DETEKCIJA MRKOG MASNOG TKIVA

Normalna temperatura Izlaganje hladnoći

 UTICAJ HLADNOĆE NA AKTIVACIJU
MRKIH I BEŽ ADIPOCITA

Sekrecija norepinefrina direktno iz simpatičkog nervnog sistema ili indirektno

preko sekrecije kateholamina iz makrofaga tipa 2 stimuliše unos glukoze u
adipocite, UCP 1 protein koristi glukozu i trigliceride za povećanje termogeneze

Modifikovano iz Lizcano F, Vargas D. International Journal of Endocrinology. 2016

 SUBSTANCE KOJE INDUKUJU
„BROWNING“ U BELOM MASNOM TKIVU
 DIFERENCIJACIJA BEŽ ADIPOCITA

Blokiranje pRB dovodi do diferencijacije mezenhimalnih ćelija u masne ćelije

EID1, BMP7, IL4, norepinefrin, određuju diferencijaciju mezenhimalne ćelije u mrku masnu ćeliju
 KLINIČKE STUDIJE AKTIVACIJE BEŽ
MASNOG TKIVA KOD ODRASLIH LJUDI

 2h izlaganja hladnoći (17°C) dnevno 6 nedelja dovodi

do povećanja aktivnosti smeđeg masnog tkiva i
smanjenja belog masnog tkiva (Yoneshiro, 2013)
 5-8h izlaganja hladnoći dnevno 6 nedelja dovodi do
povećanja mrkog i bež tkiva i povećanja iskorisljivosti
glukoze
 10 dana izlaganja hladnoći bolesnika sa DM tip 2
dovodi do povećanja senzitivnosti perifernog insulina
za 43%
Hladnoća doprinosi poboljšanju metabolizma glukoze
preko aktivacije bež masnog tkiva i ima pozitivan efekat na:
- Gojaznost
- Metaboličke bolesti
 POVEĆANJE KOLIČINE I AKTIVACIJA
MRKOG I BEŽ MASNOG TKIVA

 Povećanje termogeneze u mrkom i bež masnom tkivu životinja

štiti od gojaznosti i dijabetesa
 Ljudi imaju prilične količine bež masnog tkiva i verovatno
klasično mrko masno tkivo
 Izlaganje hladnoći ili administracija β3 adrenergične
supstance - povećanje termogeneze u masnom tkivu
 FGF 21 i BMP 7 (bone morphogenetic protein 7) povećavaju
termogenezu
 Hepatoprotektivna uloga bež masnog tkiva
Povećana termogeneza per se
Mrko i bež masno tkivo
Endokrina uloga